專利名稱：：大環(huán)內(nèi)酯化合物及它們的使用方法大環(huán)內(nèi)酯化合物及它們的使用方法相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2006年9月13日提交的美國臨時申請第60/825,531號的優(yōu)先權(quán)，該申請的公開通過引用結(jié)合于此。關(guān)于在聯(lián)邦政府資助的研究或開發(fā)中作出本發(fā)明的權(quán)利聲明無。以光盤形式提交的"序列表"、表格或計算機(jī)程序清單附件的參考。無。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及去甲基、羥基、去甲基羥基和環(huán)氧大環(huán)內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)，它們的合成、藥物組合物和用于全身性和定位治療應(yīng)用的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：雷帕霉素(西羅莫司)是用吸濕鏈霉菌0^r印(w^cw/2;^rasa^/cw力生產(chǎn)的31元天然大環(huán)內(nèi)酯[C51H79N1013;MWt=914.2]并且發(fā)現(xiàn)于二十世紀(jì)七十年代(美國專利第3,929,992、3,993,749號)。雷帕霉素(結(jié)構(gòu)如下所示)于1999年被食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于預(yù)防腎移植排斥反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>雷帕霉素類似他克莫司(與相同的細(xì)胞內(nèi)結(jié)合蛋白或稱為FKBP-12的親免素結(jié)合)但是其作用機(jī)理不同。然而，他克莫司和環(huán)孢霉素通過阻斷淋巴因子(比如IL2)基因轉(zhuǎn)錄來抑制T細(xì)胞激活，西羅莫司通過結(jié)合到哺乳動物雷帕霉素靶點(diǎn)(mTOR)來抑制T細(xì)胞激活和T淋巴細(xì)胞增殖。雷帕霉素能與環(huán)孢霉素或他克莫司協(xié)同作用來抑制免疫系統(tǒng)。雷帕霉素還用于預(yù)防或治療全身性紅斑狼瘡[美國專利第5,078,999]、肺炎[美國專利第5,080,899]、胰島素依賴型糖尿病[美國專利第5,321,009]、皮膚病，例如銀屑病[美國專利第5，286,730]、腸病[美國專利第5,286,731]、血管損傷后平滑肌細(xì)胞增殖和內(nèi)膜增厚[美國專利第5,288,711和5,516，781]、成人T細(xì)胞性白血病/淋巴瘤[歐洲專利申請525,960Al]、眼部炎癥[美國專利第5,387,589]、惡性癌[美國專利第5,206,018]、心臟炎性疾病[美國專利第5，496,832]、貧血癥[美國專利第5，561,138]和神經(jīng)突加速生長[Parker,E.M.等，Neuropharmacology39,1913-1919,2000]。盡管雷帕霉素能用于治療各種疾病癥狀，但是該化合物作為醫(yī)藥藥物的用途受到其極低和易變的生物利用度及其高免疫抑制效力和潛在的高毒性的限制。而且，雷帕霉素僅微溶于水。為了克服這些問題，已經(jīng)合成該化合物的前藥和類似物。已經(jīng)記載過通過衍生雷帕霉素結(jié)構(gòu)的31和42位(原來的28和40位)以形成甘氨酸鹽、丙酸鹽和吡咯垸基丁酸鹽前藥來制備的水溶性前藥(美國專利第4,650,803號)。本領(lǐng)域中所述的一些雷帕霉素的類似物包括單?；投；愃莆?美國專利第4,316,885號)、縮醛類似物(美國專利第5,151,4133號)、甲硅烷基醚(美國專利第5,120,842號)、羥基酯(美國專利第5,362,781號)、以及垸基、芳基、烯基和炔基類似物(美國專利第5,665,772、5,258,389、6,384,046號;WO97/35575)。雷帕霉素的前藥和類似物通過化學(xué)合成來合成，其中需要另外的合成步驟對某些位置進(jìn)行保護(hù)和去保護(hù)。類似物還能以生物學(xué)方式合成，其中鏈霉菌屬菌株經(jīng)遺傳改造以產(chǎn)生這些雷帕霉素的類似物。類似物需要保持蛋白質(zhì)結(jié)合或其它細(xì)胞相互作用所需的位置并且不產(chǎn)生空間位阻，以便保持其活性。這些類似物的安全性需要用一系列臨床前和臨床實驗進(jìn)行廣泛地試驗。本發(fā)明包含新型大環(huán)內(nèi)酯類和大環(huán)內(nèi)酯類的新應(yīng)用，其中所述組合物能以化學(xué)方法和生物方法合成并且保存至少一部分免疫抑制、抗增殖、抗真菌和抗腫瘤性質(zhì)，用于全身應(yīng)用和定位應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容在一個實施方式中，本發(fā)明提供包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和下式化合物的藥物組合物及其鹽、水合物、異構(gòu)體、代謝物和前藥線A其中r1、r2、r3、r5、r6和r8各自獨(dú)立地迭自H、CL6烷基或0H;r4、R7和R9各自獨(dú)立地選自CL6烷氧基或OH;111()選自H、-OH、-OP(0)Me2、M<JYV、M-HOO、、_0-(CH2)n-OI^-0-(CH2)m-0-(CH2)0-CH3，其中下標(biāo)n和m各自獨(dú)立地是2-8，下標(biāo)o是1-6;L1和L4各自獨(dú)立地選自Me嚴(yán)Wl珍1^和I^各自獨(dú)立地選自O(shè)H或HO。在第二個實施方式中，本發(fā)明提供用于體內(nèi)使用的裝置，該裝置包括植入體和至少一個本發(fā)明化合物的來源。在第三個實施方式中，本發(fā)明提供通過給予需要的對象治療有效量的本發(fā)明化合物來抑制細(xì)胞增殖的方法。在第四個實施方式中，本發(fā)明提供下式大環(huán)內(nèi)酯化合物及其鹽、水合物、異構(gòu)體、代謝物和前藥其中R1、R2、R3、R5、R6和R8各自獨(dú)立地是選自H、d-6烷基或OH;R4、r7和r9各自獨(dú)立地逸自CL6烷氧基或OH;R^選自H、-OH、-OP(0)Me2、n',,>rO、M暨J][、jsj■HO0、nv、_0-(CH2)n-OH或-0-(CH2)m-0-(CH2)。-CH3，其中12下標(biāo)n和m各自獨(dú)立地是2-8，下標(biāo)o是1-6;1^和1^4各自獨(dú)立地選自0Me或Me!^和I^各自獨(dú)立地選自O(shè)H或HO條件是，當(dāng)R1、R6和R8是Me，R3和R5是H，R4、R7和R9是OMe，R1Q是oh，l2和l3是-chk:h-，并且1^和1/是m時，r2不是oh;條件是，當(dāng)r1、R6和R8是Me，r2、r3和r5是H，R7和R9是OMe，r^是OH，y和1^是-CP^CH-，并且L'和I^是m時，rA不是OH;條件是，當(dāng)R1、R6和R8是Me，R2、R3和R5是H，R4和R7是OMe,R1Q是OH，L2和L3是-CHK:H-，并且I^和L/是M時，！^不是OH;條件是，當(dāng)R1、R6和R8是Me，R2、R3和R5是H，R4、R7和R9是OMe，1^2和L3是-CI^CH-，f\咖"Y\并且I^和L4是Me日寸，111()不是OH、-OP(0)Me2、丄N一、-0-(CH2)n-OH和-0-(CH2)m-0-(CH2)。-CH3。在第五個實施方式中，本發(fā)明提供制備本發(fā)明化合物的方法，該方法包括使大環(huán)內(nèi)酯與酸接觸以便用親核試劑取代烷氧基，由此制備本發(fā)明化合物。在第六個實施方式中，本發(fā)明提供制備本發(fā)明化合物的方法，該方法包括使大環(huán)內(nèi)酯與環(huán)氧化試劑接觸以便將烯基修飾成環(huán)氧基團(tuán)，由此制備本發(fā)明化合物。附圖簡要說明圖1顯示大環(huán)內(nèi)酯類化合物的結(jié)構(gòu)，其中一些潛在位點(diǎn)經(jīng)化學(xué)修飾后能提供本發(fā)明化合物。用方塊標(biāo)記的區(qū)域是脫甲基位點(diǎn)，而用圓圈標(biāo)記的區(qū)域是羥基化位點(diǎn)，并且CK:位點(diǎn)(C17二C18、C19=C20=、C2i=C22、C29二C30)是環(huán)氧化位點(diǎn)。圖2A-2ZA顯示本發(fā)明化合物。圖3顯示具有可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)的支架結(jié)構(gòu)的例子。圖4顯示化合物AR的制備型HPLC層析圖。圖5顯示化合物AR的質(zhì)子-NMR譜圖。圖6顯示化合物AR的液相色譜和質(zhì)譜的結(jié)果。圖7(a)顯示化合物AR的分析型HPLC層析圖。圖7(b)顯示具有異構(gòu)體的化合物AR的分析型HPLC層析圖。圖8顯示接觸不同濃度的雷帕霉素和化合物AR后人平滑肌細(xì)胞的增殖百分率。圖9顯示經(jīng)冠狀動脈血管造影(QCA)分析，豬冠狀動脈模型中植入28天后，與釋放雷帕霉素的Cypher支架相比，釋放化合物AR的支架發(fā)生狹窄的定量結(jié)果。圖10顯示豬冠狀動脈模型中不同時間點(diǎn)化合物AR的組織濃度。圖11顯示豬冠狀動脈模型中從支架釋放化合物AR的百分率。圖12(a)顯示通過接觸10nM濃度的大環(huán)內(nèi)酯化合物AR和西羅莫司來抑制活化巨噬細(xì)胞釋放IL-6、MMP-9和MCP-1。圖12(b)顯示通過接觸10nM濃度的大環(huán)內(nèi)酯化合物AR和西羅莫司來抑制活化巨噬細(xì)胞釋放IL-IO。圖13顯示接觸不同濃度的17，18-29,30-雙環(huán)氧大環(huán)內(nèi)酯和化合物AR后人平滑肌細(xì)胞的增殖百分率。圖14顯示本發(fā)明的16-0-脫甲基大環(huán)內(nèi)酯的合成。圖15顯示19,20-雙-羥基大環(huán)內(nèi)酯的合成。圖16顯示17,18-29，30-雙環(huán)氧大環(huán)內(nèi)酯的合成。發(fā)明詳述I.定義14如本文使用的，術(shù)語"酸"指任何當(dāng)溶解在水中時提供pH小于7.0的溶液的化合物。酸通常被描述為貢獻(xiàn)氫離子(H+)(Bronsted-Lowry)的化合物或電子對受體(路易斯酸)。用于本發(fā)明的酸包括但不局限于，HC1、H2S04、HN03和乙酸。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，其它酸能用于本發(fā)明。如本文使用的，"給藥"指全身和局部給藥或它們的組合，例如口服、作為栓劑給藥、局部接觸給藥、胃腸道外給藥、血管內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、腹腔內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、病損內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、肺給藥、粘膜給藥、經(jīng)皮給藥、皮下給藥、鞘內(nèi)給藥、經(jīng)臨時裝置，例如導(dǎo)管和多孔氣球遞送、經(jīng)植入體(例如滲透泵)或假體(例如藥物釋放支架)或其它裝置遞送給個體。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，其它給予本發(fā)明化合物的模式和方法可用于本發(fā)明中。如本文使用的，術(shù)語"垸氧基"指包含氧原子的垸基，例如甲氧基、乙氧基等。"鹵代烷氧基"如對于垸氧基定義的，其中部分或全部氫原子用鹵素原子取代。例如，鹵代烷氧基包括三氟甲氧基等。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，其它烷氧基能用于本發(fā)明。如本文使用的，術(shù)語"烷基"指具有所示碳原子數(shù)的直鏈或分支的、飽和的脂肪族原子團(tuán)。例如，C廣C6烷基包括但不局限于，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，其它垸基能用于本發(fā)明。如部位使用的，術(shù)語"體腔"指動脈、靜脈或器官的內(nèi)襯或空腔。如本文使用的，術(shù)語"接觸"指引起至少兩種不同的物質(zhì)接觸以便它們能發(fā)生反應(yīng)的過程。然而，應(yīng)該認(rèn)識到，所得反應(yīng)產(chǎn)物可以由加入試劑間直接反應(yīng)產(chǎn)生，或由一種或多種加入試劑的中間體(其能夠在反應(yīng)混合物中產(chǎn)生)產(chǎn)生。如本文使用的，術(shù)語"水合物"指與至少一個水分子絡(luò)合的化合物。本發(fā)明化合物能與1-100個水分子絡(luò)合。如本文使用的，術(shù)語"植入物"指為了治療病癥而插入身體的醫(yī)療用具。植入物包括但不局限于藥物釋放裝置。如本文使用的，術(shù)語"抑制作用"、"抑制"和"抑制劑"指阻止、減小、削弱或減少的化合物，或指阻止、減小、削弱或減少特定作用或功能的方法。如本文使用的，術(shù)語"體內(nèi)的"指哺乳動物身體。如本文使用的，術(shù)語"異構(gòu)體"指具有不對稱碳原子(光學(xué)中心)或雙鍵的本發(fā)明化合物，外消旋物、非對映體、對映體、幾何異構(gòu)體、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和個別異構(gòu)體都應(yīng)包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。如本文使用的，術(shù)語"器官"指哺乳動物的任何器官，例如但不局限于，心臟、肺、腦、眼、胃、脾、骨骼、胰腺、腎、肝、腸、子宮、結(jié)腸、卵巢、血液、皮膚、肌肉、組織、前列腺、乳房和膀胱。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，其它器官能用于本發(fā)明。如本文使用的，術(shù)語"過酸"指酸的-OH基被-OOH基取代的酸。過酸可以是式R-C(O)-OOH的過氧羧酸，其中R基可以是例如H、烷基、烯基或芳基等基團(tuán)。過酸包括但不局限于，過氧乙酸和間氯-過氧苯甲酸(MCPBA)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，其它過酸能用于本發(fā)明。如本文使用的，術(shù)語"過氧化物"指含有氧-氧單鍵的化合物。過氧化物的例子包括但不局限于，過氧化氫。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，其它過氧化物能用于本發(fā)明。如本文使用的，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的賦形劑"指有助于給予對象活性藥劑和對象吸收的物質(zhì)。用于本發(fā)明的藥物賦形劑包括但不局限于，聚合物、溶劑、抗氧化劑、粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、著色劑、金屬、陶瓷及半金屬。下文中對藥學(xué)上可接受的賦形劑進(jìn)行了進(jìn)一步討論。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，其它藥物賦形劑能用于本發(fā)明。如本文使用的，術(shù)語"聚合物"指由共價化學(xué)鍵連接的重復(fù)結(jié)構(gòu)單元或單體組成的分子。下文敘述了用于本發(fā)明的聚合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，其它聚合物能用于本發(fā)明。如本文使用的，術(shù)語"前藥"指當(dāng)該前藥給予哺乳動物對象時能夠釋放本發(fā)明方法的活性藥劑的化合物?；钚猿煞值尼尫虐l(fā)生在體內(nèi)。前藥可以用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的技術(shù)來制備。這些技術(shù)通常修飾給定化合物中的合適官能團(tuán)。然而，這些修飾的官能團(tuán)通過常規(guī)操作或在體內(nèi)再生原先的官能團(tuán)。本發(fā)明活性藥劑的前藥包括羥基、脒基、胍基、氨基、羧基或類似基團(tuán)修飾的活性藥劑。16如本文使用的，術(shù)語"鹽"指用于本發(fā)明方法的化合物的酸式鹽或堿式鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的說明性例子是無機(jī)酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸等)鹽、有機(jī)酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、檸檬酸)鹽。合適的藥學(xué)上可接受的鹽的其它信息可以參見《雷明頓藥物科學(xué)》(Remington'sPharmaceuticalSciences),第17版，賓夕法尼亞州伊斯頓的馬克出版公司(MackPublishingCompany,Easton,Pa.)，1985，該文獻(xiàn)通過引用結(jié)合于此。本發(fā)明酸性化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是用堿形成的鹽，即陽離子鹽，例如堿金屬和堿土金屬鹽，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂以及銨鹽，例如銨、三甲基銨、二乙基銨、和三-(羥甲基)-甲基-銨鹽。類似的酸加成鹽，例如無機(jī)酸、有機(jī)羧酸和有機(jī)磺酸，例如鹽酸、甲磺酸、馬來酸的鹽也是可能的，只要堿性基團(tuán)，例如吡啶基構(gòu)成部分結(jié)構(gòu)。可以通過使堿或酸與該鹽接觸并且以常規(guī)方法分離母化合物來再生化合物的中性形式。化合物的母體形式與各種鹽形式在某些物理性質(zhì)方面，例如在極性溶劑中的溶解性方面不同，然而在別的方面，這些鹽等同于本發(fā)明目的的化合物的母體形式。如本文使用的，術(shù)語"來源"指提供本發(fā)明化合物供給和治療劑供給的本發(fā)明裝置上的位置。該本發(fā)明裝置可以具有一個以上來源，例如第一和第二來源。每一個來源可以具有不同的化合物和組合物并且可用于治療不同的適應(yīng)癥。如本文使用的，術(shù)語"對象"指動物，例如哺乳動物，包括但不限于，靈長類(例如人)、牛、綿羊、山羊、馬、豬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在某些實施方式中，對象是人。如本文使用的，術(shù)語"治療劑"指對給予該治療劑的病人具有療效的藥劑、化合物或生物分子。如本文使用的，術(shù)語"治療有效量或劑量"或"治療足夠量或劑量"或"有效或足夠量或劑量"指對給藥的對象產(chǎn)生療效的劑量。確切的劑量將取決于治療的目的并且可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員使用已知的技術(shù)(見例如Lieberman，《藥物劑型》(尸/za，flcew"ca/Z)cwageFonw)(第1-3巻，1992);Lloyd，《藥物組合的方式、科學(xué)和技術(shù)》(TheArt，ScienceandTechnologyofPharmaceuticalCompounding)(1999);Pickar，《劑量計算》(DosageCalculations)(1999);和《雷明頓藥學(xué)科學(xué)和實踐》(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy),第20版，2003，Gennaro編輯，LWW公司(Lippincott，Williams&Wilkins))確定。在敏化細(xì)胞中，治療有效劑量常常低于非敏化細(xì)胞常用的治療有效劑量。如本文使用的，術(shù)語"人造血管"指用于哺乳動物的循環(huán)系統(tǒng)的假體。II.本發(fā)明化合物大環(huán)內(nèi)酯、它們的鹽、前藥和異構(gòu)體在本發(fā)明中將共同稱為"大環(huán)內(nèi)酯"。本發(fā)明化合物是下式大環(huán)內(nèi)酯化合物及其鹽、水合物、異構(gòu)體、代謝物和其中R1、R2、R3、R5、R6和R8各自獨(dú)立地是選自H、d-6垸基或OH;R4、R7和R9各自獨(dú)立地選自CL6烷氧基或OH;R^選自H、-OH、-OP(0)Me2、下標(biāo)n和m各自獨(dú)立地是2-8，下標(biāo)o是1-6;L1和L4各自獨(dú)立地選自:、-0-(CH2)n-OH或-0-(CH2)m陽0-(CH2)。-CH3，其中L2和I^各自獨(dú)立地選自:18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>條件是，當(dāng)R1、R6和R8是Me,R3和R5是H，R4、R7和R9是OMe，R1Q是OH，L2和L3是-CH《H-，并且L/和l4是M時，r2不是OH;條件是，當(dāng)r1、R6和R8是Me，r2、r3和r5是H，R7和R9是OMe，r"是OH，L和LS是-CHK:H-，并且i;和l/是時，F(xiàn)^不是OH;條件是，當(dāng)R1、R6和R8是Me，R2、r3和r5是H，R4和R7是OMe，R^是OH,1^禾口L3是-CH《H-，并且L!和"是Me時，r9不是OH;條件是，當(dāng)r1、r6和R8是Me，R2、R3和R5是H，R4、R7和R9是OMe，I和L3是-CHK:H-，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>f、Me'并且I^和L4是Me時，1110不是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>在一些實施方式中，R^是W^HO'X力Me'在一些其它實施方式中，R"是H00。在其它實施方式中，R"是-OP(0)Me2。在另一些實施方式中，Rio是HCT^0、在另一個實施方式中，Rio是MeAo^^S在另一個實施方式中，化合物是圖2的化合物。在其它實施方式中，R1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9中至少一個是OH。在另一些實施方式中，R4是OH。本發(fā)明提供式IA、IB和IC具體描述的大環(huán)內(nèi)酯化合物。在一個實施方式，組合物含有大環(huán)內(nèi)酯類，包括羥基、脫甲基、羥基脫甲其中RW選自-OH、HOO、、_OP(0)Me2、-RaOH，其中Ra是垸基，例如-(CH2)2至(CH2)7和-Rb(DRe，其中Rb是C2.6亞垸基并且Re是Cl5院基，例如，40-O-(乙氧基乙基)雷帕霉素。在一些實施方式中，本發(fā)明化合物包括某些脫甲基大環(huán)內(nèi)酯類，例如單獨(dú)的或相互組合的16-0-脫甲基大環(huán)內(nèi)酯、39-0-脫甲基大環(huán)內(nèi)酯、27-0-脫甲基大環(huán)內(nèi)酯、16，27-雙-0-脫甲基大環(huán)內(nèi)酯、27,39-雙-0-脫甲基大環(huán)內(nèi)酯、16,39-雙-O-脫甲基大環(huán)內(nèi)酯，如式IA中所示。式IA其中R4、R7和R9各自獨(dú)立地選自-OCH3或-OH。R4和R7都獨(dú)立地選自-OH或-OCH3。R7和R9都獨(dú)立地選自-OH或-OCH3。R4和R9都獨(dú)立地選自-OH或-OCH3。R4、R7和R9各自獨(dú)立地選自-OH或-OCH3。并且R^的定義如上所述。在另一個實施方式中，本發(fā)明化合物包括單獨(dú)的或相互組合的羥基大環(huán)內(nèi)酯，例如11-羥基大環(huán)內(nèi)酯、12-羥基大環(huán)內(nèi)酯、14-羥基大環(huán)內(nèi)酯、24-羥基大環(huán)內(nèi)酯、25-羥基大環(huán)內(nèi)酯、35-羥基大環(huán)內(nèi)酯，如式IB中所示。式IB其中R1、R6和R8各自選自-CH3或-OH。r2、r3和r5各自逸自-H或-OH。并且111()的定義如上所述。在另一個實施方式中，本發(fā)明化合物包括如式IC所示的環(huán)氧大環(huán)內(nèi)酯，例如19,20-21,22-29,30三環(huán)氧大環(huán)內(nèi)酯、17,18-19,20-21,22三環(huán)氧大環(huán)內(nèi)酯禾口17,18-29,30雙環(huán)氧大環(huán)內(nèi)酯的組合物。式IC2223其中R"的定義如上所述。在另一個實施方式中，本發(fā)明化合物是式IA和IB的組合，包括單獨(dú)的或相互組合的脫甲基羥基大環(huán)內(nèi)酯，例如14-羥基-39-0-脫甲基大環(huán)內(nèi)酯、16,39-雙-0-脫甲基-24-羥基大環(huán)內(nèi)酯、16,27-雙-0-脫甲基-24-羥基大環(huán)內(nèi)酯、27，39-雙-O-脫甲基-24-羥基大環(huán)內(nèi)酯的組合物。在另一個實施方式中，本發(fā)明化合物是式IA和IC的組合，包括單獨(dú)的或相互組合的環(huán)氧脫甲基大環(huán)內(nèi)酯，例如17,18-19,20-雙環(huán)氧-16-O-脫甲基大環(huán)內(nèi)酯、17，18-29,30-雙環(huán)氧-16-O-脫甲基大環(huán)內(nèi)酯的組合物。在另一個實施方式中，本發(fā)明化合物是式IA、IB和IC的組合，包括單獨(dú)的或相互組合的環(huán)氧脫甲基羥基大環(huán)內(nèi)酯，例如17,18-19，20-雙環(huán)氧-16-O-脫甲基-24-羥基-大環(huán)內(nèi)酯、17,18-29,30-雙環(huán)氧-16-O-脫甲基-24-羥基-大環(huán)內(nèi)酯的組合物。本發(fā)明還包括式IA、IB和IC的本發(fā)明化合物的水合物、鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物和衍生物的組合。式IA、IB和IC的本發(fā)明化合物及其組合的優(yōu)選實施方式(A、B、C、...AA、AB、AC、…AX、AY、AZ)的結(jié)構(gòu)見表1，其中一些顯示在圖2A-2AZ中。(^vw包括立體中心(sterocenter):^^和..........)。表l.優(yōu)選化合物表24<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>MeH，HOMeHMeOHM0OHr'OMeMeOMeOHOHQOHOHOHTVw工OHOHOHohOHOHAA巫'巫至.OHOHOHohohohAJAKal巫-至6hOHOHOHOHOHOHr'OHr，OHOHOHOHHO'Me'HCT0HOM暨'HCTMe'厲HO'Me'HO一Me'HO一Me'厲HO一Me'0、,0\,0\立\,0立,0'、OP(0)Me2~OP(0)Me2-OP(O線-OP(O)Ma-OP(0)Me2-OP(O)Me;HO'\巡巡、巡巡、HOHO、H-(CH2CH20)rH-(CH2CH20)rH-(CH2Q2-H-(CH2CHzO)rH-(CH2CH;jO)2-26、N^gj^UNIINI<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>*雷帕霉素。所有-OH取代表示R和S異構(gòu)體的混合物'在一些實施方式中，本發(fā)明化合物具有以下結(jié)構(gòu):41本發(fā)明包括16-位的立體化學(xué)是外消旋(R，S)的化合物以及單獨(dú)的16位R和S立體異構(gòu)體和該化合物的所有其它異構(gòu)體。本發(fā)明包括具有不同多晶型的化合物。這包括具有不同多晶型的16-0-脫甲基大環(huán)內(nèi)酯。例如，16-0-脫甲基大環(huán)內(nèi)酯的不同多晶型通過使用二氯甲烷(dichloromethylene)和使用甲醇和水的混合物來獲得。大環(huán)內(nèi)酯類存在不同的編號方案。為了避免混淆，當(dāng)本文命名特定的大環(huán)內(nèi)酯時，參考使用以上化學(xué)式的編號方案對大環(huán)內(nèi)酯命名。本發(fā)明還涉及所有由于不同編號方案而具有不同名字的大環(huán)內(nèi)酯，如果化學(xué)結(jié)構(gòu)內(nèi)相同位置上存在相同官能團(tuán)。例如，39-0-脫甲基大環(huán)內(nèi)酯是與41-0-脫甲基大環(huán)內(nèi)酯相同的化合物，16-0-脫甲基大環(huán)內(nèi)酯是與7-0-脫甲基大環(huán)內(nèi)酯相同的化合物。本發(fā)明化合物能用各種方法來制備。在一些實施方式中，通過對有機(jī)物菌株進(jìn)行基因改造以便產(chǎn)生本發(fā)明化合物或通過其它方法以生物方式合成本發(fā)明化合物。在另一個實施方式中，本發(fā)明化合物使用化學(xué)合成來制備。本發(fā)明化合物的化學(xué)合成能利用大環(huán)內(nèi)酯的17-18、19-20、21-22三烯結(jié)構(gòu)，這便于C16甲氧基發(fā)生酸催化親核取代，并允許引入數(shù)個不同的取代基并對大環(huán)內(nèi)酯效應(yīng)結(jié)構(gòu)域進(jìn)行選擇性操縱。用酸性試劑操縱大環(huán)內(nèi)酯中的C16甲氧基以產(chǎn)生本發(fā)明化合物。例如，可用不同親核試劑，例如醇、硫醇和富電子芳基取代C16甲氧基。該合成方法可能不包括保護(hù)和脫保護(hù)步驟。使用酸性試劑與具有三烯官能團(tuán)的化合物的合成方法可應(yīng)用于其它具有三烯官能團(tuán)的化合物，以便合成相應(yīng)的化合物類似物，提供不包括保護(hù)和脫保護(hù)步驟的合成方法。在一些實施方式中，本發(fā)明提供制備本發(fā)明化合物的方法，該方法包含使大環(huán)內(nèi)酯與酸接觸以便用親核試劑取代烷氧基，由此制備本發(fā)明化合物。在一些實施方式中，大環(huán)內(nèi)酯是雷帕霉素。在其它實施方式中，親核試劑選自-OH、-SH或富電子芳基。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，其它方法可用于制備本發(fā)明化合物。圖14中用16-0-脫甲基大環(huán)內(nèi)酯作為例子提供脫甲基大環(huán)內(nèi)酯的合成方法。圖15中用19，20-雙羥基-大環(huán)內(nèi)酯作為例子提供羥基大環(huán)內(nèi)酯的合成方法。圖16中用17,18-29,30-雙環(huán)氧大環(huán)內(nèi)酯作為例子提供環(huán)氧大環(huán)內(nèi)酯的合成方28法。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供制備本發(fā)明化合物的方法，該方法包括使大環(huán)內(nèi)酯與合適的試劑，例如過酸或過氧化物接觸以便使烯烴基修飾成環(huán)氧基，由此制備本發(fā)明化合物。用于本發(fā)明方法中的過酸包括但不局限于式R-C(O)-OOH的過氧羧酸，其中R基可以是例如H、垸基、烯基或芳基等基團(tuán)。在一些實施方式中，過酸可以是過氧乙酸或間-氯-過氧苯甲酸(MCPBA)。用于本發(fā)明方法中的過氧化物包括但不局限于，過氧化氫。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，其它環(huán)氧化試劑可用于本發(fā)明。本發(fā)明化合物是任選地氘化的。在一些實施方式中，本發(fā)明提供與相應(yīng)母體大環(huán)內(nèi)酯功效類似的本發(fā)明化合物。在另一個實施方式中。本發(fā)明提供效力小于相應(yīng)母體大環(huán)內(nèi)酯以便改善化合物安全性的本發(fā)明化合物。III.本發(fā)明化合物的遞送本發(fā)明化合物可以以任何合適的方法給藥。在一些實施方式中，這些化合物可通過口服、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、經(jīng)肺、粘膜、經(jīng)皮、血管內(nèi)和其它方式給藥。在其它實施方式中，化合物經(jīng)臨時或永久的遞送裝置定位給藥，或用全身和定位方式的組合給藥。例子包括但不局限于導(dǎo)管、支架、血管包裹物(vascularwr叩)、泵、分流器(shunt)或其它臨時或永久的遞送裝置。A.裝置在一些實施方式中，本發(fā)明提供用于體內(nèi)使用的裝置，所述裝置包括人造血管和至少一個本發(fā)明化合物的來源。在其它實施方式中，本發(fā)明提供設(shè)計成向體內(nèi)的體腔或器官釋放化合物以便抑制細(xì)胞增殖或細(xì)胞遷移的裝置。在另一個實施方式中，該裝置設(shè)計成向體內(nèi)的體腔或器官釋放化合物以便抑制平滑肌細(xì)胞增殖的裝置。在本發(fā)明的另一個實施方式中，遞送裝置是諸如移植物的裝置，包括移植植入物、血管植入物、非血管植入物、可植入內(nèi)腔假體、傷口閉合植入物、藥物遞送植入物、縫線、生物遞送植入物、尿路植入物、子宮內(nèi)植入物、器官移植物、眼科植入物、骨植入體，包括骨板、接骨螺釘、牙植入體、脊椎墊片等等。植入物通常能夠進(jìn)行以下一項或多項內(nèi)容向體腔、器官、脈管、導(dǎo)管、肌肉、組織塊或骨提供、包含、結(jié)合、固定、插入、閉合、維持、輸送藥物、輸送生物制品，以便預(yù)防或治療疾病，例如過度增生性疾病、再狹窄、心血管疾病、炎癥、傷口愈合、癌癥、動脈瘤、糖尿病、腹主動脈瘤、高鈣血癥或其它疾病。本發(fā)明的植入物可以由金屬、金屬合金、聚合物、陶瓷、半金屬、納米復(fù)合材料或它們的組合形成。例如，植入物可以由金屬，例如鉭、鐵、鎂、鉬等制成；由可降解的或不可降解的金屬合金，例如316L不銹鋼、碳鋼、鎂合金、NI-Ti、Co-Cr，例如L605、MP35等制成；由可降解或不可降解的聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺、共聚物等或聚合物的混合物制成；由金屬和金屬或金屬合金的組合，例如由不銹鋼層和鈦層等組合制成；由納米復(fù)合材料，例如納米碳纖維或納米碳管等制成。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供其中植入物是人造血管的裝置。在一些實施方式中，人造血管包含可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)。在其它實施方式屮，人造血管包括至少部分由開放網(wǎng)絡(luò)形成的支架、移植物或構(gòu)架。在其它實施方式中，人造血管是支架。在另一個實施方式中，本發(fā)明化合物可以施用于植入物表面附近。例如，本發(fā)明化合物可以與植入物結(jié)合，包含在包衣中或承載在植入物上。在一些實施方式中，本發(fā)明提供包含人造血管的裝置，其中人造血管具有內(nèi)腔表面和面對組織的表面，化合物與內(nèi)腔表面和面對組織的表面中至少一個相結(jié)合。在另一個實施方式中，本發(fā)明化合物施加在所有植入物的表面上。在另一個實施方式中，本發(fā)明化合物僅施加于近腔室或腔內(nèi)的表面。在又一個實施方式中，本發(fā)明化合物僅施加于高應(yīng)力區(qū)或低應(yīng)力區(qū)。在另一個實施方式中，本發(fā)明化合物包含在臨近植入物的可腐蝕或不可腐蝕的纖絲中。用于承載本發(fā)明化合物的支架結(jié)構(gòu)的例子如圖3中所示，其處于壓縮狀30態(tài)。該支架主體由多個環(huán)110構(gòu)成。該環(huán)由具有通?？蓴U(kuò)張的波狀結(jié)構(gòu)，例如之字型、鋸齒形、正玄波形或其它形狀的冠120和支柱130構(gòu)成。該主體通過聯(lián)接件或連接件140連接。可理解，連接件可以是任何長度或形狀，或者如果冠直接相互連接則不需要該連接件。支架的典型壓縮態(tài)直徑為0.25-4mm、或更優(yōu)地0.7-1.5mm，長度為5-100mm。在其張開狀態(tài)，支架直徑通常是其壓縮態(tài)直徑的至少兩倍，甚至10倍或更多。因此，壓縮態(tài)直徑為0.7-1.5mm的支架可放射狀地擴(kuò)張至2-10mm或更大。在約4至12個月的血管造影隨訪中，具有有效的大環(huán)內(nèi)酯化合物，例如雷帕霉素的藥物釋放支架(CypherTM)的晚期管腔損失約0.01mm-0.2mm。對于相同的時期，裸金屬支架的晚期管腔損失約0.70mm-1.2mm。晚期管腔損失較少通常能降低狹窄百分率。然而，在一些病例中，藥物釋放支架的晚期管腔損失比裸金屬支架低很多，造成支架表面的組織覆蓋度不夠，這可能增加晚期支架血栓的發(fā)生率。在一個優(yōu)選的實施方式中，移植后約4-12個月后，承載本發(fā)明化合物的支架的晚期管腔損失比承載相應(yīng)母體大環(huán)內(nèi)酯的支架的晚期管腔損失多0.05-0.6mm、較優(yōu)地0.1-0.4mm、更優(yōu)地0.15-0.3mm。例如，移植后晚期管腔損失是0.01-0.6mm、較優(yōu)地0.1-0.5mm和最優(yōu)地0.2-0.4mm。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供承載本發(fā)明化合物的支架的晚期管腔損失與承載相應(yīng)母體大環(huán)內(nèi)酯的支架相似。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供承載本發(fā)明化合物的支架的晚期管腔損失高于承載相應(yīng)母體大環(huán)內(nèi)酯的支架。更大的晚期管腔能增加支架的組織覆蓋度，這能改善支架的安全性。在另一個優(yōu)選的實施方式中，移植后4-12個月承載本發(fā)明化合物的支架的狹窄百分率比承載相應(yīng)母體大環(huán)內(nèi)酯的支架的狹窄百分率大1-30%、較優(yōu)地3-20%、更優(yōu)地5-15%。在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供承載本發(fā)明化合物的支架的狹窄百分率與承載相應(yīng)母體大環(huán)內(nèi)酯的支架相似。在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供承載本發(fā)明化合物的支架的狹窄百分率高于承載相應(yīng)母體大環(huán)內(nèi)酯的支架。在另一個優(yōu)選的實施方式中，承載本發(fā)明化合物的支架的狹窄百分率高于承載相應(yīng)母體大環(huán)內(nèi)酯的支架但是低于裸金屬支架。更高的狹窄率能增加支架的組織覆蓋度，這能改善支架的安全性。在一些實施方式中，本發(fā)明提供植入物上本發(fā)明化合物的含量小于約1克/厘米2的裝置。在其它實施方式中，植入物上化合物的含量是約1納克/厘米2-約1000微克/厘米2、較優(yōu)地約1微克/厘米2-約500微克/厘米2、更優(yōu)地約10微克/厘米2-約400微克/厘米2。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供使植入物臨近組織中本發(fā)明化合物的濃度達(dá)到約0.001ng/gm組織-約1000pg/gm組織、較優(yōu)地約1ng/gm組織-約500pg/gm組織、更優(yōu)地約100ng/gm組織-約100|ig/gm組織的裝置。在另一個實施方式中，本發(fā)明化合物能在l天-2年、較優(yōu)地3天-6個月、更優(yōu)地l周-3個月的時期內(nèi)從植入物釋放。在其它實施方式中，本發(fā)明化合物能在大于1天、較優(yōu)地大于2周、更優(yōu)地大于1個月的時期內(nèi)從植入物釋放。在另一個實施方式中，本發(fā)明化合物需要大于兩年從支架完全釋放。在一些實施方式中，在給定時間期限內(nèi)釋放的化合物的量是至少25%。在其它實施方式中，釋放的化合物的量是至少50%。在另外其它實施方式中，釋放的化合物的量是至少75%。在再另外其它實施方式中，釋放的化合物的量可以是至少80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99%。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供在約1天至約2年的時期內(nèi)從裝置釋放至少75%化合物的裝置。在另一個實施方式中，在約3天至約6個月的時期內(nèi)至少卯％化合物從裝置釋放。在另一個實施方式中，在約1周至約3個月的時期內(nèi)至少卯％化合物從裝置釋放。在一些實施方式中，本發(fā)明提供還包括如下所述的治療劑的裝置。在以下其它的實施方式中，治療劑在化合物釋放之前、同時或之后釋放。在其它實施方式中，化合物從第一來源釋放并且治療劑從第二來源釋放。在另外的其它實施方式中，化合物和治療劑從單一來源釋放。B.給藥本發(fā)明化合物能夠以每日、間歇性或一次性劑量全身給藥。每日全身劑量可以是0.1mg-20mg、較優(yōu)地0.5mg-10mg、最優(yōu)地1mg-5mg。本領(lǐng)域的技術(shù)人員間認(rèn)識到，其它劑量也可用于本發(fā)明。本發(fā)明化合物可以以約1納克/厘米2沃-約1000微克/厘米2/天、較優(yōu)地約1微克/厘米2/天-約200微克/厘米2/天、更優(yōu)地約5微克/厘米2/天-約100微克/厘米2/天的速率從植入物釋放。C，藥物制劑在一些實施方式中，本發(fā)明提供包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和下式化合物的藥物組合物及其鹽、水合物、異構(gòu)體、代謝物和前藥R10其中R1、R2、R3、R5、116和R8各自獨(dú)立地是選自H、C!-6垸基或OH;R4、117和119各自獨(dú)立地選自Q-6垸氧基或0H;R"選自H、-OH、-OP(0)Me2、、N——,w、-0-(。112)11-011或-0-((:112)1-0-((:112)。-(:113，其中下標(biāo)n和m各自獨(dú)立地是2-8，下標(biāo)o是1-6;1^和L/各自獨(dú)立地選自Me或Me.L2和L3各自獨(dú)立地選自—OHA、^或^_在一些實施方式中，本發(fā)明提供藥物組合物，其中藥學(xué)上可接受的賦形劑選自聚合物、溶劑、抗氧化劑、粘合劑、填料、崩解劑、潤滑劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、著色劑、金屬、陶瓷或半金屬。在其它實施方式中，藥學(xué)上可接受的賦形劑是聚合物。根據(jù)給藥模式和劑型的性質(zhì)，本發(fā)明的活性成分可以與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、佐劑、賦形劑或運(yùn)載體，例如防腐劑、填料、聚合物、崩解劑、:IN33助流劑、濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、潤滑劑、酸化劑和分散劑混合。這些成分、包括可用于配制口服劑型的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑在《藥物賦形劑手冊，美國制藥協(xié)會》(HandbookofPharmaceuticalExcipients,AmericanPharmaceuticalAssociation)(1986沖有描述，該手冊以其全部通過引用結(jié)合于此。藥學(xué)上可接受的載體的例子包括水、乙醇、多元醇、植物油、脂肪、蠟聚合物、包括形成凝膠的和不形成凝膠的聚合物、和它們的合適的組合物。賦形劑的例子包括淀粉、預(yù)膠凝淀粉、微晶纖維素、乳糖、牛奶糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、色淀(lake)混合物。崩解劑的例子包括淀粉、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽。潤滑劑的例子包括硬脂酸鎂、十二垸基硫酸鈉、滑石粉、以及高分子量聚乙二醇。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，其它不同的賦形劑也可用于本發(fā)明制劑，本文提供的列表是不完全的。合適的不可降解的或緩慢降解的聚合物涂層包含但不局限于聚氨酯、聚乙烯亞胺、乙烯乙烯醇共聚物、硅酮、C-flex、尼龍、聚酰胺、聚酰亞胺、聚四氟乙烯(PTFE)、聚對二甲苯(parylene)、帕里拉(parylast)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)與聚(乙烯乙酸乙烯酯)的共聚物或共混物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(乙二醇甲基丙烯酸酯)、聚(氯乙烯)、聚(二甲基硅氧烷)、聚(乙烯乙酸乙烯酯)、聚碳酸酯、聚丙烯酰胺凝膠等，包括其它合成或天然的聚合物；它們的混合物、共聚物或組合。合適的生物可降解聚合物涂層包含但不局限于，聚(乳酸)、聚乳酸酯、聚(乙醇酸)、聚乙醇酸酯以及它們的共聚物和異構(gòu)體、聚對二氧環(huán)己酮(polydioxanone)、聚(谷氨酸乙酯)、聚(羥基丁酸酯)、聚羥基戊酸酯和共聚物、聚己內(nèi)酯、聚酸酐、聚(原酸酯)、聚(醚酯)、聚乙二醇、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(碳酸三甲酯)、聚碳酸亞乙基酯、聚碳酸亞乙基酯和聚(碳酸三甲酯)的共聚物、聚(碳酸亞丙基酯)、聚(碳酸亞氨基酯)(poly(iminocarbonate))、淀粉基聚合物、醋酸丁酸纖維素、聚酯酰胺、聚酯胺、聚氰基丙烯酸酯、聚磷腈、N-乙烯基-2-吡咯垸酮、聚馬來酸酐、季銨化合物包括硬脂酰氯化銨和芐基氯化銨、共聚物和其它脂肪族聚酯、或它們的合適的共聚物，包括聚(L-乳酸)和聚(s-己內(nèi)酯)的共聚物；它們的混合物、共聚物或組合。合適的天然涂層包括纖維蛋白、白蛋白、膠原、明膠、糖胺聚糖、寡糖和多糖、軟骨素、硫酸軟骨素、羥基磷灰石(hypoxyapatite)、磷脂、磷酸膽堿、糖脂、脂肪酸、蛋白質(zhì)、纖維素、和它們的混合物、共聚物、或組合。合適的非聚合涂層包括金屬涂層，例如鴇、鎂、鈷、鋅、鐵、鉍、鉭、金、鉑、不銹鋼、例如316L、304、鈦合金；陶瓷涂層，例如氧化硅；半金屬，例如碳、納米多孔涂層；或它們的組合。在一些實施方式中，藥學(xué)上可接受的賦形劑是選自下組的聚合物聚氨酯、聚乙烯亞胺、乙烯乙烯醇共聚物、硅酮、C-flex、尼龍、聚酰胺、聚酰亞胺、聚四氟乙烯(PTFE烯)、聚對二甲苯、帕里拉、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(氯乙烯)、聚(二甲基硅氧烷)、聚(乙烯乙酸乙烯酯)、聚碳酸酯、聚丙烯酰胺凝膠、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)與聚(乙烯乙酸乙烯酯)的共聚物或共混物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(乙二醇甲基丙烯酸酯)、聚(碳酸乙烯酯)、聚L丙交酯-乙交酯共聚物、聚L丙交酯-碳酸三亞甲基酯共聚物和聚L-丙交酯(polyL-lactide)。在另一個實施方式中，聚合物是聚(甲基丙烯酸正丁酯)。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供組合物，其中化合物含量為化合物與聚合物混合物的至少25%(w/w)。在另一個實施方式中，化合物以含量為至少50%(w/w)。在另一個實施方式中，化合物含量為至少75%(w/w)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，其它組合物能用于本發(fā)明。在另一個實施方式中，本發(fā)明化合物能施加到?jīng)]有涂層的支架上。在另一個實施方式中，本發(fā)明化合物能與聚合物涂層如本發(fā)明化合物-聚合物基質(zhì)組合施加到支架上。本發(fā)明化合物是完全或部分結(jié)晶的或是無定形的。聚合物可以是不可降解的、部分可降解的或完全可降解的。涂層也可以是非聚合涂層，例如金屬涂層。在另一個實施方式中，本發(fā)明化合物能單獨(dú)施加到支架上，或包含在具有聚合物或非聚合物外涂層的涂層中。在另一個實施方式中，支架包括布置在支架表面和本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物-聚合物基質(zhì)之間的底涂層。合適的底涂層可以是聚合物涂層，例如二氯對二甲苯二聚體(paralyneC)、對二甲苯二聚體(paralyneN)、乙烯乙烯醇(EVOH)、聚己內(nèi)酯、羥基化乙酸乙基乙烯酯(ethylvinylhydroxylatedacetate,EVA)等或它們的組合；或是非聚合35涂層，例如金屬或陶瓷等。這些涂層可以通過任何不同的方法，包括但不局限于噴霧、超聲波沉積、浸漬、噴墨分配、等離子體沉積、離子注入、濺射、蒸發(fā)、氣相沉積、熱解、電鍍、輝光放電涂布等或它們的組合來施涂。涂層厚度可以是1納米-100微米、較優(yōu)地100納米-50微米、更優(yōu)地1微米-20微米。本發(fā)明化合物可以與抗氧化劑或穩(wěn)定劑混合以便防止由于氧化或其它方式而降解?？寡趸瘎┌ǖ痪窒抻诙』u基甲苯(BHT)、硫酸亞鐵、乙二胺四乙酸(EDTA)或其它。穩(wěn)定劑包括但不局限于，戊烯(amglene)、氫醌、奎寧、焦亞硫酸鈉或其它。抗氧化劑和穩(wěn)定劑可以與化合物直接混合或與化合物制劑，例如化合物-聚合物基質(zhì)共混以便減少生產(chǎn)過程中的構(gòu)型變化或降解，并且延長化合物或含化合物的植入物的保存期或保藏期限?；衔镏锌寡趸瘎?，例如BHT的含量可以是0.01-10%、較優(yōu)地0.05-5%、最優(yōu)地0.1-1%。化合物中穩(wěn)定劑，例如戊烯的含量可以是0.001-0.1%、較優(yōu)地0.005-0.05%、最優(yōu)地0.01-0.02。％。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，其它抗氧化劑和穩(wěn)定劑能用于本發(fā)明。本發(fā)明化合物能與治療劑，例如抗血小板藥、抗血栓藥、消炎藥、抗增殖藥、免疫抑制劑、抗腫瘤藥、或其它藥劑或它們的組合聯(lián)合使用。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，其它治療藥能用于本發(fā)明。治療劑可以與本發(fā)明化合物一起和/或獨(dú)立于本發(fā)明化合物結(jié)合在支架上。至少部分治療劑可以在本發(fā)明化合物從支架釋放之前、同時或之后從支架釋放。治療劑還可以在遞送本發(fā)明化合物之前、期間或之后經(jīng)全身性或定位給藥單獨(dú)地給予。例如，本發(fā)明化合物與抗血小板藥或抗血栓藥，例如肝素、氯吡格雷、華法林、阿司匹林、力抗栓等一起給予。在另一個實施例中，本發(fā)明化合物與消炎藥，例如阿斯匹林、雙氯芬酸、消炎痛、舒林酸、酮洛芬、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吡羅昔康、替諾昔康、托美丁、酮咯酸、奧沙普嗪、甲芬那酸、非諾洛芬、萘丁美酮片(瑞力芬)、對乙酰氨基酚和它們的混合物；COX-2抑制劑，例如尼美舒利、NS-398、氟舒胺(flosulid)、L-745337、塞來昔布、羅非昔布、SC-57666、Dup-697、帕瑞昔布鈉、JTE-522、伐地昔布、SC-58125、依托昔布、RS-57067、L-748780、L-761066、APHS、依托度酸、美洛昔康、S-2474、他克莫司和它們的混合物；糖皮質(zhì)激素，例如氫化可的松、可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、甲潑尼松、曲安西龍、帕拉米松、氟潑尼龍、倍他米松、地塞米松、氟氫可的松、去氧皮質(zhì)酮等或其類似物或它們的組合一起給予。在一些實施方式中，本發(fā)明提供組合物，其中小于約5%的化合物代謝為雷帕霉素。在一些其它的實施方式中，小于約1%的化合物代謝為雷帕霉素。在另一些其它的實施方式中，小于約0.1%的化合物代謝為雷帕霉素。在其它實施方式中，本發(fā)明提供每日全身劑量為約O.lmg-20mg化合物的劑型的組合物。在一些其它實施方式中，化合物的每日全身劑量是約0.5mg-10mg。在另一個實施方式中，化合物的每日全身劑量是約lmg-5mg。IV.治療本發(fā)明化合物可以用于治療對稱為大環(huán)三烯或大環(huán)內(nèi)酯的化合物類型有反應(yīng)的疾病。本發(fā)明化合物可以單用或與其它藥劑聯(lián)用，以治療哺乳動物疾病，包括以下情況，例如a)治療和預(yù)防急性或慢性器官或組織移植排斥，例如治療心、肺、心肺聯(lián)合、肝臟、腎臟、胰腺、皮膚或角膜移植的接受者。它們還能用于預(yù)防移植物抗宿主病，例如骨髓移植后的疾病。b)治療和預(yù)防移植物血管病，例如動脈粥樣硬化。c)治療和預(yù)防導(dǎo)致血管內(nèi)膜增厚、血管阻塞、阻塞血管性動脈粥樣硬化、再狹窄的細(xì)胞增殖和遷移。d)治療和預(yù)防自身免疫疾病和炎性疾病，例如病因包括自身免疫組件的炎性疾病，例如關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)炎和變形性關(guān)節(jié)炎)和風(fēng)濕性疾病。e)治療和預(yù)防哮喘。f)治療多藥耐藥疾病，例如多藥耐藥性癌癥或多藥耐藥性AIDS。g)治療增生癥，例如腫瘤、癌癥、過度增生性皮膚病等。h)治療感染，例如真菌、細(xì)菌和病毒感染。i)治療或預(yù)防血管分流物中的細(xì)胞增殖。i)治療或預(yù)防眼科病癥和疾病。在體外模型中說明化合物AR和雷帕霉素(西羅莫司)抑制人細(xì)胞增殖的效力。該試驗在實施例2中敘述并且結(jié)果顯示在圖8中。如圖8中所示，化合物AR在一定濃度范圍內(nèi)抑制平滑肌細(xì)胞的生長。在一些實施方式中，本發(fā)明提供通過給予需要的對象治療有效量的本發(fā)明化合物來抑制細(xì)胞增殖或遷移的方法。在其它實施方式中，本發(fā)明提供通過全身、局部或其組合方式給予本發(fā)明化合物的方法。在一些其它的實施方式中，本發(fā)明化合物的給藥途徑是口服給藥、作為栓劑給藥，經(jīng)局部接觸、胃腸道外、血管內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、肌內(nèi)、病損內(nèi)、鼻內(nèi)、肺、粘膜、經(jīng)皮、眼部、皮下給藥或鞘內(nèi)給藥。在另外的其它實施方式中，本發(fā)明化合物通過經(jīng)臨時裝置或植入物遞送給藥。在另一個實施方式中，臨時裝置選自導(dǎo)管或多孔氣球。在另一個實施方式中，植入物是人造血管。在另一些實施方式中，人造血管包含可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)。在另一個實施方式中，人造血管包含至少部分由開放網(wǎng)絡(luò)形成的支架、移植物或構(gòu)架。在一個實施方式中，本發(fā)明化合物的抑制濃度(IC5。)約等于其相應(yīng)母體大環(huán)內(nèi)酯(圖1中修飾前)的IQo。在另一個實施方式中，IC5Q高于其相應(yīng)母體大環(huán)內(nèi)酯的IC50。在另一個實施方式中，IC50低于其相應(yīng)母體大環(huán)內(nèi)酯的IC50。例如，IC5o是其相應(yīng)母體大環(huán)內(nèi)酯的ICso的1/2至1/2000。在一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明化合物的IC5o是其相應(yīng)母體大環(huán)內(nèi)酯的ICs()的1.5-1000倍、較優(yōu)地是其相應(yīng)母體大環(huán)內(nèi)酯的2-100倍、更優(yōu)地是其相應(yīng)母體大環(huán)內(nèi)酯的5-50倍。在另一個實施方式中，本發(fā)明化合物的ICso是約0.1nM-l^M、較優(yōu)地約1nM-0.5pM、更優(yōu)地約5nM-lOOnM。測量本發(fā)明化合物效果的其它方法包括測量有效濃度(EC50)。在一個實施方式中，EC5o約等于相應(yīng)母體大環(huán)內(nèi)酯的EC5()。在另一個實施方式中，EC50高于其相應(yīng)母體大環(huán)內(nèi)酯的EC50。在另一個實施方式中，EC5o低于其相應(yīng)母體38大環(huán)內(nèi)酯的IC5。。在一些實施方式中，本發(fā)明提供化合物的有效劑量約是O.lmg-20mg的方法。在一些其它實施方式中，化合物的有效劑量約是0.5mg-10mg。在另一些實施方式中，化合物的有效劑量是約lmg-5mg。本發(fā)明化合物、組合物和裝置用于抑制細(xì)胞因子。促炎細(xì)胞因子IL-6在應(yīng)答不同種炎癥刺激時合成并且用作炎癥級聯(lián)反應(yīng)中的重要調(diào)節(jié)蛋白。IL-6在刺激損傷后急性期反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，包括釋放血纖蛋白原和C-反應(yīng)蛋白。IL-6還可以直接參與再狹窄，因為已證明它能促進(jìn)將白細(xì)胞征集到血管壁上和血管平滑肌細(xì)胞增殖，這些是過度增殖疾病，例如再狹窄的發(fā)病機(jī)理的必要因素。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-9)在細(xì)胞遷移和增殖，例如支架移植后新生內(nèi)膜生長和血管重構(gòu)的情況中起關(guān)鍵作用。MMP的釋放造成富含蛋白聚糖的細(xì)胞外基質(zhì)增加，這會增加血管損傷后平滑肌細(xì)胞遷移。血漿活性MMP-9的水平可以是裸金屬支架ISR的有用獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。(血漿活性基質(zhì)金屬蛋白酶9水平提高與冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄相關(guān)聯(lián)(ElevatedPlasmaActiveMatrixMetalloproteinase隱9LevelIsAssociatedWithCoronaryArteryIn-StentRestenosis),ArteriosclerThrombVaseBiol.2006;26:el21層e125.)單核細(xì)胞化學(xué)引誘蛋白l(MCP-l)是由許多細(xì)胞，包括血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在體外分泌的有效的單核細(xì)胞引誘物。據(jù)顯示，剔除MCP-1基因或阻斷MCP-1信號能減少高膽固醇血癥小鼠中的動脈粥樣硬化。據(jù)顯示，MCP-1在猴新生內(nèi)膜增生發(fā)病機(jī)理中起關(guān)鍵作用。(小鼠和猴發(fā)生動脈外周損傷后單核細(xì)胞化學(xué)引誘蛋白-1通路在新生內(nèi)膜增生中的重要性(ImportanceofMonocyteChemoattractantProtein-1PathwayinNeointimalHyperplasiaAfterPeriarterialInjuryinMiceandMonkeys),CircRes.2002;90:1167-1172)。MCP-1在人和家兔動脈粥樣硬化病變的巨噬細(xì)胞富集區(qū)域的小簇細(xì)胞中強(qiáng)烈表達(dá)(單核細(xì)胞化學(xué)引誘蛋白-1在人和家兔動脈粥樣硬化病變的巨噬細(xì)胞富集區(qū)域中的表達(dá)(ExpressionofMonocyteChemoattractantProtein1inMacrophage-RichAreasofHumanandRabbitAtheroscleroticLesions)，PNAS，第88巻，5252-5256)。抑制MCP-1對治療和預(yù)防上述炎性、增殖性和其它病情具有治療作用。白細(xì)胞介素-10(IL-10)是對單核細(xì)胞具有強(qiáng)烈抑制作用的抗炎細(xì)胞因子。據(jù)顯示，IL-10減少損傷后內(nèi)膜增生(在高膽固醇血癥家兔中進(jìn)行血管成形術(shù)或植入支架后白介素-10抑制內(nèi)膜增生(Interleukin-10InhibitsIntimalHyperplasiaAfterAngioplastyorStentImplantationinHypercholesterolemicRabbits)Circulation.2000;101:908-916)。在應(yīng)答LDL刺激中由人單核細(xì)胞內(nèi)源性地產(chǎn)生IL-10抑制IL-12產(chǎn)生，這說明IL-10的交叉調(diào)節(jié)作用可以抗衡促炎反應(yīng)。人們能夠認(rèn)識到，本發(fā)明中公開的所有實施方式能單獨(dú)使用或與本發(fā)明的其它實施方式或?qū)嵤├Y(jié)合使用。V.實施例實施例l:16-0-脫甲基大環(huán)內(nèi)酯(化合物AR)的制備用500ml0.1N鹽酸處理500ml乙腈中的大環(huán)內(nèi)酯雷帕霉素(IOOOmg、10.75mmol)。所得溶液在室溫下攪拌約28小時。然后在分液漏斗中用二氯甲垸萃取反應(yīng)混合物。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后用0.1M磷酸鈉緩沖液(pl^7.4)洗滌兩次或直到p1^7，然后用蒸餾(DI)水洗滌三次。最后，有機(jī)層用Na2S04干燥并放置在冰箱中過夜。真空濃縮得到米色的化合物AR粉末(約820mg)?；衔顰R用制備型HPLC在購自SUPECO公司的AscentisC18(21.2x250mm,10Mm)柱上純化，在0-12分鐘內(nèi)使用甲醇:水(80:20)作為流動相，然后在12.01-20分鐘變?yōu)?00%甲醇，流速為15毫升/分鐘。裝載濃度是350mg/ml并且進(jìn)樣量是100h1。用254nm的UV吸光度監(jiān)測化合物。在這些條件下，化合物AR在9.0-11.5分鐘流出，而原料和副產(chǎn)物在17.0-20.0分鐘流出。制備型HPLC也能使用乙腈:水梯度(從70:30開始)作為流動相來實施并用278nm的UV吸光度監(jiān)測。使用該分離方法的制備型HPLC譜圖顯示在圖4中。收集含有化合物AR的組分并合并，然后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器和冷凍干燥機(jī)使溶劑蒸發(fā)以便得到米色的化合物AR粉末。'HNMR(CDCl3，400MHz，反式順式酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，括號中的化學(xué)位移指主要的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)見圖5。S，ppm0.532(q，J=12Hz，1H)，O駕(d，J=6.8Hz，3H)，0.921(d，J=6.8Hz，3H)，0.931(d，J=6.4Hz，3H)，0.971(d，J=6.8Hz，3H)，0.991(d，J=6.6Hz，3H)，1.005(d，J=6.4Hz，3H)，l馬(s，3H)，1.772(s，3H)，1.773(s，3H)，1.823(s，3H)，3.330(s，3H)，3.380(s，3H)，3.859(d，J=5.2Hz，1H)，4細(xì)(d，J=3.6Hz，1H)，4.03-4.07(m，1H)，4.22(br，1H)，5.21-5.28(m，3H)，5.336(d，J:11.6Hz，1H)，5.384(dd，J=14.8，9.6Hz，1H)，6.117(dd，J=14.4，10.8Hz，1H)，6,243(dd，J=14.4，10.4Hz，1H)，6.376(dd，J=14.8，11.2Hz，1H).與母體化合物的質(zhì)子NMR相比，3.14ppm處峰的消失說明僅在C16位發(fā)生脫甲基作用并且完成了反應(yīng)。(見JournalofAntibiotics1991，44(6)，688，以確定雷帕霉素的NMR譜圖。)化合物AR的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)一步用質(zhì)譜實驗證實。片段化模式表明存在m/z900，而在相同的條件下雷帕霉素提供m/z914。圖6中提供液相色譜和質(zhì)譜實驗的結(jié)果，它顯示用m/z900確認(rèn)化合物AR。通過反向HPLC使用購自西格瑪奧德里奇公司(SigmaAldrich)的SupelcoC18(4.6xl50mm，5nm)柱測定化合物AR的總含量，其中使用甲醇:水(卯:10)作為流動相，流速為1毫升/分鐘。用254nm的UV吸光度監(jiān)測化合物AR?；衔顰R的保留時間是7.97分鐘。圖7顯示總含量大于98%的化合物AR的分析型HPLC色譜圖?；衔顰R的純度用反向HPLC使用購自沃頓斯公司(WatersCorporation)的YMCODS-ALC18(4.6x250mm，5nm)柱進(jìn)行測定，其中使用乙腈:水梯度為流動相，流速為1.0毫升/分鐘。圖7b顯示經(jīng)278nm的UV吸光度監(jiān)測，化合物AR主要異構(gòu)體純度大于98X。最大程度減少化合物AR的氧化的方法是在制備型HPLC后加入0.1%w/w丁基化羥基甲苯(BHT)。實施例2:化合物AR的生物活性化合物AR的效力通過體外人平滑肌細(xì)胞培養(yǎng)實驗來說明。在接觸不同濃度(0.005、0.01、0.05、0.1，0.5和1^M)的化合物AR和不同濃度(0.0005、0.001、0.01和0.1HM)的雷帕霉素1、3和8小時后，測定樣品的胸苷摻入量。使平滑肌細(xì)胞與化合物AR和雷帕霉素接觸1和3小時的較短時間后，化合物AR和雷帕霉素的ICso分別是約0.05和0.01pM(如表1和圖8中所示)。使平滑肌細(xì)胞與化合物AR和雷帕霉素接觸8小時后，化合物AR和雷帕霉素的IC5()分別是約0.005和0.001nM。化合物AR的ICso約為雷帕霉素的IC5()的五倍。表I:接觸不同濃度的雷帕霉素和化合物AR后人平滑肌細(xì)胞的增殖百分化合物AR濃度(微摩爾)接觸化合物AR1小時后％增殖接觸化合物AR3小時后％增殖接觸化合物AR8小時后％增殖濃度(微摩爾)接觸雷帕霉素1小時后％增殖接觸雷帕霉素3小時后％增殖接觸雷帕霉素8小時后％增殖o扁0.010.050.10.58466545557695650524852384036350扁50.0010.010.11057554507963483957514038實施例3:含有化合物AR的支架的制備在室溫下將15mg聚(甲基丙烯酸正丁基酯)(PBMA)溶解在3mL二氯甲烷中。將10mg化合物AR放置在小瓶中并溶解在2mL含有或不含0.1X(w/w)BHT的二氯甲烷中。合并溶液并進(jìn)一步用lOmL二氯甲烷稀釋。使用微處理器控制的超聲波噴霧器將450pg含PBMA的藥物溶液施涂到18mm金屬支架(可從加州桑尼維爾的萬能醫(yī)藥公司(ElixirMedicalCorp,Sunnyvale,Calif.)購得)的全部表面。涂布后，將支架放置在真空室中。然后將支架安裝在3.0x20mmPTCA輸送導(dǎo)管的氣球上。然后將該導(dǎo)管插入線圈并包裝在特衛(wèi)強(qiáng)(Tyvek)⑧袋中。該小袋用環(huán)氧乙垸消毒。再將特衛(wèi)強(qiáng)⑧袋包裝在箔袋中，用氧清除劑和氮?dú)獯祾撸婵彰芊?。實施?:釋放化合物AR的支架的體內(nèi)試驗通過比較28±2天豬冠狀動脈中得自實施例3的化合物AR釋放支架裝置(如上所述制備)的血管造影結(jié)果和非患病豬冠狀動脈模型中雷帕霉素釋放支架裝置CypherTM冠狀動脈支架(考迪斯(Cordis)公司)的血管造影結(jié)果，評估得自實施例3的化合物AR釋放支架裝置(如上所述制備)的效力。選擇非動脈粥樣硬化豬模型，因為該模型已經(jīng)廣泛用于支架和血管成形術(shù)研究，產(chǎn)生大量關(guān)于血管應(yīng)答性質(zhì)及其與人血管應(yīng)答的相關(guān)性的數(shù)據(jù)(Schwartz等，Circulation.2002;106:1867-1873)。根據(jù)美國國家研究委員會制定的實驗動物護(hù)理和使用指南飼養(yǎng)和照顧這些動物。所有動物在實驗前至少三天開始并且在研究期間持續(xù)用每口服劑量阿司匹林(325mg)和氯吡格雷(75mg)進(jìn)行預(yù)治療。在麻醉誘導(dǎo)后，使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)入左或右股動脈，引入動脈套管并且使其前進(jìn)到動脈中。在熒光鏡導(dǎo)向下進(jìn)行血管造影，經(jīng)套管插入7號引導(dǎo)導(dǎo)管并且使其前進(jìn)到適當(dāng)?shù)奈恢?，在冠狀動脈內(nèi)給予硝酸甘油。選擇2.25-4.0mm平均管腔直徑的冠狀動脈段并且插入0.014"的導(dǎo)絲。進(jìn)行定量冠狀動脈造影(QCA)以便記錄參考血管直徑。使合適大小的支架前進(jìn)到展開(deployment)位置。以穩(wěn)定速率對氣球充氣至足夠壓力，以便達(dá)到氣球與動脈比率為1.30:1.0。使壓力維持約10秒。進(jìn)行血管造影以便記錄術(shù)后血管通暢狀態(tài)和直徑。在指定終點(diǎn)為各個動物進(jìn)行隨訪血管造影。定性評估各血管造影照片，用于證明支架遷移、管腔縮小、支架貼合(apposition)、剝離(dissection)或動脈瘤的存在、和流動特性。完成隨訪血管造影后，對動物施以安樂死。收獲各動物的心臟并且用10%緩沖福爾馬林以100-120mmHg灌注冠狀動脈。心臟浸沒在10%緩沖福爾馬林中。記錄任何心肌損傷或異常的觀測數(shù)據(jù)。測定或計算的血管造影參數(shù)包括■邊緣血管(近端和遠(yuǎn)端)平均管腔直徑(僅植入支架后和最終)■靶區(qū)的平均管腔直徑(所有血管造影照片)■靶區(qū)的最小管腔直徑(MLD)(僅植入支架后和最終)■直徑狹窄[l-(MLD/RVD)]x100%，其中RVD是阻塞位置的參考直徑的計算值(通過基于軟件的迭代線性回歸技術(shù)產(chǎn)生無損傷血管投影的內(nèi)插獲得測量值)(僅最終的血管造影照片)■氣球與動脈的比值[氣球/植入支架前平均管腔直徑]■支架與動脈的比值[植入支架后/植入支架前平均管腔直徑]■晚期損失比值[MLD最終-MLD植入支架后J所有動物都存活至指定的終點(diǎn)。沒有文件記錄支架遷移、支架貼合不良、持續(xù)剝離或動脈瘤的跡象。Cypher支架的三個遠(yuǎn)離中心的數(shù)據(jù)點(diǎn)(完全閉塞或接近完全閉塞)被排除。與實驗方案類似的此次和以前研究的Cypher支架提供的數(shù)據(jù)，即Cypher支架的平均狹窄百分率是20.21±11.45(11=22)相比，化合物AR支架(約10微克/毫米長度藥物劑量)的平均狹窄百分率是25.7±17.8(n=15)(圖9)。本實施例中的化合物AR釋放支架植入豬模型中28天時，產(chǎn)生比Cypher支架更高的狹窄百分率。實施例5:支架釋放化合物AR的體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)在豬冠狀動脈模型中，在6小時、3天、7天和28天對得自實施例3的化合物AR支架系統(tǒng)的藥物代謝動力學(xué)進(jìn)行評估。所用的干預(yù)手術(shù)類似于實施例4中所述的直到支架移植的體內(nèi)血管造影研究。使合適大小的支架前進(jìn)到展開位置。以穩(wěn)定的速率向氣球充氣至足夠壓力以便達(dá)到氣球與動脈比率為1:1。使壓力維持約10秒。進(jìn)行血管造影以便記錄術(shù)后血管通暢狀態(tài)和直徑。植入總共9個支架(每個時間點(diǎn)3個)。在合適的時間點(diǎn)使動物安樂死并且切除心臟。切除裝支架的部分，包括約10mm臨近裝支架部分的血管和10mm遠(yuǎn)離裝支架部分的血管。將近端和遠(yuǎn)端部分分離并且儲存在獨(dú)立的小瓶中。小心地除去支架周圍的組織并且將每一個支架放置在單獨(dú)的小瓶中。然后，在利用液相色譜質(zhì)譜(LCMS)分析前，全都冷凍至-7(TC。所有動物都存活至指定的終點(diǎn)?；衔顰R的平均組織濃度和支架釋放速率顯示在圖IO和11中。本實施例中的化合物AR釋放支架證明化合物AR從支架釋放，在7天時釋放大于40%的藥物。44實施例6:17，18-29，30-雙-環(huán)氧大環(huán)內(nèi)酯(AS)的制備將0.8mL5%NaOH-MeOH和2ml30%11202加入1克雷帕霉素于40ml甲醇中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下時攪拌24小時。如果TLC指示一些雷帕霉素仍然未反應(yīng)，那么將額外的0.8mL5%NaOH-MeOH和2ml30%H2O2的混合物加入反應(yīng)溶液中。繼續(xù)在室溫下攪拌直到TCL指示反應(yīng)完成。用二氯甲烷和鹽水萃取溶液三次。合并有機(jī)層并且用鹽水和水洗滌，經(jīng)無水MgS04干燥、濾除MgS04，溶液蒸發(fā)至留下粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物進(jìn)一步用TCL板純化，得到0.40g(40%得率)淡黃色粉末。^NMR(CDC13)(4:1構(gòu)象異構(gòu)體的混合物，僅列出主要構(gòu)象異構(gòu)體的信號)與雷帕霉素相比的主要變化S(ppm)1.75(s，1H)，1.98(s，1H)，6.71(ddd，5H，Jl=16Hz，J2=8Hz，J3=2.8Hz)。13CDEPT135NMR(CDC13)(4:1構(gòu)象異構(gòu)體的混合物，僅列出主要構(gòu)象異構(gòu)體的信號)5(ppm)152，140，133，128，127，126，84，83，76，74，67，59，56，44，43，41，40，36，35，34，33，31，29，28，22，21，20，17，16,15，13。質(zhì)譜m/z:962，雷帕霉素m/z:930。實施例7:17，18-29，30-雙-環(huán)氧大環(huán)內(nèi)酯(AS)的生物活性17,18-29，30-雙-環(huán)氧化物大環(huán)內(nèi)酯的效力用體外人平滑肌細(xì)胞培養(yǎng)實驗來說明。在接觸不同濃度(0.005、0.01、0.05、0.1、0.5和lpM)17，18-29,30-雙隱環(huán)氧大環(huán)內(nèi)酯和不同濃度(0.0005、0.001、0.01和0.1^M)化合物AR8小時后，測定樣品的胸苷摻入量。在平滑肌細(xì)胞接觸17,18-29,30-雙-環(huán)氧大環(huán)內(nèi)酯和化合物AR8小時后，17,18-29,30-雙-環(huán)氧化物大環(huán)內(nèi)酯和化合物AR的1(:5()分別是約0.1和0.005|iM(圖13)。17,18-29,30-雙-環(huán)氧大環(huán)內(nèi)酯的ICso約為化合物AR的20倍。實施例8:17，18-19，20-21，22-三-環(huán)氧大環(huán)內(nèi)酯(AY)的制備在室溫下將間氯過氧苯甲酸0.93g(3.22mmol)加入0.50g(0.5371mmol)雷帕霉素于IOmlCHCb的溶液中。混合物在室溫下時攪拌24小時。如果TLC指示一些雷帕霉素仍然未反應(yīng)，那么加入額外的間氯過氧苯甲酸0.50g和5mlCHC13。繼續(xù)在室溫下攪拌直到TCL指示沒有雷帕霉素為止。反應(yīng)完成后，溶液用二氯甲烷稀釋，用亞硫酸鈉水溶液處理直到洗液用淀粉-碘化物試紙得到負(fù)結(jié)果。這確保所有過量的過酸己經(jīng)被破壞，用若干份CH2Cl2萃取水層。然后有機(jī)層用兩份20ml的5X碳酸氫鈉洗滌以便除去苯甲酸。合并的有機(jī)萃取物用水洗滌，經(jīng)無水MgS04干燥，濾除并且蒸發(fā)至留下粗制白色固體0.46g。用TCL板進(jìn)一步純化該粗產(chǎn)物。MSm/z978，雷帕霉素m/z930。實施例9:大環(huán)內(nèi)酯的細(xì)胞因子抑制作用在細(xì)胞培養(yǎng)研究中，用大腸桿菌脂多糖(LPS)處理巨噬細(xì)胞，以便激活它分泌細(xì)胞因子，例如IL-6、MMP-9、MCP-1和IL-IO。使用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測試用10nM濃度的化合物AR和雷帕霉素處理激活的巨噬細(xì)胞對這些細(xì)胞因子的抑制作用。接觸大環(huán)內(nèi)酯對促炎細(xì)胞因子以及誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和遷移的細(xì)胞因子的抑制作用顯示在圖12(a)中。接觸大環(huán)內(nèi)酯化合物AR和西羅莫司對抗炎性細(xì)胞因子IL-IO的抑制作用顯示在圖12(b)中。植入支架后第一、第三和第七天的MMP-9水平與植入支架6個月后的晚期損失指數(shù)正相關(guān)(植入支架后基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)升高與在狹窄有關(guān)聯(lián)(Elevatedmatrixmetalloproteinaseexpressionafterstentimplantationisassociatedwithrestenosis).IntJCardiol.2006;112(l):85-90)?；衔顰R和西羅莫司不明顯抑制IL-6的釋放。與提高M(jìn)MP-9產(chǎn)量并且不影響MCP-1產(chǎn)量的西羅莫司相比，化合物AR顯著減少細(xì)胞因子MMP-9和MCP-1的產(chǎn)量?；衔顰R和西羅莫司在抑制IL-6的釋放方面未顯示任何差異。另一方面，化合物AR減少細(xì)胞因子MMP-9的產(chǎn)量，而西羅莫司提高M(jìn)MP-9的產(chǎn)量。與不影響MCP-1產(chǎn)量的西羅莫司相比，化合物AR減少細(xì)胞因子MCP-1的產(chǎn)量?；衔顰R和西羅莫司都抑制抗炎性細(xì)胞因子IL-10的產(chǎn)生。本發(fā)明中要求保護(hù)的化合物，例如化合物AR能提供更佳的治療反應(yīng)，伴隨更高水平的抗炎效果(例如對促炎性細(xì)胞因子MCP-1的抑制更強(qiáng))以及更高水平的抗細(xì)胞增殖和抗細(xì)胞遷移效果(例如對促進(jìn)增殖性和遷移的細(xì)胞因子MMP-9的抑制更強(qiáng))。46實施例10:在人臨床試驗中檢測化合物AR釋放支架對15位人對象進(jìn)行化合物AR涂層支架的臨床試驗。在臨床上通過評價主要不良心臟事件來評估化合物AR涂層支架的安全性，所述主要不良心臟事件定義為死亡、心肌梗死(Q波和非Q波)和耙病損區(qū)域的血管重建。通過4個月時的血管造影和血管內(nèi)超聲(IVUS)結(jié)果來評估功效。研究的第一終點(diǎn)是血管造影的支架內(nèi)晚期管腔損失。第二終點(diǎn)是主要不良心臟事件(MACE)和其它血管造影和IVUS評估。臨床研究得到地方倫理委員會的同意并且所有病人在參加臨床研究之前簽署了倫理委員會批準(zhǔn)的知情同意書。所有病人在標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)(indexprocedure)那天或之前至少一天開始口服阿司匹林和噻氯匹定(500mg)進(jìn)行預(yù)治療。繼續(xù)服用阿司匹林(>100毫克/天)和氯吡格雷(75毫克/天)至少6個月。根據(jù)醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)皮實施手術(shù)，使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)入左或右股動脈并且引入動脈套管并使其前進(jìn)至動脈中。在熒光鏡導(dǎo)向下進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)血管造影，經(jīng)套管插入6或7號引導(dǎo)導(dǎo)管并且使其前進(jìn)到適當(dāng)?shù)奈恢?，在冠狀動脈內(nèi)給予硝酸甘油。選擇3.0-3.5mm平均管腔直徑的冠狀動脈段并且插入0.014"的導(dǎo)絲。進(jìn)行定量冠狀動脈造影(QCA)以便記錄參考血管直徑。在使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)植入支架之前進(jìn)行病損預(yù)擴(kuò)張。預(yù)擴(kuò)張后，使大約按規(guī)定尺寸制作的支架(3.0xl8mm或3.5x18mm)前進(jìn)至展開位置。以穩(wěn)定速率對氣球充氣至一定壓力以便完全展開支架。使壓力維持約30秒。如果需要可以進(jìn)行支架的后擴(kuò)張以便確保支架與血管壁貼合良好。實施并記錄血管造影和血管內(nèi)超聲成像(IVUS)。在指定的4個月終點(diǎn)時，對各病人進(jìn)行隨訪血管造影和IVUS。定性評估各血管造影照片以顯示管腔縮小、支架貼合(apposition)和流動特性。測定或計算的血管造影和IVUS參數(shù)包括■邊緣血管(近端和遠(yuǎn)端)平均管腔直徑(僅植入支架后和最終)■靶區(qū)的平均管腔直徑(所有血管造影照片)■靶區(qū)的最小管腔直徑(MLD)(僅植入支架后和最終)■直徑狹窄[l-(MLD/RVD)]x100。/。]，其中RVD是阻塞位置的參考直徑的計算值(通過基于軟件的迭代線性回歸技術(shù)無損傷血管投影的內(nèi)插獲得測量值)(僅最終血管造影照片)■支架內(nèi)晚期管腔損失[MLD最終-MLD植入支架后J■用IVUS評定支架內(nèi)新生內(nèi)膜體積百分率所有病人經(jīng)歷4個月臨床和血管造影隨訪。在隨訪期沒有病人發(fā)生任何主要不良心臟事件。血管造影的結(jié)果顯示血管造影測定的支架內(nèi)晚期管腔損失的主要終點(diǎn)是0.16±0.32mm。對15位病人中的13位實施IVUS分析，結(jié)果顯示支架內(nèi)新生內(nèi)膜體積百分率為3.7±2.7%。作為比較，在預(yù)試驗中測試Cypher支架，其顯示類似的臨床安全性，無臨床事件，4個月時緩釋組(目前可從市場購買的制劑)血管造影測定的支架內(nèi)晚期管腔損失是0.09±0.3mm，IVUS得到的支架內(nèi)新生內(nèi)膜體積百分率是0.3±0.6%(Sousa，JE，Circulation2001;103;192-195)。雖然為了透徹理解的目的，以上發(fā)明已經(jīng)通過舉例說明和實施例的方式略為詳細(xì)地敘述，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)可以實施某些改變和修改。而且，本文提供的各參考文獻(xiàn)以其全部通過引用結(jié)合于此，其程度如同各參考文獻(xiàn)單獨(dú)地通過引用結(jié)合于此。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和下式化合物及其鹽、水合物、異構(gòu)體、代謝物和前藥其中R1、R2、R3、R5、R6和R8各自獨(dú)立地選自H、C1-6烷基或OH；R4、R7和R9各自獨(dú)立地選自C1-6烷氧基或OH；R10選自H、-OH、-OP(O)Me2、id="icf0002"file="A2007800339590002C2.tif"wi="49"he="13"top="125"left="99"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>-O-(CH2)n-OH或-O-(CH2)m-O-(CH2)o-CH3，其中下標(biāo)n和m各自獨(dú)立地是2-8，下標(biāo)o是1-6；L1和L4各自獨(dú)立地選自L2和L3各自獨(dú)立地選自2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑選自聚合物、溶劑、抗氧化劑、粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、著色劑、金屬、陶瓷或半金屬。3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑是聚合物。4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所述聚合物選自下組聚氨1」2和1^3各自獨(dú)立地選自:酯、聚乙烯亞胺、乙烯乙烯醇共聚物、硅酮、C-flex、尼龍、聚酰胺、聚酰亞胺、聚四氟乙烯(PTFE)、聚對二甲苯、帕里拉、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(氯乙烯)、聚(二甲基硅氧烷)、聚(乙烯乙酸乙烯酯)、聚碳酸酯、聚丙烯酰胺凝膠、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)與聚(乙烯乙酸乙烯酯)的共聚物或共混物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(乙二醇甲基丙烯酸酯)、聚(碳酸乙烯酯)、聚L丙交酯-乙交酯共聚物、聚L丙交酯-碳酸三亞甲基酯共聚物和聚L-丙交酯。5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，所述聚合物是聚(甲基丙烯酸正丁酯)。6.如權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，在所述化合物和所述聚合物的混合物中所述化合物的含量為至少25%(w/w)。7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，所述化合物的含量為至少50%(w/w)。8.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，所述化合物的含量為至少75%(w/w)。9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，少于約5%的所述化合物被代謝成雷帕霉素。10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，少于約1%的所述化合物被代謝成雷帕霉素。11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，少于約0，1%的所述化合物被代謝成雷帕霉素。12.如權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物的劑型是所述化合物的每曰全身劑量是約0，lmg-20mg。13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于，所述化合物的每日全身劑量是約0.5mg-10mg。14.如權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于，所述化合物的每日全身劑量是約1mg-5mg。15.—種用于體內(nèi)應(yīng)用的裝置，所述裝置包括植入物；和至少一個權(quán)利要求1所述化合物的來源。16.如權(quán)利要求15所述的裝置，其特征在于，所述裝置設(shè)計成向體內(nèi)的體腔或器官釋放所述化合物以便抑制細(xì)胞增殖。17.如權(quán)利要求16所述的裝置，其特征在于，所述裝置設(shè)計成向體內(nèi)的體腔或器官釋放所述化合物以便抑制平滑肌細(xì)胞增殖和發(fā)炎。18.如權(quán)利要求15所述的裝置，其特征在于，所述植入物是人造血管。19.如權(quán)利要求18所述的裝置，其特征在于，所述人造血管包含可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)。20.如權(quán)利要求18所述的裝置，其特征在于，所述人造血管包括至少部分由開放網(wǎng)絡(luò)形成的支架、移植物或構(gòu)架。21.如權(quán)利要求20所述的裝置，其特征在于，所述人造血管是支架。22.如權(quán)利要求19所述的裝置，其特征在于，所述人造血管具有內(nèi)腔表面和面對組織的表面，所述化合物與內(nèi)腔表面和面對組織的表面中至少一個相結(jié)23.如權(quán)利要求15所述的裝置，其特征在于，所述裝置上所述化合物的含量約是1納克/厘米2-1000微克/厘米2。24.如權(quán)利要求23所述的裝置，其特征在于，所述裝置上所述化合物的含量約是1微克/厘米2-500微克/厘米2。25.如權(quán)利要求23所述的裝置，其特征在于，所述裝置上所述化合物的含量約是10微克/厘米2-400微克/厘米2。26.如權(quán)利要求15所述的裝置，其特征在于,臨近組織中所述化合物的濃度約是0.001ng/gm組織-1000pg/gm組織。27.如權(quán)利要求26所述的裝置，其特征在于,臨近組織中所述化合物的濃度約是1ng/gm組織-500pg/gm組織。28.如權(quán)利要求26所述的裝置，其特征在于:臨近組織中所述化合物的濃度約是100ng/gm組織-100|ig/gm組織。29.如權(quán)利要求15所述的裝置，其特征在于:在約1天至2年的時期內(nèi)至少75%所述化合物從所述裝置釋放。30.如權(quán)利要求15所述的裝置，其特征在于在約3天至6個月的時期內(nèi)至少90%所述化合物從所述裝置釋放。31.如權(quán)利要求15所述的裝置，其特征在于，在約1周至3個月的時期內(nèi)至少90%所述化合物從所述裝置釋放。32.如權(quán)利要求15所述的裝置，其特征在于，所述裝置還包括治療劑。33.如權(quán)利要求32所述的裝置，其特征在于，所述治療劑選自下組抗血小板藥、抗血栓藥、消炎藥、抗增殖藥、免疫抑制劑、抗癌藥。34.如權(quán)利要求32所述的裝置，其特征在于，所述治療劑在所述化合物釋放之前、同時或之后釋放。35.如權(quán)利要求34所述的裝置，其特征在于，所述化合物從第一來源釋放并且所述治療劑從第二來源釋放。36.如權(quán)利要求34所述的裝置，其特征在于，所述化合物和所述治療劑從單一來源釋放。37.—種通過給予需要的對象治療有效量的權(quán)利要求1所述化合物來抑制細(xì)胞增殖的方法。38.如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，權(quán)利要求l所述的化合物通過全身、局部或其組合途徑給藥。39.如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，權(quán)利要求l所述的化合物的給藥途徑是口服給藥、作為栓劑給藥，經(jīng)局部接觸、胃腸道外、血管內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、肌內(nèi)、病損內(nèi)、鼻內(nèi)、肺、粘膜、經(jīng)皮、眼部、皮下給藥或鞘內(nèi)給藥。40.如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，權(quán)利要求1所述的化合物經(jīng)臨時裝置或植入物遞送給藥。41.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，所述臨時裝置選自導(dǎo)管或多孔氣球。42.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，所述植入物是人造血管。43.如權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于，所述人造血管包含可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)。44.如權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于，所述人造血管包含至少部分由開放網(wǎng)絡(luò)形成的支架、移植物、或構(gòu)架。45.如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述化合物的IC5o是約0.1nM-l(aM。46.如權(quán)利要求45所述的方法，其特征在于，所述化合物的IQo是約1nM-0.5|aM。47.如權(quán)利要求45所述的方法，其特征在于，所述化合物的ICm)是約5nM-lOOnM。48.如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述化合物的有效劑量是約0.1mg-20mg。49.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，所述化合物的有效劑量是約0.5mg-10mg。50.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，所述化合物的有效劑量是約1mg-5mg。51.—種下式化合物及其鹽、水合物、異構(gòu)體、代謝物和前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R1、R2、R3、R5、116和118各自獨(dú)立地選自H、C,-6烷基或0H;R4、W和I^各自獨(dú)立地選自組Cw烷氧基或OH;R'。選自H、-OH、-OP(0)Me2、HO,0、NV、-0-(CH2)n-OH或-0-(CH2)m-0-(CH2)。-CH3，其中下標(biāo)n和m各自獨(dú)立地是2-8，下標(biāo)o是1-6;L'和!^各自獨(dú)立地選自:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>L2和L3各自獨(dú)立地選自:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>條件是，當(dāng)r1、R6和R8是Me，r3和r5是H，r4、R7和R9是OMe，r1q是OH，l2禾DL3是-CP^CH-，并且L'和L4是"X^時，R2不是OH;條件是，當(dāng)r1、R6和R8是Me，r2、r3和r5是H，R7和R9是OMe，r"是OH，L2禾口L3是-CH-CH-，并且L'和L4是^^T^時，R4不是OH;條件是，當(dāng)R1、R6和R8是Me，R2、R3和R5是H，R4和R7是OMe，R1Q是OH，L2和L3是-CH-CH-，并且L'和L4是^X、時，R9不是OH;條件是，當(dāng)R1、R6和R8是Me，R2、R3和R5是H，R4、R7和R9是OMe，L2和L3是-CH-CH-，并且L1和L4是^X^<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>時，RIQ不是OH、-OP(0)Me2、HCT0-0-(CH2)m-0-(CH2)。-CH3。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>52.如權(quán)利要求51所述的化合物，其特征在于，rw是N^/53.如權(quán)利要求52所述的化合物，其特征在于，R1、R2、Rr7、r8和r9中至少一個是OH。54.如權(quán)利要求53所述的化合物，其特征在于R"是OH。55.如權(quán)利要求51所述的化合物，其特征在于R^是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>56.如權(quán)利要求55所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R3r7、r8和r9中至少一個是OH。57.如權(quán)利要求56所述的化合物，其特征在于W是OH。58，如權(quán)利要求51所述的化合物，其特征在于R'G是-OP(0)Me2。59.如權(quán)利要求58所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R3、R4R7、r8和R9中至少一個是OH。60.如權(quán)利要求59所述的化合物，其特征在于，W是OH。61.如權(quán)利要求51所述的化合物，其特征在于，R^是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>62.如權(quán)利要求61所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中至少一個是OH。63.如權(quán)利要求62所述的化合物，其特征在于，R"是OH。64.如權(quán)利要求51所述的化合物，其特征在于R'g是Me八cT^0、。65.如權(quán)利要求64所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5、r6、r7、r8和r9中至少一個是OH。66.如權(quán)利要求65所述的化合物，其特征在于，W是OH。67.如權(quán)利要求51所述的化合物，其特征在于，所述化合物是圖2的化合物。68.如權(quán)利要求51所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5、r6、r7、rS和r9中至少一個是OH。69.如權(quán)利要求68所述的化合物，其特征在于，W是OH。70.—種制備權(quán)利要求51所述的化合物的方法，所述方法包括使大環(huán)內(nèi)酯與酸接觸以便用親核試劑取代烷氧基，由此制備權(quán)利要求51所述的化合物。71.如權(quán)利要求70所述的化合物，其特征在于，所述大環(huán)內(nèi)酯是雷帕霉素。72.如權(quán)利要求71所述的方法，其特征在于，所述親核試劑選自-OH、-SH或富電子芳基。73.—種制備權(quán)利要求51所述的化合物的方法，所述方法包括使大環(huán)內(nèi)酯與環(huán)氧化試劑接觸以便將烯基修飾成環(huán)氧基，由此制備權(quán)利要求51所述的化合物。74.如權(quán)利要求73所述的方法，其特征在于，所述大環(huán)內(nèi)酯是雷帕霉素。75.如權(quán)利要求73所述的方法，其特征在于，所述環(huán)氧化試劑選自過酸或過氧化物。76.如權(quán)利要求75所述的方法，其特征在于，所述環(huán)氧化試劑選自間氯過氧苯甲酸或過氧化氫。全文摘要本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和式(I)化合物及其鹽、水合物、異構(gòu)體、代謝物和前藥，其中R¹、R²、R³、R⁵、R⁶和R⁸各自獨(dú)立地選自H、C_1-6烷基或OH；R⁴、R⁷和R⁹各自獨(dú)立地選自C_1-6烷氧基或OH；R¹⁰選自H、-OH、-OP(O)Me₂、(II)、-O-(CH₂)_n-OH或-O-(CH₂)_m-O-(CH₂)_o-CH₃，其中下標(biāo)n和m各自獨(dú)立地是2-8，下標(biāo)o是1-6；L¹和L⁴各自獨(dú)立地選自(III)，L²和L³各自獨(dú)立地選自(IV)。文檔編號A61K31/787GK101557814SQ200780033959公開日2009年10月14日申請日期2007年9月12日優(yōu)先權(quán)日2006年9月13日發(fā)明者J·顏,V·D·巴特,鄭小霞申請人:萬能醫(yī)藥公司