專利名稱：：醋柳黃酮固體分散體及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種醋柳黃酮固體分散體；另外，本發(fā)明還涉及該分散體的制備方法。
背景技術：
：醋柳黃酮(totalflavonesofhippophaerha腸ides，THF)是從胡頹子科植物沙棘果實中提取的總黃酮，其中已被鑒定的黃酮類化合物主要有槲皮素及其苷類、異鼠李素及其苷類。醋柳黃酮能直接清除超氧自由基，可以治療缺氧性心臟病，抗心律失常，緩解心絞痛，降低高血壓，降低血脂和血液粘度，軟化血管；還可以提高機體免疫功能，增強人體抗病能力，具有一定的抗癌作用。固體分散體是指藥物以分子、膠體或超細粒子狀態(tài)高度分散于惰性載體中，形成的一種以固體形式存在的分散體系，又稱固體分散物。制備固體分散體可以增加難溶性藥物的分散度，提高溶解度，加快溶出速度，從而提高藥物的生物利用度，亦可實現(xiàn)藥物的緩、控釋。固體分散體作為制劑的中間產(chǎn)物，可以根據(jù)需要進一步制成膠囊、片劑、顆粒劑、微丸等。醋柳黃酮的標準為WS-10001-(HD-1311)-2003，規(guī)定總黃酮苷元不得少于10.0%，供應該原料的企業(yè)有四川川大華西藥業(yè)股^3、有限公司、陜西華昌生物工程有限公司、蘭州天萃生物技術有限公司、青海湖藥業(yè)有限公司等，市售制劑主要有普通片劑、膠囊劑、分散片，THF屬平面型分子結(jié)構(gòu)，分子間堆砌緊密，分子間引力大，造成TFH在水中極難溶解，水難溶性藥物溶出速率低，胃腸道吸收差而影響口服給藥的生物利用度。我們擬將固體分散技術應用于醋柳黃酮制劑，以期改善其體外溶出及體內(nèi)吸收狀況。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術問題在于克服醋柳黃酮的水不溶性造成溶出、吸收不完全的狀況，提出一種醋柳黃酮固體分散體，使難溶性的醋柳黃酮高度分散于強親水性載體中，不僅可以保持難溶性藥物的高度分散狀態(tài)，而且使藥物具有良好的潤濕性，從而制成可提高藥物溶解度、加快藥物溶出速率、提高生物利用度的制劑。本發(fā)明所要解決的另一技術問題在于提出該醋柳黃酮固體分散體的制備方法。為了解決上述技術問題，本發(fā)明提出的醋柳黃酮固體分散體，由醋柳黃酮和親水性載體制備而成，其中，醋柳黃酮與親水性載體的重量比為(1:1)(1:10)，更優(yōu)選為l:21:6,最優(yōu)選為l:4。本發(fā)明中，根據(jù)醋柳黃酮的理化性質(zhì)選擇適宜的親水性載體，親水性載體優(yōu)選自聚乙烯吡咯垸酮(PVP)類、聚乙二醇(PEG)類、環(huán)糊精類、表面活性劑類、脲類、有機酸類和糖類中的至少一種或幾種的混合物。其中聚乙烯吡咯垸酮類材料中更為優(yōu)選的是PVPK30、PVPK29/32，聚乙醇類材料中更優(yōu)選的是PEG4000或PEG6000，環(huán)糊精類更優(yōu)選的是P-CD，表面活性劑類更優(yōu)選的是泊洛沙姆188，脲類更優(yōu)選的是尿素，有機酸類更優(yōu)選的是枸櫞酸、膽酸或去氧膽酸，糖類更優(yōu)選的是乳糖、甘露醇或蔗糖。本發(fā)明上述醋柳黃酮固體分散體的制備方法選自溶劑法、熔融法、溶劑熔融法、機械混合法、噴霧干燥法，更優(yōu)選的為溶劑法。制備工藝具體為按比例稱取親水性載體和醋柳黃酮，并將其溶于1020倍量的乙醇、甲醇、二氯甲垸、氯仿或乙腈中，攪拌30120分鐘，混合均勻，蒸發(fā)除去溶劑，固化，干燥，粉碎，即制得醋柳黃酮固體分散體。本發(fā)明將溶解度低的醋柳黃酮與親水性載體結(jié)合，經(jīng)可將醋柳黃酮的藥效成分高度分散于載體中的制劑方法制備到了醋柳黃酮固體分散體。本發(fā)明具有以下的積極效果1、增加藥物分散度本發(fā)明將醋柳黃酮活性成分荷載于強親水性載體中，通過多種制備工藝使其在載體中高度分散，以無定形或分子狀態(tài)存在，大大增加了藥物溶解的表面積，從而可提高藥物的溶解度，加快藥物的溶出速率，提高生物利用度。2、增加藥物的可濕性具有表面活性的載體可增加活性成分的可濕性，而非表面活性載體可僅僅圍繞在活性成分粒子周圍，使活性成分不易聚結(jié)和聚集，增加與水的接觸，提高活性成分的可濕性。圖1是醋柳黃酮固體分散體與心達康片120分鐘內(nèi)溶出度比較圖。圖2是醋柳黃酮不同劑型與心達康片溶出度比較圖。具體實施例方式下面結(jié)合附圖和具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。這些實施例應理解為僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的保護范圍。在閱讀了本發(fā)明記載的內(nèi)容之后，本領域技術人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等效變化和修飾同樣落入本發(fā)明權(quán)利要求書所限定的范圍。實施例1(醋柳黃酮固體分散體的制備)稱取醋柳黃酮3克，泊洛沙姆18812克，于200ml80%乙醇中完全溶解，攪拌30分鐘，于7CTC恒溫水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至無醇味，倒出，水浴干燥至粘稠狀半固體，于-18-22。C冷凍固化12小時，取出，4(TC干燥過夜，粉碎，即得醋柳黃酮固體分散體。實施例2(分散體膠囊劑的制備)組分及其含量實施例l制得的醋柳黃酮固體分散體200mg、糊精30mg、10%淀粉漿適量、硬脂酸鎂適量。制備方法稱取醋柳黃酮固體分散體、糊精，過80目篩，混合均勻，加入10%淀粉漿，制軟材，過22目篩制粒，4(TC干燥30分鐘，22-30目篩整粒，硬脂酸鎂加入適量，灌裝，即得膠囊劑。實施例3(醋柳黃酮固體分散體的制備)稱取醋柳黃酮3克，聚乙二醇-40008克；將聚乙二醇-4000加熱至熔融狀，加入上述醋柳黃酮，攪拌均勻(1小時)，于-18-22。C冷凍固化12小時，取出，4(TC干燥過夜，粉碎，即得醋柳黃酮固體分散體。實施例4(分散體片劑的制備)組分及其含量實施例3制得的醋柳黃酮固體分散體200mg、乳糖40mg、微晶纖維素50mg、羧甲基淀粉鈉15mg、pvp-k30乙醇液適量、滑石粉適量。制備方法稱取醋柳黃酮固體分散體、乳糖、微晶纖維素、部分羧甲基淀粉鈉，過80目篩，混合均勻，加入pvp-k30乙醇液制軟材，過18目篩制粒，4CTC干燥30分鐘，22目篩整粒，加入剩余量羧甲基淀粉鈉，適量滑石粉，壓片，即得片劑。實施例5(醋柳黃酮固體分散體的制備)稱取醋柳黃酮3克，PVP-k3018克；醋柳黃酮加入315ml無水乙醇中使完全溶解，另取PVP-k30使加熱熔融，加入上述乙醇溶液中，攪拌混合l小時，于7(TC恒溫水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至無醇味，倒出，于-18-22。C冷凍固化12小時，取出，4(TC干燥過夜，粉碎，即得醋柳黃酮固體分散體。實施例6(分散體緩釋片劑的制備)組分及其含量實施例5制得的醋柳黃酮固體分散體200mg、HPMC(K15M)80mg、微晶纖維素10mg、硬脂酸鎂3mg、PVPK30適量。制備方法稱取醋柳黃酮固體分散體、HPMC(K15M)、微晶纖維素、混合均勻，以5%PVPK30乙醇液適量潤濕過22目篩制顆粒，35。C干燥，取出，22目篩整理后，與硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得緩釋片劑。實施例7(固體分散體的制備)稱取醋柳黃酮3克，尿素3克，加熱使尿素呈熔融狀，加入醋柳黃酮，攪拌均勻(l小時)，于_18-22'C冷凍固化12小時，取出，40。C干燥過夜，粉碎，即得醋柳黃酮固體分散體。實施例8(分散體微丸的制備)組分及其含量實施例7制得的醋柳黃酮固體分散體80mg、微晶纖維素50mg、乳糖20mg。制備方法稱取醋柳黃酮固體分散體、微晶纖維素、乳糖混合均勻，以80%乙醇過22目篩制軟材，于包衣鍋滾圓30分鐘，取出，35。C干燥后，22目篩整粒，即得醋柳黃酮微丸，可分裝入膠囊。實施例9(固體分散體的制備)稱取醋柳黃酮3克，e-CD27克，溶于450ml70%乙醇中，噴霧干燥，除盡溶劑，即得醋柳黃酮固體分散體。實施例10(分散體顆粒劑的制備)組分及其含量實施例10制得的醋柳黃酮固體分散體2.4克、糊精1克、乳糖0.3克、山梨醇0.3克。制備方法稱取醋柳黃酮固體分散體、糊精、乳糖、山梨醇混合均勻，以10%糖漿為粘合劑過22目篩制軟材，35"C干燥，取出，22目篩整理，分裝，即得醋柳黃酮顆粒劑。實施例11(固體分散體的制備)稱取醋柳黃酮3克，聚乙二醇-60006克，乳糖12克，將聚乙二醇-6000和乳糖加220ml水溶解，再加入40ml95%乙醇溶解的醋柳黃酮混勻，微型噴霧干燥器進行噴霧干燥，即得醋柳黃酮固體分散體。實施例12(分散體膠囊劑的制備)組分及其含量實施例11的醋柳黃酮固體分散體280mg，硬脂酸鎂3mg。制備方法稱取醋柳黃酮固體分散體和硬脂酸鎂，混合均勻，裝填膠囊，即得醋柳黃酮膠囊劑。藥物的體外溶出與體內(nèi)吸收存在相關性，因此本發(fā)明以溶出度測定法作為模擬體內(nèi)吸收情況的試驗方法，對所獲得的醋柳黃酮固體分散體進行體外溶出度試驗，以判斷使用本發(fā)明分散體對活性成分溶出和生物利用度的促進作用。溶出度測定方法參照中國藥典附錄XC第二法，以0.5%tween-80水溶液為溶出介質(zhì)，溫度為(37.0±0.5)。C，轉(zhuǎn)速為100rpm，依法操作，分別于10min，20min，30min，45min，60min，120min取樣10ml,同時補充10ml同溫度溶出介質(zhì)，0.8um濾膜過濾，取續(xù)濾液，紫外374nm下測定吸光度，代入標準曲線求算溶出百分比。我們隨機抽取實施例l或3或5或7或9或11所制備的醋柳黃酮固體分散體，并將其與市售心達康片的溶出度按照上述溶出度測定方法測定后進行了比較，結(jié)果如表1和圖2所示。表1.醋柳黃酮固體分散體與心達康片120分鐘內(nèi)溶出度比較結(jié)果(n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表1和圖1的結(jié)果表明，本發(fā)明的醋柳黃酮固體分散體較機械混合物及心達康片的溶出度均有明顯提高，10分鐘可達92.21%，認為其改善溶出效果明顯。我們還將實施例2或12制得的分散體膠囊劑、實施例4制得的分散體片劑、實施例6制得的分散體緩釋片劑、實施例8制得的分散體微丸、實施例10制得的分散體顆粒劑與市售心達康片的溶出度按照上述溶出度測定方法測定后進行了比較，結(jié)果如表2和圖2所示。表2.醋柳黃酮不同劑型與心達康片溶出度比較結(jié)果(n=6)時間(min)心達康片微丸片劑顆粒劑膠囊0000001019.7964.3860.0864.7863.512030.1275.0375.0975.8076.153034.8978.4576.6081.5681.384542.0478.4879.2384.2684.036044.6978.7281.2286.1087.1912047.3282.5883.1389.0589.83表2和圖2的結(jié)果表明，本發(fā)明的醋柳黃酮固體分散體不同劑型較心達康片的溶出度均有明顯提高，其改善溶出效果明顯。權(quán)利要求1、一種醋柳黃酮固體分散體，其特征是，該分散體由醋柳黃酮和親水性載體制備而成，其中，醋柳黃酮與親水性載體的重量比為(1∶1)～(1∶10)。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋柳黃酮固體分散體，其特征是，醋柳黃酮與親水性載體的重量比為(1:2)(1:6)。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋柳黃酮固體分散體，其特征是，醋柳黃酮與親水性載體的重量比為1:4。4、根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項所述的醋柳黃酮固體分散體，其特征是，親水性載體選自聚乙烯吡咯垸酮類、聚乙二醇類、環(huán)糊精類、表面活性劑類、脲類、有機酸類和糖類中的至少一種或幾種的混合物。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋柳黃酮固體分散體，其特征是，聚乙烯吡咯垸酮類材料為PVPK30或PVPK29/32;聚乙二醇類材料為PEG4000或PEG6000;環(huán)糊精類材料為P-CD;表面活性劑類材料為泊洛沙姆188;脲類材料為尿素；有機酸類材料為枸櫞酸、膽酸或去氧膽酸；糖類材料為乳糖、甘露醇或蔗糖。6、制備權(quán)利要求1-5中任何一項所述的醋柳黃酮固體分散體的方法，其特征是，按比例稱取親水性載體和醋柳黃酮，并將其溶于1020倍量的乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿或乙腈中，攪拌30120分鐘，混合均勻，蒸發(fā)除去溶劑，固化，干燥，粉碎，即制得醋柳黃酮固體分散體。7、根據(jù)權(quán)利要求所述的醋柳黃酮固體分散體的制備方法，其特征是，溶劑用量為1315倍，攪拌混合時間為3060分鐘。全文摘要本發(fā)明公開了一種醋柳黃酮固體分散體。該分散體由醋柳黃酮和親水性載體制備而成，其中，醋柳黃酮與親水性載體的重量比為(1∶1)～(1∶10)。本發(fā)明使難溶性的醋柳黃酮高度分散于強親水性載體中，不僅可以保持難溶性藥物的高度分散狀態(tài)，而且使藥物具有良好的潤濕性，從而制成可提高藥物溶解度、加快藥物溶出速率、提高生物利用度的制劑。另外，本發(fā)明還公開了醋柳黃酮固體分散體的制備方法。文檔編號A61P37/04GK101574380SQ20081004334公開日2009年11月11日申請日期2008年5月8日優(yōu)先權(quán)日2008年5月8日發(fā)明者寧丁,李國文,王青春,蔡貞貞,袁秀榮,燕謝申請人:上海中醫(yī)藥大學;上海中醫(yī)大源創(chuàng)科技有限公司