專利名稱：用于治療心血管疾病的含有腎素抑制劑的協(xié)同性藥物聯(lián)合形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物聯(lián)合形式，例如，含有式(I)的腎素抑制劑或其可藥用鹽的聯(lián)合的制劑或藥物組合物。



發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明特別涉及一種藥物聯(lián)合形式，例如，含有式(I)的腎素抑制劑或其可藥用鹽以及至少一種選自下列的治療劑的聯(lián)合的制劑或藥物組合物 (i)AT1-受體拮抗劑或其可藥用鹽， (ii)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽， (iii)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其可藥用鹽， (iv)鈣通道阻斷劑或其可藥用鹽， (v)醛固酮合酶抑制劑或其可藥用鹽， (vi)醛固酮拮抗劑或其可藥用鹽， (vii)雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)抑制劑或其可藥用鹽， (viii)內(nèi)皮素拮抗劑或其可藥用鹽，及 (ix)利尿劑或其可藥用鹽。
術(shù)語(yǔ)“至少一種治療劑”是指除式(I)化合物之外，可聯(lián)合一種或多種、例如兩種甚至三種本發(fā)明所指定的活性成分。
腎素抑制劑可以抑制天然的酶腎素的作用。后者經(jīng)過(guò)腎臟進(jìn)入到血液中，并在血液中影響血管緊張素原的裂解，釋放出十肽血管緊張素I，隨后，血管緊張素I在肺部、腎臟和其它器官中裂解形成八肽血管緊張素原II。所述八肽可以通過(guò)動(dòng)脈血管收縮直接升高血壓，并且還可以通過(guò)從腎上腺中釋放出鈉離子保留激素醛固酮間接地引起血壓升高，并同時(shí)增加細(xì)胞外液的容積。因此血壓的升高可歸因于血管緊張素II的作用。腎素酶活性的抑制劑將導(dǎo)致血管緊張素I形成的減少。其結(jié)果導(dǎo)致產(chǎn)生的血管緊張素II的量減少?；钚噪念惣に貪舛鹊慕档褪悄I素抑制劑產(chǎn)生例如降血壓效果的直接原因。
化學(xué)名稱為2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺的式(I)的腎素抑制劑具體公開在EP 678503 A中。特別優(yōu)選的是其半富馬酸鹽。
AT1-受體拮抗劑(也稱作血管緊張素II受體拮抗劑)可理解為是指那些可與血管緊張素II受體的AT1-受體亞型相結(jié)合，但不能導(dǎo)致該受體激活的活性成分。AT1受體受到抑制的結(jié)果是，這些拮抗劑可例如用作抗高血壓藥物或用于治療充血性心力衰竭。
AT1受體拮抗劑類物質(zhì)包括那些具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物，基本優(yōu)選那些非肽類的化合物。例如，可以提到的是選自下列的化合物纈沙坦(參見EP 443983)、洛沙坦(參見EP253310)、坎地沙坦(candesartan，參見EP459136))、依普沙坦(eprosartan，參見EP 403159)、伊貝沙坦(irbesartan，參見EP454511)、奧美沙坦(olmesartan，參見EP 503785)、他索沙坦(tasosartan，參見EP539086)、替米沙坦(參見EP 522314)、命名為E-1477的下式化合物
命名為SC-52458的下式化合物
以及命名為ZD-8731的下式化合物
或者，上述每一化合物的可藥用鹽。
優(yōu)選的AT1-受體拮抗劑是那些已經(jīng)上市的試劑，最優(yōu)選的是纈沙坦或其可藥用鹽。
HMG-Co-A還原酶抑制劑(也稱為β-羥基-β-甲基戊二酰-輔酶-A還原酶抑制劑)可理解為是指那些可用于降低脂類水平、包括血液膽固醇水平的活性劑。
HMG-Co-A還原酶抑制劑類物質(zhì)包括那些具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可提及的是選自下列的化合物阿托伐他汀、西立伐他汀(cerivastatin)、密實(shí)菌素(compactin)、達(dá)伐他汀、二氫密實(shí)菌素、氟吲他汀(fluindostatin)、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀(pitavastatin)、美伐他汀、帕伐他汀、利伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀和維洛他汀(velostatin)，或者，每一化合物的可藥用鹽。
優(yōu)選的HMG-Co-A還原酶抑制劑是已經(jīng)上市的那些，最優(yōu)選氟伐他汀、匹伐他汀以及阿托伐他汀，或者，每一化合物的可藥用鹽。
使用ACE-抑制劑(也稱為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)阻斷血管緊張素I向血管緊張素II的酶降解轉(zhuǎn)化是一種調(diào)節(jié)血壓的成功方法，并可獲得有效治療充血性心力衰竭的療法。
ACE抑制劑類物質(zhì)包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可提及的實(shí)例是選自下列的化合物阿拉普利、貝那普利、貝那普利拉、卡托普利、西洛普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪噠普利、賴諾普利、莫替普利、哌道普利、喹那普利、雷米普利、斯哌普利、替莫普利和群多普利，或者，每一化合物的可藥用鹽。
優(yōu)選的ACE抑制劑是已經(jīng)上市的那些，最優(yōu)選貝那普利和依那普利。
CCB類物質(zhì)主要包括二氫吡啶類(DHP類)和非-DHP類，如地爾硫卓型和維拉帕米型CCB類。
用于所述聯(lián)合形式的CCB優(yōu)選是選自下列的DHP類代表性藥物氨氯地平、非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平；并且?yōu)選選自下列的非-DHP類代表性藥物氟桂利嗪、普尼拉明、地爾硫卓、芬地林、加羅帕米、米貝地爾(mibefradil)、阿尼帕米、噻烷丙胺和維拉帕米，以及，每一種化合物的可藥用鹽。所有這些CCB類都可治療性地用作例如抗高血壓、抗心絞痛或抗心律失常藥物。
優(yōu)選的CCB類包括氨氯地平、地爾硫卓、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和維拉帕米，或其可藥用鹽(這取決于具體的CCB)。特別優(yōu)選的DHP是氨氯地平或其可藥用鹽，尤其是其苯磺酸鹽。特別優(yōu)選的代表性非-DHP類是維拉帕米或其可藥用鹽、尤其是其鹽酸鹽。
醛固酮合酶是通過(guò)將皮質(zhì)酮羥基化以形成18-OH-皮質(zhì)酮并將18-OH-皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化成醛固酮來(lái)將皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化成醛固酮的酶。已知醛固酮合酶抑制劑類物質(zhì)可用于治療高血壓和原發(fā)性醛固酮增多癥，其包括甾類和非甾類醛固酮合酶抑制劑，后者是最優(yōu)選的。
市售的醛固酮合酶抑制劑或已經(jīng)得到衛(wèi)生部門批準(zhǔn)的醛固酮合酶抑制劑是優(yōu)選的。
醛固酮合酶抑制劑包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可提及的實(shí)例是選自下列的化合物非甾類芳香酶抑制劑阿那曲唑(anastrozole)、法倔唑(包括其(+)-對(duì)映體)，以及甾類芳香酶抑制劑依西美坦，或者如果適用的話，其可藥用鹽。
最優(yōu)選的非甾類醛固酮合酶抑制劑是下式所示的鹽酸法倔唑的(+)-對(duì)映體(US專利4617307和4889861)
優(yōu)選的甾類醛固酮拮抗劑是下式所示的依普利酮(eplerenone)
螺內(nèi)酯。
對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶和中性內(nèi)肽酶都具有抑制作用的化合物，即所謂的雙重ACE/NEP抑制劑可用于治療心血管病變。
優(yōu)選的雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)抑制劑是例如奧美曲羥(omapatrilate，參見EP 629627)、fasidotril或fasidotrilate，或Z13752A(參見WO 97/24342)，1或者如果適當(dāng)?shù)脑?，其可藥用鹽。
內(nèi)皮素(ET)是由血管內(nèi)皮合成并釋放的具有很強(qiáng)血管收縮能力的肽類。內(nèi)皮素存在著三種同種型(ET-1、ET-2和ET-3)。(ET表示ET的任一種或所有的同種型)。據(jù)報(bào)道，在例如原發(fā)性高血壓患者的血漿中具有升高的ET水平。內(nèi)皮素受體拮抗劑可用于抑制由ET引起的血管收縮。
優(yōu)選的內(nèi)皮素拮抗劑是，例如，波生坦(參見EP 526708 A)、恩拉生坦(enrasentan，參見WO 94/25013)、阿曲生坦(參見WO 96/06095)，尤其是鹽酸阿曲生坦、達(dá)魯生坦(darusentan，參見EP 785926 A)、BMS 193884(參見EP 702012 A)、西他生坦(sitaxsentan，參見US 5594021)，特別是西他生坦鈉、YM 598(參見EP 882719 A)、S 0139(參見WO 97/27314)、J 104132(參見EP 714897 A或WO 97/37665)，以及tezosentan(參見WO96/19459)，或者，每一化合物的可藥用鹽。
利尿劑是例如選自下列的噻嗪衍生物氯噻嗪、氫氯噻嗪、甲基氯噻嗪(methylclothiazide)和氯噻酮。氫氯噻嗪是最優(yōu)選的。
優(yōu)選含有式(I)的腎素抑制劑或其可藥用鹽，以及作為第二種活性成分的選自纈沙坦、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、苯扎普利、依那普利、氨氯地平，特別是其苯磺酸鹽、法倔唑的(+)對(duì)映體、依普利酮、奧美曲羥、Z13752A、西他生坦，特別是西他生坦鈉、達(dá)魯生坦和氫氯噻嗪的活性成分的藥物聯(lián)合形式，例如聯(lián)合的制劑或藥物組合物。
進(jìn)一步優(yōu)選含有式(I)的腎素抑制劑或其可藥用鹽和一種選自纈沙坦、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、苯扎普利、依那普利、氨氯地平，特別是其苯磺酸鹽、法倔唑的(+)對(duì)映體、依普利酮、奧美曲羥、Z13752A、西他生坦，特別是西他生坦鈉和達(dá)魯生坦的活性成分，并且還包含氫氯噻嗪作為第三種活性成分的藥物聯(lián)合形式，例如聯(lián)合的制劑或藥物組合物。
用通用名或商標(biāo)名表示的活性成分的結(jié)構(gòu)可從正版的概要“默克索引(The Merck Index)”或從例如國(guó)際專利數(shù)據(jù)庫(kù)(如，IMS世界出版物)中得到。相應(yīng)的內(nèi)容在此處引入作為參考。任何本領(lǐng)域的技術(shù)人員完全有能力鑒定所述活性化合物，并且，根據(jù)這些參考文獻(xiàn)，他們也有能力制備這些化合物并用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜏y(cè)定其體外和體內(nèi)的藥學(xué)適應(yīng)癥和性質(zhì)。
相應(yīng)的活性成分或其可藥用鹽也可以以溶劑化物例如水合物或者包含結(jié)晶時(shí)使用的其它溶劑的溶劑化物的形式使用。
聯(lián)合使用的化合物可以以其可藥用鹽的形式存在。如果這些化合物具有例如至少一個(gè)堿性中心，則它們可形成酸加成鹽。如需要，還可形成具有另外的堿性中心的相應(yīng)酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)(例如COOH)的化合物還可與堿形成鹽。
最令人驚訝的是，在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)式(I)的腎素抑制劑或其鹽與選自(i)至(ix)的治療劑聯(lián)合給藥不僅能產(chǎn)生有益的、特別是協(xié)同的治療效果，而且還能產(chǎn)生由聯(lián)合治療引起的附加的有益效果，以及與僅使用此處公開的藥物聯(lián)合形式中的一種藥物活性化合物的單一療法相比，其它令人驚訝的有益效果。
具體地講，最令人驚訝的是，在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的藥物聯(lián)合形式不僅能產(chǎn)生有益的、特別是協(xié)同的治療效果；還能產(chǎn)生由聯(lián)合治療引起的附加的有益效果，諸如效力出人意料地延長(zhǎng)、治療的范圍更廣以及對(duì)下文中所具體描述的疾病和病況的出人意料的有益效果。
通過(guò)已建立的試驗(yàn)?zāi)Ｐ汀⒂绕涫俏闹兴枋龅哪切?shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，可以看出?I)的腎素抑制劑與選自(i)至(ix)的治療劑的藥物聯(lián)合形式可對(duì)下文所述的疾病產(chǎn)生更為有效的預(yù)防或治療效果。具體地講，通過(guò)已建立的試驗(yàn)?zāi)Ｐ?、尤其是文中所描述的試?yàn)?zāi)Ｐ?，可以看出本發(fā)明的藥物聯(lián)合形式可對(duì)下文所述的疾病產(chǎn)生更為有效的預(yù)防或更為優(yōu)選的治療效果。
對(duì)于許多本文所述的藥物聯(lián)合形式而言，如果同時(shí)給藥，將不僅可以產(chǎn)生進(jìn)一步增強(qiáng)的有益的、特別是協(xié)同的治療效果；還將產(chǎn)生由同時(shí)治療所引起的附加的有益效果，諸如效力出人意料地延長(zhǎng)、治療的范圍更廣以及其它出人意料的有益效果，例如，在與糖尿病有關(guān)的疾病和病況中不會(huì)使體重增加得很多。而且，對(duì)于人類患者、特別是年老的病人來(lái)說(shuō)，相對(duì)于按照一種較為復(fù)雜的療程表在時(shí)間上交錯(cuò)給藥而言，在同一時(shí)間例如在餐前服用兩種片劑更為方便且更容易記住。更優(yōu)選的是，在本文所描述的所有情況下，將兩種活性成分以固定的聯(lián)合形式、即，以單個(gè)片劑的形式給藥。服用一種藥片要比在同一時(shí)間內(nèi)服用兩種藥片更為容易。此外，包裝也更為容易。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“協(xié)同性”是指，使用本發(fā)明的方法和組合物所達(dá)到的效果要大于包括本發(fā)明各活性成分的方法和組合物所分別產(chǎn)生的效果的總和。
相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全有能力選擇相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵宰C實(shí)本文中所提出的治療適應(yīng)癥和有益效果。
通過(guò)分別給藥AT1-受體拮抗劑類物質(zhì)或ACE抑制劑或者本發(fā)明所用的活性劑的聯(lián)合形式所產(chǎn)生的藥物活性可以通過(guò)例如相關(guān)領(lǐng)域已知的相應(yīng)的藥理學(xué)模型來(lái)證實(shí)。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全有能力選擇適宜的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵宰C實(shí)上下文所指出的治療適應(yīng)癥和有益效果。
對(duì)血壓的有益效果可以，例如，用R.L.Webb等人在J.Hypertension，16843-852，1998中所公開的試驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C明。
方法 本發(fā)明含有式(I)化合物或其可藥用鹽的聯(lián)合形式可以通過(guò)各種給藥途徑給藥，但在該實(shí)施例中利用連續(xù)輸注的方式通過(guò)皮下植入的微型滲透泵進(jìn)行給藥。每一試劑都可以在寬的劑量范圍內(nèi)測(cè)試以確定聯(lián)合形式中每一試劑的最佳藥物水平，從而可推導(dǎo)出最大響應(yīng)值。對(duì)于這些研究，優(yōu)選使用由每組至少6只動(dòng)物組成的治療組。每一項(xiàng)研究最好在評(píng)估單個(gè)組分的同時(shí)測(cè)定聯(lián)合治療組的效果。盡管可以通過(guò)急性給藥(例如1天)來(lái)觀察藥物的效果，但優(yōu)選在以下描述的慢性條件(其中的實(shí)驗(yàn)在2-3周的觀察期內(nèi)進(jìn)行)下觀察響應(yīng)效果。長(zhǎng)時(shí)間的研究可使得代償響應(yīng)具有足夠的時(shí)間來(lái)發(fā)展得很完全，因此，觀察到的結(jié)果可以最為接近地描述代表持久或穩(wěn)定效果的試驗(yàn)系統(tǒng)的實(shí)際響應(yīng)情況。以下描述的對(duì)血壓的影響顯示了當(dāng)兩種試劑聯(lián)合使用時(shí)的協(xié)同抗高血壓效果。
統(tǒng)計(jì)分析 通過(guò)測(cè)定每一治療組中的血壓最大變化值或血壓變化-時(shí)間曲線的曲線下面積(AUC)對(duì)聯(lián)合治療與單一療法進(jìn)行比較。所有的值均以組平均值±SEM的形式表示。當(dāng)p＜0.05時(shí)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。每一治療組的AUC值可使用單因素ANOVA進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，然后進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆治觯?，進(jìn)行Tukey′s測(cè)試。
結(jié)論 在以聯(lián)合形式給藥時(shí)，血壓降低到相同程度時(shí)所需的每一組分的劑量要小于各單一療法時(shí)所需的劑量。另一出人意料的發(fā)現(xiàn)是與單獨(dú)給予高劑量的式(I)化合物或其可藥用鹽相比，聯(lián)合給藥可使血壓降低到更低的程度。
這些有益效果可通過(guò)例如G.Jeremic等人在J.Cardovasc.Pharmacol.27347-354，1996中描述的試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠?lái)證實(shí)。
例如，可通過(guò)以下試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠?lái)證實(shí)本發(fā)明的聯(lián)合形式在預(yù)防和治療心肌梗塞(包括心肌梗塞后的指征，以延緩充血性心力衰竭的進(jìn)展)中的有價(jià)值的潛力。
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 在欲進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，使用在大鼠中的持久性冠狀動(dòng)脈閉塞(CAO)作為極性心肌梗塞模型。實(shí)驗(yàn)是用5個(gè)治療組進(jìn)行的，其特征如下 ·假手術(shù)動(dòng)物組 ·CAO+載體 ·CAO+式(I)化合物或其可藥用鹽，特別是半富馬酸鹽， ·CAO+醛固酮合酶抑制劑 ·CAO+式(I)化合物或其可藥用鹽、特別是半富馬酸鹽+醛固酮合酶抑制劑。
采用以下給藥劑量和途徑 對(duì)于鹽酸倔唑的(+)-對(duì)映體 Alza微型滲透0.4mg/kg/天。
在實(shí)驗(yàn)期間測(cè)定下列變量 ·梗塞尺寸 ·LV室體積 ·備用LV心肌中的間隙和血管周圍膠原密度 ·通過(guò)Western印跡法測(cè)定的備用LV心肌中的COL-I和COL-III蛋白含量 ·LV心肌切片中的心肌細(xì)胞橫截面積和長(zhǎng)度 ·腎素和醛固酮的血漿濃度 ·鈉、鉀和醛固酮的尿濃度 ·清醒動(dòng)物的血壓 ·麻醉動(dòng)物的LV和頸動(dòng)脈血壓 方法學(xué) 梗塞尺寸用氮藍(lán)四唑?qū)?μm厚的左心室橫向組織切片染色，并通過(guò)B/WXC-77CE CCD攝像機(jī)(Sony)拍攝。使用專門開發(fā)的軟件(Porzio等人，1995)在KS 300圖像分析系統(tǒng)(Carl Zeiss Vision)上處理所得圖像。由一個(gè)對(duì)治療毫不知情的操作者確定室間隔膜的邊界，并以半自動(dòng)方式用未染色的心室組織面積確定每一切片上的梗塞面積。該軟件自動(dòng)計(jì)算確定為室、隔膜、梗塞區(qū)域、梗塞的LV壁以及有活力的LV壁的心室切片各組成部分的一組幾何參數(shù)(Porzio等人，1995)。
組織學(xué)通過(guò)靜脈內(nèi)注射0.5M KCl使心臟舒張停止，之后通過(guò)用緩沖的4％甲醛逆行灌注將心臟原位固定。固定后，分別稱重左心室(LV)和右心室的游離壁；用測(cè)徑規(guī)測(cè)定LV較長(zhǎng)方向上的直徑。用蘇木精&曙紅將LV組織切片染色以進(jìn)行定性檢測(cè)，并用半自動(dòng)圖像分析系統(tǒng)定量測(cè)定心肌細(xì)胞橫截面積。用半自動(dòng)圖像分析系統(tǒng)在Sirius紅染色的切片上評(píng)價(jià)LV中的間隙膠原沉積(Masson等人，1998)。
LV備用心肌中的膠原含量將備用心肌中的LV組織勻漿化，進(jìn)行PAGE-SDS電泳并電印跡到硝酸纖維素膜上。將印跡暴露于初級(jí)抗體，即兔抗大鼠膠原I型或III型抗血清(Chemicon)。通過(guò)綴合到堿性磷酸酶(對(duì)于I型膠原)或過(guò)氧化物酶(對(duì)于III型膠原)上的次級(jí)抗體識(shí)別初級(jí)抗體。左心室室體積在等于測(cè)定的LV終端舒張壓的流體靜力壓下，在心跳停止于舒張期(KCl)且在福爾馬林中固定的心臟中測(cè)定LV室體積。將測(cè)量棒插到LV中以測(cè)定LV內(nèi)長(zhǎng)度。在接近心室底部和頂部的兩個(gè)1mm厚的橫向切片中測(cè)定LV室的橫向直徑(Jeremic等人，1996)。由積分橫向直徑和內(nèi)長(zhǎng)度的方程計(jì)算室體積。
全身和左心室血流動(dòng)力學(xué)將連接在記錄儀(Windograf，Gould Electronics)上的微尖壓力傳感器(Millar SPC-320)插到右頸動(dòng)脈中以記錄收縮和舒張壓。將壓力傳感器伸到LV中以測(cè)定LV收縮壓(LVSP)和舒張末壓(LVEDP)，LV壓力隨時(shí)間的一階導(dǎo)數(shù)(+dP/dt)和心率。
非侵害性血壓通過(guò)尾套法(Letica LE 5002)測(cè)定清醒大鼠的收縮壓和心率。
尿電解質(zhì)、激素將大鼠在代謝籠中單獨(dú)飼養(yǎng)，并將24小時(shí)的尿液收集于1ml 6N HCl中。測(cè)定水?dāng)z取量。將尿兒茶酚胺提取到Bondelut C18柱(Varian)上，通過(guò)HPLC(Apex-II C18，3μm，50x4.5mm分析柱，JonesChromatography)分離，并用電化學(xué)檢測(cè)器(Coulochem II，ESA)(Goldstein等人，1981)定量測(cè)定。用特異性放射免疫分析法(Aldoctk-2，DiaSorin和血管緊張素II，Nichols Diagnostics)測(cè)定血漿和尿中的醛固酮以及血漿中的血管緊張素II。通過(guò)火焰光度法測(cè)定尿中鈉和鉀的量。
樣本大小 在每一治療組中有10只可供分析的動(dòng)物便足以檢測(cè)出生物學(xué)顯著性差異。只有梗塞面積至少為L(zhǎng)V切片面積的10％的大鼠才包括在最后的分析中。
內(nèi)皮機(jī)能障礙是公認(rèn)的血管疾病中的關(guān)鍵因素。內(nèi)皮作為各種激素或具有相反作用的副產(chǎn)物的來(lái)源起著雙重作用血管舒張和血管收縮，抑制或促進(jìn)生長(zhǎng)，纖維蛋白溶解或血栓形成，產(chǎn)生抗氧化劑或氧化劑。伴有內(nèi)皮機(jī)能障礙的遺傳傾向性高血壓動(dòng)物構(gòu)成了評(píng)價(jià)心血管治療效果的有效模型。
內(nèi)皮機(jī)能障礙的特征是例如引起一氧化氮下降的氧化應(yīng)激增加，與凝血或纖維蛋白溶解有關(guān)的因子例如血纖維蛋白溶酶原激活抑制劑-1(PAI-1)、組織因子(TF)、組織型纖維蛋白溶酶原激活物(tPA)增加，粘附分子例如ICAM和VCAM增加，生長(zhǎng)因子例如bFGF、TGFb、PDGF、VEGF和引起細(xì)胞生長(zhǎng)炎癥和纖維化的所有因子增加。
可在下述藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)中證實(shí)對(duì)例如內(nèi)皮機(jī)能障礙的治療效果 材料和方法 將購(gòu)自RCC Ldt(Fullingsdorf，瑞士)的20-24周齡的SHR放在溫度和光控制室中，讓它們能自由攝取大鼠食物(Nafag 9331，Gossau，瑞士)和自來(lái)水。該實(shí)驗(yàn)是依據(jù)NIH指南進(jìn)行的，并得到了Canton獸醫(yī)局(Bew 161，Kantonales

Liestal，瑞士)的批準(zhǔn)。將NO合成抑制劑L-NAME(Sigma Chemicals)投入飲用水中(50mg/l)，所有大鼠均如此處置12周。根據(jù)消耗的水量計(jì)算出的L-NAME的平均日劑量為2.5mg/kg/天(范圍是2.1-2.7)。
可將大鼠分成5組組1，對(duì)照(n＝40)；組2，半富馬酸鹽形式的式(I)化合物(ren1；n＝40)；組3，依那普利(ena1；n＝30)；組4，依那普利和半富馬酸鹽形式的式(I)化合物的聯(lián)合形式(ena1ren1；n＝30)；組5，半富馬酸鹽形式的式(I)化合物(ren2-高劑量；n＝30)。藥物投入飲用水中給藥。依那普利的劑量選自Sweet等人(1987)的工作，顯示心肌梗塞治愈的大鼠的存活情況顯著增加。1mg/kg的Ang II在對(duì)照組的正常血壓大鼠上產(chǎn)生的加壓效果在給予半富馬酸鹽形式的式(I)化合物后有所降低(Gervais等人1999)。
每周測(cè)定一次體重。在研究開始之前3周和前2周以及給藥后2周通過(guò)尾套體積描記法測(cè)定收縮期血壓和心率。在開始治療前的那周以及在第4和12周，收集各個(gè)(代謝)籠內(nèi)的大鼠尿液24小時(shí)以測(cè)定尿量并采用標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室方法測(cè)定蛋白、肌酐、鈉和鉀。在相同的時(shí)間點(diǎn)，從眼眶后血管叢采集血樣(最多1ml)以測(cè)定肌酐、Na+和K+。
在第4周從每組中取出10只大鼠處死，采集腎和心臟以進(jìn)行形態(tài)學(xué)分析。在第12周將余下的大鼠處死。記錄心臟和腎的重量。在第4周(形態(tài)學(xué)研究)和第12周(研究結(jié)束)在5％EDTA中進(jìn)行末端取血，用DPCcoat-a-count醛固酮-RIA試劑盒(Bühlmann，瑞士)通過(guò)放射免疫測(cè)定法測(cè)定醛固酮。
統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)都用平均值±SEM表示。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用單因素ANOVA進(jìn)行，隨后進(jìn)行Duncan’s多范圍檢驗(yàn)和Newman-Keuls檢驗(yàn)，以在不同組之間進(jìn)行比較。概率值小于0.05的結(jié)果可視為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
結(jié)果 即便沒(méi)有達(dá)到降血壓的劑量，半富馬酸鹽形式的式(I)化合物和依那普利的治療都能使存活率產(chǎn)生顯著改善。
令人驚訝的觀察結(jié)果是，在該模型中，用低劑量式(I)的腎素抑制劑和例如依那普利阻斷RAS可以改善存活率，盡管腎臟功能障礙和高血壓并沒(méi)有得到改善。蛋白尿和腎臟損傷并沒(méi)有減輕。腎臟和心臟切片中顯示腎小球硬化、纖維蛋白樣壞死和纖維化。這些結(jié)果清楚地表明，有內(nèi)皮機(jī)能障礙的SHR的存活與治療的降血壓效果沒(méi)有關(guān)系，而是可能與對(duì)內(nèi)皮的直接影響有關(guān)。
在不影響血清脂質(zhì)水平的情況下，對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化消退的促進(jìn)作用可以通過(guò)例如使用H.Kano等人在Biochemical and Biophysical ResearchCommunications 259，414-419(1999)中描述的動(dòng)物模型來(lái)驗(yàn)證。
本發(fā)明的化合物或藥物聯(lián)合形式可用于消退膽固醇飲食導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化，這可以用例如C.Jiang等人在Br.J.Pharmacol.(1991)，104，1033-1037中所描述的試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠?lái)證實(shí)。
本發(fā)明的化合物或藥物聯(lián)合形式可用于治療腎衰竭、特別是慢性腎衰竭，這可以用例如D.Cohen等人在Journal of CardiovascularPharmacology，3287-95(1998)中描述的試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠?lái)證實(shí)。
使用本發(fā)明組合物的其它益處是，可以降低按照本發(fā)明聯(lián)合使用的各藥物的劑量，從而減少服藥量，例如，不僅可以減少劑量，而且可以減少服用頻率；或者可用于減少副作用的發(fā)生率。這與接受治療的患者的需要和要求是一致的。
優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物聯(lián)合形式中的活性試劑的聯(lián)合治療有效量可以分別或以固定的聯(lián)合形式、同時(shí)或以任何順序依次給藥。
本文所述的本發(fā)明的藥物組合物可用于同時(shí)使用或以任何順序依次使用，也可以分開使用或以固定的聯(lián)合形式使用。
相應(yīng)地，本發(fā)明還涉及一種用于預(yù)防、延緩其進(jìn)展、治療以下疾病或病況的方法 (a)高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭，特別是慢性腎衰竭、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后再狹窄、冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)后再狹窄； (b)動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抗性和X綜合征、2型糖尿病、肥胖、腎病、腎衰竭，如慢性腎衰竭、甲狀腺功能減退、心肌梗塞(MI)后存活、冠心病、老年高血壓、家族性異常血脂癥性高血壓、膠原形成增加、纖維變性和高血壓后的重構(gòu)(聯(lián)合形式的抗增殖作用)、與高血壓有關(guān)或無(wú)關(guān)的所有這些疾病或病況； (c)伴有或不伴有高血壓的內(nèi)皮機(jī)能障礙； (d)高脂血癥、高脂蛋白血癥、動(dòng)脈粥樣硬化以及高膽固醇血癥， (e)青光眼； (f)單純性收縮期高血壓(ISH)， (g)糖尿病性視網(wǎng)膜病，以及 (h)外周血管疾?。? 該方法包括，向有此需要的恒溫動(dòng)物，包括人類，給予聯(lián)合有效量的含有式(I)的腎素抑制劑或其可藥用鹽和至少一種選自下列的治療劑的聯(lián)合形式 (i)AT1-受體拮抗劑或其可藥用鹽， (ii)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽， (iii)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其可藥用鹽， (iv)鈣通道阻斷劑或其可藥用鹽， (v)醛固酮合酶抑制劑或其可藥用鹽， (vi)醛固酮拮抗劑或其可藥用鹽， (vii)雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)抑制劑或其可藥用鹽， (viii)內(nèi)皮素拮抗劑或其可藥用鹽，和 (ix)利尿劑或其可藥用鹽。
此外，本發(fā)明還涉及式(I)的腎素抑制劑或其可藥用鹽和至少一種選自下列的治療劑的聯(lián)合形式 (i)AT1-受體拮抗劑或其可藥用鹽， (ii)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽， (iii)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其可藥用鹽， (iv)鈣通道阻斷劑或其可藥用鹽， (v)醛固酮合酶抑制劑或其可藥用鹽， (vi)醛固酮拮抗劑或其可藥用鹽， (vii)雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)抑制劑或其可藥用鹽， (viii)內(nèi)皮素拮抗劑或其可藥用鹽，以及 (ix)利尿劑或其可藥用鹽； 在制備用于預(yù)防、延緩其進(jìn)展或治療選自下列的疾病或病況的藥物中的用途 (a)高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭，特別是慢性腎衰竭、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后再狹窄、冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)后再狹窄； (b)動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抗性和X綜合征、2型糖尿病、肥胖、腎病、腎衰竭，如慢性腎衰竭、甲狀腺功能減退、心肌梗塞(MI)后存活、冠心病、老年高血壓、家族性異常血脂癥性高血壓、膠原形成增加、纖維變性和高血壓后的重構(gòu)(聯(lián)合形式的抗增殖作用)、與高血壓有關(guān)或無(wú)關(guān)的所有這些疾病或病況； (c)伴有或不伴有高血壓的內(nèi)皮機(jī)能障礙； (d)高脂血癥、高脂蛋白血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和高膽固醇血癥； (e)青光眼； (f)單純性收縮期高血壓(ISH)， (g)糖尿病性視網(wǎng)膜病，以及 (h)外周血管疾病。
此外，本發(fā)明還涉及用于預(yù)防、延緩其進(jìn)展、治療選自下列的疾病或病況的藥物組合物 (a)高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭，特別是慢性腎衰竭、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后再狹窄、冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)后再狹窄； (b)動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抗性和X綜合征、2型糖尿病、肥胖、腎病、腎衰竭，如慢性腎衰竭、甲狀腺功能減退、心肌梗塞(MI)后存活、冠心病、老年高血壓、家族性異常血脂癥性高血壓、膠原形成增加、纖維變性和高血壓后的重構(gòu)(聯(lián)合形式的抗增殖作用)、與高血壓有關(guān)或無(wú)關(guān)的所有這些疾病或病況； (c)伴有或不伴有高血壓的內(nèi)皮機(jī)能障礙； (d)高脂血癥、高脂蛋白血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和高膽固醇血癥； (e)青光眼； (f)單純性收縮期高血壓(ISH)， (g)糖尿病性視網(wǎng)膜病，以及 (h)外周血管疾病； 其含有式(I)的腎素抑制劑或其可藥用鹽和至少一種選自下列的治療劑的聯(lián)合形式 (i)AT1-受體拮抗劑或其可藥用鹽， (ii)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽， (iii)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其可藥用鹽， (iv)鈣通道阻斷劑或其可藥用鹽， (v)醛固酮合酶抑制劑或其可藥用鹽， (vi)醛固酮拮抗劑或其可藥用鹽， (vii)雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)抑制劑或其可藥用鹽， (viii)內(nèi)皮素拮抗劑或其可藥用鹽，以及 (ix)利尿劑或其可藥用鹽； 以及可藥用的載體。
使用本發(fā)明組合物的其它益處是，可以降低按照本發(fā)明聯(lián)合使用的各藥物的劑量，從而減少服藥量，例如，不僅可以減少劑量，而且可以減少服用頻率；或者可用于減少副作用的發(fā)生率。這與接受治療的患者的需要和要求是一致的。
優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物聯(lián)合形式中的活性試劑的聯(lián)合治療有效量可以分別或以固定的聯(lián)合形式、同時(shí)或以任何順序依次給藥。
本文所述的本發(fā)明的藥物組合物可用于同時(shí)使用或以任何順序依次使用，也可以分開使用或以固定的聯(lián)合形式使用。
另一方面，本發(fā)明還涉及用于預(yù)防、延緩其進(jìn)展、治療本發(fā)明所述的疾病或病況的藥盒，該藥盒含有 (a)一定量的在第一單位劑量形式中的式(I)的腎素抑制劑或其可藥用鹽； (b)一定量的在第二單位劑量形式等中的至少一種選自組分(i)至(ix)的治療劑，或者，在每一適宜的情況下，它們的可藥用鹽；以及 (c)用于包含所述第一、第二等單位形式的容器。
在其一種改變形式中，本發(fā)明還涉及“成套的藥盒(kit-of-parts)”，它的意思是指例如，依據(jù)本發(fā)明聯(lián)合使用的各組分可獨(dú)立地給藥，或者通過(guò)使用具有不同量的組分的不同固定聯(lián)合形式來(lái)給藥，即同時(shí)或在不同的時(shí)間點(diǎn)給藥。成套藥盒的各部分可例如同時(shí)施用或按時(shí)間順序交錯(cuò)施用，也就是說(shuō)在不同時(shí)間點(diǎn)以相同或不同的時(shí)間間隔施用成套藥盒的任何部分。優(yōu)選對(duì)時(shí)間間隔進(jìn)行選擇，使得通過(guò)聯(lián)合使用各部分所獲得的治療疾病或病況的效果好于通過(guò)僅使用任何一種組分所獲得的效果。
本發(fā)明還涉及商業(yè)包裝，其中包含本發(fā)明的聯(lián)合形式，以及指導(dǎo)同時(shí)、單獨(dú)或順序使用的說(shuō)明書。
這些藥物制劑可用于向恒溫動(dòng)物經(jīng)腸、如口服給藥，也可用于直腸或胃腸外給藥，制劑中可以僅含藥理學(xué)活性化合物，或者還含有常用的藥學(xué)輔料。例如，藥物制劑可由約0.1％至90％，優(yōu)選約1％至約80％的活性化合物組成。用于經(jīng)腸或胃腸外以及眼部給藥的藥物制劑可以制成例如單位劑型，如包衣片、片劑、膠囊或栓劑，或者也可以是安瓿的形式。這些制劑可以以熟知的方式，例如使用傳統(tǒng)的混合、制粒、包衣、溶解或冷凍干燥方法制備。因此，用于口服的藥物制劑可通過(guò)如下方法制得將活性化合物與固體賦型劑混合，如需要，可將所得的混合物制粒，并且，如果需要或必需，在加入適宜的輔料后，將混合物或顆粒制成片劑或包衣片芯。
活性化合物的劑量取決于各種因素，諸如給藥方式、恒溫動(dòng)物的種類、年齡和/或個(gè)體的情況。
本發(fā)明藥物聯(lián)合形式中的活性成分的優(yōu)選劑量為治療有效劑量，特別是那些可通過(guò)商業(yè)途徑獲得的劑量。
通常，在口服給藥時(shí)，對(duì)于體重約為75kg的患者，預(yù)期可以使用約1mg至約360mg的每日劑量。
活性化合物的劑量取決于各種因素，諸如給藥方式、恒溫動(dòng)物的種類、年齡和/或個(gè)體的情況。
藥物制劑可以以適宜的劑量單位形式提供，例如，膠囊或片劑，并可同時(shí)含有一定量的其它聯(lián)合有效的組分。
給予恒溫動(dòng)物，例如人類，例如體重約為70kg的人類的式(I)的腎素抑制劑的劑量、特別是可有效抑制腎素，例如，降低血壓和/或改善青光眼癥狀的劑量是每人每天約3mg至約3g，優(yōu)選約10mg至約1g，例如，約20mg至200mg；可分成1至4個(gè)可以是例如相同大小的單個(gè)劑量。通常，兒童的劑量為成人的一半。每一個(gè)體所需的劑量可以通過(guò)例如測(cè)定活性成分的血清濃度來(lái)監(jiān)控，從而調(diào)節(jié)至最佳水平。單個(gè)劑量包括，例如，每個(gè)成人患者10、40或100mg。
纈沙坦，作為AT1-受體拮抗劑的代表性化合物，可以以適宜的劑量單位形式使用，例如，膠囊或片劑，其中含有治療有效量的，例如約20至約320mg可以向患者給藥的纈沙坦。活性成分可每日給藥三次，從例如20mg或40mg纈沙坦的每日劑量開始，增加至每日80mg，然后進(jìn)一步增加至每日160mg到最高每日320mg。優(yōu)選將纈沙坦分別以80mg或160mg的劑量每日服用兩次。相應(yīng)的劑量可在例如早晨、中午或晚間服用。優(yōu)選每日服用兩次。
對(duì)于HMG-Co-A還原酶抑制劑，優(yōu)選的劑量單位形式是，例如，片劑或膠囊，其中含有例如約5mg至約120mg的化合物，當(dāng)使用的是氟伐他汀時(shí)，優(yōu)選含有例如20mg、40mg或80mg(相當(dāng)于游離酸)氟伐他汀，可每日服用例如一次。
對(duì)于ACE抑制劑，優(yōu)選的劑量單位形式是，例如，片劑或膠囊，其中含有例如約5mg至約20mg，優(yōu)選5mg、10mg、20mg或40mg的貝那普利；約6.5mg至100mg，優(yōu)選6.25mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg或100mg的卡托普利；約2.5mg至約20mg，優(yōu)選2.5mg、5mg、10mg或20mg的依那普利；約10mg至約20mg，優(yōu)選10mg或20mg的福辛普利；約2.5mg至約4mg，優(yōu)選2mg至4mg的哌道普利；約5mg至約20mg，優(yōu)選5mg、10mg或20mg的喹那普利；或約1.25mg至約5mg，優(yōu)選1.25mg、2.5mg或5mg的雷米普利。優(yōu)選每日服用三次。
特別優(yōu)選的是低劑量的藥物聯(lián)合形式。

具體實(shí)施例方式 以下實(shí)施例舉例說(shuō)明了上述的發(fā)明；但是，它們并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
制劑實(shí)施例1 薄膜包衣片劑 ＊)在操作中除去 薄膜包衣片按照例如以下方法制備 將纈沙坦、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、部分膠態(tài)無(wú)水二氧化硅/膠態(tài)二氧化硅/Aerosile 200、二氧化硅和硬脂酸鎂的混合物在擴(kuò)散混合器中預(yù)混合，之后在篩磨上過(guò)篩。將所得混合物再次在擴(kuò)散混合器中預(yù)混合，用滾壓機(jī)壓實(shí)，然后用篩磨過(guò)篩。向所得混合物加入剩余的膠態(tài)無(wú)水二氧化硅/膠態(tài)二氧化硅/Aerosile 200，并在擴(kuò)散混合器中制備最終的混合物。將整個(gè)混合物在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中壓片，然后在多孔包衣鍋中用Diolack淺紅對(duì)片劑進(jìn)行薄膜包衣。
制劑實(shí)施例2 薄膜包衣片劑 薄膜包衣片劑按照例如制劑實(shí)施例1中的描述制備。
制劑實(shí)施例3 薄膜包衣片劑
＊)

棕OOF16711著色劑的組成示于下表中。
＊＊)在操作中除去

的組成 薄膜包衣片劑按照例如制劑實(shí)施例1中的描述制備。
制劑實(shí)施例4 膠囊 片劑可按照例如以下方法制備 制粒/干燥 將纈沙坦和微晶纖維素在流化床制粒機(jī)中噴霧制粒，所使用的制粒溶液由溶于純凈水的聚維酮和十二烷基硫酸鈉組成。將所得顆粒在流化床干燥器中干燥。
研磨/混合 將干燥的顆粒和交聯(lián)聚維酮及硬脂酸鎂一起研磨。將所得物質(zhì)在錐形螺桿混合機(jī)中混合約10分鐘。
填充膠囊 將混合后的全部顆粒在控制的溫度和濕度下填充到空的硬明膠膠囊中。將填充后的膠囊除塵、目檢、重量檢驗(yàn)、檢疫，最后由質(zhì)量評(píng)價(jià)部門進(jìn)行評(píng)估。
制劑實(shí)施例5 膠囊 該制劑按照制劑實(shí)施例4的描述制備。
制劑實(shí)施例6 硬明膠膠囊 實(shí)施例7至11 實(shí)施例12 硬明膠膠囊 1)由于存在水分而包含2％的過(guò)量 2)20mg的游離酸等價(jià)于21.06mg Na鹽 3)部分的在操作中除去 實(shí)施例13 硬明膠膠囊 1)由于存在水分而包含2％的過(guò)量 2)20mg的游離酸等價(jià)于21.06mg Na鹽 3)部分的在操作中除去 實(shí)施例14 圓形、向兩面微凸的、邊緣成傾斜角的薄膜包衣片劑 1)84.24mg的氟伐他汀鈉鹽等價(jià)于80mg氟伐他汀游離酸 2)需根據(jù)其中的水分進(jìn)行調(diào)整(LOD) 3)在操作中除去 實(shí)施例15 圓形、向兩面微凸的、邊緣成傾斜角的薄膜包衣片劑 實(shí)施例16 薄膜包衣片劑 用以下組分制備10000片片劑，每一片含有100mg活性成分 式(I)化合物的半富馬酸鹽1000g 玉米淀粉 680g 膠態(tài)硅酸 200g 硬脂酸鎂 20g 硬脂酸 50g 羧甲基淀粉鈉 250g 水 適量 將前述實(shí)施例中提到的作為活性成分的式I化合物之一、50g 米淀粉和膠態(tài)硅酸的混合物用由250g玉米淀粉和2.2kg去礦物質(zhì)水制成的淀粉糊處理而制成濕的物質(zhì)塊。將該物質(zhì)塊壓過(guò)孔徑為3mm的篩網(wǎng)并在45℃下在流化床干燥機(jī)中干燥30分鐘。將干燥的顆粒壓過(guò)孔徑為1mm的篩網(wǎng)，與預(yù)先過(guò)篩(1mm篩網(wǎng))的330g玉米淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸和羧甲基淀粉鈉的混合物混合，然后壓制成向兩面微凸的片劑。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其含有式(I)的腎素抑制劑
或其可藥用鹽和鈣通道阻斷劑或其可藥用鹽以及載體。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中的腎素抑制劑以半富馬酸鹽的形式存在。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述鈣通道阻斷劑是氨氯地平或其可藥用鹽。
4.用于預(yù)防、延緩其進(jìn)展、治療選自以下疾病或病況的權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的組合物
(a)高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭，特別是慢性腎衰竭、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后再狹窄、冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)后再狹窄；
(b)動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抗性和X綜合征、2型糖尿病、肥胖、腎病、腎衰竭，如慢性腎衰竭、甲狀腺功能減退、心肌梗塞(MI)后存活、冠心病、老年高血壓、家族性異常血脂癥性高血壓、膠原形成增加、纖維變性和高血壓后的重構(gòu)(聯(lián)合形式的抗增殖作用)、與高血壓有關(guān)或無(wú)關(guān)的所有這些疾病或病況；
(c)伴有或不伴有高血壓的內(nèi)皮機(jī)能障礙；
(d)高脂血癥、高脂蛋白血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和高膽固醇血癥；以及
(e)青光眼。
5.用于預(yù)防、延緩其進(jìn)展、治療選自以下疾病或病況的權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的組合物
(f)單純性收縮期高血壓(ISH)，
(g)糖尿病性視網(wǎng)膜病，以及
(h)外周血管疾病。
6.用于預(yù)防、延緩其進(jìn)展或治療權(quán)利要求4或5中所述疾病或病況的藥盒，其含有
(a)一定量的在第一單位劑量形式中的式(I)的腎素抑制劑或其可藥用鹽；
(b)一定量的在第二單位劑量形式中的鈣通道阻斷劑或其可藥用鹽；以及
(c)用于包含所述第一、第二單位形式的容器。
7.式(I)的腎素抑制劑或其可藥用鹽和鈣通道阻斷劑或其可藥用鹽的聯(lián)合形式在制備用于預(yù)防、延緩其進(jìn)展或治療選自下列的疾病或病況的藥物中的用途
(a)高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭，特別是慢性腎衰竭、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后再狹窄、冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)后再狹窄；
(b)動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抗性和X綜合征、2型糖尿病、肥胖、腎病、腎衰竭，如慢性腎衰竭、甲狀腺功能減退、心肌梗塞(MI)后存活、冠心病、老年高血壓、家族性異常血脂癥性高血壓、膠原形成增加、纖維變性和高血壓后的重構(gòu)(聯(lián)合形式的抗增殖作用)、與高血壓有關(guān)或無(wú)關(guān)的所有這些疾病或病況；
(c)伴有或不伴有高血壓的內(nèi)皮機(jī)能障礙；
(d)高脂血癥、高脂蛋白血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和高膽固醇血癥；以及
(e)青光眼。
8.式(I)的腎素抑制劑或其可藥用鹽和鈣通道阻斷劑或其可藥用鹽的聯(lián)合形式在制備用于預(yù)防、延緩其進(jìn)展或治療選自下列的疾病或病況的藥物中的用途
(f)單純性收縮期高血壓(ISH)，
(g)糖尿病性視網(wǎng)膜病，以及
(h)外周血管疾病。
9.權(quán)利要求7或8所述的用途，其中式(I)的化合物是半富馬酸鹽，并且所述鈣通道阻斷劑是氨氯地平或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心血管疾病的含有式(I)的腎素抑制劑的協(xié)同性藥物聯(lián)合形式。
文檔編號(hào)A61K31/4422GK101264073SQ20081009850
公開日2008年9月17日 申請(qǐng)日期2001年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月17日
發(fā)明者W·休伊特, D·L·瓦塞拉, R·L·韋布 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司