專利名稱：：一種布洛芬氨基酸鹽注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種布洛芬氨基酸鹽注射液及其制備方法。技術(shù)背景布洛芬(Ibupmfen)為苯丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，具有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕及解熱鎮(zhèn)痛作用，其消炎、鎮(zhèn)痛、解熱功效與阿司匹林、保泰松相似，比對乙酰氨基酚好，且胃腸道副作用較輕，耐受性好，是目前廣泛使用的解熱鎮(zhèn)痛藥。布洛芬可抑制人體內(nèi)血栓素A2的合成，改善免疫功能，提高抗感染能力，抑制損傷后纖維增生，抑制損傷組織周圍血管收縮、缺血和血管增生，恢復(fù)血壓，糾正酸中毒，增加心輸出量及提高內(nèi)毒素致休克的存活率，故極具臨床應(yīng)用價值。目前國內(nèi)外上市的布洛芬劑型有普通片劑、緩釋片劑、膠囊劑、混懸劑、栓劑、乳膏劑等。布洛芬作為一種療效確切、不良反應(yīng)小、安全性高的苯丙酸類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥在臨床廣泛應(yīng)用。但由于布洛芬在水中幾乎不溶，給制劑生產(chǎn)帶來許多不便，由于其水溶性低，目前只有其口服制劑和外用制劑。布洛芬的口服制劑需要經(jīng)過胃腸吸收，因此起效較慢。一些水溶性差的藥物常較難制成注射液，而注射液卻又具有口服制劑無法比擬的優(yōu)越性，如生物利用度高、個體差異小、起效迅速等。為提高藥物注射液的溶解度和穩(wěn)定性，一般注射液制備時常加入增溶劑和抗氧劑來增加藥物成分在注射液中的溶解度與穩(wěn)定性，而同時由此也有可能引發(fā)不良反應(yīng)。顯然，藥物水溶性差、制備工藝難度大阻礙了生物利用度好、個體差異小、起效迅速的注射液在臨床上的推廣應(yīng)用。布洛芬與精氨酸或者賴氨酸成鹽后則具有很好的水溶性，甚至布洛芬與精氨酸或賴氨酸在一定比例下混合，也可以提高布洛芬在水中的溶解性，同時它們亦同樣具有布洛芬解熱鎮(zhèn)痛的藥理作用，從而解決了布洛芬因水溶性不好難于制成注射液的問題。但藥物制成注射液后的穩(wěn)定性、溶血性、刺激性及過敏性是注射液能否得以應(yīng)用的關(guān)鍵，雖然布洛芬精氨酸鹽口服制劑己有上市產(chǎn)品，但布洛芬氨基酸鹽注射劑至今仍無產(chǎn)品上市。專利CN01823764.9提及了一種布洛芬精氨酸鹽液體制劑的制備方法，但其并未對其注射液的處方進(jìn)行篩選、優(yōu)化。因此，療效好、副作用小、起效迅速的解熱鎮(zhèn)痛藥品仍是人們的需求。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種解熱鎮(zhèn)痛作用迅速、質(zhì)量穩(wěn)定、刺激性小、無過敏作用、無溶血作用的布洛芬鹽注射液。本發(fā)明以布洛芬氨基酸鹽為活性成分，通過對注射液的配方進(jìn)行篩選與優(yōu)化，對注射液的穩(wěn)定性、刺激性、過敏性和溶血性進(jìn)行研究，成功解決了布洛芬氨基酸鹽制成注射液后的穩(wěn)定性、刺激性、過敏性、溶血性問題，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的又一目的還在于為不適合口服給藥的患者(如昏迷、消化道潰瘍的患者、小兒等)提供一種新的解熱鎮(zhèn)痛用藥選擇。本發(fā)明的藥物活性成分或者原料可以是布洛芬精氨酸鹽或者布洛芬賴氨酸鹽中的一種，也可以是布洛芬和精氨酸的組合或者布洛芬和賴氨酸的組合。本發(fā)明的注射液輔料采用碳酸氫鈉。碳酸氫鈉既可以直接投料時采用，也可以通過碳酸鈉和鹽酸投料產(chǎn)生，二者均在本發(fā)明保護(hù)之列。本發(fā)明的注射液，也可以制成凍干粉針劑。本發(fā)明的注射液，若以布洛芬氨基酸鹽投料，按重量份配比可以是布洛芬氨基酸鹽1050重量份，碳酸氫鈉110重量份；若以布洛芬和氨基酸投料，布洛芬與氨基酸的摩爾比例為1:1，布洛芬與碳酸氫鈉重量份配比為30:15:1。本發(fā)明可通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)分別稱取重量份的布洛芬和氨基酸或者布洛芬氨基酸鹽、碳酸氫鈉，將其混合，加入總量的80~90%注射用水，攪拌使完全溶解，補(bǔ)加注射用水至規(guī)定量；加入活性碳吸附、脫碳，依次以0.45微米、0.22微米的微孔濾膜濾過；測定濾液中活性成分含量，合格后灌裝于安瓿中，熔封；115'C熱壓滅菌30min，即得。本發(fā)明的有益效果在于在成功解決了布洛芬氨基酸鹽注射液的穩(wěn)定性問題，同時減少了藥物的剌激性、過敏性和溶血性，提高了藥物的療效，拓寬了藥物在臨床上的使用范圍。下面通過配方篩選與優(yōu)化試驗、毒理學(xué)試驗、藥效學(xué)試驗對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明。配方篩選與優(yōu)化試驗對不同的配方分別進(jìn)行制劑初步穩(wěn)定性、循環(huán)試驗考査；對優(yōu)化配方通過動物試驗考查其溶血性、刺激性、過敏性；對優(yōu)選配方進(jìn)行藥效學(xué)試驗驗證。一、制劑工藝和初步穩(wěn)定性考察1、配方見表l。表1注射液配方^配方1配方2配方3配方4配方5配方6相當(dāng)于布洛芬f^if^i~~亞硫酸氫鈉l.Og亞硫酸鈉1.05.0g<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>60°C5天配方3澄清無色7.64—7.66符合規(guī)定99.18%—98.86%0.33%—0.36%配方5澄清無色7.68—7.70符合規(guī)定98.95%—98.92%0.31%—0.32%配方6澄清無色8.86—8.84符合規(guī)定98.90%—98.96%0.34%—0.32%6crcio天配方3澄清無色7.65符合規(guī)定98.82%0.40%配方5澄清無色7.72符合規(guī)定98.96%0.39%配方6澄清無色認(rèn)符合規(guī)定98.89%0.45%強(qiáng)光5天配方3澄清無色7.58符合規(guī)定98.82%0.38%配方5澄清無色7.69符合規(guī)定98.92%0.37%配方6澄清無色8.85符合規(guī)定98.90%0.42%強(qiáng)光10天配方3澄清無色7.62符合規(guī)定98.79%0,39%配方5澄清無色7.75符合規(guī)定98.89%0.41%配方6澄清無色8.89符合規(guī)定98.88%0.42%高濕5天配方3澄清無色7.58符合規(guī)定99.15%0.29%配方5澄清無色7.68符合規(guī)定98.93%0.33%配方6澄清無色8.79符合規(guī)定98.88%0.35%高濕10天配方3澄清無色7.61符合規(guī)定99.10%0.32%配方5澄清無色7.69符合規(guī)定98.85%0.37%配方6澄清無色8.83符合規(guī)定99.05%0.33%表4布洛芬賴氨酸鹽注射液影響因素試驗性狀PH可見異物賴有關(guān)物質(zhì)6CTC5天配方3澄清無色6.72—6.70符合規(guī)定99.12%—98.89%0.33%—0.31%配方5澄清無色6.75—6.72符合規(guī)定98.91%—98.99%0.30%—0.33%配方6淡黃色6.84—6,89符合規(guī)定98.85o/q—98.96%0.36%—0.35%60。c10天配方3淡黃色6.73符合規(guī)定98.83%0.42%配方5澄清無色6.70符合規(guī)定98.91%0.39%配方6淡黃色6.90符合規(guī)定98.85%0.37%強(qiáng)光5天配方3淡黃色6.74符合規(guī)定98.81%0.39%配方5澄清無色6.75符合規(guī)定98.95%0.38%配方6淡黃色6.89符合規(guī)定99.10%0.40%強(qiáng)光10天配方3淡黃色6.76符合耀定98.81%0.39%配方5澄清無色6.73符合規(guī)定98.86%0.40%配方6淺黃色6.91符合規(guī)定98.83%0.43%高濕5天配方3澄清無色6.71符合規(guī)定99.12%0,31%配方5澄清無色6.73符合規(guī)定98.90%0.37%配方6澄清無色6,81符合規(guī)定98.78%0.38%高濕10天配方3澄清無色6.73符合規(guī)定99.05%0.40%配方5澄清無色6.70符合規(guī)定98.93%0.38%配方6澄清無色6.80符合規(guī)定99.03%0.35%二、毒理學(xué)試驗1、溶血性試驗常規(guī)的體外試管法(肉眼觀察法)，用兔血脫纖紅細(xì)胞配制成0.9%氯化鈉的2%的混懸液。受試物1是加3倍體積0.9%氯化鈉注射液稀釋后的藥液，臨床上可用于非血管內(nèi)給藥；受試物2是將注射液2ml加入到0.9%氯化鈉注射液100ml中獲得的藥液，臨床上可用于血管內(nèi)給藥。表5溶血試驗加樣表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注當(dāng)陰性對照管無溶血或凝聚反應(yīng)發(fā)生，陽性對照管有溶血發(fā)生時，個時間點內(nèi)不發(fā)生溶血或凝聚，則可供注射使用，若注射液的管中在3不宜注射使用。若受試藥物15號管中溶液在各小吋內(nèi)發(fā)生溶血和(或)凝聚，則表6配方3、5、,6溶血試驗結(jié)果表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注"+"表示全溶血，"±"表示部分溶血，"一"表示不溶血,結(jié)果表明配方5不出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，配方5注射液適宜肌肉注射使用，配方5注射液2ml用0.9%氯化鈉注射液100ml稀釋后適宜血管內(nèi)給藥。2、刺激性試驗選用配方5的注射液，進(jìn)行刺激性試驗。刺激性試驗包括皮膚刺激性、注射給藥部位刺激性。結(jié)果見表7。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>布洛芬精氨酸鹽注射液布洛芬賴氨酸鹽注射液注"—"表示陰性3、過敏性試驗選用配方5的注射液，進(jìn)行過敏性試驗。過敏性試驗包括被動皮膚過敏試驗(PCA)和全身主動過敏試驗(ASA)，結(jié)果見表8。表8配方5的過敏性試驗結(jié)果過敏性試驗被動皮膚過敏試驗(PCA)全身主動過敏試驗(ASA)布洛芬精氨酸鹽注射液布洛芬賴氨酸鹽注射液——注"—"表示陰性以上結(jié)果表明配方5滿足對注射劑的基本技術(shù)要求，同時穩(wěn)定性良好，為本發(fā)明的處方。三、藥效學(xué)試驗1、布洛芬精氨酸鹽注射液對傷寒-副傷寒甲乙菌苗所致兔發(fā)熱的解熱作用新西蘭兔禁食(不禁水)12h后開始實驗。每只兔測肛溫2次，間隔45min，兩次溫差不得超過0.2°C，以兩次體溫的平均lt作為該兔的正常體溫，在38.939.5。C范圍內(nèi)。耳緣靜脈注射傷寒-副傷寒甲乙菌苗0.1ml/kg，50min后測量體溫，取較正常體溫升高0.8r以上的兔40只，隨機(jī)分5組，每組8只，雌雄各半。陰性對照組肌注給予0.9y。氯化鈉注射液0.5ml/kg，陽性對照組灌胃給予布洛芬20mg/kg;低劑量組肌注給予布洛芬精氨酸鹽注射液5mg/kg(以布洛芬計，下同)；中劑量組肌注給予布洛芬精氨酸鹽注射液20mg/kg;高劑量組肌注給予布洛芬精氨酸鹽注射液80mg/kg。給藥后0.5、1、2、3h測體溫l次。以給藥后各時間點體溫降低度數(shù)作為解熱指標(biāo)，并與給藥前相比。結(jié)果見表9。表9布洛芬精氨酸鹽注射液的解熱作用<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注x±SD,n=8，p<0.05，pO.01與生理鹽水組比較2、布洛芬賴氨酸鹽注射液對傷寒-副傷寒甲乙菌苗所致兔發(fā)熱的解熱作用新西蘭兔禁食(不禁水)12h后開始實驗。每只兔測肛溫2次，間隔45min，兩次溫差不得超過0.2°C，以兩次體溫的平均值作為該兔的正常體溫，在38.939.5X:范圍內(nèi)。耳緣靜脈注射傷寒-副傷寒甲乙菌苗0.1ml/kg，50min后測量體溫，取較正常體溫升高0.8。C以上的兔40只，隨機(jī)分5組，每組8只，雌雄各半。陰性對照組肌注給予0.9n/。氯化鈉注射液0.5ml/kg，陽性對照組灌胃給予布洛芬20mg/kg;低劑量組肌注給予布洛芬賴氨酸鹽注射液5mg/kg(以布洛芬計，下同)；中劑量組肌注給予布洛芬賴氨酸鹽注射液20mg/kg;高劑量組肌注給予布洛芬賴氨酸鹽注射液80mg/kg。給藥后0.5、1、2、3h測體溫l次。以給藥后各時間點體溫降低度數(shù)作為解熱指標(biāo)，并與給藥前相比。結(jié)果見表IO。表IO布洛芬賴氨酸鹽注射液的解熱作用分<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注x±SD,n=8，p<0.05，pO.01與生理鹽水組比較結(jié)果表明本發(fā)明的注射液具有良好的解熱作用，起效較灌胃給藥快。3、布洛芬精氨酸鹽注射液的鎮(zhèn)痛作用健康小鼠48只，雌雄吝半，隨機(jī)分成4，每組12只。-各組均腹腔注射給藥，分別為陰性對照組0.9y。氯化鈉注射液0.2ml/20g，低劑量組布洛芬精氨酸鹽注射液10mg/kg;中劑量組布洛芬精氨酸鹽注射液50mg/kg;高劑量組布洛芬精氨酸鹽注射液250mg/kg。給藥lh后，各鼠均腹腔注射0.6%醋酸0.21111。觀察15min內(nèi)出現(xiàn)扭體的次數(shù)。表ll布洛芬精氨酸鹽注射液的鎮(zhèn)痛作用M劑量(mg/kg)扭體次數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注x士SD，n=12，p<0.05，pO.01與生理鹽水組比較4、布洛芬賴氨酸鹽注射液的鎮(zhèn)痛作用健康小鼠48只，雌雄各半，隨機(jī)分成4，每組12只。各組均腹腔注射給藥，分別為陰性對照組0.9M氯化鈉注射液0.2ml/20g，低劑量組布洛芬賴氨酸鹽注射液1Omg/kg;中劑里組布洛芬賴氨酸鹽注射液50mg/kg;高劑量組布洛芬賴氨酸鹽注射液250mg/kg。給藥lh后，各鼠均腹腔注射0.6。/。醋酸0.2ml。觀察15min內(nèi)出現(xiàn)扭體的次數(shù)。表12布洛芬賴氨酸鹽注射液的鎮(zhèn)痛作用<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注x士SD，n=12，p<0.05，pO.01與牛理鹽水組比較結(jié)果說明本發(fā)明的布洛芬注射液具有很好的鎮(zhèn)痛效果。具體實施方式實施例l處方布洛芬精氨酸鹽184.45g(以布洛芬計100g)碳酸氫鈉3g注射用水1000ml制法按普通小容量注射劑工藝，將處方量的布洛芬精氨酸鹽、碳酸氫鈉用總量的8090%注射用水，攪拌使完全溶解，補(bǔ)加注射用水至1000ml;經(jīng)活性碳吸附，脫碳，依次以0.45微米、0.22微米的微孔濾膜濾過；測定濾液含量合格后，灌裝于經(jīng)洗滌干燥滅菌過的安瓿中，lml安瓿或2ml安瓿，熔封；115。C熱壓滅菌30min，制成成品，即得。實施例2布洛芬賴氨酸鹽H0.87g(以布洛芬計，100g)碳酸氫鈉13g注射用水1000ml制法按普通小容量注射劑的制備工藝，用注射用水約900ml將布洛芬賴氨酸鹽、碳酸氫鈉完全溶解制成溶液，補(bǔ)加注射用水至1000ml;經(jīng)活性碳吸附，脫碳，依次以0.45微米、0.22微米的微孔濾膜濾過；測定濾液含量合格后，灌封于經(jīng)洗滌干燥滅菌過的安瓿中，lml安瓿或2ml安瓿均可，熔封；115。C熱壓滅菌30min，即得本發(fā)明注射液成品。實施例3處方布洛芬100g精氨酸84.45g碳酸氫鈉6g注射用水1000ml制法依照小容量注射劑的工藝，將布洛芬、賴氨酸、碳酸氫鈉混合，加注射用水約850ml，邊加邊攪拌直至完全溶解，補(bǔ)加注射用水至1000ml;經(jīng)活性碳吸附，脫碳，依次以0.45微米、0.22微米的微孔濾膜濾過；測定濾液含量合格后，灌封于經(jīng)洗滌干燥滅菌過的安瓿中，lml安瓿或2ml安瓿，熔封；115"C熱壓滅菌30min，制成成品。實施例4布洛芬100g賴氨酸70.87g碳酸氫鈉13g注射用水1000ml制法依照小容量注射劑的工藝，將布洛芬、賴氨酸、碳酸氫鈉混合，加注射用水約820ml，邊加邊攪拌直至完全溶解，補(bǔ)加注射用水至1000ml;經(jīng)活性碳吸附，脫碳，依次以0.45微米、0.22微米的微孔濾膜濾過；測定濾液含量合格后，灌封于經(jīng)洗滌干燥滅菌過的安瓿中，lml安瓿或2ml安瓿，熔封；115'C熱壓滅菌30min，制成成品。權(quán)利要求1、一種布洛芬氨基酸鹽注射液，其特征在于藥物活性成分為布洛芬氨基酸鹽，輔料有碳酸氫鈉和注射用水。2、權(quán)利要求1所述的布洛芬氨基酸鹽注射液，藥物原料可以是布洛芬精氨酸鹽或者布洛芬賴氨酸鹽中的一種，輔料有碳酸氫鈉和注射用水。3、權(quán)利要求1所述的布洛芬氨基酸鹽注射液，藥物原料可以是布洛芬和精氨酸組合或者布洛芬和賴氨酸組合中的一種，輔料有碳酸氫鈉和注射用水。4、權(quán)利要求1~2中任意一權(quán)利要求所述的布洛芬氨基酸鹽注射液，其特征在于其配方配比按重量份為布洛芬氨基酸鹽與碳酸氫鈉的比例為50:110:1。5、一種布洛芬氨基酸鹽注射液的制備方法，其特征在于取重量份的布洛芬和氨基酸或布洛芬氨基酸鹽、碳酸氫鈉，將其混合，加入總量的80~90%注射用水，攪拌使完全溶解，補(bǔ)加注射用水至規(guī)定量；加入活性碳吸附、脫碳，依次以0.45微米、0.22微米的微孔濾膜濾過；測定濾液含量合格后，灌裝于安瓿中，熔封；115'C熱壓滅菌30min，即得。全文摘要本發(fā)明公開了一種布洛芬氨基酸鹽注射液及其制備方法。本發(fā)明以碳酸氫鈉作為制劑輔料，使制成的注射液質(zhì)量穩(wěn)定、刺激性小、無過敏作用、無溶血作用，起效快、療效穩(wěn)定。本發(fā)明主要用于不宜口服給藥或不能口服給藥情況下的解熱、鎮(zhèn)痛。文檔編號A61K31/198GK101214235SQ20081000063公開日2008年7月9日申請日期2008年1月11日優(yōu)先權(quán)日2008年1月11日發(fā)明者劉會臣,劉金印,杜玉民,濤王申請人:航天中心醫(yī)院