專利名稱：：一對(duì)新的人參皂苷元和它們的混合體的醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一對(duì)新的人參皂苷元和它們的混合體的醫(yī)藥用途。具體涉及化合物20(R)-25-甲氧基-達(dá)瑪烷-3P,12p,20-三醇和20(S)-25-甲氧基-達(dá)瑪烷-3P，12(3，20-三醇[即20(R)-25-methoxy卜dammarane-3p，12(3,20-triol(簡(jiǎn)稱25Rmdt)和20(S)-25-me-thoxyl-dammarane-3p,12P,20-triol(簡(jiǎn)稱25Smdt)]及它們的混合體在抑制人腫瘤細(xì)胞(人乳腺癌、人小細(xì)胞肺癌、人胃癌、人結(jié)腸癌、人神經(jīng)膠質(zhì)癌、人黑色素瘤、人宮頸癌、人肝癌、早幼粒白血病、肉瘤S-1S0、肝癌腹水型、小鼠宮頸癌-14及艾氏腹水癌等)生長(zhǎng)與增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、凋亡，抑制腫瘤新生血管生成、抑制腫瘤的侵潤(rùn)和轉(zhuǎn)移、增強(qiáng)機(jī)體免疫力和降低化療藥物毒副作用中的應(yīng)用。主要應(yīng)用于惡性腫瘤的防治。
背景技術(shù)：
：癌癥是殘害人類生命的世界第二大疾病，死亡率僅次于心腦血管疾病，是人類死亡的最主要因素之一。在全世界60億人口中，目前約有各類癌癥患者3500萬(wàn)。癌癥造成的死亡人數(shù)每年全世界約有630萬(wàn)人，據(jù)國(guó)際權(quán)威調(diào)查機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)，到2020年癌癥死亡人數(shù)將翻一番，達(dá)到1000萬(wàn)人以上。近年來(lái)，工業(yè)大生產(chǎn)導(dǎo)致人類生存環(huán)境不斷惡化?；瘜W(xué)、病毒、物理輻射等各種致癌因素逐漸增多，我國(guó)的癌癥發(fā)病率也逐年上升。據(jù)國(guó)家衛(wèi)生部衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)信息中心報(bào)道，1999年全國(guó)城巿惡性腫瘤患病率男性為169.58人/萬(wàn)人、女性為110.05人/萬(wàn)人、大城巿中患病率為148.90人/萬(wàn)人、中小城巿為110.70人/萬(wàn)人。若按我國(guó)13億人口計(jì)算，每年惡性腫瘤的新發(fā)病例達(dá)200萬(wàn)人。目前，治療癌癥的常用方法有手術(shù)、放療和藥物治療等。專業(yè)人士指出，從50、60年代主要依靠外科治療及放射治療的進(jìn)步提高癌癥病人相對(duì)存活率至今的40年里，外科手術(shù)及放射治療的進(jìn)步已近頂峰，很難再期待有更大的突破。而藥物治療能成功地治愈或明顯延長(zhǎng)病人的生命，在癌癥的治療中占有越來(lái)越主要的地位。腫瘤的化療基本上著眼于直接殺傷腫瘤細(xì)胞，這一治療模式往往存在以下問(wèn)題對(duì)增長(zhǎng)緩慢的實(shí)體瘤效果差或幾乎無(wú)影響；藥物選擇性很小，毒副反應(yīng)多且嚴(yán)重，其中骨髓抑制是最主要的劑量限制因素。腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)研究已經(jīng)取得很大進(jìn)展但不完善；缺乏簡(jiǎn)便實(shí)用的方法測(cè)知腫瘤處于何期，一些常用用藥方案幾乎多來(lái)自臨床經(jīng)驗(yàn)。腫瘤的生物治療是繼手術(shù)、放療和化療之后的腫瘤的第四模式，主要通過(guò)腫瘤宿主防御機(jī)制或生物制劑的作用以調(diào)節(jié)機(jī)體自身的生物學(xué)反應(yīng)，從而抑制或消除腫瘤。雖然沒(méi)有太大毒副作用，但由于技術(shù)要求嚴(yán)、工藝復(fù)雜，因此價(jià)格高，眾多癌癥患者及家屬難以承受，影響其在癌癥治療領(lǐng)域的普及。鑒于上述種種原因，人們把目光轉(zhuǎn)向天然抗腫瘤藥物的研發(fā)上。無(wú)論是抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞、調(diào)整機(jī)體免疫功能、改善癥狀與特征、減輕放化療毒副作用，還是腫瘤的病后調(diào)理，天然抗癌藥物具有重要作用。由此，天然植物新療法將成為繼手術(shù)、放療、化療、生物療法的第五大治療方法。許多學(xué)者的研究表明人參皂苷具有明顯的抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用、改善微循環(huán)作用、提高生命質(zhì)量等多種生物活性。但是由于天然人參皂苷較難吸收，而由天然皂苷轉(zhuǎn)化而來(lái)的低極性皂苷、苷元或二者的衍生物是天然人參皂苷發(fā)揮其藥效的原型。因此，有關(guān)低極性皂苷、苷元或二者的衍生物的制備與抗腫瘤活性的研究非?；钴S，已發(fā)現(xiàn)它們?cè)诰哂卸喾N抗腫瘤活性的同時(shí)，基本無(wú)毒副作用。至今發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性的低極性皂苷、苷元或二者的衍生物有人參皂苷-Rg3、Rh2、C-K、Mc、PPD以及3(3，12P-二羥-20(22)，24(25)-二烯達(dá)瑪烷和3P,6cc，12(3-三羥-20(22)，24(25)-二烯達(dá)瑪烷等。已經(jīng)上巿的抗腫瘤藥物參一膠囊(人參皂苷-Rg3)、正在用于臨床實(shí)驗(yàn)研究的抗腫瘤藥物有人參皂苷-Rh2和人參皂苷-C-K。在對(duì)體外多種人腫瘤細(xì)胞的抗癌實(shí)驗(yàn)研究中，我們發(fā)現(xiàn)和發(fā)明了具有抗腫瘤活性的一對(duì)新的人參皂苷元和它們的混合體(外消旋體)的抗腫瘤用途。研究證明，25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)對(duì)體內(nèi)外腫瘤細(xì)胞的抑制作用均優(yōu)于PPD和人參皂苷-Rg3。
發(fā)明內(nèi)容'本發(fā)明提供了一對(duì)新的人參皂苷元和它們的混合體的抗腫瘤用途。這對(duì)化合物的名稱為20(R)-25-甲氧基-達(dá)瑪烷-3p，12(3,20-三醇和20(S)-25-甲氧基-達(dá)瑪烷-3(3，12(3,20-三醇[20(R)-25-methoxy卜dammarane-3p，12P，20-triol(簡(jiǎn)稱25Rmdt)和20(S)-25-me-thoxy卜dammarane-3P,12(3，20-triol(簡(jiǎn)稱25Smdt)]。25Rmdt和25Smdt的的結(jié)構(gòu)式如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)的制備方法如下A:酸水解I法人參總皂苷溶解于酸性有機(jī)溶液中進(jìn)行超聲酸解，然后經(jīng)過(guò)堿中和，有機(jī)溶劑萃取及硅膠柱層析分離后得到25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)；B、酸水解II法即人參總皂苷溶解于酸性有機(jī)溶液中進(jìn)行超聲酸水解，然后加水沉淀，水洗至中性的沉淀經(jīng)硅膠柱層析分離后得到25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)；C、采用化學(xué)合成的方法，25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)是采用20(R)和20(S)-25-羥基-達(dá)瑪烷-3(3，12P，20-三醇(20(R)和20(S)-25-OH-PPD)或它們的混合體(混合體(外消旋體))在堿催化下與碘甲烷/無(wú)水四氫吹喃溶劑中進(jìn)行甲基化反應(yīng)而得。D、合成法2，25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)是釆用20(R)和20(S)-25-OH-PPD或它們的混合體(混合體(外消旋體))在堿催化下與硫酸二甲酯/無(wú)水丙酮溶劑中反應(yīng)而得。E、釆用核磁共振光譜法對(duì)所得25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定。所述的人參總皂苷，是指來(lái)自五加科人參屬具有達(dá)瑪烷四環(huán)三萜結(jié)構(gòu)骨架的所有植物的根、莖、葉、花(蕾)、果實(shí)(漿)、種子中及絞股藍(lán)中含有的皂苷類化合物。所述的20(R)和20(S)-25-0H-PPD或它們的混合體可由人參總皂苷通過(guò)酸、堿、酶和微生物水解或轉(zhuǎn)化制得，也可由20(R)和20(S)-原人參二醇經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造制得。人參總皂苷是采用硅膠層析法用10-99%乙醇提取、大孔吸附樹(shù)脂純化后得到的本發(fā)明釆用堿解法即以人參總皂苷溶解于低級(jí)醇溶液中，用堿金屬氫氧化物作為水解試劑進(jìn)行堿水解，然后經(jīng)過(guò)酸中和、有機(jī)溶劑萃取、硅膠柱層析分離后得到25Mdt和25Smdt及它們的混合體或釆用酸解法即人參總阜苷溶解于低級(jí)醇中在超聲條件下進(jìn)行酸水解，然后經(jīng)過(guò)堿金屬氫氧化物中和，有機(jī)溶劑萃取及硅膠柱層析分離得到25Rmdt和25Smdt及它們的混合體。所說(shuō)的低級(jí)醇為甲醇；有機(jī)溶劑為石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇之一種或其中2-3-種任意比例的混合物；所說(shuō)的堿金屬氫氧化物包括鈉、鉀和《丐的氫氧化物，堿金屬氫氧化物的濃度為0.02-9W/V。酸水解為人參總阜苷的水解在酸性水溶液和有機(jī)溶劑中在超聲條件下進(jìn)行；其條件如下人參總皂苷的用量10-800g/L;低級(jí)醇為甲醇，濃度為1-95%V/V;酸為鹽酸、硫酸、高氯酸、磷酸、草酸、冰乙酸、甲酸，濃度為0.2-9mol/L和它們的飽和酸；超聲條件頻率20-70kHz;功率2.4-6KW;時(shí)間1-120分鐘；水溫15-100。C;水解后的反應(yīng)液用氫氧化鈉或氫氧化鉀中和，使用濃度為0.2-9mol/L;萃取用的有機(jī)溶劑為石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇；柱層析用硅膠粒度為100-400目；水解溫度為4-IO(TC,時(shí)間lmin-5d。本發(fā)明所提供的新型抗腫瘤制劑中，以25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)為有效成分，其總有效劑量為1-100mg/kg/d。本發(fā)明所提供的新型抗腫瘤制劑中，25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)可與任何法定藥用配合劑和賦形劑制成各種藥用劑型的制劑。-本發(fā)明所提供的新型抗腫瘤制劑中，25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)可與目前巿場(chǎng)上的任何化療藥、生物制劑，包括激素類、烷化劑類、鉑類、抗代謝類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑類、抗微絲微管類、誘導(dǎo)分化類、抗腫瘤生長(zhǎng)類、提髙機(jī)體免疫類及其他藥物，制備成復(fù)方制劑。本發(fā)明所提供的新型抗腫瘤制劑中，制劑劑型為口服、注射或局部用藥劑型。在本發(fā)明所提供的新型抗腫瘤制劑中，口服劑型包括片劑、粉劑、懸濁液、乳濁液、膠囊、顆粒劑、糖衣片、藥丸、液體、糖漿和檸檬水劑等。本發(fā)明所提供的新型抗腫瘤制劑中，注射劑型包括水劑、凍干粉針、靜脈乳劑、多相質(zhì)脂體制劑、靜脈微乳劑、懸濁液等。本發(fā)明所提供的新型抗腫瘤制劑中，局部用藥劑型包括軟膏、固體、懸濁液、水劑、粉劑、糊劑、栓劑、氣溶膠、泥敷劑、涂抹劑、灌腸劑和乳劑等。本發(fā)明所提供的新的人參皂苷元25Rmdt和25Smdt及它們的混合體具有抑制人腫瘤細(xì)胞(人乳腺癌、人小細(xì)胞肺癌、人胃癌、人結(jié)腸癌、人神經(jīng)膠質(zhì)癌、人黑色素瘤、人宮頸癌、人肝癌、早幼粒白血病、肉瘤S-180、肝癌腹水型、小鼠宮頸癌-14及艾氏腹水癌等)生長(zhǎng)與增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、凋亡，抑制腫瘤新生血管生成、抑制腫瘤的侵潤(rùn)和轉(zhuǎn)移、增強(qiáng)機(jī)體免疫力和降低化療藥物毒副作用等抗腫瘤活性。其總有效劑量為1-100mg/kg/d。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:氫氧化鈉水解法制備25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體).稱取人參果總皂苷10g,溶于1000ml氫氧化鈉濃度為2.5mol/L、濃度為80%的甲醇水溶液中加熱回流水解24h,用2.5mol/L鹽酸中和反應(yīng)液，減壓回收甲醇，用氯仿萃取反應(yīng)液，氯仿相經(jīng)水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥、蒸干收集殘余物，經(jīng)硅膠柱層析分離、石油醚乙酸乙酯(10:1-l:l)梯度洗脫得86個(gè)流分，流分52-55經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Rmdt;流分56-58經(jīng)TLC檢查后合并，除去溶劑后乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Rmdt和25Smdt的混合體(外消旋體)；流分59-62經(jīng)經(jīng)TLC檢査后合并，乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Smdt。'實(shí)施例2:鹽酸水解法制備得到25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋森)稱取西洋參葉總皂苷10g，溶于1000ml鹽酸濃度為2.5mol/L、濃度為80°/。的甲醇水溶液中超聲。超聲條件頻率50kHz;功率3KW;時(shí)間30分鐘；在溫度4(TC水解12h,用2.5mol/L氫氧化鈉中和反應(yīng)液，減壓回收甲醇，用氯仿萃取反應(yīng)液，氯仿相經(jīng)水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥、蒸干收集殘余物，經(jīng)硅膠柱層析分離、氯仿乙酸乙酯(15:l-l:l)梯度洗脫得58個(gè)流分，流分30-35經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Rmdt;流分36-38經(jīng)TLC檢查后合并，除去溶劑后乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Rmdt和25Smdt的混合體(外消旋體)；流分38-41經(jīng)經(jīng)TLC檢査后合并，乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Smdt。實(shí)施例3:25Rmdt和25Smdt及它們的混合體在體外抑制人癌細(xì)胞生長(zhǎng)使用6種人惡性腫瘤(人白血病細(xì)胞HL-60，人前列腺癌細(xì)胞Dul45,人乳腺癌細(xì)胞MCF-7,人結(jié)腸癌細(xì)胞Colon205，人肺癌細(xì)胞A549和人肝癌細(xì)胞Hep3B/HepG2)細(xì)胞系，釆用MTT法測(cè)定了25Rmdt和25Smdt及它們的混合體體外抗癌活性，測(cè)定濃度為0-500)liM,處理時(shí)間為72小時(shí)。不同的細(xì)胞系之間觀察到對(duì)這些化合物敏感性的明顯不同。對(duì)于25Rmdt和25Smdt及它們的混合體，大多數(shù)細(xì)胞系的IC50值在較低的)nM水平。(最好提供試驗(yàn)數(shù)據(jù))表125Rmdt和25Smdt及它們的混合體對(duì)6種人腫瘤細(xì)胞IC50(pmol/L)(%)(M±SE)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實(shí)施例4:25Rmdt和25Smdt及它們的混合體抑制S-180腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)^.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，健康昆明種小白鼠50只，體重19-24克，雄性，由中國(guó)醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物中心提供。所有動(dòng)物均在同樣環(huán)境下飲水、攝食、保持自然光照。溫度25'C,濕度60-70%。動(dòng)物全價(jià)顆粒飼料由沈陽(yáng)巿實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼料廠提供。實(shí)驗(yàn)共分7組荷瘤對(duì)照組(ig蒸餾水10mL/kg);B:25Rmdt組(ig10mg/kg/d);25Smdt組;25Rmdt:25Smdt(1:1)組(ig10mg/kg/d);人參皂苷-Rg3組(ig10mg/kg/d);原人參二醇組(ig10mg/kg/d);E:紫杉醇組(ip10mg/kg/d)。選取移植腫瘤7天，腫瘤生長(zhǎng)良好，腹部膨隆明顯的小鼠，接種癌細(xì)胞混懸液O.2mL/只。接種后小鼠按體重隨機(jī)共分成5組，每組10只，分別為于接種后次曰開(kāi)始給藥，每日l(shuí)次，連續(xù)給藥12天。給藥結(jié)束次曰，將動(dòng)物稱體重后脫臼處死，剝離出皮下腫塊稱重，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)算抑瘤率。25Rmdt和25Smdt及它們的混合體對(duì)S-180荷瘤小鼠抑瘤作用的結(jié)果見(jiàn)表2。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法采用組間"t"檢驗(yàn)。抑瘤率(%)=[(荷瘤對(duì)照組瘤重-實(shí)驗(yàn)組瘤重)/荷瘤對(duì)照組瘤重]xlOO%表225Rmdt和25Smdt及它們的混合體對(duì)S-180荷瘤小鼠抑瘤作用的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>備注l,給藥量為0.1mg/10g;2,與荷瘤對(duì)照組比較*P<0.01。實(shí)施例5:25Rmdt和25Smdt及它們的混合體對(duì)艾氏腹水癌小鼠生存影響實(shí)驗(yàn)將實(shí)驗(yàn)小鼠飼養(yǎng)3天，選取生長(zhǎng)狀態(tài)良好，腹部膨隆明顯的接種2周艾氏腹水癌的小鼠，腹部皮膚消毒，在無(wú)菌條件下給每只實(shí)驗(yàn)小鼠腹腔注射癌細(xì)胞混懸液0.2mL/只。接種后小鼠按體重隨機(jī)分租，共分成7組，每組10只，分別為于接種后次曰開(kāi)始灌胃給藥，每曰l次，連續(xù)給藥12天。觀察小鼠死亡情況并記錄，25Rmdt和25Smdt及它們的混合體對(duì)艾氏腹水癌小鼠的生存期影響見(jiàn)表3。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明與艾氏腹水癌對(duì)照組相比，25Rmdt和25Smdt及25Rmdt:25Smdt(1:1)對(duì)艾氏腹水癌小鼠生存期有明顯延長(zhǎng)作用。表325Rmdt和25Smdt及它們的混合體對(duì)艾氏腹水癌小鼠生存期的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實(shí)施例6:25Rmdt和25Smdt及它們的混合體抑制小鼠Lewis肺癌生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)共分7組荷瘤對(duì)照組(ig蒸餾水10mL/kg);B:25Rmdt組(ig10mg/kg/d);25Smdt組；25Mdt:25Smdt(1:1)組(ig10mg/kg/d);人參皂苷-Rg3組(ig10mg/kg/d);原人參二醇組(ig10mg/kg/d);E:紫杉醇組(ip10mg/kg/d)。取接種后第15天生長(zhǎng)良好的Lewis荷瘤小鼠腹水，以無(wú)菌鹽水1:3稀釋后，昆明種小鼠前肢右腋下sc接種0.2mL/只，接種后小鼠按體重隨機(jī)共分成5組，每組10只，分別為于接種后次曰開(kāi)始給藥，每日l(shuí)次，連續(xù)給藥12天。給藥結(jié)東次曰，將動(dòng)物稱體重后脫臼處死，剝離出皮下腫塊稱重，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)算抑瘤率。25Rmdt組(ig10mg/Kg/d);25Smdt組；25Rmdt:25Smdt(1:1)組對(duì)小鼠Lewis肺癌的影響見(jiàn)表4。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法釆用組間"t"檢驗(yàn)。表425Rmdt和25Smdt及它們的混合體對(duì)小鼠Lewis肺癌抑瘤作用的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>權(quán)利要求1、一對(duì)新的人參皂苷元和它們的混合體的醫(yī)藥用途，其特征在于所述的新的人參皂苷元為20(R)-25-甲氧基-達(dá)瑪烷-3β，12β，20-三醇和20(S)-25-甲氧基-達(dá)瑪烷-β，12β，20-三醇，簡(jiǎn)稱25Rmdt和25Smdt；所述的混合體為新的人參皂苷元25Rmdt和25Smdt的外消旋體以任何比例的混合體，25Rmdt和25Smdt及它們的混合體在制備治療人乳腺癌、人小細(xì)胞肺癌、人胃癌、人結(jié)腸癌、人神經(jīng)膠質(zhì)癌、人黑色素瘤、人官頸癌、人肝癌、早幼粒白血病、肉瘤S-180、肝癌腹水型、小鼠宮頸癌-14及艾氏腹水癌的藥物中的應(yīng)用。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一對(duì)新的人參皂苷元和它們的混合體的醫(yī)藥用途，其特征在于以25Rmdt和25Smdt及它們混合體為有效成分，其總有效劑量為1-100mg/kg/d。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一對(duì)新的人參皂苷元和它們的混合體的醫(yī)藥用途。這對(duì)化合物為20(R)-25-甲氧基-達(dá)瑪烷-3β，12β，20-三醇和20(S)-25-甲氧基-達(dá)瑪烷-3β，12β，20-三醇[20(R)-25-methoxyl-dammarane-3β，12β，20-triol(簡(jiǎn)稱25Rmdt)和20(S)-25-me-thoxy1-dammarane-3β，12β，20-triol(簡(jiǎn)稱25Smdt)]。25Rmdt和25Smdt及它們的混合體具有抑制多種瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、凋亡，抑制腫瘤新生血管生成、抑制腫瘤的侵潤(rùn)和轉(zhuǎn)移、增強(qiáng)機(jī)體免疫力和降低化療藥物毒副作用等抗腫瘤活性，主要應(yīng)用于惡性腫瘤的防治，其總有效劑量為1-100mg/kg/d。文檔編號(hào)A61P35/00GK101234117SQ20081001044公開(kāi)日2008年8月6日申請(qǐng)日期2008年2月20日優(yōu)先權(quán)日2008年2月20日發(fā)明者吳春福,弘張,張瑞穩(wěn),楊靜玉,偉王,慧王,趙余慶申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)