專(zhuān)利名稱(chēng)：新型的注射用多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種靜脈注射用多西他賽脂質(zhì)體 給藥系統(tǒng)及制備新方法。
背景技術(shù)：
脂質(zhì)體(liposome)或稱(chēng)類(lèi)脂小球、液晶微嚢，是一種靶向藥物載體。 1971年，英國(guó)Rymen等人開(kāi)始將其用作藥物載體?？赏ㄟ^(guò)滲透或被巨 嗜細(xì)胞吞噬后載體被酶類(lèi)分解而釋放藥物，從而發(fā)揮作用。它具有類(lèi) 細(xì)胞結(jié)構(gòu)，進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機(jī)體的自身 免疫功能，并改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肝、脾、肺 和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治 療劑量和降低藥物的毒性。
脂質(zhì)體進(jìn)入人體后可被人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，主要靶向在肝、 脾等含網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)豐富的器官，對(duì)其它部位靶向性差，存在易被體 內(nèi)的蛋白等破壞而31起滲漏而影響療效等問(wèn)題。
當(dāng)脂質(zhì)體用鍵合的親水性聚合物包衣時(shí)，它的物理、化學(xué)、生物 學(xué)穩(wěn)定性都大大提高。在此技術(shù)中，脂質(zhì)體的組成中含有聚乙二醇衍 生化磷脂(PEG-DSPE),其作用是阻止血漿蛋白吸附即調(diào)理化于脂質(zhì)體 的表面，從而減少單核吞噬細(xì)胞的攝取，延長(zhǎng)血循環(huán)的時(shí)間，使得脂 質(zhì)體能夠有效到達(dá)病變部位，因此可以更好的發(fā)揮療效，減輕毒性。多西他賽(Docetaxol)是由歐洲漿果紫杉的針葉中提取的化合物 半合成的紫杉醇衍生物，由法國(guó)的Rhone-Poulenc Rorer公司開(kāi)發(fā)并上 市。其作用機(jī)理與紫杉醇類(lèi)似，通過(guò)促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，同 時(shí)防止去多聚化過(guò)程而使微管穩(wěn)定，阻滯細(xì)胞于G2和M期，抑制細(xì) 胞進(jìn)一步分裂，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖。多烯紫杉醇抗瘤 語(yǔ)廣、抗腫瘤作用強(qiáng)，對(duì)難治性的乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等的療效均 較突出，臨床應(yīng)用潛力巨大。
多西他賽難溶于水，且脂溶性也不大，這就很大地影響了其臨床 應(yīng)用。目前上市品種僅為多西他賽注射液，是用吐溫-80及乙醇作溶劑 配制而成，易引起較多不良反應(yīng)，如刺激、溶血、過(guò)敏反應(yīng)、神經(jīng)毒 性、心血管毒性等等。且使用前要使用抗過(guò)敏藥物，給患者帶來(lái)了極
大的不便和痛苦。
中國(guó)專(zhuān)利CN1931157A公開(kāi)一種可以注射或口服的多西他賽脂質(zhì) 體及其固體制劑。其以磷脂、膽固醇為基本膜材，加入適當(dāng)?shù)母郊觿?采用多種方法制備了各種類(lèi)型的脂質(zhì)體，制得的脂質(zhì)體粒徑小，包封 率高，穩(wěn)定性好且毒副作用低，基本達(dá)到了臨床注射要求。但制備的 脂質(zhì)體濃度較低，生產(chǎn)時(shí)需容積較大的容器，成本高，不適合大劑量 給藥。
中國(guó)專(zhuān)利CN1846692A和CN101057831A 乂>開(kāi)一種多西他賽長(zhǎng)循 環(huán)脂質(zhì)體及其制備方法。其以大豆磷脂、氫化大豆磷脂、膽固醇加長(zhǎng) 循環(huán)材料聚乙二醇衍生化磷脂及pH調(diào)節(jié)劑油酸等為原料，用薄膜分散 法制備了長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，提高了藥物的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。但制備的脂質(zhì) 體載藥量低，且因大量使用長(zhǎng)循環(huán)材料聚乙二醇衍生化磷脂而使其成 本過(guò)高，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。由于多西他賽不溶于水且脂溶性也不高的特點(diǎn)。 -使此類(lèi)藥物在制 備成脂質(zhì)體時(shí)，存在載藥量低、穩(wěn)定性差的問(wèn)題，尤其是凍干后加水 重建時(shí)，藥物易析出結(jié)晶。這主要是因?yàn)橹苄缘乃幬镌谥苽渲|(zhì)體 時(shí)，藥物往往被包封在脂質(zhì)體的膜上，而如果藥物的脂溶性較高，就 易制備載藥量高且相對(duì)穩(wěn)定的脂質(zhì)體，如前列地爾，阿霉素等脂質(zhì)體 均較穩(wěn)定。對(duì)于多西他賽，因其脂溶性較差，且水中不溶，在釆用常 規(guī)處方及制備方法時(shí)，存在載藥量低，制成脂質(zhì)體不穩(wěn)定的缺點(diǎn)。理 想的脂質(zhì)體模式是將藥物以微晶或其它不溶狀態(tài)包裹于脂質(zhì)體內(nèi)，從 而實(shí)現(xiàn)較高的載藥量，但由于多西他賽脂質(zhì)體還存在易析出結(jié)晶的問(wèn) 題，因此欲使制備的脂質(zhì)體相對(duì)穩(wěn)定需對(duì)形成脂質(zhì)體膜的材料進(jìn)行深 入改進(jìn)，使其與藥物親和性增加，阻止藥物穿過(guò)，從而提高脂質(zhì)體的 穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述問(wèn)題，本發(fā)明人在配方設(shè)計(jì)上加入新型膜穩(wěn)定材料，例
如膽固醇硫酸酯鈉、十二烷基磺酸鈉等離子型兩親物質(zhì)；在制備工藝 上，提出乳化揮散法制備多西他賽脂質(zhì)體。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新型的注射用多西他賽脂質(zhì)體給藥 系統(tǒng)及其冷凍干燥制劑，所述多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)對(duì)注射部位刺 激小、在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)并具有靶向作用。
本發(fā)明的另一目的是提供一種新的用于注射用多西他賽脂質(zhì)體給 藥系統(tǒng)的制備方法。本發(fā)明制劑使用時(shí)用注射用水復(fù)溶，可用5%葡萄 糖注射液進(jìn)一步分散，用于靜脈注射。根據(jù)本發(fā)明，所述多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)包含治療有效量的多 西他賽、磷脂膜材、膜穩(wěn)定材料和藥學(xué)上可接受的輔劑，其中，所述 膜穩(wěn)定材料包含離子型兩親物質(zhì)，且所述多西他賽與所述磷脂膜材及
所述膜穩(wěn)定材料的重量比為1:5:0.2 1:50:50。所述離子型兩親物質(zhì)可以 為膽固醇硫酸酯鈉、膽固醇磷酸鈉、膽固醇磺酸鈉、十二烷基磺酸鈉 或其混合物，尤其是膽固醇硫酸酯鈉這種新型膜穩(wěn)定材料的加入，從 根本上改善了脂質(zhì)體的質(zhì)量，使得其載藥量、包封率、粒度分布及穩(wěn) 定性明顯優(yōu)于文獻(xiàn)^l艮道。
根據(jù)本發(fā)明，新型膜穩(wěn)定材料膽固醇硫酸酯鈉是由膽固醇經(jīng)硫酸 酯化后衍生而來(lái)，克服了膽固醇親水性弱的缺點(diǎn)，保留了其親脂性強(qiáng) 的優(yōu)點(diǎn)，可參與脂質(zhì)體膜的組成，可以起到膽固醇調(diào)節(jié)膜的流動(dòng)性的 功能；又能在脂質(zhì)體表面形成一層電荷層，增加脂質(zhì)體微粒間的斥力， 避免脂質(zhì)體融合，發(fā)揮穩(wěn)定脂質(zhì)體的作用。
根據(jù)本發(fā)明，所述磷脂膜材可為純度80%以上的蛋黃磷脂、大豆 卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、氫化卵磷脂或其混合物，并且 優(yōu)選大豆卵磷脂。
根據(jù)本發(fā)明，所述膜穩(wěn)定材料包含長(zhǎng)循環(huán)輔料。所述長(zhǎng)循環(huán)輔料 為聚乙二醇衍生化磷脂(例如，PEG2000-DSPE)。在所述聚乙二醇衍生 化磷脂的結(jié)構(gòu)中，磷脂部分選自由硬脂酸磷脂酰乙醇胺、膽固醇琥珀 酸酯、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲胺酸、二 磷脂酰甘油和縮酸磷脂組成的組中的一種或多種，且聚乙二醇的分子 量為200-20000,優(yōu)選500 10000,更優(yōu)選1000-5000，最優(yōu)選2000。
8根據(jù)本發(fā)明，所述膜穩(wěn)定材料包含魚(yú)油材料。所述魚(yú)油材料選自 由魚(yú)油、魚(yú)油乙酯、二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯組成的
組中的一種或多種；且所述魚(yú)油材料與所述磷脂的重量比為1:1 1:50, 優(yōu)選為1:4.5 1:12.5。
根據(jù)本發(fā)明，所述膜穩(wěn)定材料選自魚(yú)油材料、聚乙二醇衍生化磷 脂、膽固醇硫酸酯鈉、膽固醇磷酸鈉、膽固醇磺酸鈉、十二烷基磺酸 鈉，其可以單獨(dú)使用，亦可聯(lián)合使用。根據(jù)本發(fā)明，在所述注射用多 西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)中，所述離子型兩親物質(zhì)(膽固醇硫酸酯鈉、膽 固醇磷酸鈉、膽固醇磺酸鈉、十二烷基磺酸鈉或其混合物)與所述多西 他賽的重量比為0.2:1 10:1，優(yōu)選為1:1 1.3:1。
根據(jù)本發(fā)明，還可進(jìn)一步包括藥學(xué)可接受的輔劑，例如抗氧劑、 pH值調(diào)節(jié)劑和凍千保護(hù)劑。
根據(jù)本發(fā)明，所述pH值調(diào)節(jié)劑能抑制或阻止藥物從脂質(zhì)體中的釋 放，此時(shí)的pH值并不是藥物溶解度最小的pH值，而是在保證包封率 的前4是下，適當(dāng)4是高藥物的溶解度，以加大藥物在水相中的化學(xué)勢(shì)， 使平衡向油相移動(dòng)，此pH值的緩沖液也被稱(chēng)作"釋放抑制型緩沖液"。 這種緩沖液具有很強(qiáng)緩沖能力，能維持體系達(dá)到期望的pH值。優(yōu)選緩 沖液為pH值在4.0 ~ 9.0之間的Tris-HCl緩沖液，最優(yōu)選pH值在7,2 7.8 之間。
本發(fā)明所制得的脂質(zhì)體可包括凍干保護(hù)劑，所述凍干保護(hù)劑包括 糖和多元醇，凍干保護(hù)劑一般是親水性化合物，主要有糖類(lèi)、尿素、 右旋糖苷、白蛋白或聚乙烯醇等，能防止脂質(zhì)體中脂類(lèi)的重排，這樣 凍干后大部分主藥仍包裹在脂質(zhì)體中。凍干保護(hù)劑一^:是強(qiáng)的氫鍵接受體，擁有代表性的立體化學(xué)特征，有利于防止雙層膜中成分的分子 內(nèi)空間分布。糖類(lèi)主要包括甘露糖、半乳糖、海藻糖、麥芽糖、蔗糖、
乳糖和葡萄糖等，最優(yōu)選為乳糖；基于多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)總重， 其用量在5%~20%之間，最優(yōu)選為10%。多元醇類(lèi)中，比較常用的是 甘露醇和山梨醇。本發(fā)明驚奇地發(fā)現(xiàn)當(dāng)單獨(dú)使用山梨醇或甘露醇時(shí)， 不能成功地維持脂質(zhì)體的粒徑。甘露醇可以和所提到糖類(lèi)的任何一種 協(xié)同使用，最優(yōu)選組合是與葡萄糖，最優(yōu)選比例2:3(w/w)。
根據(jù)本發(fā)明，所述脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)可以是凍干粉形式的制劑。其 中，粒徑為10nm 1000nm,優(yōu)選為10nm 300nm;多西他賽與磷脂膜 材的重量比即藥脂重量比為1:50 1:5，優(yōu)選為1:8.5 1:7.0;長(zhǎng)循環(huán)輔料 與磷脂膜材重量比為1:100 20:100,優(yōu)選為3:100 7:100;及多西他賽 的制劑最終濃度為l~10mg/mL，優(yōu)選為3~5mg/mL。
根據(jù)本發(fā)明，首次采用乳化揮散法制備脂質(zhì)體，所述方法包括 a)乳化步驟將多西他賽、脂質(zhì)體膜材和膜穩(wěn)定材料溶解于有機(jī)溶劑 中，然后倒入水相中，經(jīng)乳化設(shè)備乳化形成乳劑；和b)揮散步驟揮 散除去有機(jī)溶劑，然后包封藥物于脂質(zhì)體內(nèi)。所有機(jī)述溶劑可為例如 二氯曱烷、氯仿、乙醚或乙酸乙酯等與水不相混溶且沸點(diǎn)相對(duì)較低易 于揮散的有機(jī)溶劑。其中，優(yōu)選二氯曱烷。優(yōu)選在所述乳化步驟中， 可通過(guò)超聲、均質(zhì)、納米機(jī)處理制備乳劑。在所述乳化步驟中，所述 乳劑為經(jīng)適當(dāng)乳化設(shè)備乳化形成的0/W乳劑，由于膜材大多為二親性 物質(zhì)，因此乳化后主要存在于乳劑的界面膜上，在揮散除去有機(jī)溶劑 后，藥物可有效的包封于脂質(zhì)體內(nèi)。該方法的特點(diǎn)是，采用乳化與揮 散兩步工藝，方法簡(jiǎn)單可靠，重現(xiàn)性好。制備的脂質(zhì)體平均粒徑小
10(50 150nm之間)、粒徑分布窄(200nm),包封率高(95%)，載藥量 高(12%)，穩(wěn)定性也顯著提高。
根據(jù)本發(fā)明，所述藥物還可以為紫杉醇、卡培他濱、多柔比星、 吡柔比星、吉西他賓、依托泊苷、異長(zhǎng)春花堿及長(zhǎng)春瑞濱。
本發(fā)明的脂質(zhì)體貯存形式是凍干粉形式。所制品為色澤均一、外 觀飽滿(mǎn)塊狀物，臨用前用注射用水稀釋即可重建脂質(zhì)體。這種制劑形 式使脂質(zhì)體穩(wěn)定性大幅度提高，有利于脂質(zhì)體產(chǎn)品的貯存及運(yùn)輸。
本發(fā)明采用新的脂質(zhì)體制備方法及膜穩(wěn)定性材料包載多西他賽。 由于魚(yú)油、膽固醇硫酸酯鈉、十二烷基磺酸鈉等膜穩(wěn)定材料及pH調(diào)節(jié) 劑的加入，尤其是膽固醇硫酸酯鈉這種新型膜穩(wěn)定材料的加入，從根 本上改善了脂質(zhì)體的質(zhì)量，使得其載藥量、包封率、粒度分布及穩(wěn)定 性明顯優(yōu)于文獻(xiàn)報(bào)道。
在本發(fā)明方法的研制中，我們還發(fā)現(xiàn)，如膜材中不加入本發(fā)明所 使用膜穩(wěn)定材料中的膽固醇硫酸酯鈉、十二烷基磺酸鈉等離子型二親 物質(zhì)，磷脂的溶劑溶解液無(wú)法與水或緩沖液乳化，而形成膏狀物，在 加入吐溫-80，普朗尼克F-68等表面活性劑時(shí)仍無(wú)法分散，但通過(guò)加入 膽固醇硫酸酯鈉或十二烷基磺酸鈉等離子型兩親物質(zhì)，即可分散成粒 徑均勻的乳劑，且可通過(guò)改變超聲時(shí)間，油水相比例等方式控制粒徑， 從而制備出粒徑不同的脂質(zhì)體。另外在制備過(guò)程中，還發(fā)現(xiàn)在脂質(zhì)體 材料中添加魚(yú)油或魚(yú)油乙酯，也使制備的脂質(zhì)體載藥量明顯提高。
本發(fā)明創(chuàng)新性提出乳化揮散法，通過(guò)加入新型膜穩(wěn)定材料如膽固 醇硫酸酯鈉，采用乳化與揮散兩步工藝來(lái)制備脂質(zhì)體，為脂質(zhì)體制備方法的創(chuàng)新提供了借鑒。并用該方法成功制備了平均粒徑小、粒徑分 布窄，載藥量高、包封率高、穩(wěn)定性好的脂質(zhì)體。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明具體實(shí)施方式
，由以下實(shí)施實(shí)例說(shuō)明，以下實(shí)例主要是用 于進(jìn)一 步說(shuō)明本發(fā)明的制備，但本發(fā)明保護(hù)范圍不限于此。
實(shí)施例1
大豆卵磷脂 2.45 g
魚(yú)油乙酯 0.51 g
多西他賽 0.33 g
月旦固酉孚石克酉臾酯4內(nèi) 0,24 g
PEG2000-DSPE 0.20 g
二氯曱烷 20.0 mL
Tris-HCl緩沖液(0.005M, pH=7.6 ) 100.0 mL 制備過(guò)程
精密稱(chēng)取配方量的上述各組分，置50mL燒杯中，加入配方量的 二氯曱烷，超聲溶解；另取一 250mL燒杯加入lOOmLTris-HCl緩沖液 (0.005M, pH=7.6)。將二氯甲烷相傾入緩沖液相中，用細(xì)胞^fe、碎機(jī)超 聲處理3 10min,置恒溫磁力攪拌器中，M WC水浴，并600r/min攪 拌，有機(jī)溶劑揮盡后即得藍(lán)色乳光透明的脂質(zhì)體混懸液，過(guò)022pm的 微孔濾膜除菌即得。凍干配方
多西他賽脂質(zhì)體混懸液 90mL
乳糖 10g
Tris-HCl緩沖液(0.005M, pH=7.6 ) 加至100mL
將配方量的乳糖加入多西他賽脂質(zhì)體混懸液中，攪拌至溶解，加 Tris-HCl緩沖液(0.005M, pH=7.6 )至100 mL,過(guò)0.22pm的微孔濾 膜除菌，分裝于西林瓶中，然后至凍千機(jī)冷凍干燥即得。
凍干過(guò)程
取所制脂質(zhì)體溶液5 mL裝入10 mL容量的西林瓶中，用膠塞塞住。 凍干機(jī)在冷阱溫度為-40。C下預(yù)冷lh后，將這些管西林瓶放入冷阱中， 預(yù)凍6h。待產(chǎn)品凍實(shí)后抽干30小時(shí)，穩(wěn)定下抽干壓力為50.5Pa，真空 壓蓋。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果1
按照實(shí)施例1制備樣品三批，加水重建后進(jìn)行理化常數(shù)^f究，結(jié) 果如下表1。表1
平均粒徑粒徑分 包封率突釋效滲漏％
批號(hào) 形態(tài)觀察 pH
(nm) 布(nm) ( % )應(yīng)(％ ) ( 24h )
3求形粒子，無(wú)粘
01 123.6 50~300 7.56 97.6 7.2 70.8
連，無(wú)聚集
球形粒子，無(wú)粘
02 118.5 50 300 7.58 97.5 8.4 75.8
連，無(wú)聚集
3求形粒子，無(wú)粘
03 127.950 300 7.53 98.1 9.1 73.9
連，無(wú)聚集
實(shí)施例2
蛋黃卵磷脂 2.28 g
魚(yú)油乙酯 0.5] g
多西他賽 0.33 g
膽固醇硫酸酯鈉 0.24 g
PEG2000-DSPE 0.20 g
二氯曱烷 20.0 mL
Tris-HCl緩沖液(0.005M， pH=7.6 ) 100.0 mL 其余過(guò)程同實(shí)施例1實(shí)驗(yàn)結(jié)果2
按照實(shí)施例2制備樣品，加水重建后進(jìn)行理化常數(shù)研究，結(jié)果如
下表2。
表2
項(xiàng)目形態(tài)觀察平均粒徑 (nm)粒徑分 布(謹(jǐn))PH包封率突釋效滲漏％ (% )應(yīng)(％ ) ( 24h)
結(jié)果球形粒子，無(wú)粘 連，無(wú)聚集152.550 3007.5195,6 9,2 66.8
實(shí)施例3
大豆卵磷脂 2.45 g 二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯(1:1重量比)0.51 g
多西他賽 0.33 g
膽固醇硫酸酯鈉 0.36 g
PEG2000-DSPE 0.20 g
二氯曱烷 20.0 mL
Tris畫(huà)HCl緩沖液(0.005M， pH=7.6 ) 100.0 mL 其余過(guò)程同實(shí)施例1按照實(shí)施例3制備樣品，加水重建后進(jìn)行理化常數(shù)研究，結(jié)果如
下表3。 表3
項(xiàng)目形態(tài)觀察平均粒徑 (nm)粒徑分 布(nm)包封率突釋效滲漏％ (% )應(yīng)(％ ) ( 24h )
結(jié)果球形粒子，無(wú)粘 連，無(wú)聚集136.850 3007,52卯.6 12,2 72.8
實(shí)施例4
大豆卵磷脂與磷脂酰膽堿(重量比5:1 )
魚(yú)油乙酯
多西他賽
膽固醇^fu酸酯鈉
PEG2000-DSPE
二氣甲坑
Tris-HCl緩沖液(0.005M， pH=7.6 )
其余過(guò)程同實(shí)施例1
2.45 g 0g 0.33 g
0.15 g 20.0 mL 100.0 mL
按照實(shí)施例4制備樣品，加水重建后進(jìn)行理化常數(shù)研究，結(jié)果如 下表4。表4
項(xiàng)目形態(tài)觀察平均粒徑 (謹(jǐn))粒徑分 布(nm)PH包封率突釋效滲漏％ (% )應(yīng)(％ ) ( 24h)
結(jié)果球形粒子，無(wú)粘 連，無(wú)聚集189.850 3807.5290.6 12.2 72.8
實(shí)施例5
大豆卵磷脂與氫化大豆卵磷脂(重量比5:1 ) 2.45 g
魚(yú)油乙酯 0.41 g
多西他賽 0.33 g
膽固醇石克酸酯鈉 0.24 g
PEG2000-DSPE 0.20 g
二氯曱烷 20.0 mL
Tris-HCl緩沖液(0.005M,pH=7.6 ) 100.0 mL
其余過(guò)程同實(shí)施例1
按照實(shí)施例5制備樣品，加水重建后進(jìn)行理化常數(shù)研究，結(jié)果如 下表5。表5
項(xiàng)目形態(tài)觀察平均粒徑 (腿)粒徑分 布(腿)PH包封率突釋效滲漏％ (% )應(yīng)(％ ) ( 24h)
結(jié)果球形粒子，無(wú)粘 連，無(wú)聚集202.350~4007.5977,532.2 89.8
實(shí)施例6
大豆卵磷脂 2.45 g
魚(yú)油乙酯 0.51 g
多西他賽 0.33 g
膽固醇磷酸酯鈉 0.24 g
PEG2000-DSPE 0.20 g
二氯甲烷 20.0 mL
Tris-HCl緩沖液(0.005M， pH=7.6 ) 80.0 mL 其余過(guò)程同實(shí)施例l
按照實(shí)施例6制備樣品，加水重建后進(jìn)行理化常數(shù)研究，結(jié)果如 下表6。表6
批號(hào)形態(tài)觀察平均粒徑 (nm)粒徑分 布(nm)PH包封率突釋效滲漏％ (% )應(yīng)(％ ) ( 24h )
01球形粒子，無(wú)粘 連，無(wú)聚集146.650 3207.5291.1 12.1 72,6
實(shí)施例7
大豆卵磷脂 2.45 g
魚(yú)油乙酯 0.51 g
多西他賽 0.33 g
膽固醇硫酸酯鈉 0.24 g
PEG2000-DSPE 0.15 g
二氯甲烷 17.0 mL
Tris-HCl緩沖液(0.005M， pH=7.6 ) 80,0 mL 其余過(guò)程同實(shí)施例1
按照實(shí)施例7制備樣品，加水重建后進(jìn)行理化常數(shù)研究，結(jié)果如 下表7。表7
平均粒徑粒徑分包封率突釋效滲漏％
項(xiàng)目形態(tài)觀察
(nm)布(nm)(% )應(yīng)(％ ) ( 24h)
球形粒子，無(wú)粘
結(jié)果139.850~3007.5696.6 10.2 67.8
連，無(wú)聚集
實(shí)施例8
大豆磷脂 2.45 g
魚(yú)油乙酯 0.5g
多西他賽 0.33 g
十二烷基硫酸鈉 0.15 g
PEG2000誦DSPE 0.20 g
二氯曱烷 20.0 mL
Tris-HCl緩沖液(0.005M, pH=7.6 ) 100.0 mL 其余過(guò)程同實(shí)施例1
按照實(shí)施例8制備樣品，加水重建后進(jìn)^于理化常數(shù)研究，結(jié)果如 下表8。表8
項(xiàng)目形態(tài)觀察平均粒徑 c誰(shuí))粒徑分 布(nm)PH包封率突釋效滲漏％ (% )應(yīng)(％ ) ( 24h )
結(jié)果球形粒子，無(wú)粘 連，無(wú)聚集119.450~3007.4593.3 10.2 61.1
以上的實(shí)施例均證明本發(fā)明的注射用多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)， 制備的脂質(zhì)體在載藥量及穩(wěn)定性方面都有一定優(yōu)勢(shì)，具有載藥量高、 穩(wěn)定性好的特點(diǎn)，常規(guī)方法制備的多西他賽脂質(zhì)體載藥量很難達(dá)到5% 以上，且4艮容易析出藥物，而本發(fā)明的注射用多西他賽脂質(zhì)體給藥系 統(tǒng)載藥量可達(dá)10%以上， 一般24小時(shí)內(nèi)不會(huì)析出藥物，且采用本發(fā)明 中的制備方法制得的脂質(zhì)體平均粒徑小(50 150nm之間)、粒徑分布 窄(200nm)，包封率高(95%)，載藥量高(12%)，穩(wěn)定性也顯著提 高。
權(quán)利要求
1、一種注射用多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)，所述注射用多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)包含治療有效量的多西他賽、磷脂膜材、膜穩(wěn)定材料和藥學(xué)上可接受的輔劑，其中，所述膜穩(wěn)定材料包含離子型兩親物質(zhì)，且所述多西他賽與所述磷脂膜材及所述膜穩(wěn)定材料的重量比為1∶5∶0.2～1∶50∶50。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)，其中， 所述磷脂膜材為蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇 胺、氫化卵磷脂或其混合物。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)，其中， 所述離子型兩親物質(zhì)為膽固醇硫酸酯鈉、膽固醇磷酸鈉、膽固醇磺酸 鈉、十二烷基磺酸鈉或其混合物，且所迷多西他賽與所述離子型兩親 物質(zhì)的重量比為1:0.2 1:10。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)，其中， 所述膜穩(wěn)定材料包含聚乙二醇衍生化磷脂。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)，其中， 在所述聚乙二醇衍生化磷脂的結(jié)構(gòu)中，磷脂部分為選自由硬脂酸磷脂 酰乙醇胺、膽固醇琥珀酸酯、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽石成、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲胺酸、二磷脂酰甘油和縮酸磷脂組成的組中的一種或多種，且聚乙二醇的分子量為200~20000。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)，其中， 所述膜穩(wěn)定材料包含魚(yú)油材料。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的注射用多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)，其中， 所述魚(yú)油材料選自由魚(yú)油、魚(yú)油乙酯、二十碳五烯酸乙酯和二十二碳 六烯酸乙酯組成的組中的一種或多種，且所述魚(yú)油材料與所述磷脂膜 材的重量比為1:1 1:50。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)，其中， 所述藥學(xué)上可接受的輔劑包含抗氧劑、pH值調(diào)節(jié)劑和凍干保護(hù)劑。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的注射用多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)，其中， 所述pH值調(diào)節(jié)劑選自pH為4.0 9.0的Tris-HCl i爰沖液、 一寧檬酸-檸檬 酸鈉緩沖液、醋酸-醋酸鈉緩沖液或磷酸鹽緩沖液。
10、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的注射用多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)，其 中，所述凍干保護(hù)劑包括糖和多元醇，且所述凍干保護(hù)劑的量占所述 給藥系統(tǒng)的總重為1%~20%。
11、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的注射用多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)，其 中，所述凍干保護(hù)劑為乳糖。
12、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)，其中，所 述脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)是粒徑為10nm 1000nm并且多西他賽的制劑最終濃 度為1 10mg/mL的凍千粉形式的制劑。
13、 一種用于注射用多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)的制備方法，其包括a) 乳化步驟將多西他賽、磷脂膜材和膜穩(wěn)定材料溶解于有機(jī)溶 劑中，然后倒入水相中，經(jīng)乳化設(shè)備乳化形成乳劑；和b) 揮散步驟揮散除去有機(jī)溶劑，然后包封多西他賽于脂質(zhì)體內(nèi)。
14、 根據(jù)權(quán)利要求13所述的注射用多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)的制 備方法，其中，在所述乳化步驟中，所述乳劑為通過(guò)超聲、均質(zhì)、納 米機(jī)處理成的O/W型乳劑。
15、 根據(jù)權(quán)利要求13所述的注射用多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)的制 備方法，其中，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙醚或乙酸乙酯。
16、 根據(jù)權(quán)利要求13所述的注射用多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)的制 備方法，可用于制備其它抗癌藥紫杉醇、長(zhǎng)春瑞賓、異長(zhǎng)春花堿。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種注射用多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)及其制備方法，所述注射用多西他賽脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)包含治療有效量的多西他賽、磷脂膜材、膜穩(wěn)定材料和藥學(xué)上可接受的輔劑，其中，所述膜穩(wěn)定材料包含離子型兩親物質(zhì)，且所述多西他賽與所述磷脂膜材及所述膜穩(wěn)定材料的重量比為1∶5∶0.2～1∶50∶50。本發(fā)明采用的方法包括a)乳化步驟將多西他賽、磷脂膜材和膜穩(wěn)定材料溶解于有機(jī)溶劑中，然后倒入水相中，經(jīng)乳化設(shè)備乳化形成乳劑；和b)揮散步驟揮散除去有機(jī)溶劑，然后包封多西他賽于脂質(zhì)體內(nèi)。本方法制備的脂質(zhì)體平均粒徑小且分布窄、包封率高、載藥量高、重現(xiàn)性好，適合于工業(yè)化生產(chǎn)放大。
文檔編號(hào)A61K47/24GK101584663SQ20081009766
公開(kāi)日2009年11月25日 申請(qǐng)日期2008年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月22日
發(fā)明者關(guān)世俠, 民 楊 申請(qǐng)人:廣州瑞濟(jì)生物技術(shù)有限公司