專利名稱：：口腔護理產(chǎn)品的制作方法口腔護理產(chǎn)品本發(fā)明涉及包含硅酸鈣生物材料的聚合物材料基質(zhì)、該材料的制劑以及該材料在牙齒表面上形成羥磷灰石膜，以便使牙齒再礦物化和增白的用途。牙齒由內(nèi)部的牙本質(zhì)層和外部的堅^t釉質(zhì)層組成，釉質(zhì)層是牙齒的保護層。由于今天不斷地增加酸性飲料和食物消費的生活方式，牙侵蝕變得越來越普遍和常見，其被認為是二十一世紀對牙齒的最大威脅之一。釉質(zhì)是牙齒的堅硬保護涂層，它保護下面的^:感性牙本質(zhì)。酸性飲料和食物(例如水果和果汁)可通過酸的侵蝕使牙釉質(zhì)變軟和磨損。如果不干預或進行有效的處理，當表面的釉質(zhì)被磨損并使內(nèi)部的牙本質(zhì)小管暴露時，牙侵蝕能進一步導致牙齒過^t，并伴有嚴重疼痛。今天，通常通過依照以下反應流程，加入氟離子，來進行再礦物化Ca5(P04)3OH《a5(P04)3F氫氧根離子被氟離子取代。產(chǎn)生的氟磷灰石組合物比羥磷灰石組合物堅硬，更能夠抵抗酸性侵蝕。由于該原因，大部分口腔護理產(chǎn)品包含氟離子。然而，這種通過氟化物處理的離子取代不能獲得損失材料的完全恢復。它僅以阻止侵蝕惡化為目的。因此，該方法基本上是預防性處理，不能積極地將脫礦物質(zhì)化的牙齒恢復到其最初的化學和才幾如戈狀態(tài)。牙釉質(zhì)層的天然顏色為乳濁白或輕微米白色；然而，該釉質(zhì)層可結(jié)晶組成。相信釉質(zhì)層這種多孔的性質(zhì)允許染色劑和脫色物質(zhì)滲透到釉質(zhì)并使牙齒脫色。很多物質(zhì)可以使人的牙齒染色或降低白度，特別是某些食物、煙草產(chǎn)品以及例如茶和咖啡這樣的液體。這些染色和脫色物質(zhì)經(jīng)常能夠滲透到釉質(zhì)層。這種問題是經(jīng)過多年逐漸地發(fā)生的，但賦予人牙釉質(zhì)明顯的脫色。目前很多產(chǎn)品用于牙齒增白。這類產(chǎn)品常常含有過氧化物化合物(單獨或與酶組合)?？梢詶l狀物的形式使用這類產(chǎn)品。在充分限定的時間之后，這類產(chǎn)品通常必需除去，如果停留時間太長，過氧化物會造成對牙齒和/或齒齦的損害。過氧化物(以及含有擦洗劑的牙膏)的一個特殊問題是它可使牙齒表面變粗糙。已知，某些現(xiàn)有技術(shù)處理導致在牙齒表面上生成羥磷灰石。US5,605,675(Enamelon，1997)/>開了通過施用兩相組合物使牙釉質(zhì)再礦物化的方法；一相含有水溶性的鈣化合物，另一相含有水溶性的無機磷酸鹽和水溶性含氟化合物。US4,083,955(P&G,1978)公開了通過兩種組合物依次施用，使牙釉質(zhì)再礦物化的方法，第一種含有鈣離子，第二種含有磷酸根離子，或者反之亦然。WO04/017929(SeptodontouSpecialitesSepodontS.A.，2004)公開了一種制劑，該制劑含有液體水溶液部分；固體部分，該固體部分含有至少一種選自硅酸三鈣和硅酸二鈣的硅酸鹽；氯化鈣和減水劑，該制劑用于恢復礦物化的物質(zhì)，特別是在牙科領(lǐng)域中。本發(fā)明的目的是提供組合物，該組合物使侵蝕的牙齒再礦物化，且同時增白牙齒。該目的不用漂白化學品即可達到，因而避免了上述的缺點。本發(fā)明涉及將中孔硅酸鉤釋放至牙齒表面，并通過與唾液中存在的和/或從同時或順序施用源加入到牙齒的磷酸根離子反應，最終原位將該材料轉(zhuǎn)化為鞋磷灰石。羥磷灰石的原位生成導致牙齒的再礦物化，潛在地減少牙蛀的可能性，并改善牙齒的外觀，尤其是其白度。結(jié)果牙齒也可顯得光滑且明亮。因為^^艮多"增白"處理導致牙齒表面的粗纟隨，因此能夠增白而降低表面粗糙度是本發(fā)明特別的益處。本發(fā)明釋放的益處主要在于靶向釉質(zhì)；然而，也預期任何暴露的牙本齒也可獲得有利的影響。在本發(fā)明的第一個方面中，提供了口腔護理產(chǎn)品，所述口腔護理產(chǎn)品包含分散于聚合物材料基質(zhì)中的中孔硅酸4丐生物材料。本發(fā)明的第二個方面中，提供了將中孔硅酸鈣生物材料釋放至牙齒的方法，所述方法包括施用聚合物材料基質(zhì)中的中孔硅酸鈣生物材料。在本發(fā)明的第三個方面中，提供了根據(jù)本發(fā)明第一個方面的產(chǎn)品，該產(chǎn)品用作藥物。在本發(fā)明的第四個方面中，提供了中孔硅酸鈣生物材料和聚合物材料基質(zhì)在口腔護理產(chǎn)品制備中的用途，該口腔護理產(chǎn)品用于提高牙齒白度，和/或減少牙蛀，和/或降4氐*文感性。本發(fā)明的上下文中，MCSB是氧化鈣-二氧化硅CaO-Si02的不溶性復合材料，所述材料特征在于為中孔狀態(tài)，即其為具有直徑0.4-50^t米的孔的材料。所述材料可為無定形態(tài)或結(jié)晶態(tài)。術(shù)語"不溶性，，應理解為是指在口腔溫度下不溶于水，典型地"不溶性"材料的溶解度在25。C下小于0.01mol/L。術(shù)語"復合材料"應理解為是指包含至少兩種不同材料的材料。本發(fā)明的氧化鈣-二氧化硅復合生物材料包含至少氧化鈣和二氧化硅。術(shù)語"生物材料，，應理解為是指能夠與人和/或動物組織結(jié)合的材料，包括活組織(例如骨組織和牙本質(zhì))和非活組織(例如牙釉質(zhì))，也包括軟組織和硬組織兩者。術(shù)語"孔徑大小"應理解為是指孔直徑?？讖酱笮】捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適的方法或手段測量。例如，可用BET氮氣吸附法或壓汞技術(shù)(特別是BET氮氣吸附技術(shù))測量孔徑大小。已發(fā)現(xiàn)MCSB能夠有效的將鉤釋放至牙齒，至少部分地克服了同與口腔唾液中的磷酸鹽過早相互反應有關(guān)的問題。相信MCSB與磷酸根離子反應，形成硅酸釣-磷酸鹽粘固粉(CSPC),該材料與牙齒牢固地結(jié)合，然后在牙齒表面上逐漸地轉(zhuǎn)化成羥磷灰石。相信CSPC對牙齒表面的高親和性構(gòu)成出色的再礦物化和所得增白益處的基礎。如本il明書所示，與非中孔^5圭酸釣相比，中孔硅酸鈣(MCS)以更高的效率釋放鈣，并且與非中孔硅酸鈣相比，MCS以更高的效率刺激羥磷灰石生長。所述MCSB是二氧化硅基材料。換言之，所述生物材料包含二氧化硅的一級結(jié)構(gòu)。即硅原子與氧原子相互連接。由相互連接的硅原子與氧原子網(wǎng)絡形成的特定結(jié)構(gòu)可為任何合適的結(jié)構(gòu)，并且將取決于幾個因素，包括用于制備復合生物材料的結(jié)構(gòu)導向劑(structure-directingagent)的特性。例如，當結(jié)構(gòu)導向劑為CTAB時，通常形成六角形多孔結(jié)構(gòu)，當結(jié)構(gòu)導向劑為？127@時，通常形成立方體多孔結(jié)構(gòu)。在硅-氧網(wǎng)絡中，4丐原子與氧原子共價結(jié)合，從而形成硅、氧和鈣原子的內(nèi)聚且連續(xù)的混合物。所述復合材料一旦成型，通常具有球形形狀。通常，MCSB中的孔具有有序的排列。例如，孔的排序可通過小角度X射線衍射檢測，例如以1°-8°的角度(相對于標準晶體所用的10°-80°的角度)。需要小角度X射線衍射，因為孔徑大小比原子晶格大。技術(shù)人員可認識到，如果孔沒有有序排列，則在小角度X射線衍射圖中觀察不到峰。但是，如果孔具有有序的排列，則在X射線衍射圖中會觀察到尖峰。MCSB具有可為1:10至3:1的4丐與硅的比率(Ca:Si)。優(yōu)選Ca:Si比為1:5-2:1,更優(yōu)選為1:3-1:1,最優(yōu)選為約1:2。MCSB可包括珪酸單鈣、硅酸二鈣或硅酸三4丐。優(yōu)選較高的鈣與硅(silicate)比率，因為相信此類比率可增強與牙齒表面的有效結(jié)合，并隨后轉(zhuǎn)化為羥磷灰石；然而，為了易于得到期望的pH(參見下文)，優(yōu)選較低的比率。在整個本說明書中，4丐與硅的比率(Ca:Si)應理解為原子比。在本發(fā)明的一個方面，提供了MCSB，該MCSB的平均孔徑大小(直徑)優(yōu)選0.4-4nm,更優(yōu)選0,4-3.5nm，最優(yōu)選0.4-3nm。在本發(fā)明的另一個方面，提供了MCSB,該MCSB的平均孔徑大小(直徑)優(yōu)選2-4nm，更優(yōu)選2-3.5nm,最優(yōu)選2-3nm。在本發(fā)明的再一個方面，提供了MCSB,該MCSB的平均孔徑大小(直徑)優(yōu)選1-2.7nm,更優(yōu)選1.35-2.45nm?？捎萌魏魏线m的方法或手段測量孔徑大小。例如，可用BET氮氣吸附法或壓汞技術(shù)(特別是BET氮氣吸附技術(shù))測量孔徑大小。以待施用到牙齒的產(chǎn)品的全部組合物組分計，MCSB的含量通常為0.05-25%,尤其為0.5-15%,特別是為2.5-10%重量。根據(jù)它形成其一部分的特定組合物，MCSB通常以0.1-50%，尤其1-30%，特別是5-20%重量存在。優(yōu)選，MCSB存在于基本上不含磷酸根離子的組合物中。術(shù)語"基本上不含"是指相對于4丐離子的重量，磷酸根離子的量低于2.5%,特別是低于1%，更特別是低于0.1%，尤其低于0.01%重量。通過使用高純度的起始材料，制備含有低于0.005%重量磷酸根離子的氧化鈣-二氧化硅是可能的，例如使用由北京中國醫(yī)藥總公司(SINOPHARM)提供的純度超過99%的氮化鈣。優(yōu)選，MCSB存在于基本上不含氟離子的組合物中。術(shù)語"基本上不含"是指相對于不溶性鈣鹽中鈣的重量，氟離子的量低于2.5%,特別是低于1%,更特別是低于0.1%,尤其低于0.01%重量。優(yōu)選，MCSB存在于pH為7-11，更優(yōu)選為8-10.5,最優(yōu)選為9-10的組合物中。該組合物優(yōu)選包含酸性緩沖劑例如檸檬酸。該緩沖劑使組合物能夠在期望的pH、特別是期望在較高的Ca:Si比率，例如1:1及以上，尤其是2:1及以上進行配制。以下制備方法可用于得到優(yōu)選的MCSB。該方法在我們共同待審的申請PCT/EP2007/057556中進一步描述。一種制備氧化鈣-二氧化硅復合生物材料的方法，所述復合生物材料具有在0.4-4nm范圍的平均孔徑大小，所述方法包括以下步驟(i)在含水溶劑的存在下，在溶液中將鉤鹽、四(烷基)硅酸鹽以及結(jié)構(gòu)導向劑混合，由此發(fā)生四(烷基)硅酸鹽的水解，導致溶膠形成；(ii)從所述溶膠中分離固體；和(iii)將所分離的固體煅燒。在上述方法的步驟(i)中，四(烷基)硅酸鹽水解形成二氧化硅。并不需要將全部的四(烷基)硅酸鹽水解。通常，在步驟(i)中，水解至少80%重量的四(烷基)硅酸鹽。上述方法的步驟(i)中可使用任何合適的四(烷基)硅酸鹽。合適的四(烷基)硅酸鹽包括原硅酸四乙酯[TEOS](優(yōu)選)和原硅酸四甲酯。較少優(yōu)選使用原硅酸四曱酯，因為原硅酸四曱酯產(chǎn)生曱醇，甲醇可潛在地千擾溶膠中有序結(jié)構(gòu)的形成，而且有毒性。上述方法的步驟(i)中可使用任何合適的四(烷基)硅酸鹽濃度。合適的濃度包括0.1-1M,特別是0.3-0.6M。上述方法的步驟(i)中可使用任何合適的4丐鹽。合適的鈣鹽包括基本上可溶于pH為8-10的水溶液中的那些。合適的鈣鹽包括硝酸鈣、氟化媽和氯化4丐。在一個方面，所述鉤鹽是竭酸鉤。上述方法的步驟(i)中可使用任何合適的結(jié)構(gòu)導向劑。所述結(jié)構(gòu)導向劑可以是陽離子或非離子表面活性劑，并且性質(zhì)應為有機的。當所述結(jié)構(gòu)導向劑是該表面活性劑時，所產(chǎn)生的MCSB通常具有約1.7-2.7nm范圍的平均孔徑大'J、。特別合適的陽離子表面活性劑是十六烷基三甲基溴化銨[CTAB]。當所述結(jié)構(gòu)導向劑為CTAB時，所產(chǎn)生的MCSB具有約2.7nm的平均孔徑大小。合適的非離子表面活性劑是十二烷胺。當使用十二烷胺時，所產(chǎn)生的MCSB具有約2.4nm的平均孔徑大小。更合適的非離子表面活性劑是PluronicF88(例如exBASF),其為式EO剛P039EO剛的非離子嵌段共聚物，其中EO表示環(huán)氧乙烷，PO表示環(huán)氧丙烷。當所述結(jié)構(gòu)導向劑為Pluronic88@時，所產(chǎn)生的MCSB具有約3.5nm的平均孔徑大小。更合適的結(jié)構(gòu)導向劑為Tetronic908(例如"BASF),其為式(E0113P022)2N(CH2)2N(P022E0113)2的非離子星形共聚物表面活性劑。當結(jié)構(gòu)導向劑為Tetronic908@時，所產(chǎn)生的MCSB具有約3.0nm的平均孔徑大小。用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的MCSB根據(jù)以上方法，使用CTAB、PluronicF88、Tetronic908⑧或十二烷胺作為結(jié)構(gòu)導向劑制備。尤其優(yōu)選CTAB。聚合物材料基質(zhì)可以為凝膠、水凝膠以及纏結(jié)的聚合物溶液。關(guān)于術(shù)語"凝膠"，我們是指膠體系統(tǒng)，其中互聯(lián)的納米粒子的多孔網(wǎng)絡跨越液體介質(zhì)的體積。一^t殳而言，凝膠顯然為固體、果凍樣材料。以重量和體積兩者計，凝膠在組成上大多為液態(tài)，因此表現(xiàn)出與液體相似的密度；然而，它們具有固體的結(jié)構(gòu)一致性。關(guān)于術(shù)語"水凝膠"，我們是指大部分交聯(lián)的聚合物材料，其吸水并且保持水。代替純水，水凝膠也可以吸收水溶液，該水溶液另外包含一種或多種與水互溶的其它溶劑(例如液態(tài)醇，優(yōu)選乙醇)和/或包含水溶性化合物。通常，如果水凝膠不僅包含水，其它溶劑和/或化合物的含量不大于10%重量。這表示水含量通常為90-100%重量，并且另外的溶劑和/或化合物的含量為0-10%重量。關(guān)于術(shù)語"纏結(jié)的聚合物溶液"，我們是指非交聯(lián)的或輕度交聯(lián)的聚合物材料，其不保持水。本發(fā)明的聚合物基質(zhì)通常包含水。聚合物材料基質(zhì)中的水含量可根據(jù)必須提供的組合物的類型而變化?？芍苽渚酆衔锊牧匣|(zhì)，該基質(zhì)具有高濃度的硅酸鈣生物材料，并因此具有較低濃度的水；也可制備聚合物材料基質(zhì)，該基質(zhì)具有低量的硅酸鈣生物材料，并因此具有較高濃度的水。水含量可最高達99%重量。優(yōu)選按聚合物材料基質(zhì)(不包括硅酸釣生物材料)的總重量計，水含量為75-99%重量，更優(yōu)選為80-99%重量。按聚合物材料基質(zhì)(不包括石圭酸鉤生物材料)的總重量計，聚合物材料基質(zhì)中的聚合物材料含量優(yōu)選為1-25%重量，更優(yōu)選為1-20%重量。合適的凝膠性質(zhì)上可為無機或有機的，具有水或水溶液(水凝膠)或非水有機溶劑(有機凝膠)作為液體組分。以下討論水凝膠。凝膠在性質(zhì)上可為膠體或粗的(形成構(gòu)架的顆粒尺寸)，并且可以是剛性的(彈性凝膠劑和觸變凝膠)。合適的有機凝膠可包含如下所述有關(guān)水凝膠的聚合物。水凝膠可由聚乙烯醇、聚丙烯酸鈉、具有許多親水性基團的丙烯酸酯聚合物和共聚物組成。水凝膠通常包含交聯(lián)聚合物。形成水凝膠的優(yōu)選化合物為多糖、聚丙烯酰胺和聚丙烯酸。多糖(大分子碳水化合物)可為任何種類的多糖，如貯存多糖，如淀粉和糖原，和結(jié)構(gòu)多糖如纖維素和曱殼質(zhì)。本文所用的術(shù)語"多糖"包括天然多糖、合成多糖、多糖衍生物以及修飾的多糖。合適的多糖可以是貯存多糖，如淀粉或糖原，或結(jié)構(gòu)多糖如纖維素或曱殼質(zhì)。合適的多糖可包括選自下列一種或多種的糖單元異麥芽糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、木糖、甘露糖、山梨糖、阿拉伯糖、鼠李糖、巖藻糖、麥芽糖、蔗糖、乳糖、麥芽酮糖、核糖、來蘇糖、阿洛糖、阿卓糖、古洛糖、艾杜糖、塔羅糖、海藻糖、黑糖、曲二糖和乳果糖。優(yōu)選的水凝膠包含一種或多種多糖，所述多糖選自羅望子膠、瓜爾膠、刺槐豆膠、塔拉、葫,巴、，薈、艾歐鼠尾草、亞麻籽、車前子、槨籽(quinceseed)、黃原膠、吉蘭糖、文萊膠、鼠李糖、右旋糖苷、凝膠多糖、普魯蘭多糖、小核菌葡聚糖、裂褶多糖、甲殼質(zhì)、羥烷基纖維素、阿拉伯聚糖、去支化阿拉伯聚糖、阿拉伯木聚糖、半乳聚糖、果膠半乳聚糖、半乳甘露聚糖、葡苷聚糖、地衣多糖、甘露聚糖、茯苓多糖、鼠李糖半乳糖醛酸聚糖、阿拉伯膠、瓊脂、藻酸鹽、角叉菜膠、殼聚糖、clavan、透明質(zhì)酸、肝素、菊粉、纖維糊精、纖維素和纖維素衍生物。特別優(yōu)選的水凝膠包含選自以下的多糖藻酸鈉、藻酸羥丙基酯、角叉菜膠、阿拉伯膠(gumgrabic)、瓜爾膠、卡拉牙膠、殼聚糖、果膠和淀粉。其它優(yōu)選的水凝膠形成組分是卡伯波(Carbopol)聚合物，其可從Noveon購買得到。聚合物材料基質(zhì)還可由纏結(jié)聚合物材料形成。它可為任何種類的非交聯(lián)的或僅輕度交聯(lián)的聚合物。以上公開的聚合物(在其非交聯(lián)或輕度交聯(lián)狀態(tài)下)是合適的，在EP1,196,137中公開的聚硅氧烷化合物以及在WO06/071677中描述的系統(tǒng)也是合適的。所述聚合物基質(zhì)材料在性質(zhì)上是固體，即除任何締合水或在25。C下為液態(tài)的其它組分以外，通常以組合物的1-25%重量存在，該基質(zhì)材料是所述組合物的一部分。本發(fā)明的經(jīng)口組合物可以為本領(lǐng)域中常見的任何形式，例如凝膠、奶油凍、氣溶膠、樹膠、錠劑、散劑、軟膏劑等，并且還可配制成系統(tǒng)，用于雙室型分配器。除非另外說明，以下段落所描述的組合物中，所有百分比按重量計，并且按照全部組合物的重量計。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面，提供了一種組合物，該組合物包含5-99.9%的聚合物材料基質(zhì)，和0.1-95。/。的至少一種MCSB，所述聚合物材料基質(zhì)包含以聚合物材料基質(zhì)總重量計為75-99%(優(yōu)選80-99%)的水，和以聚合物材料基質(zhì)總重量計為1-25%(優(yōu)選在1-20%之間)的至少一種聚合物材料。必須說明的是，對于聚合物材料基質(zhì)以及硅酸鈣基生物材料的濃度，原則上有兩種可能的組合物(a)即可使用組合物即可使用組合物是無需將其稀釋，可直接用于牙齒增白和再礦物化的組合物。在該組合物中，硅酸4丐基生物材料的含量通常不高于10%。通常該含量為0.1-10%，優(yōu)選為1-10%,更優(yōu)選為1-8%。作為其結(jié)果，聚合物材料基質(zhì)的含量通常至少為90%,通常該含量在90-99.9%之間，優(yōu)選為90-99%，更優(yōu)選為92-98%。(b)濃縮組合物。濃縮組合物是在其可用于置于牙齒上前，需要稀釋的組合物。在該濃縮組合物中，硅酸鉤基生物材料的含量可高達95%，并且其范圍可為10%-95%因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了濃縮組合物，該濃縮組合物包含5-90%的聚合物材料基質(zhì)和10-95%的至少一種MCSB,所述聚合物材料基質(zhì)包含以聚合物材料基質(zhì)總重量計為75-99%(優(yōu)選80-99%)的水，和以聚合物材料基質(zhì)總重量計為1-25%(優(yōu)選為1-20%)的至少一種聚合物材料。本發(fā)明的組合物通常按照以下方法制備將MCSB加入水中，并且在第二步中加入聚合物材料(凝膠形成材料、水凝膠形成化合物或纏結(jié)的聚合物材料)。本發(fā)明的產(chǎn)品施用后，所述組合物可保留在牙齒上約1分鐘-24小時，盡管優(yōu)選的時間為30分鐘-8小時)。可每天進行該過程。在某些優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的口腔護理產(chǎn)品包含獨立的磷酸根離子源，即磷酸根離子源獨立于分散于聚合物材料基質(zhì)中的MCSB。優(yōu)選所述離子源是水溶性鹽，通常在25。C下，水中溶解度為1%重量或更大。合適的水溶性鹽包括磷酸三鈉、磷酸氬二鈉和磷酸二氫鈉。通常通過使它們包含在獨立的組合物中，分散于聚合物材料基質(zhì)的MCSB以及磷酸根離子源在物理上保持相互分開。這些獨立的組合物釋放至牙齒可以是按順序或同時的。在某些實施方案例如雙相牙膏中，優(yōu)選同時釋放組合物。當采用時，優(yōu)選磷酸才艮離子源以1mM-1000mM,更優(yōu)選5mM-100mM,最優(yōu)選10mM-50mM的濃度存在于組合物中。在某些實施方案中，釋放工具可涉及帶，特別是粘性帶，在將條狀物置于與牙齒接觸之前，將4丐離子源和磷酸根離子源施用至所述帶上。利用該釋放工具，可保持組合物與牙齒表面緊密接觸，促進高濃度的鈣鹽和/或磷酸根離子源接近牙齒表面。使用該釋放工具，很少組合物損失到唾液中。依據(jù)本發(fā)明使用的組合物可包含本領(lǐng)域常見的其他成分，例如.抗微生物劑，例如三氯生、氯己定、銅、鋅和亞錫鹽如檸檬酸鋅、硫酸鋅、甘氨酸鋅、檸檬酸鋅鈉和焦磷酸亞錫、血一M成提取物、曱硝唑、季銨鹽化合物如氯化十六烷基吡啶輸；雙胍如葡萄糖酸氯己定、?？颂嬉?、奧替尼啶、阿來西定；和鹵代雙酚化合物，如2，2'-亞甲基雙-(4-氯-6-溴苯酚)；.抗炎藥如布洛芬、氟比洛芬、阿司匹林、吲哚美辛等；*防齲劑如三偏磷酸鈉和酪蛋白；.牙菌斑緩沖劑如尿素、乳酸釣、甘油磷酸鈣和聚丙烯酸鍶；.維生素如維生素A、C和E;*植物提取物；.脫敏劑，例如檸檬酸鉀、氯化鉀、酒石酸鉀、碳酸氫鉀、草酸鐘、硝酸鉀和鍶鹽；.抗結(jié)石劑，例如堿金屬焦磷酸鹽、含次磷酸鹽聚合物、有機膦酸鹽和磷酸檸檬酸鹽等；.生物分子，例如細菌素、抗體、酶等；.香津牛，i"列J(口》零荷禾口;蓴荷、油；*蛋白質(zhì)材料如膠原蛋白；.防腐劑；*遮光劑；*著色劑；，pH調(diào)節(jié)劑；*甜味劑；.藥學上可接受的載體，例如淀粉、蔗糖、水或水/醇系統(tǒng)等；.表面活性劑，如陰離子、非離子、陽離子和兩性離子或兩性表面活性劑；.顆粒研磨材料如二氧化硅、氧化鋁、碳酸鈣、磷酸二鈣、焦磷酸朽、羥磷灰石、三偏磷酸鹽、不溶性六偏磷酸鹽等，包括凝聚的顆粒研磨材料，以口腔護理組合物計，用量通常為3-60%重量。-濕潤劑如甘油、山梨醇、丙二醇、木糖醇、乳糖醇等；.粘合劑和增稠劑如羧曱基纖維素鈉、黃原膠、阿拉伯膠等，以及合成聚合物如聚丙烯酸酯和羧基乙烯基聚合物如卡伯波,*還包括可增強活性成分如抗微生物劑的釋放的聚合物。這類聚合物的實例是聚乙烯基甲醚與馬來酸酐的共聚物和其它碎目似的增強釋放的聚合物，例如在DE-A-3,942,643(高露.潔)中所描述的那些。.緩沖口腔護理組合物pH和離子強度的緩沖劑和鹽；以及*其它可包括的任選成分是例如漂白劑如過氧化物，例如過二磷酸鉀，泡騰系統(tǒng)如碳酸氬鈉/檸檬酸系統(tǒng)，顏色變化系統(tǒng)等。附圖概述圖1:(a)處理前，和(b)在含有磷酸鹽的唾液中，用MCS-凝膠按照8小時/天循環(huán)處理處理兩周后，人牙釉質(zhì)表面形態(tài)學的掃描電子顯微鏡(SEM)圖像。圖2:被處理牙齒的橫切面的SEM圖像。在原始牙釉質(zhì)(左區(qū))上形成5微米厚度的薄層(右邊的亮區(qū))。圖3:穿越圖2SEM橫切面圖像上所示暗線掃描(從左到右)的Ca和P的能散X-射線(EDX)元素分析。所示"距離"是以微米計的距離。圖4:在含磷酸鹽組合物存在下，MCS-凝膠處理前和后的牙齒表面的4立曼光i普。圖5a:用磷酸"侵蝕"之前牙齒表面的SEM圖像。圖5b:用磷酸侵蝕之后牙齒表面的SEM圖像。圖6a:磷酸侵蝕的牙齒表面的拉曼光譜。圖6b:用MCS-凝膠組合物和含磷酸鹽組合物處理一周后，磷酸侵蝕的牙齒表面的拉曼光譜。圖7:與磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)—起溫育后，MCS的SEM圖像。圖8:與PBS—起溫育后，非MCS的SEM圖像。下列實施例用于舉例說明本.發(fā)明，而不是將本發(fā)明限于它們。如果沒有另外的說明，百分比和份以重量計。實施例歩驟I-包含MCS的凝膠組合物的制備采用超聲處理，以表l中所示的約0.5%至5%的濃度范圍，形成細粉MCS(Ca:Si^l:2)在蒸餾水中的均勻懸浮液。然后，在劇烈攪拌下加入藻酸鈉凝膠顆粒。大約5-15分鐘之后，得到均勻的白色凝膠懸浮液。測量凝膠懸浮液的pH,并且也顯示在表l中。表l:MCS組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>如上所述，用按照lg、1.5g和3g提供的藻酸鈉，制備其他組合物。所得組合物的粘度發(fā)現(xiàn)為藻酸鹽水平的函數(shù)，在較高的藻酸鹽水平下，粘度較高。步驟n-含有mcs的凝膠組合物的施用用75%的乙醇清洗拔取的人牙，并用牙膏刷去表面的細菌和殘渣。表l中4指示的組合物以每六顆牙齒.0g的水平，均勻涂覆在牙齒上。然后，于37"C將牙齒浸入人唾液中。8小時之后，用自來水洗去凝膠，于37。C將牙齒再浸入唾液中，持續(xù)一天剩余的時間。該處理連續(xù)進行兩周。,人4艮多受試者收集所使用的人唾液。其鈣濃度,人23ppm至60ppm變化，且其磷濃度(以磷酸根離子提供)從124ppm至154ppm變化。在處理前和后，用SEM研究牙齒的表面形態(tài)學。圖1(a)代表處理前的外觀，圖1(b)代表處理后的外觀?？梢钥吹皆谔幚砬氨砻媸枪饣模幚砗竽承┬碌木w結(jié)構(gòu)從最初光滑的表面長出來。在IO，OOO的》丈大4咅凄t下，清晰的可見細小晶體結(jié)構(gòu)，測量約為100nm。為了定量新形成的羥磷灰石的量，在用SEM檢查之前，將處理前和處理后的牙齒樣品切片和拋光。結(jié)果顯示在圖2中?？梢郧宄乜吹?，在初始釉質(zhì)的上部形成薄的涂層。層的厚度在2-10微米之間變化，但是似乎與牙齒表面的粗糙度正相關(guān)。因此，顯然處理針對最需要修補的那些牙齒。通過處理產(chǎn)生的新的結(jié)晶物質(zhì)的化學性質(zhì)用EDX元素分析(見圖3)和拉曼光譜(見圖4)研究。圖3顯示了在新形成的輕磷灰石中鈣和磷的含量與在下面初始牙釉質(zhì)中鉤和磷的含量非常相似。圖4表明存在于新形成的羥磷灰石中磷酸鹽的化學性質(zhì)基本上與未處理牙齒的相同，因此強烈建議只將"天然的，，羥磷灰石加到牙齒中。<吏用納米壓痕(nano-indciitation)的硬度測試在該實驗中，研究了再生釉質(zhì)層的機械特性。機械強度對釉質(zhì)的長期穩(wěn)定性是至關(guān)重要的，并且對于在咬和吃食物期間牙齒的維護是必需的。期望釉質(zhì)具有高水平的機械硬度。使用"步驟II"所述相同的操作(參見上文)，首先將人牙樣品清潔，然后連續(xù)兩周，每天用組合物5和唾液處理。然而，在該情況下，引入另外的步驟在將涂覆的牙齒在唾液中浸漬8小時之后，用含有白堊的牙膏刷牙l分鐘。然后，按照上述的"步驟n，，操作，將它們再浸漬在唾液中。利用本領(lǐng)域納米壓痕測試設備的說明，測量牙齒表面上羥磷灰石新沉積膜的薄膜硬度。測量了3個處理的牙齒樣品，并在每個樣品上制備9個壓痕。如表3所示，再礦物化層的石M在5.4至5.7Gpa范圍內(nèi)。這非常接近于初始釉質(zhì)表面的硬度(也顯示在表3中)。另一個重要的機械參數(shù)是楊氏模量，其為材料彈性的基礎值。該值越高，材料越硬。期望再礦物化層與天然釉質(zhì)相似。根據(jù)表2所示結(jié)果，很明顯再礦物化膜具有與初始釉質(zhì)相似的機械特性。表2:處理前和后牙齒的機械特性硬度(Gpa)楊氏模量(Gpa)處理前(文獻值)5.0-6.095-120形成新的釉質(zhì)層之后5.4-5.7111-121損害牙齒的再生為了模擬多種類型的酸性果汁對牙齒的脫礦物質(zhì)化，用37%(wt)的磷酸侵蝕人牙1分鐘。用SEM拍攝初始牙齒和磷酸侵蝕的牙齒的圖像。圖5a代表侵蝕前的牙齒表面，圖5b代表侵獨后的牙齒表面。通過按照上述方法，用組合物5(如下所述)處理，發(fā)現(xiàn)可能在一周內(nèi)治愈由磷酸引起的侵蝕。組合物5:如上所述，將0.5gMCS4分末加入到10g水中并分散，然后，在劇烈攪拌下加入0.3g藻酸鈉。大約10分鐘攪拌之后形成均勻的凝膠。發(fā)現(xiàn)處理的樣品已經(jīng)生長出顯著厚度的新層。通過拉曼光譜表征新形成的層。圖6a是處理前牙齒表面的拉曼光譜，圖6b是處理后牙齒表面的拉曼光譜。表3顯示了處理前和后的主峰位置。在961.42cm"200780050963.0處有峰，該峰對應于主要的磷酸根帶。處理后樣品給出與處理前樣品基本相同的拉曼光語，包括在961.42cm—1處的磷酸根帶的位置。這暗示加入的材料與最初存在的相同，并且是有些令人驚奇的結(jié)果。表3:處理前和處理后人牙釉質(zhì)的拉曼峰位置<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>拉曼譜帶V,、V2、V3和V4具有磷灰石晶格的結(jié)晶度/完整性特性。實施例6:雙相凝膠產(chǎn)品制備包含兩種凝膠組合物凝膠i和凝膠ii的產(chǎn)品。細節(jié)在表4中給出。通過在"步驟r，下公開的方法，將以上在"步驟r下描述的msc粉末摻入到凝膠i中。通過將藻酸鈉加到磷酸鹽緩沖劑和氟化鈉的溶液中，制備凝膠n。表4:雙相凝膠產(chǎn)品<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>通過將相等重量的凝膠I和凝膠II混合，并用棉簽(cottonbud)將混合物(總重2g)涂覆在六顆牙齒上，來施用產(chǎn)品。將處理的牙齒于37"C浸潰在人唾液(15ml)中1小時，輕輕攪拌。該時間之后，將牙齒沖洗，并用棉簽清潔，除去任何殘余的凝膠。然后將它們放進新鮮的唾液中，再保持兩小時。每天兩次進行該處理，持續(xù)兩周，總共處理28次。在進一步的實驗中，如上所述，將實施例6(即凝膠I和凝膠II的1:1重量混合物)施用至粘性塑料帶。然后將帶環(huán)繞各牙齒，并將纏裹的牙齒浸漬在唾液中8小時。使用的劑量是每6顆牙齒2g凝膠I和凝膠ll的混合物。該時間之后，用水沖洗牙齒，然后放進新鮮的唾液中。持續(xù)兩周重復該操作，包括每天刷牙來模擬現(xiàn)實生活的使用。與涉及刷牙(每天一次)和只用唾液處理的"對照"處理一起，對以上用實施例6處理的關(guān)于牙齒增白的效果進行研究。用Minolta色度儀CR-321(3mm孔徑，45/0)定量測量處理前和處理后各牙齒的1,*和bM直，來測量增白效果。I,代表從測試表面反射的總的光強度，W代表來自黃-藍光的光貢獻。牙齒增白通過反射光強度(L/)的增加和"黃色"(b"的下降指示。結(jié)杲顯示在表5中。兩周處理之后的平均顏色變化用AI，和Ab^表達。按照本發(fā)明的兩種處理觀察到良好的增白效果。表5:用實施例6處理后的增白效果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實施例7-9:雙相牙膏產(chǎn)品表6:組合物細節(jié)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>*在各"第一種組合物"中為0.25%硝酸鉀、0.05%甲醛和0.15%三氯生。關(guān)于表6:實施例7:笫一種組合物7和第二種組合物的1:1重量混合物；實施例8:第一種組合物8和第二種組合物的1:1重量混合物；實施例9:第一種組合物9和第二種組合物的1:1重量混合物；實施例A:第一種組合物A和第二種組合物的1:1重量混合物；利用這些實施例來處理拋光的牙釉質(zhì)塊。處理涉及用雙相牙膏漿狀物在水中(l份牙膏比2^f分水)刷3分鐘，接著于37。C將釉質(zhì)塊在唾液中溫育2小時。在4周的時間內(nèi)，每天兩次進行該操作。用常規(guī)的"增白"牙膏作對照，同樣水也用作對照。如上所述，用色度儀監(jiān)測牙釉質(zhì)塊的顏色。最終的結(jié)果顯示在表7中，A1^和AW傘代表處理之前和之后之間的"亮度"和"白度"的變化。"W"為"白度測量值"，按照以下方程計算W=100-V{(100-L*)2+a*2+b*2}表7:使用雙相牙膏產(chǎn)品后的增白結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>這些結(jié)果顯示與對照相比，實施例7給出更優(yōu)的"明亮"和"增白'效果￡發(fā)現(xiàn)使用實施例7時LW直隨時間增加。表8中的數(shù)字說明了此結(jié)杲(<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>還研究了處理對拋光牙釉質(zhì)塊粗糙度的影響。這用表面光度儀(曰本Mitutoyo的SV2000)進行。每次處理測量10個樣品。表10中所顯示的結(jié)果說明實施例8和9導致了釉質(zhì)粗糙度的顯著下降，即光滑度和亮度顯著增加。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>8-10.99-10.2A+5.2牙膏對照+20水對照-2.2在獨立的研究中，檢查了處理對全牙白度的影響。實驗操作基本上與關(guān)于拋光牙釉質(zhì)塊所描述的(如上所述)相同，唯一的區(qū)別是使用全牙。在表11中所顯示的結(jié)果"i兌明與常規(guī)增白牙膏相比，實施例7的功凌文更4尤。表ll:對全牙的增白結(jié)果所用的實施例Ab*71.76-0.771.88牙膏對照0.20-0.280.26實施例10:雙相牙膏產(chǎn)品表12中詳述的兩種組合物將以1:1的重量比使用。這些組合物適用于作為獨立組合物/相，從同一管的相同室內(nèi)擠出，例如第一種組合物形成芯，第二種組合物形成周圍的鞘。該實施例中組合物的含水量特別低。表12:接觸擠出的雙相牙膏組分第一種組合物第二種組合物硅酸4丐20-Na2HP0410山梨醇(70。/。水i容液)4861PEG150022研磨二氧化硅99增稠的二氧化硅8.57.5十二烷基硫酸鈉6.66.6羧甲基纖維素鈉0.60.6香料1.31.3<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>*在"第一種組合物"中為2ppm藍色顏料實施例11-13:含有不溶性增白顆粒的產(chǎn)品如前所述，通過加入所示不溶性增白顆粒，制備表13中所示凝膠組合物。在4周時間內(nèi)，用這些組合物處理羥磷灰石圓盤(11=6-8),每天30分鐘。每天30分鐘處理后，用磷酸根離子源處理這些圓盤(模擬的口腔液體)。如上所述，使用色度儀監(jiān)測羥磷灰石圓盤的顏色。最終結(jié)果顯示在表13的底部。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>這些結(jié)果表明通過使用本發(fā)明，可得到優(yōu)異的增白益處。實施例14:雙相牙膏產(chǎn)品表14中詳述的兩種組合物("第一種"和"第二種")將以1:1的重量比使用。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實施例16:羥磷灰石生長在再一個實驗中，37。C下，將MSC和非MSC在磷酸鹽緩沖鹽水(25mM)中獨立溫育24小時。圖7是顯示在MSC樣品上廣泛的羥磷灰石生長的SEM。圖8是顯示在非MCS樣品上無顯著羥磷灰石生長的SEM。權(quán)利要求1.一種口腔護理產(chǎn)品，所述口腔護理產(chǎn)品包含分散于聚合物材料基質(zhì)中的中孔硅酸鈣生物材料(MCBS)。2.權(quán)利要求1的口腔護理產(chǎn)品，其中所述MCBS的Ca:Si比為1:3-3:1。3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的口腔護理產(chǎn)品，其中所述MCBS的平均孔徑大小(直徑)為0.4-4nm。4.前述權(quán)利要求中任一項的口腔護理產(chǎn)品，其中基于所施用產(chǎn)品計，所述MCBS以0.5-15%重量存在。5.前述權(quán)利要求中任一項的口腔護理產(chǎn)品，所述口腔護理產(chǎn)品包含凝膠聚合物材料基質(zhì)。6.前述權(quán)利要求中任一項的口腔護理產(chǎn)品，所述口腔護理產(chǎn)品包含水凝膠聚合物材料基質(zhì)。7.前述4又利要求中任一項的口腔護理產(chǎn)品，所述口腔護理產(chǎn)品包含纏結(jié)聚合物的聚合物材料基質(zhì)。8.前述權(quán)利要求中任一項的口腔護理產(chǎn)品，除任何締合水以夕卜，所述口腔護理產(chǎn)品包含1-25%重量的聚合物材料基質(zhì)。9.前述權(quán)利要求中任一項的口腔護理產(chǎn)品，所述口腔護理產(chǎn)品包含具有8.5-10的pH的組合物。10.前述權(quán)利要求中任一項的口腔護理產(chǎn)品，所述口腔護理產(chǎn)品包含獨立的磷酸根離子源。11.一種將中孔硅酸鈣生物材料釋^:至牙齒的方法，所述方法包括施用在聚合物材料基質(zhì)中的所述中孔硅酸鈣生物材料。12.權(quán)利要求1至10中任一項的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品用作藥物。13.中孔硅酸釣生物材料和聚合物材料基質(zhì)在制備口腔護理產(chǎn)品中的用途，所述口腔護理產(chǎn)品用于提高牙齒白度和/或減少牙蛀和/或降低敏感性。全文摘要口腔護理產(chǎn)品，所述口腔護理產(chǎn)品包含分散于聚合物材料基質(zhì)中的中孔硅酸鈣生物材料(MCBS)。文檔編號A61K33/08GK101600444SQ200780050963公開日2009年12月9日申請日期2007年12月4日優(yōu)先權(quán)日2006年12月5日發(fā)明者A·喬伊納,H·李,M·F·巴特勒,M·赫彭斯塔爾-巴特勒,Y·鄧申請人:荷蘭聯(lián)合利華有限公司