專利名稱：指和/或趾甲下殺菌劑和治療甲癬的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備的制品以及治療指和/或趾甲下(subungual)(指和/或趾 甲下面)感染，特別是真菌感染(甲癬)的方法。
背景技術(shù)：
真菌為可以有性繁殖或者無(wú)性繁殖的真核細(xì)胞并且可以為二相型的 (biphasic)，在自然界中為一種形式，而在感染宿主上為不同的形式。真菌 疾病稱作霉菌病(mycoses)。
指和/或趾甲的真菌感染，通常稱作甲癬，通常由皮膚真菌引起，但是 也可能由霉菌和念珠菌屬引起。也可能發(fā)生混合感染。甲癬包括由包括酵 母菌或霉菌的任意真菌引起的指和/或趾甲的皮膚真菌感染。因此，例如， 甲癬起到皮膚真菌倉(cāng)庫(kù)的作用并導(dǎo)致治療失敗和足癬復(fù)發(fā)。甲癬通常由紅 色毛癬菌(最普遍)、須毛癬菌(r we tograp/z>^s)、絮狀表皮癬菌 (E/ /cfemc^;;tow/7occwww)引起。其為皮膚真菌(感染毛發(fā)、皮膚和指和/或 趾甲的真菌)并且以角質(zhì)化的組織(指和/或趾甲)為食。它們引起的指和/或趾 甲感染一般限制在甲床(nail bed)和甲板(nail plate)，但是偶爾也會(huì)擴(kuò)散到周 圍的皮膚上。另一種類型的甲癬由酵母菌(例如，白色念珠菌或近平滑念珠 菌)引起。這些感染不常見(jiàn)，但是會(huì)產(chǎn)生相類似的癥狀。
大多數(shù)已知的抗真菌劑歸結(jié)為三大組中的一組中。 一大組包括多烯衍 生物，其包括兩性霉素B和結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物(制霉菌素(nystatin)和匹馬霉 素(pimaricin))，其只能通過(guò)靜脈給藥。這些為廣譜抗真菌劑，其結(jié)合到麥角 固醇(真菌細(xì)胞膜的一種組分)上，并由此破壞細(xì)胞膜，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。兩性 霉素B通常對(duì)系統(tǒng)性霉菌病是有效的，但因包括發(fā)熱和腎傷害的毒性作用 和其它伴隨的例如貧血、低血壓、頭疼、惡心、嘔吐和靜脈炎的副作用， 其給藥受到限制。非相關(guān)的抗真菌劑氟胞嘧啶(5-氟胞嘧啶， 一種二嗪)是一 種口服吸收的藥物，其通常用作對(duì)一些形式的念珠菌病和隱球菌性腦膜炎 的兩性霉素B治療的輔助藥物。其不良影響包括帶有白細(xì)胞減少和血小板 減少的骨髓抑制。
抗真菌劑的第二大組包括唑類衍生物，其削弱麥角固醇的合成并導(dǎo)致 破壞真菌膜結(jié)合酶系統(tǒng)(例如，CYP-26， g卩，細(xì)胞色素P450)的功能的代謝產(chǎn)物的累積以及抑制真菌生長(zhǎng)。對(duì)哺乳動(dòng)物的CYP-26的顯著抑制導(dǎo)致重要 的藥物相互作用。該組藥劑包括酮康唑(美國(guó)專利第4,144,346號(hào)和第 4,223,036號(hào))、氟康唑(美國(guó)專利第4，404，216號(hào))、伊曲康唑(美國(guó)專利第 4,267,179號(hào))、利阿唑、伊替馬唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、布康唑、奧 昔康唑、硫康唑和特康唑。美國(guó)專利第6,277,873號(hào)描述了取代的噻唑、噻 二唑(thiadiazole)和噁二唑抗真菌劑。
唑類抗真菌劑為真菌抑制劑，非殺真菌劑，其已經(jīng)導(dǎo)致產(chǎn)生了抗唑真 菌，也就是說(shuō)，對(duì)用氟康唑和其它已知的抗真菌劑的治療具有耐藥性的真 菌株和隔離群(NewEngl. J. Med.， 1944， 330: 263-272)。從指和/或趾甲滲透至 甲床的較低濃度的局部抗菌劑可能促進(jìn)真菌對(duì)治療藥劑的耐藥性的發(fā)展。
抗真菌劑的第三大組包括殺真菌烯丙胺，例如萘替芳(萘替芬霜)、特比 萘芬(EP 24，587-Al;蘭美抒)和芐胺布替萘芬(布替那非)。
另一種抗真菌劑為常使用的硫代碳酸酯，發(fā)癬退(tolnaftate)。類似于烯 丙胺和唑，發(fā)癬退阻斷麥角固醇的合成。
多種其它類型的抗真菌劑是已知的?；尹S霉素為一種口服給藥的真菌 抑制劑，用于對(duì)局部治療無(wú)反應(yīng)的皮膚、毛發(fā)或指和/或趾甲的真菌感染。 美國(guó)專利第6,221,903號(hào)描述了胺碘酮作為抗真菌劑的用途，其為一種III 級(jí)抗心律失常藥(^w'ocbra"e/" P/y^/c/am Ge"/ jc， 1996， BeDeII等人編， Mosby-Year Book, Inc. ， St. Louis ， Mo.;/"yb/TwaWow》r //ea/Acam尸ra/a^/o"， 1997， USPD1， Twinbrook Parkway, Md， pp. 80-83)。 另外的抗真菌劑包括環(huán)吡酮、舒苯汀、嗎啉，例如阿莫羅芬，在美國(guó)專利 第5,120,530號(hào)中所公開(kāi)的相關(guān)的嗎啉和在美國(guó)專利第4，957，730號(hào)中公開(kāi) 的l-羥基-2-吡啶酮。
也已經(jīng)知道將抗真菌劑與抗炎劑進(jìn)行組合。甾體抗炎劑可以選自任何 己知的甾體抗炎劑中，例如，包括在默克索引中或者在美國(guó)專利第 5,002,938、 5，n0，809禾f] 5,219,877號(hào)中公開(kāi)的那些抗炎劑中的任意一種。與 抗真菌劑組合使用的甾體抗炎劑的例子包括21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米 松或者其二丙酸鹽、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松或其二丙酸鹽、倍他 米松以及其鹽(例如，包括苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松磷 酸鈉、倍他米松磷酸醋酸鈉以及戊酸倍他米松)、氯倍他索或其丙酸鹽、氯 可托龍戊酸酯氫化可的松及其鹽(例如包括醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的 松、氫化可的松環(huán)戊丙酸酯、磷酸氫化可的松、氫化可的松磷酸鈉、氫化可的松琥珀酸鈉、叔丁醋酸氫化可的松和戊酸氫化可的松)、醋酸可的松、 地奈德、去羥米松、地塞米松及其鹽(例如，醋酸鹽和磷酸鈉鹽)、雙醋二氟 拉松、醋酸氟氫可的松、氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟米龍、丙酮 縮氟氫羥龍、哈西奈德、甲羥松、甲潑尼龍及其鹽(例如醋酸鹽、丁二酸鈉 鹽)、糠酸莫米松、醋酸對(duì)氟米松、潑尼松龍及其鹽(例如，醋酸鹽、二乙胺 基醋酸鹽、磷酸鈉鹽、丁二酸鈉鹽、叔丁乙酸鹽、三甲基醋酸鹽)、潑尼松、 曲安西龍及其衍生物(例如，曲安奈德、苯曲安奈德、醋酸曲安西龍、己曲 安奈德)。也可以使用在包括墨克索引的文獻(xiàn)中報(bào)道的或者被地區(qū)藥物管理 機(jī)構(gòu)(例如，食品與藥品管理局)許可的其它糖皮質(zhì)激素甾體。雖然隨著新型 甾體抗炎劑的開(kāi)發(fā)和評(píng)估，優(yōu)選的甾體抗炎劑可能會(huì)改變，但是優(yōu)選的甾 體抗炎劑通常包括氯倍他索及其鹽(例如，丙酸鹽)、倍他米松及其鹽、氫化 可的松及其鹽、和曲安西龍及其鹽。基于組合物的總重量，在局部組合物
中與抗真菌劑組合的抗炎劑的存在量通常為O.Ol 約5%，優(yōu)選為0.1 ~2%。
因此，已知多種類型的抗真菌劑及其與甾體抗炎劑的組合。 盡管存在各種各樣的抗真菌劑和真菌抑制劑以及它們與其它活性成分 的組合使用，但是甲癬還是難以治療。由于大多數(shù)甲癬(即，末端指和/或趾
甲下的形式)(the distal subungual form))為甲板下面的甲床疾病，不存在甲床 的局部入口，所以對(duì)于這種癥狀內(nèi)吸收(從內(nèi)部)治療最好。因此，大多數(shù)甲 癬是使用例如特比萘芬(蘭美抒)和伊曲康唑(母孢子)的口服藥物進(jìn)行治療 的。指和/或趾甲生長(zhǎng)緩慢，所以內(nèi)吸收(口服)藥物需要幾個(gè)月消除感染并 重新長(zhǎng)出新指和/或趾甲。這些藥物也可能產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，并且它們可 能與其它藥物發(fā)生相互作用。因此，治療甲癬的內(nèi)吸收藥物對(duì)許多患者來(lái) 說(shuō)是不可接受的。對(duì)于這些患者來(lái)說(shuō)，唯一可用的途徑是局部給藥。
指和/或趾甲涂劑用來(lái)治療特別是人類的或其它動(dòng)物的甲癬和類似的受 真菌感染影響的指和/或趾甲(腳趾甲和/或手指甲)已經(jīng)為人所知。在專利文 獻(xiàn)中描述了代表性的例子，例如如下的美國(guó)專利第4，957，730號(hào)(在不溶于 水的成膜劑中的l-羥基-2-吡啶酮)；第5,120,530號(hào)(在季銨丙烯酸共聚物中 的阿莫羅芬)；第5,264,206號(hào)(在不溶于水的成膜劑中的噻康唑、益康唑、 奧昔康唑、咪康唑、托萘酯、鹽酸萘替芬)；第5,346,692號(hào)(具有脲和鄰苯 二甲酸二丁酯增塑劑)；第5,487,776號(hào)(作為膠體懸浮劑的灰黃霉素)。美國(guó) 專利第6,224,887號(hào)教導(dǎo)了一種用于甲癬的指和/或趾甲涂劑，其結(jié)合了抗真菌劑和某種滲透促進(jìn)介質(zhì)碳鏈二噁烷或縮醛。PENLAC商標(biāo)的環(huán)吡酮是在 美國(guó)批準(zhǔn)的用于甲癬的唯一FDA認(rèn)可的局部治療藥品。
其它涉及抗真菌劑產(chǎn)品的美國(guó)專利包括，例如，第4,636,520號(hào)(咪唑和 吡咯尼群的組合物)；第5,002,938號(hào)(凝膠劑，咪唑和17-酯皮質(zhì)類固醇抗炎 劑的組合物);第5,110,809號(hào)(添加甾體的抗真菌凝膠劑);第5,219,877號(hào)(在 包括月桂醇的載體系統(tǒng)中使用咪唑抗真菌劑并且非必需地帶有甾體抗炎劑 的凝膠劑產(chǎn)品)；第5,391,367號(hào)(含有噻康唑的水醇凝膠劑)；第5,464,610 號(hào)(水楊酸硬膏)；和第5,696,105號(hào)(糠酸莫米松)。
美國(guó)專利第6,207,142號(hào)描述了抗真菌香波。
美國(guó)專利第5,894,020號(hào)公開(kāi)了用于治療腳癬的抗真菌塊狀肥皂。
從解剖學(xué)上講，所見(jiàn)的"指和/或趾甲"從技術(shù)上來(lái)說(shuō)是甲板。如圖l(指 和/或趾101近端的透視截面圖)所示，軟組織103覆蓋在末端指和/或趾骨 105上(在其它圖中未顯示)，而甲板107的大部分和及其末端覆蓋在甲床109 最近端；甲板的甲根111覆蓋在從其中生長(zhǎng)指和/或趾甲的甲母質(zhì)(nail matrix)113上。甲上皮123(外皮)在皮膚125與甲板的近端之間形成密封。 在末端，在甲板與皮膚之間的是甲下皮127，其是密封甲床的末端邊緣的物 理屏障，在甲床中該甲下皮與甲板一起延伸。甲板展示出對(duì)背側(cè)(正交)滲透 的顯著阻擋作用，而因此限制了意欲用于甲床和局部施用到甲板上的藥物 對(duì)甲床的接近。目前的局部治療透過(guò)甲板的滲透性很低，以至于其具有非 常低的療效(即使在延長(zhǎng)施用之后也小于10%)。這些治療沒(méi)有顯示出濃度響 應(yīng)或時(shí)間響應(yīng)關(guān)系的特征。這表明在這些局部治療是有效的少數(shù)人中，療 效可能與通過(guò)指和/或趾甲的滲透性無(wú)關(guān)。例如脲的材料可以增加藥物通過(guò) 甲板的滲透性，但是這種材料改變指和/或趾甲并破壞其完整性。

發(fā)明內(nèi)容
在上述內(nèi)容的啟示下，使抗真菌劑以更接近甲床的方式給藥以及減少 接近甲床的屏障來(lái)治療病癥對(duì)甲癬的治療是有益的。如上所述，盡管通過(guò) 指和/或趾甲的滲透性低，但是仍然有小部分人受益于局部療法。那些人的 成功治療表明以與甲床接觸的方式給藥和/或?qū)χ负?或趾甲的剪切/修整可 能對(duì)有利的療效具有顯著作用。因此，尤其是在僅僅涉及甲床的半末端(或 更少)時(shí)，比局部治療更合理的方法是用指和/或趾甲下治療。本發(fā)明的另一目的是提供新型的固體或半固體指和/或趾甲下殺菌劑
(subunguicide)。
因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中提供了通過(guò)在甲板與甲下皮之間經(jīng) 指和/或趾甲下給藥抗真菌劑來(lái)治療甲癬的方法。
為了實(shí)現(xiàn)這種治療而不需要使用器械插入的步驟或不損害甲板，本發(fā) 明的另一個(gè)實(shí)施方式提供了固體或半固體材料，通過(guò)將其導(dǎo)入至甲板與甲 下皮之間而使其與甲床相接觸。


圖1為描述解剖學(xué)的通過(guò)指和/或趾的末端的理想化剖面； 圖2A至2D描述了通過(guò)不同的裝置進(jìn)行指和/或趾甲下殺菌劑的給藥； 圖3A至3C描述隨著時(shí)間的推移和重復(fù)的給藥，所給藥的指和/或趾甲 下殺菌劑沿著甲床的遷移。
具體實(shí)施例方式
在背景技術(shù)部分描述了抗真菌劑和包含抗真菌劑的多種組合物，并且 在那里所提到的專利和參考文獻(xiàn)都在此引入作為參考。
本發(fā)明使具有殺真菌劑或真菌抑制劑的固體或者半固體材料與甲床相 接觸，并優(yōu)選將其推至甲板下。將抗真菌劑以這種靠近的方式置入提供了 感染區(qū)域與治療藥劑之間的優(yōu)選的直接接觸。而且，小量?jī)?chǔ)存抗真菌劑便 于抗真菌劑靠近并沿著甲床擴(kuò)散。這種方式的局部治療避免了基于內(nèi)吸收 給藥的目前治療方法的問(wèn)題，因?yàn)閮?nèi)吸收治療會(huì)增加抗真菌劑的明顯副作 用以及與同時(shí)使用的藥物的潛在相互作用的可能性。
如背景技術(shù)部分所述，已經(jīng)知道具有抗真菌劑的塊狀肥皂、香波和凝 膠劑的制備。怎樣配制用于化妝品和藥物用途的膩?zhàn)?caulk)、糊劑、霜?jiǎng)?例 如局部傳送的霜?jiǎng)┖蜐嵮绖?和半固體劑(例如除臭劑和止汗/除臭棒)也是公 知的。
作為一個(gè)例子，具有所需的抗真菌劑(例如巰氧毗啶鋅)或者抗真菌劑和 非必需的其它活性劑(例如抗炎劑)和/或非活性劑(例如著色劑、芳香劑、調(diào) 理劑和保濕劑)的組合物的塊狀肥皂是市售可得的。根據(jù)本發(fā)明，該產(chǎn)品的
使用方法如下患者用感染的指和/或趾甲抓刮肥皂塊以有效地使肥皂屑?xì)埩粼谥负?或趾甲中并與甲床接觸?？拐婢鷦┛梢詰腋≡谌我忸愋偷能浌腆w 或者半固體材料中，和/或者其可以作為固態(tài)顆粒分散?？梢哉{(diào)節(jié)該固體或
者半固體多劑量塊(multidose bar)的物理性質(zhì)，例如硬度(在可以制備的肥皂 硬度范圍內(nèi)；硬度是用例如莫氏硬度計(jì)上的測(cè)量?jī)x上測(cè)量的，并且比人類 指和/或趾甲軟)，以促進(jìn)肥皂在指和/或趾甲下的滲透。抗真菌劑的塊狀基體 載體可以為在表面溫度下在指和/或趾甲下軟化或者甚至緩慢融化的材料。 可以根據(jù)需要配制半固體載體(例如用于除臭劑、止汗劑和化妝品)以通過(guò)使
患者抓刮物質(zhì)(不管其幾何形狀是不是塊狀)傳送抗真菌劑。
可以將膩?zhàn)踊蛘吆齽?、或凝膠劑推至指和/或趾甲下。當(dāng)分散時(shí)可以調(diào) 節(jié)這種材料的流變性，以便于將其經(jīng)指和/或趾甲下推至甲板與甲床之間， 因?yàn)榕c從分注器(dispenser)的出口流出或用軟膏刀推入相比，當(dāng)在指甲區(qū)域 下時(shí)其經(jīng)受不同的剪切速率。
在類似的實(shí)施方式中，通過(guò)在甲床與甲板之間插置的施藥器可以將例 如霜?jiǎng)?、軟膏劑、溶液或者懸浮液的流?dòng)性更好的組合物置入指和/或趾甲 下。這種施藥器可以為通過(guò)壓力注射的皮下注射針或類似的裝置、通過(guò)其 插入海綿或其它多孔載體的插管、或者通過(guò)其可以傳送抗真菌劑的其它小 導(dǎo)管。
以類似的方式，可以將小長(zhǎng)條或藥丸置入指和/或趾甲下與甲床直接接 觸，或者推至甲板與甲床之間。該長(zhǎng)條或藥丸可以為用抗真菌劑涂覆的聚 合物，或者用抗真菌劑涂覆的和/或者浸潤(rùn)的硬海綿或多孔聚合物，或者任 何其它可以被置入指和/或趾甲下的足夠硬的賦形劑，以及優(yōu)選推至至少部 分在甲板與甲床之間。
對(duì)于這些可以推至甲板與甲床之間的給藥裝置，可能需要加入局部麻 醉劑和/或短效的血管收縮劑(以減少流血)。
因此，當(dāng)現(xiàn)有技術(shù)嘗試用內(nèi)吸收法治療該病癥，本發(fā)明通過(guò)甲板，或"經(jīng) 指禾口/或趾甲下(transungually)，在甲下皮與甲板之間給藥而接近甲床，從而 置入藥物與甲床接觸。在患有甲癬的過(guò)程中，甲松離或者甲板從甲床上剝 離是經(jīng)常發(fā)生的。發(fā)生這種甲松離是因?yàn)橛蓪?duì)甲癬真菌感染的炎癥應(yīng)答 (inflammatory response)引起的甲床上皮細(xì)胞的快速更新。通過(guò)在甲板與甲下 皮之間提供一些縫隙，使得推入的藥物通過(guò)甲下皮(上方)并給藥至甲床的遠(yuǎn) 端(在這里它將向鄰近和旁邊擴(kuò)散或遷移)，這對(duì)本文公開(kāi)的指和/或趾甲下 傳送方法和組合物是有利的。用于傳送藥物的又一方法是用噴射注射器(高壓注射器)。這種裝置通常 用于胰島素(糖尿病患者)和用于接種，其強(qiáng)行使液體物質(zhì)通過(guò)皮膚傳送。對(duì) 于本發(fā)明，噴射注射器，優(yōu)選經(jīng)改造而配制了適于與甲下皮接觸的噴嘴的 噴射注射器，可以用于直接對(duì)甲床給藥。
在給藥之后，可以將指和/或趾甲下的區(qū)域包扎，例如用小繃帶(物理的 和/或者成膜物質(zhì))。手指和/或趾套或護(hù)套(用于手或腳(即，具有用于每個(gè)手 指/腳趾的單獨(dú)延長(zhǎng)部分的手套/襪子》可以用來(lái)包扎指和/或趾或者多個(gè)指 和/或趾的末端。
在所述組合物中的活性抗真菌劑或這些試劑的混合物的量將取決于下 列因素其結(jié)構(gòu)和抗菌活性、從凝膠劑/糊劑/半固體/固體載體中的釋放速率 和擴(kuò)散特性。 一般而言，在任何給定劑量中的抗真菌劑的有效劑量將比最 低抑菌濃度(MIC)高幾倍至幾十倍至幾百倍。通常，活性抗真菌劑的量的范
圍為總組合物的大約0.5~20重量％，優(yōu)選為大約1 10重量％。
本發(fā)明的組合物和方法也可以使用角質(zhì)層分離劑以促進(jìn)藥劑通過(guò)指和/ 或趾甲下的碎片的擴(kuò)散和移動(dòng)，該碎片是由在上述的甲松離過(guò)程中產(chǎn)生的。
合適的角質(zhì)層分離劑包括脲(5-40%)、水楊酸(5-40%)、 DMSO、硫磺和其它 已知的化合物?？梢允褂盟岷?或者酶角質(zhì)層分離劑。所述酸包括a-羥基酸 (例如乳酸)、卩-羥基酸(例如水楊酸)和它們的衍生物，例如羥基酮酸，包括 羥基乙酸、乳酸、丙酮酸和檸檬酸的根部分。另外，這種衍生物可以包括 鹽，例如乳酸銨(商品名LacHydrin)。在本發(fā)明的組合物和方法中有用的酶 促去角質(zhì)劑(enzymatic exfoliants)的例子包括，但不限于，從木瓜中得到的 木瓜蛋白酶和從菠蘿中得到的菠蘿蛋白酶。酸性去角質(zhì)劑(exfoliants)的例子 包括，但并不限于單-或多-羥基酸、鞣酸或其混合物、或者藥理上可接受的 其鹽或酯。本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員將很容易地選擇和制備用于本發(fā)明的組 合物中的合適的單-或多-羥基酸，例如，垸基羥基羧酸、芳垸基和芳基羥基 羧酸、多羥基-羧酸和羥基-多羧酸。本領(lǐng)域的普通的技術(shù)人員一般將選擇如 下單-或多-羥基酸類中的一種或多種2-羥基乙酸(羥乙酸)；2-羥基丙酸(乳
酸)；2-甲基-2-羥基丙酸；2-羥基丁酸；苯基-2-羥基乙酸；苯基-2-甲基-2-
羥基乙酸；3-苯基-2-羥基乙酸；2,3-二羥基丙酸；2,3,4-三羥基丁酸；2,3,4,5,6-五羥基己酸；2-羥基正十二烷酸；2,3，4,5-四羥基戊酸；2，3,4,5,6,7-六羥基庚
酸；二苯基-2-羥基乙酸；4-羥基苯乙醇酸；4-氯苯乙醇酸；3-羥基丁酸；4-
羥基丁酸；2-羥基己酸；5-羥基正十二烷酸；12-羥基正十二烷酸；10-羥基癸酸；16-羥基十六烷酸；2-羥基-3-甲基丁酸；2-羥基-4-甲基戊酸；3-羥基 -4-甲氧基苯乙醇酸；4-羥基-3-甲氧基苯乙醇酸；2-羥基-2-甲基丁酸；3-(2-羥基苯基)乳酸；3-(4-羥基苯基)乳酸；六氫化苯乙醇酸；3-羥基-3-甲基戊酸； 4-羥基癸酸；5-羥基癸酸；油桐酸；2-羥基丙二酸；2-羥基丁二酸；赤酮酸
(erythraric acid);蘇糖酸(threaric acid);阿拉伯糖酸(arabiraric acid);核糖酸 (ribaric acid);木糖二酸(xylaric acid);來(lái)蘇糖酸(lyxaric acid);葡萄糖二酸； 半乳糖二酸(galactahc acid);甘露糖二酸(mannaric acid);古洛糖酸(gularic acid)();阿洛糖酸(allaricacid);阿卓糖酸(altraric acid);艾杜糖酸(idaric acid); 塔羅糖二酸；2-羥基-2-甲基丁二酸；檸檬酸、異檸檬酸、松蕈酸、金雞納 酸、葡萄糖醛酸、葡糖醛酸內(nèi)酯(glucoronolactone)、半乳糖醛酸(galactoronic add)、半乳糖醛酸內(nèi)酯(galactoronolactone)、糖醛酸、糖醛酸內(nèi)酯 (uronolactones)、抗壞血酸、二氫抗壞血酸(dihydroascorbic acid)、 二，5基酒 石酸、托品酸、核糖酸內(nèi)酯(ribonolactone)、葡萄糖酸內(nèi)酯、半乳糖酸內(nèi)酯 (galactonolactone)、古洛糖酸內(nèi)酯、甘露糖酸內(nèi)酉旨(mannonolactone)、檸蘋(píng)酸； 丙酮酸、羥基丙酮酸、羥基丙酮酸磷酸酯及其酯；丙酮酸甲酯、丙酮酸乙 酯、丙酮酸丙酯、丙酮酸異丙酯；苯基丙酮酸及其酯，苯基丙酮酸甲酯、 苯基丙酮酸乙酯、苯基丙酮酸丙酯；甲酰甲酸及其酯，甲酰甲酸甲酯、甲 酰甲酸乙酯、甲酰甲酸丙酯；苯甲酰甲酸及其酯，苯甲酰甲酸甲酯、苯甲 酰甲酸乙酯和苯甲酰甲酸丙酯；4-羥基苯甲酰甲酸及其酯；4-羥基苯基丙酮 酸及其酯；和2-羥基苯基丙酮酸及其酯。
如上所述，上述酸的可接受的鹽可以用作角質(zhì)層分離劑。用于與本發(fā) 明的酸化合物形成鹽的合適的無(wú)機(jī)金屬堿的例子包括，但不限于，銨、鋁、 鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。合適的有機(jī)堿可以選自例如N，N-二芐基乙二胺、 氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。 應(yīng)該了解的是，也可以適當(dāng)?shù)厥褂蒙鲜鏊嵝越M分的一種或多種衍生物，例 如它們的酯或內(nèi)酯。本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員也將了解，在美國(guó)專利第 5,547,988號(hào)和第5,422,370號(hào)中描述的多種羥基酸也適合在本發(fā)明的組合 物和方法中使用，這些專利的公開(kāi)內(nèi)容在此引入作為參考。在所述組合物 和方法中酸性組分的存在量為足夠從至少部分的甲床中剝脫(即，除去)死亡 或頻死細(xì)胞的量。酸性組分的存在量一般為組合物的約0.1 12重量Q^，優(yōu) 選為約1 11重量％，更優(yōu)選為約4 10重量％。例如，酸性組分可以為 大約0.1 3重量％檸檬酸與最高至約2重量％的水楊酸的組合物。已配制好的組合物優(yōu)選的給藥頻率為每日兩次至每周一次，更優(yōu)選為 每日一次至每三天一次。還優(yōu)選以自我給藥的方式進(jìn)行給藥。
根據(jù)各個(gè)患者或者醫(yī)生的喜好，所述指和/或趾甲下殺菌劑可以以上述 的多種形式給藥。該指和/或趾甲下殺菌劑可以以低粘度可流動(dòng)的形式給藥， 在這種情況下，用于給藥的裝置包含具有足夠強(qiáng)度的小插管以便使其導(dǎo)入 甲下皮中用于傳送藥物至甲床。如圖2A所示，這種裝置可以為皮下注射針
201(實(shí)質(zhì)上是連接到活塞加壓的貯液器上的具有整體套針的插管)。這里也 將描述甲松離的效果，在遠(yuǎn)端開(kāi)始并導(dǎo)致在甲板與甲床之間的空隙209(在 健康的指和/或趾甲中，其是通過(guò)甲下皮密封的)的甲板與甲板的分離。為了 允許使用活塞和皮下注射針，這種可流動(dòng)形式的相對(duì)低粘度通常小于約 IOOOP(IOO,OOO厘泊)，并且優(yōu)選不為脹流型體。給藥的制劑如99所示，并 且可以著色，以便(即使通過(guò)甲板)提供對(duì)甲床覆蓋的可視指示。圖2B描述 用于傳送低粘度或者中等粘度指和/或趾甲下殺菌劑的裝置的另一個(gè)實(shí)施方 式。 一次性(single-use)小包具有相對(duì)剛性的支架(backing)213，在其上形成 疊加的柔性壁215(例如制備塑膠包裝中)以提供貯囊?；蛘?，兩個(gè)柔性壁可 以于接縫處(215)融合或者模制在一起。整體形成的是用于給藥貯囊中的指 和/或趾甲下殺菌劑液體或者糊劑的插管217。插管的末端優(yōu)選模制成閉合 形式，由此用戶只需要剪去該裝置的末端即可使用該裝置。如在圖2A中所 示，插管被導(dǎo)入在甲下皮與甲板之間。
圖2C描述了用軟膏刀223將糊劑形式的指和/或趾甲下殺菌劑221推 至甲下表皮與甲板之間。在這里所使用的糊劑意味著高粘度的流體，具有 高于大約1000P的粘度(從接近番茄醬或者花生醬的粘度至油灰的粘度)。除 此之外，還適合用在本發(fā)明中的是具有超過(guò)10，000P的有效粘度的半固體， 其中，粘度測(cè)量一般使用滲透測(cè)試法(例如，美國(guó)專利公布第20060112503 號(hào)，在此引入作為參考，對(duì)于棒狀除臭劑，使用用于測(cè)試類似柏油的瀝青 材料的ASTM測(cè)試)。半固體形式(例如除臭棒)和比人類指和/或趾甲軟的固 體形式(例如肥皂塊)的指和/或趾甲下殺菌劑的給藥如圖2D所示，其中，患 者用足夠的力量抓刮固體或者半固體231的表面以驅(qū)使削屑通過(guò)甲下皮并 與甲床接觸。通過(guò)抓刮的自我給藥的固體或半固體制劑具有小于2.5的莫氏 硬度，并且具有足夠的內(nèi)聚力使得削屑將被驅(qū)使通過(guò)甲下皮以殘留在甲床 上。如果甲松離的嚴(yán)重度使得由于所需的力使得甲板可能脫落，這種給藥模式可能是不合適的，可以按需求改變這種形式的指和/或趾甲下殺菌劑的 柔軟性(粘度)。
用于配制所述指和/或趾甲下殺菌劑的基體可以選擇在體溫下軟化或者 更優(yōu)選為液化(例如凡士林)，從而在給藥后該材料趨向在甲床上流動(dòng)。如圖
3A至3C的按次序排列的圖描述了最初施用的指和/或趾甲下殺菌劑99在 甲床上展開(kāi)以覆蓋更多的甲床的近端部分199并繼續(xù)覆蓋更多的甲床的近 端和側(cè)端部分299的遷移。甲松離的存在有利于指和/或趾甲下殺菌劑向近 端的遷移。
在再一實(shí)施方式中，可以以置入插管(例如皮下注射針)管口的半固體或 固體形式制備指和/或趾甲下殺菌劑，而在將插入的插管導(dǎo)入之后，當(dāng)收回 插管以留下一劑量的指和/或趾甲下殺菌劑。
前述的描述意欲用來(lái)說(shuō)明而不是限制本發(fā)明。在仔細(xì)研究本說(shuō)明書(shū)之 后，各種變化、修改和添加對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員將變得明顯，并且這些變 化、修改和添加被認(rèn)為是在權(quán)利要求書(shū)所限定的本發(fā)明的范圍和實(shí)質(zhì)內(nèi)。
權(quán)利要求
1、一種指和/或趾甲下殺菌劑，其包含抗真菌劑和非皂半固體載體，該載體具有小于2.5的莫氏硬度，并且當(dāng)抓刮時(shí)，其具有足夠內(nèi)聚力以驅(qū)使削屑通過(guò)甲下皮而與甲床接觸。
2、 權(quán)利要求1所述的指和/或趾甲下殺菌劑，其進(jìn)一步包含角質(zhì)層分離劑。
3、 權(quán)利要求2所述的指和/或趾甲下殺菌劑，其中，所述角質(zhì)層分離劑 為(x-羥基酸、P-羥基酸、(x-酮酸、(3-酮酸或者它們的鹽。
4、 權(quán)利要求3所述的指和/或趾甲下殺菌劑，其進(jìn)一步包含與抗真菌劑 和角質(zhì)層分離劑結(jié)合的抗炎劑。
5、 權(quán)利要求1所述的指和/或趾甲下殺菌劑，其進(jìn)一步包含麻醉劑。
6、 一種可流動(dòng)的指和/或趾甲下殺菌劑制劑，其包括分散在基體中的抗 真菌劑，該基體顯示出超過(guò)1000P的粘度、在莫氏硬度計(jì)上測(cè)量的小于2.5 的硬度。
7、 權(quán)利要求6所述的制劑，其中，該制劑在體溫或體溫以上的溫度下 變得更加可流動(dòng)。
8、 權(quán)利要求6所述的制劑，其中，所述粘度在1000 P與10,000 P之間。
9、 權(quán)利要求6所述的制劑，其中，所述粘度大于10,000 P。
10、 權(quán)利要求6所述的制劑，其中，在莫氏硬度計(jì)上測(cè)量的所述硬度 為1至2之間。
全文摘要
甲癬是甲床的真菌感染，由于難以滲透甲板而難于對(duì)其進(jìn)行局部治療，而內(nèi)吸收抗真菌劑治療易于導(dǎo)致副反應(yīng)和藥物的相互作用。本發(fā)明通過(guò)在甲床上直接使用固體、半固體或可流動(dòng)的載體而施用抗真菌劑組合物以治療甲癬。所述載體可以為使用者可以用指和/或趾甲挖和抓刮到其中的半固體形式；直接插入至指和/或趾甲下而與甲床接觸的固體載體；或者可以將其注入而與甲床接觸的可流動(dòng)組合物。
文檔編號(hào)A61K8/365GK101528032SQ200780039338
公開(kāi)日2009年9月9日 申請(qǐng)日期2007年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月19日
發(fā)明者杰伊·E·伯恩鮑姆 申請(qǐng)人:杰伊·E·伯恩鮑姆