專利名稱：：包含植物甾醇的組合物在治療下泌尿道癥狀中的應(yīng)用的制作方法包含植物甾醇的組合物在治療下泌尿道癥狀中的應(yīng)用發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及包含油-提取物的組合物在制備用于治療患有下泌尿道癥狀(L(JTS)諸如間質(zhì)性膀胱炎和/或壓迫性或欲望性尿失禁后果的女性的藥劑中的應(yīng)用，其中所述的油-提取物可獲自植物材料且所述的油-提取物包含植物甾醇類。
背景技術(shù)：
：患有LUTS的女性群體正在增加并且可利用的治療例如為使用不同的藥物組合物，諸如雌激素或抗膽堿能解痙劑，手術(shù)治療的不同醫(yī)學(xué)療法或因為女性認(rèn)可的問題而不進(jìn)行治療。藥物組合物通常存在副作用。LUTS可變，例如尿頻，緊迫性，夜尿，在打噴嚷時尿滲漏和骨盆/會陰或膀胱疼痛。LUTS可以為壓迫性或欲望性尿失禁的后果或間質(zhì)性膀胱炎(IC)導(dǎo)致的結(jié)果。IC的診斷標(biāo)準(zhǔn)為在無細(xì)菌感染或其它可解釋的病理學(xué)情況存在下的尿急、尿頻和膀胱或骨盆/會陰疼痛。在膀胱充滿時和積水膨脹(hydrodistention)時膀胱壁中的腎小球疼痛也提示IC。盡管女性患有IC，但是因許多彌漫性癥狀而導(dǎo)致有時難以診斷。因為存在這類患有LUTS的較大群體，所以對女性可以在無醫(yī)生診斷的情況下獲得并且嘗試的可替代藥劑的需求正在增加。LUTS通常被視為難言之隱并且女性通常感覺羞恥并且需要改變生活方式或使用不同的吸收產(chǎn)品，諸如月經(jīng)墊。這可能導(dǎo)致有關(guān)滲漏和氣味方面的煩惱。US6,197,309中披露了包含抗氧化劑，免疫強(qiáng)化劑，植物甾醇類等的組合物，它有益于女性的膀胱保健。認(rèn)為該作用因存在抗氧化劑和免疫強(qiáng)化劑而獲得。本領(lǐng)域中已經(jīng)披露了用于治療前列腺炎和良性前列腺的其它組合物，這些組合物包含油-提取物和水溶性提取物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及提供了對患有下泌尿道癥狀(LUTS)的女性改善的治療方式的藥劑。通過使用新的本發(fā)明藥劑，女性無需為因尿滲漏或氣味或?qū)ふ冶M可能最近的浴室而煩惱。在本發(fā)明第一個方面中涉及包含油-提取物的組合物在制備用于治療患有LUTS，如間質(zhì)性膀胱炎和/或壓迫性或欲望性尿失禁后果的女性的藥劑中的應(yīng)用，其中所述的油-提取物可獲自植物材料且所述的油-提取物包含植物甾醇類。通過提供這類新的藥劑，患有LUTS的女性得到治愈或癥狀至少可以得到緩解。女性的生活質(zhì)量由此明顯改善并且衛(wèi)生產(chǎn)品的消耗量得到減少。在下文中更詳細(xì)描述本發(fā)明的其它優(yōu)點和目的。發(fā)明詳述定義在本申請和本發(fā)明的上下文中，應(yīng)用下列定義術(shù)語"油-提取物"用以指可獲自植物材料，諸如來自禾本科(Graminae)和/或木》科(Pinacea)的種類中的一種或多種植物的油部分或級分。例如，油-提取物可以獲自花粉。所述的油-提取物包括一種或多種植物甾醇類，諸如下述那些。術(shù)語"水溶性提取物"用以指可獲自一種或多種植物種類，諸如獲自禾本科和/或松科的水溶性提取物。所述的水溶性提取物可以獲自花粉。所述的水溶性提取物包括超氧化物歧化酶(SOD)模擬物，類黃酮，單寧類或多酚類中的一種或多種。令人意外地發(fā)現(xiàn)包含油-提取物的組合物在制備用于治療患有LUTS的女性的藥劑中的應(yīng)用，其中所述的油-提取物可獲自植物材料并且所述的油-提取物包含植物甾醇類。植物甾醇類的量在不同植物種類之間不同。且由此如果油-提取物獲自不同的來源，那么需要使用不同的用量。例如，實例中使用的油提取物包含約5-15%，諸如6，7,8，9,10，11，12，13或14%或8-12%(重量/重量)的植物甾醇類。植物甾醇類例如可以選自巖藻甾醇，P谷甾醇，菜油甾醇，豆甾醇或包含植物甾醇類的任意其它來源。植物甾醇類可以為合成的和半合成的。油-提取物可以獲自來自禾本科和/或松科的植物，諸如獲自來自所述種類的花粉。所述的組合物還可以包含水溶性提取物，其中所述的水溶性提取物可獲自植物材料，諸如來自禾本科和/或松科的植物，諸如來自所述種類的花粉。通過使用油-提取物和水溶性提取物的混合物，獲得了改進(jìn)的組合物，其在使用時，即用于治療患有諸如間質(zhì)性膀胱炎和/或壓迫性或欲望性尿失禁這類疾患的女性中的LUTS時可以產(chǎn)生更好的效果。通過使用油-提取物與水溶性提取物的混合物獲得的技術(shù)效果在于植物甾醇類可獲得性增加。植物甾醇類包括在一大組物質(zhì)中，這些物質(zhì)通常不包括水溶性形式。然而，已經(jīng)證實(例如在Borel，P."Factorsaffectingintestinalabsorptionofhighlylipophilicfoodmicroconstituents(fat-solublevitamins,carotenoidsandphytosterols)"，ClinChemLabMed,2003Aug;41(8):979-94中)植物甾醇類的攝取根據(jù)植物甾醇的種類和其中存在植物甾醇的基質(zhì)的組成的不同而改變。因此，本發(fā)明者推斷能夠通過調(diào)整其中存在植物甾醇類的組成控制植物甾醇類的攝取。不受理論約束，本發(fā)明者認(rèn)為疏水性植物甾醇類通常在疏水和親水相組成的親水相中形成膠束。按照這種方式，認(rèn)為植物甾醇類的攝取增加是因為在兩相中均存在植物甾醇類，由此植物甾醇類可以被細(xì)胞吸收至較大的程度，從而產(chǎn)生上述改進(jìn)的組成和增加的效果。油-提取物和/或水溶性提取物可以獲自選自梯牧草，沙巴棕，玉米，黑麥，小麥，野生香葉芹，臀形果屬(Pygeum)(Prunusafricanum,非洲臀果木)和南瓜(CururbitaPepo)，諸如南瓜子中的至少一種植物或其混合物。在一個實施方案中，所述的組合物包含二氧化硅。二氧化硅的存在是為了結(jié)合油-提取物并且防止其氧化。油-提取物的實例為來自AllergonAB，Sweden的EA5/EA10,來自CernelleAB,Sweden的GBX和來自Grami證US的GFX，NAX。水溶性提取物的實例為來自AllergonAB，Sweden的P2，PI82和GC醒?？梢园ㄋ龅挠?提取物，其用量產(chǎn)生約1-約20mg植物甾醇類的每日劑量，諸如產(chǎn)生約2，3，4，5，6，7，8，9，10,11,12，13,14,15或16mg的每日劑量。該劑量可以在4-20rag，諸如8-16mg或10-12mg。所述的藥劑可以為片劑，膠嚢或粉末形式。水溶性提取物之比可以在約1:4-約1:20，諸如1:10。因此，可以以單劑量或多劑量給予所述的藥劑，并且還可以將其作為較高的初始劑量給予或在一段時間期限后降低劑量至較低的給藥水平?？梢允褂妹绹鴮＠鸘S3，360,437中披露的方法，其中不使用塑膜的改進(jìn)來生產(chǎn)油提取物和/或水溶性提取物。所述的提取物還可以購自一種或多種制造商，諸如上述那些。下列實施例用以例證，而非以任何方式，類型或形式明確或隱含地限定本發(fā)明。具體實施方式實施例1稱作EA5/EA10的油-提取物和水溶性提取物P2購自AllergonAB，Valingev^gen309，26292Angelholm，Sweden。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實施例2進(jìn)行試驗以便研究本發(fā)明組合物的功效。對均患有LUTS的年齡在30到60歲以上的41位女性進(jìn)行試驗，其中40位女性完成了本試驗。9位女性在30-39歲。10位在40-49歲，14位在50-59歲且8位在60歲以上。每天給予所述女性來自實施例1的片劑，并且在2周，1個月和29個月后定期評價這些女性。評價的癥狀為因打噴咬造成的尿滲漏，到達(dá)廁所前的尿滲漏，頻繁去廁所并且感覺膀胱未完全排空。根據(jù)每組中有多少女性完成試驗將不同癥狀評分為％值。結(jié)果如下所示。2周治療后的癥狀治愈明顯改善輕度改善無改善因打噴嚏造成的尿滲漏7.715.438.538.5到達(dá)廁所前的尿滲漏9.113.636.4復(fù)9頻繁去廁所4.34.339.152.2感覺膀胱未完全排空9.19.136.445.41個月治療后的癥狀治愈明顯改善輕度改善無改善因打噴嚷造成的尿滲漏7.725.64125.6到達(dá)廁所前的尿滲漏33.333.316.716.7頻繁去廁所4.334.834.826.1感覺膀胱未完全排空045.527.327.32個月治療后的癥狀治愈明顯改善輕度改善無改善因打噴嚷造成的尿滲漏17.935.938.57.7到達(dá)廁所前的尿滲漏5033.316.70頻繁去廁所4.352.221.721.7感覺膀胱未完全排空045.536.418.2從上述試驗中得到結(jié)果表明在使用來自實施例1的片劑1治療的過程中，屬于IC和壓迫性或欲望性尿失禁的典型癥狀的下泌尿道癥狀治愈或減輕的女性增加?；加幸虼驀娻拊斐傻哪驖B漏的女性在2周后為38.5%，并且在2個月后下降至7.7%，且在2個月后17.9%得到治愈。患有到達(dá)廁所前的尿滲漏的女性在2周治療后為40.9%，并且在2個月后全部治愈?；加蓄l繁需要去廁所的女性在2周治療后為52.5%,并且在2個月后僅為21.7°/，且患有感覺膀胱未完全排空的女性從在2周治療后的45.5%下降至2個月后的18.2%。即治療是成功的并且所有癥狀均得到減輕。治療結(jié)果還提示延長治療有可能產(chǎn)生甚至更好的效果。權(quán)利要求1.包含油-提取物和水溶性提取物的組合物在制備用于治療患有下泌尿道癥狀(LUTS)的女性的藥劑中的應(yīng)用，所述的提取物可獲自植物材料且所述的提取物包含植物甾醇類。2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述的植物甾醇類選自巖藻甾醇，P谷甾醇，菜油甾醇和豆甾醇。3.權(quán)利要求1-2中任意項的應(yīng)用，其中所述的油-提取物可獲自禾本科和/或松科。4.權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中所述的油-提取物可獲自花粉。5.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述的水溶性提取物可獲自禾本科和/或松科。6.權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中所述的水溶性提取物可獲自花粉。7.上述權(quán)利要求中任意一項的應(yīng)用，其中所述的油-提取物和/或水溶性提取物獲自選自梯牧草，沙巴棕，玉米，黑麥，小麥，野生香葉齊，非洲臀果木和南瓜子中的至少一種植物。8.上述權(quán)利要求中任意一項的應(yīng)用，其中所述的組合物包含二氧化桂。9.上述權(quán)利要求中任意一項的應(yīng)用，其中所述的油-提取物為EA5/EA10，GBX,GFX和/或NAX中的至少一種或多種。10.上述權(quán)利要求中任意一項的應(yīng)用，其中所述的水溶性提取物為P2。11.上述權(quán)利要求中任意一項的應(yīng)用，其中藥劑中包括所述的油-提取物，其用量諸如產(chǎn)生約1-約20rag植物甾醇類的每日劑量。12.上述權(quán)利要求中任意一項的應(yīng)用，其中藥劑中包括所述的油-提取物，其用量諸如產(chǎn)生約4-約20mg植物甾醇類的每日劑量。13.權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中藥劑中包括所述的油-提取物，其用量諸如產(chǎn)生約8-約16mg植物甾醇類的每日劑量。14.上述權(quán)利要求中任意一項的應(yīng)用，其中所述的藥劑為片劑，膠嚢或粉末形式。15.上述權(quán)利要求中任意一項的應(yīng)用，其中油-提取物與水溶性提取物之比約為1:4-約1:20。16.上述權(quán)利要求中任意一項的應(yīng)用，其中以單劑量或多劑量給予藥劑的每日劑量。17.上述權(quán)利要求中任意一項的應(yīng)用，其中所述的LUTS為間質(zhì)性膀胱炎和/或壓迫性或欲望性尿失禁的后果。18.組合物，包含油-提取物和水溶性提取物，其中所述的提取物可獲自植物材料并且所述的提取物包含植物甾醇類。19.權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述的植物甾醇類選自巖藻甾醇，P谷甾醇，菜油甾醇和豆甾醇。20.權(quán)利要求18或19所述的組合物，其中所述的油-提取物可獲自禾本科和/或松科。21.權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述的油-提取物可獲自花粉。22.權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述的水溶性提取物可獲自禾本科和/或松科。23.權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述的水溶性提取物可獲自花粉。24.上述權(quán)利要求中任意一項的組合物，其中所述的油-提取物和/或水溶性提取物獲自選自梯牧草，沙巴棕，玉米，黑麥，小麥，野生香葉芹，非洲臀果木和南瓜子中的至少一種植物。25.上述權(quán)利要求中任意一項的組合物，其中該組合物包含二氧化硅。26.上述權(quán)利要求中任意一項的組合物，其中所述的油-提取物為EA5/EA10，GBX，GFX和/或NAX中的至少一種或多種。27.上述權(quán)利要求中任意一項的組合物，其中所述的水溶性提取物為P2。28.上述權(quán)利要求中任意一項的組合物，其中包括所述的油-提取物，其用量產(chǎn)生約1-約20mg植物甾醇類的每日劑量。29.上述權(quán)利要求中任意一項的組合物，其中包括所述的油-提取物，其用量產(chǎn)生約4-約20mg植物甾醇類的每日劑量。30.權(quán)利要求18-19中任意一項的組合物，其中包括所述的油-提取物，其用量產(chǎn)生約8-約16mg植物甾醇類的每日劑量。31.上述權(quán)利要求中任意一項的組合物，為片劑、膠嚢或粉末形式。32.上述權(quán)利要求中任意一項的應(yīng)用，其中油-提取物與水溶性提取物之比約為1:4-約1:20。全文摘要本發(fā)明涉及包含油-提取物和水溶性提取物的組合物在制備用于治療患有LUTS作為間質(zhì)性膀胱炎和/或壓迫性或欲望性尿失禁后果的女性的藥劑中的應(yīng)用，其中所述的提取物可獲自植物材料且所述的提取物包含植物甾醇類。文檔編號A61K36/13GK101641110SQ200780049520公開日2010年2月3日申請日期2007年12月6日優(yōu)先權(quán)日2006年12月11日發(fā)明者A·P·亞馬薩吉,C·圖付維森,L·卡納魯?shù)律暾埲?納圖明制藥股份公司