專利名稱：：治療萎縮性陰道炎的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及使用三苯乙烯衍生物化合物在新藥物組合物中用于陰道療法治療與萎縮性陰道炎有關(guān)的癥狀。
背景技術(shù)：
：萎縮性陰道炎是一種涉及下泌尿道、生殖道和骨盆底的激素依賴性疾病。一般來說，在更年期期間或之后，萎縮性陰道炎會變得明顯，癥狀隨著年齡而加劇。涉及泌尿生殖器老化的癥狀是由于在絕經(jīng)的卵巢內(nèi)卵泡缺失而導(dǎo)致雌激素損失。這種雌激素損失可以用于解釋在陰道中發(fā)生的大多數(shù)解剖學(xué)、細胞學(xué)、細菌學(xué)和生理學(xué)的生殖器改變。隨著雌激素的喪失，陰道會變短，變窄，并且陰道壁變薄，彈性變小，顏色變蒼白。結(jié)果，開始出現(xiàn)各種癥狀?？偟膩碚f，陰道綜合征被稱作萎縮性陰道炎。與血管收縮的癥狀不同，與萎縮有關(guān)的問題例如性交困難、炙熱和慢性陰道炎不會隨著時間而消失。刺激和炎熱通常是陰道常窿的pH升高和細菌學(xué)改變而產(chǎn)生的慢性排出物造成的。通常會干擾安靜睡眠的瘙癢也是由于外陰陰道的上皮層變薄和發(fā)生炎癥。因此，陰道表面變脆，出現(xiàn)斑點、潰瘍并且通常在很小的創(chuàng)傷后就會發(fā)生出血。最常見的陰道萎縮癥狀是陰道干燥。對一個出生群組中隨機選擇的1200名瑞典絕經(jīng)婦女的調(diào)查表明，半數(shù)人報告了某種類型的陰道或泌尿生殖器癥狀，最常見的是陰道干燥和伴發(fā)的性交困難(Iosif等人，ActaObstetriciaetGynaecologicaScandinnavica1984;63:257-60)。陰道干燥對于性交有度的婦女可能只是令人討厭的，但是作為性交活躍的婦女的最大問題則是令人難以忍受的，由于潤滑不充分，她們會發(fā)現(xiàn)性交活動是非常不舒服的(Bachmann等人，Maturitas1984;6:19-29)。陰道干燥不僅與性交疼痛有關(guān)，而且會使性欲下降(Bachmann等人，Maturitas1985;7:211-216)。陰道干燥并不只限于絕經(jīng)的婦女；高達15%的仍有月經(jīng)的婦女也報道了性交困難和千燥(Oldenhave，Well-BeingandSexualityintheClimacteric:ASurveyBasedon6，622Women[dissertation].Leidshendam，UnitedKingdom:Excelsior;1991)。據(jù)報道，約50%的超過60歲的其它方面健康的婦女具有與陰道萎縮有關(guān)的癥狀(Iosif等人,Acta0bstetriciaetGynaecologicaScandi廳vica1984;63:257-60)?？偟膩碚f，在約45%的絕經(jīng)婦女中，陰道萎縮可以在臨床上表現(xiàn)為陰道干燥、搔癢、刺激和性交困難(Bygdeman等人，Maturitas1996;23:259-63)。陰道癥狀的嚴重程度的范圍是從令人討厭至使人虛弱。在美國，沒有經(jīng)過雌激素療法的2000萬婦女具有與泌尿生殖器萎縮有關(guān)的無力社交的癥狀(Samsioe，AmJObstetGynecol1998;178:S245-S249)。很多年來，雌激素替代療法是維持絕經(jīng)后泌尿生殖器健康的藥物治療的基礎(chǔ)。但是，眾所周知，雌激素會在乳腺上皮細胞中誘發(fā)細胞增殖(Jordon，VC，ScientificAmerican1998:60-67)。值得注意的是，最早12個月時，密度級增加的婦女的百分比在安慰劑組是0%,而在單用雌激素的組則為3.5。/。(GreendaleGA等人,AnnInternMed1999;130:262-9)。總之，很長時間以來雌激素作為主要性激素與乳腺癌初期和發(fā)展有關(guān)。已經(jīng)很好地證明了抗雌激素的病例(Hulka等人.Lancet1995，346:883-997;EarlybreastcancertrUlistscollaborativegroup,Lancet1992;ii:1-15;Earlybreastcancertrialistscollaborativegroup,Lancet1992，ii:71-85;Haddow等人，BritishMedicalJournal1944(Sept23):4368-4373;Henderson等人，CancerResearch1988，48:246-253)。7相反，當(dāng)給予具有進行性乳腺癌的婦女時，連續(xù)大劑量的黃體酮已經(jīng)顯示出與他莫昔芬一樣的效力(Rose等人，HormoneResearch1989，32(Suppl1):189-197)。黃體酮顯然對于休眠性乳脈細胞沒有效力(Clark等人，EndocrinologyReviews1990,11(2):266-301)。黃體酮已經(jīng)顯示出可以抑制cathespin-D的產(chǎn)生，其中cathespin-D是一種促有絲分裂的蛋白質(zhì)，可以在腫瘤侵入中發(fā)揮作用(Clark等人，EndocrinologyReviews1990;11(2):266-301)。摘除卵巢或施用抗雌激素藥物已經(jīng)是有乳腺癌-危險的患者的主要治療選擇。失去雌激素對于婦女的健康具有負面影響，會增加骨質(zhì)疏松的危險并不利于泌尿生殖器的健康。對于治療乳腺癌后的婦女，絕經(jīng)期癥狀是如此的嚴重，以至于必須考慮使用某種形式的激素療法。不希望:作用的絕經(jīng)期療法引導(dǎo)我們i現(xiàn)了稱作選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)的化合物。SERMs代表了一組結(jié)構(gòu)不同的非甾體化合物，它們可以引起雌激素樣(激動)或雌激素阻斷性(拮抗)應(yīng)答，由細胞類型和組織而各異。迄今為止，最成功的SERM是他莫昔芬(作為Nolvadex,可在商業(yè)上從Astra-Zeneca購得)，它是一種三苯乙烯衍生物。他莫昔芬通過它在靶組織例如乳腺組織的竟爭位點處與雌激素的竟爭能力而顯示出抗雌激素效果(Fisher等人，NEnglJMed1989;320:479-84)。他莫昔芬廣泛用于治療對激素敏感的乳腺癌(OsborneCK，NEnglJMed1998;339:1609-18)。具體地，據(jù)標示，他莫昔芬用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，用于治療局部乳腺癌的輔助療法，并用于在高危險的婦女中降低乳腺癌的危險(Mitlak等人，Drugs1999;57:653-663)。他莫昔芬顯示出在子宮組織中發(fā)揮激動劑的作用(BarakatRR，CancerTreatRes1998;94:195-207)。他莫昔芬刺激子宮上皮細胞增殖，在50歲以上的婦女中使子宮癌的危險提高4倍，因此限制了它在治療健康的絕經(jīng)后婦女中的應(yīng)用(Fisher等人，JNatlCancerInst1998;90:1371-88)。由于關(guān)注到考慮治療乳腺癌的婦女的子宮8安全性，已經(jīng)警告在未切除子宮的患者中使用他莫昔芬?？傊珹COG繼續(xù)向接受雌激素激動劑療法的婦女推薦聯(lián)合使用黃體酮(AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists,Hormonereplacementtherapy.ACOGtechnicalbulletinno.93.WashingtonDC:AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists,1992)。食品和藥品管理局(FDA)已經(jīng)強制對所有FDA批準的非對抗性雌激素標出如下所述的黑箱警告"非對抗性雌激素用于具有子宮的婦女時，會使子宮內(nèi)膜癌的危險增加"。FDA強制對于他莫昔芬在子宮內(nèi)膜癌的危險增加方面標出類似的黑箱警告。人們并未完全了解SERMs可以以組織選擇性方式發(fā)揮雌激素激動和雌激素拮抗效果的機制，但是近來該領(lǐng)域在這個復(fù)雜的問題上已經(jīng)取得了很多的進展。雌激素和SERMs都通過一系列在它們與細胞內(nèi)雌激素受體結(jié)合后發(fā)生的分子事件來調(diào)節(jié)基因(Siris等人，Selectiveestrogenreceptormodulators.TheAgingSkeleton.SanDiego，CA:AcademicPress,1999，Ch42:507-20)。迄今已經(jīng)鑒別出兩種類型的雌激素受體ER-a和ER-P。這兩種類型的雌激素受體具有兩個轉(zhuǎn)錄活化結(jié)構(gòu)域，致活因子-l(AF-l)和致活因子-2(AF-2)。域的活化將會調(diào)節(jié)DM轉(zhuǎn)錄活性的水平。例如，他莫昔芬會與子宮的ER-a結(jié)合并刺激AF-1活性，但是抑制AF-2活性(Smith等人，MolecularEndocrinology1997;11:657-666;McDonnellD.，TrendsinEndocrinologyandMetabolism1999;10:301-311)。此外，他莫昔芬對于子宮上皮中的細胞周期結(jié)構(gòu)的作用與觀察到的雌二醇刺激作用類似；他莫昔芬在子宮上皮中誘導(dǎo)了一波DNA合成，其動力學(xué)與雌二醇治療后所見的動力學(xué)類似(HartJE，PharmacolTher.1990;47:203-18)。由與雌二醇和他莫昔芬結(jié)合激活的雌激素受體的AF-1轉(zhuǎn)錄活化域調(diào)節(jié)在子宮中所見的應(yīng)答(Zhang等人，JournalofEndocrinology2005;184:129-140)。在陰道上皮中發(fā)現(xiàn)了ER-oc和ER-P。雌激素替代療法在絕經(jīng)婦女中調(diào)節(jié)ER-ct的表達，而不調(diào)節(jié)ER-P。在絕經(jīng)的患者中，與未治療的9患者相比，在雌激素治療的患者的陰道壁中更頻繁地明確檢測到ER-oc(Rezapour等人，IntUrogyncolJPelvicFloorDysfunct2003;14(4):276-81)。具體地，在陰道上皮、間質(zhì)和平滑肌細胞中檢測到了ER-cc,但是在陰道血管中則沒有觀測到。在陰道的上皮和血管平滑肌細胞中檢測到了ER-P。無論是否進行雌激素替代療法，ER-|3的表達在絕經(jīng)期都會顯著減少(GebhartJB等人，AmJ0bststeGynecol2001;185:1325-30)。當(dāng)前，僅有一種批準的治療萎縮性陰道炎的方法，即施用外源性雌激素。此外，F(xiàn)DA指導(dǎo)稱，當(dāng)開出的處方僅是用于治療陰道的癥狀和陰道萎縮時，陰道用產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)考慮用于治療與絕經(jīng)有關(guān)的陰道的癥狀和陰道萎縮(參見GuidanceForIndustry:LabelingGuidanceforNoncontraceptiveEstrogenDrugProductsfortheTreatmentofVasomotorSymptomsandVulvarandVaginalAtrophySymptoms-PrescribingInformationforHealthCareProvidersandLabeling,可以從http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm獲4f)。jt匕外，F(xiàn)DA強制對于所有FDA批準的雌激素標出如下警告(商品名)不應(yīng)當(dāng)在下列任一情況的婦女中使用已知、懷疑患乳腺癌或有乳腺癌病史。(參見GuidanceForIndustry:LabelingGuidanceforNoncontraceptiveEstrogenDrugProductsfortheTreatmentofVasomotorSymptomsandVulvarandVaginalAtrophySymptoms-PrescribingInformationforHealthCareProvidersandLabeling,可從http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm獲得)?？傊?，許多在進行雌激素替代療法的婦女擔(dān)心發(fā)生增加乳腺癌的危險。因此，盡管雌激素療法可以有效治療萎縮性陰道炎，但是患者的順應(yīng)性很差。此外，沒有批準任何方法用于在有乳腺癌危險的患者中治療萎縮性陰道炎。沒有批準任何陰道施用的方法通過使用三苯乙烯衍生物來治療萎縮性陰道炎。沒有批準任何陰道施用的方法，通過使用三苯乙烯衍生物和黃體酮的組合在未切除子宮的婦女中治療萎縮性陰道炎。因此，本領(lǐng)域明顯需要提供一種有效和安全的陰道施用的療法，在由于乳腺癌或其他致癌危險性增加而不能或不愿采取雌激素療法的婦女中治療萎縮性陰道炎。總之，需要一種具有雌激素的益處，同時降低了致癌危險和副作用的新方法，因為現(xiàn)有的方法遠遠不是最佳方法。還沒有出現(xiàn)候選藥物滿足了致癌危險升高并且需要雌激素替代的益處以過上能生產(chǎn)的生活的婦女的需要。發(fā)明簡述本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其在治療與萎縮性陰道炎有關(guān)的癥狀中是有效的。在本發(fā)明的一個實施方案中，該組合物包含治療有效量的SERM，優(yōu)選三苯乙烯衍生物化合物，其中該三苯乙烯衍生物發(fā)揮選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的功能，和治療有效量的適合陰道施用的適當(dāng)栽體。在另一個實施方案中，該藥物組合物也包含治療有效量的黃體酮。在一個具體的實施方案中，該組合物制備成陰道栓劑。在另一個具體的實施方案中，該組合物制備成陰道乳骨。在本發(fā)明的另一個方面，三苯乙烯衍生物化合物是選自2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二曱基乙胺2-羥基-l2，3-丙烷三羧酸酯(也稱作檸檬酸他莫昔芬)，其立體異構(gòu)體，無毒性的藥學(xué)可接受的鹽，及其酯。在某些實施方案中，三苯乙烯衍生物化合物是以每劑量約0,2mg至約200mg，優(yōu)選每劑量約2mg至約20mg的量存在。在本發(fā)明的另一個方面，黃體酮是微?；狞S體酮。在某些實施方案中，黃體酮化合物是以每劑量約5.0mg至約500mg的量存在。在本發(fā)明的一個方面，該藥物組合物包含至少一種選自添加劑、藥學(xué)可接受的栽體、脂肪酸基質(zhì)、防腐劑、染料、粘合劑、助懸劑、分散劑、著色劑、崩解劑、賦形劑、稀釋劑、潤滑劑、增塑劑、油，及它們的混合物的組分。在具體的實施方案中，三苯乙烯衍生物化合物是以有效產(chǎn)生組織特異性雌激素效果的量存在。在其他實施方案中，三苯乙烯衍生物化ii合物是以有效降低與治療口服劑量有關(guān)的血栓形成事件的發(fā)病率的量存在。在其他實施方案中，三苯乙烯衍生物化合物是以有效降低與治療口服劑量有關(guān)的更年期癥狀惡化的發(fā)病率的量存在。在本發(fā)明的另一個實施方案中，黃體酮化合物是以通過抑制子宮內(nèi)膜增殖，有效對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生抗增殖效果的量存在。在某些實施方案中，該藥物組合物也含有助懸劑，優(yōu)選微粒化的硅膠。在具體的實施方案中，微?；墓枘z的量是每單位劑量約0.01grn至約0.1gin。在另一個實施方案中，該藥物組合物也含有脂肪酸基質(zhì)。在具體的實施方案中，該脂肪酸基質(zhì)包含JAB基質(zhì)。本發(fā)明也提供一種治療萎縮性陰道炎的癥狀的方法，其中該方法包括在切除子宮的患者中陰道內(nèi)施用有效量的三苯乙烯衍生物化合物。在一個實施方案中，該方法包括在未切除子宮的患者中陰道內(nèi)施用治療有效量的三苯乙烯衍生物化合物和黃體酮化合物。在一個實施方案中，該方法通過將雌激素受體暴露于三苯乙烯衍生物化合物來調(diào)節(jié)泌尿生殖器的雌激素受體的生物活性。在一個具體的實施方案中，雌激素受體是oc亞型。在一個實施方案中，該化合物通過致活因子1結(jié)構(gòu)域激活雌激素受體a。在本發(fā)明的一個實施方案中，治療有效量的三苯乙烯衍生物化合物可以有效降低與口服治療有關(guān)的血栓形成事件的發(fā)病率。在一個不同的實施方案中，治療有效量的三苯乙烯衍生物化合物可以有效降低與治療口服劑量有關(guān)的更年期癥狀惡化的發(fā)病率。在另一個實施方案中，治療有效量的黃體酮可以有效降低與在絕經(jīng)期施用非對抗性三苯乙烯衍生物有關(guān)的有害的子宮效應(yīng)的伴發(fā)易患性。在本發(fā)明一個具體的實施方案中，約20mg檸檬酸他莫昔芬與約15mg微?；狞S體酮組合，該組合物導(dǎo)致對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生抗增殖效果。在另一個實施方案中，約10mg檸檬酸他莫昔芬與約7.5mg微?；狞S體酮組合，在另一個實施方案中，約30mg檸檬酸他莫昔芬與約30mg微?；狞S體酮組合。12在具體的實施方案中，組合物施用至少3個月，優(yōu)選至少12個月。在其他實施方案中，該組合物是陰道內(nèi)施用，至少每周l次，優(yōu)選至少每周2次。在詳述和實施例中將會更詳細的討論本發(fā)明的這些和其他方面。發(fā)明詳述本發(fā)明有利地提供了一種治療與對雌激素應(yīng)答的激素缺乏障礙有關(guān)的癥狀，例如萎縮性陰道炎的方法和藥物組合物。此外，本發(fā)明描述了一種治療萎縮性陰道炎的安全和臨床上有效的方法，其中萎縮性陰道炎是由外科手術(shù)絕經(jīng)、醫(yī)源性絕經(jīng)、自然絕經(jīng)和由導(dǎo)致卵巢衰竭的病癥導(dǎo)致的，因此顯然婦女是在絕經(jīng)期。本發(fā)明提供了一種長期治療方案，例如連續(xù)治療3個月以上，連續(xù)治療高達60個月以上，同時使與激素替代療法有關(guān)的健康危險最小化和/或預(yù)防了該健康危險。本發(fā)明部分地是基于三苯乙烯衍生物在婦女中治療萎縮性陰道炎中的顯著效力和安全性。在本申請中使用的術(shù)語一般具有它們在本領(lǐng)域，在本發(fā)明的全文和在每個術(shù)語所使用的具體段落中的通常含義。下面定義了某些術(shù)語，以在描述本發(fā)明的組合物和方法中提供其他的指導(dǎo)并指導(dǎo)如何使用它們。定義術(shù)語"雌激素受體"是指與雌激素結(jié)合的細胞核受體基因族中的-任何蛋白質(zhì)。在本發(fā)明中，人雌激素受體包括除生化領(lǐng)域技術(shù)人員識別的任何其他亞型以外的oc-受體亞型(本文也稱作"ER-ot")。術(shù)語"選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑"(或"SERM")是一種以組織依賴性方式發(fā)揮雌激素受體(例如ER-a)的激動劑或拮抗劑活性的化合物。因此，對于生化領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，本發(fā)明的作為SERMs發(fā)揮功能的化合物可以在一些組織(例如，骨、陰道、膀胱和尿道)中發(fā)揮雌激素受體激動劑的作用，而在其他組織例如乳腺中發(fā)揮拮抗劑的作用。術(shù)語"雌激素效果"是指以組織依賴性方式顯示雌激素受體激動活性的化合物的效力。效力通過誘導(dǎo)陰道上皮角質(zhì)化來測定。因此，對細胞學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見地，誘導(dǎo)陰道角質(zhì)化是藥物化合物的雌激素效果的最好反映。本文使用的術(shù)語"血栓形成事件，，是指形成或存在血栓；在血管內(nèi)凝固，由于藥物化合物可以導(dǎo)致血管所供應(yīng)的組織梗塞。本文使用的術(shù)語"更年期癥狀"是指更年期的癥狀，它是由突然面紅和出汗，即熱潮紅或潮紅構(gòu)成的片段式的紊亂。本文使用的術(shù)語"抗增殖效果"是指通過減小雌激素的增殖作用來抑制子宮中的雌激素作用，會發(fā)生子宮細胞分化。黃體酮的抗增殖效果通過細胞分化過程抑制了雌激素對子宮內(nèi)膜的刺激效果。之所以對子宮產(chǎn)生抗增殖效果是因為，必須抑制這種有絲分裂活性以防止發(fā)生子宮內(nèi)膜增生。術(shù)語"有害的子宮效應(yīng)"是指雌激素對子宮內(nèi)膜的刺激效果。當(dāng)子宮內(nèi)膜在雌激素的連續(xù)刺激下時有害效果是，它會發(fā)生增殖，增生，然后可能發(fā)展成組織學(xué)上的子宮惡性腫瘤。本文使用的術(shù)語"受試者"是指需要治療與萎縮性陰道炎有關(guān)的癥狀的女性患者。本文使用的"患者"可以是指人或動物患者。在某些實施方案中，當(dāng)用三苯乙烯衍生物化合物實施該治療方法時，患者是切除子宮的患者。在其他實施方案中，當(dāng)該治療方法涉及聯(lián)合治療時，患者是未切除子宮的患者。術(shù)語"約，，或"大約"是指在可接受的誤差范圍內(nèi)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定的特定值，其部分取決于怎樣測定或確定的該值，即測量方法的限度。例如，"約，，可以是指在本領(lǐng)域的每次實施中3或3個以上的標準差以內(nèi)?？商娲?，"約"可以是指給定值的高達20%，優(yōu)選高達10%,更優(yōu)選高達5%，更優(yōu)選高達iy。的范圍?？商娲?，特別是對于生物系統(tǒng)或方法，該術(shù)語可以是指在該值的一個數(shù)量級內(nèi)，優(yōu)選在5倍內(nèi)，更優(yōu)選在2倍內(nèi)。除非另有說明，本文所提供的所有值可以假定為包括術(shù)語約。短語"藥學(xué)可接受的"是指"公認安全的"(GRAS)的分子體和組合物，即當(dāng)施用于動物時它們是生理學(xué)可容許的，并且典型地不會產(chǎn)生變應(yīng)性或類似的不良反應(yīng)，例如胃紊亂、頭暈等。優(yōu)選地，當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"藥學(xué)可接受的"是指聯(lián)邦或政府的管理機構(gòu)或在美國藥典中列出的或其他一般公認的藥典批準用于動物的。術(shù)語"栽體"是指與化合物一起施用的稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒介。這些藥物栽體可以是無菌液體，只要在水中溶解度較高即可，油，包括石油、動物、植物或合成來源的那些，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等?？梢允褂迷泽w例如微粒或右旋糖酐來遞送水性溶液或混懸液中的試劑。E.W.Martin在"Remington'sPharmaceuticalSciences"中描述了適當(dāng)?shù)乃幬镌泽w。本文使用的術(shù)語"量"是指如果適當(dāng)，在全文中是指量或濃度。在本發(fā)明中，三苯乙烯衍生物化合物的有效量是指足以治療與萎縮性陰道炎有關(guān)的癥狀的量。構(gòu)成治療有效量的有效量的藥物根據(jù)各種因素而各異，例如，特定藥物的效力、制劑的給藥途徑和用于施用該制劑的機械系統(tǒng)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以在考慮這些因素的同時選擇特定藥物的治療有效量。藥物制劑SERM選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物或其任意組合可以在本發(fā)明的組合物和方法中使用。術(shù)語選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑包括雌激素激動劑和雌激素拮抗劑，是指與雌激素受體結(jié)合，抑制骨翻轉(zhuǎn)并預(yù)防骨丟失的化合物。特別地，雌激素激動劑在本文中定義為能與哺乳動物組織中的雌激素受體位點結(jié)合并在一個或多個組織中模擬雌激素作用的化合物。雌激素拮抗劑在本文中定義為能與哺乳動物組織中的雌激素受體位點結(jié)合并在一個或多個組織中阻斷雌激素作用的化合物。SERM-樣活性可以通過化學(xué)結(jié)構(gòu)分為4組三苯乙烯化合物、苯并吡喃類、萘類和苯并噻吩類。本發(fā)明所包括的SERMs包括但不限于下列三苯烯類例如三苯乙烯類，包括他莫昔芬以及在U.S.4，536,516中披露的相關(guān)化合物，將該專利的內(nèi)容通過參考引入本文；在U.S.4，623，660中披露的4-羥基他莫昔芬，將該專利的內(nèi)容通過參考引入本文；托瑞米芬、屈洛昔芬、yoremifene、艾多昔芬(吡咯烷，1-1-[4-[-1-(4-碘苯基)-2-苯基-1-丁烯基]苯氧基]乙基))以及在U.S.4，839，155中披露的相關(guān)化合物，將該專利的內(nèi)容通過參考引入本文；氯米芬、恩氯米芬和珠氯米芬(zuclomiphene);苯并蓬吩衍生物例如雷洛昔芬(曱酮，[6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-，鹽酸化物)以及在U.S.4，418，068中披露的相關(guān)化合物，將該專利的內(nèi)容通過參考引入本文；和LY353381;苯并吡喃衍生物例如EM8QQ(SCH57050)及其代謝產(chǎn)物EM652;萘類衍生物例如拉索昔芬(CP336，156);色滿類例如左美洛昔芬或它們的類似物、衍生物、異構(gòu)體或其代謝產(chǎn)物、或它們的藥學(xué)可接受的鹽、酯、N-氧化物或其混合物。優(yōu)選地，在本發(fā)明中使用的是三苯乙烯化合物。三苯乙烯化合物本文中使用的"三苯乙烯"或"三苯乙烯化合物"如EstrogenAndProgestogensinClinicalPractice,Churchill,Livingstone的第2版的定義，將其通過參考引入本文(Silfen等人，S.L.，Climacteric1999;2:268-283)。在該定義中所包括的是上述參考文獻中所描述的非甾體雌激素。在該定義中包括的其他三苯乙烯化合物是三苯乙烯的衍生物、三笨乙烯的代謝產(chǎn)物和三苯乙烯的前體。也包括一種以上的三苯乙烯或三苯乙烯化合物的混合物。三苯乙烯化合物包括但不限于，他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、托瑞米芬、屈洛昔芬、yoremifene、艾多昔芬、氯米芬、恩氯米芬和珠氯米芬、以及相關(guān)化合物。在一個具體的實施方案中，三苯乙烯化合物是他莫昔芬。他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑?；瘜W(xué)名稱是1-(對-二甲基氨基-乙氧基苯基)-2-乙基-1，2-二苯基乙烯。他莫昔芬的經(jīng)驗式是C2晶,N0，分子量是371.521。在本發(fā)明中，關(guān)注的是順式和反式異構(gòu)體》在本發(fā)明中，優(yōu)選的形式是他莫昔芬的活性形式，檸檬酸他莫昔芬。檸檬酸他莫昔芬的化學(xué)名稱是(Z)2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺2-羥基-l，2，3-丙烷三羧酸化物。檸檬酸他莫昔芬的經(jīng)驗式是C2晶9NOC6H807，分子式是563.62。結(jié)構(gòu)式是檸檬酸他莫昔芬(I)在組合物中存在的檸檬酸他莫昔芬的量取決于最終組合物的強度。在一個實施方案中，檸檬酸他莫昔芬是以每劑量約0.2mg至每劑量約200mg，優(yōu)選每劑量約lmg至約30mg，更優(yōu)選每劑量約2mg至約20mg，更優(yōu)選每劑量約10mg至約20mg的范圍的量存在。在特別的栓劑劑型中，檸檬酸他莫昔芬以每劑量約lmg至約30mg，優(yōu)選每劑量約10mg至約20mg的量存在。在特別的乳青劑型中，檸檬酸他莫昔芬以每劑量約lmg至約30mg,優(yōu)選每劑量約10mg至約20mg的量存在。黃體酮黃體酮是一種天然產(chǎn)生的甾體類性激素，其定義為對子宮發(fā)揮作用以誘導(dǎo)妊娠時子宮內(nèi)膜特征性改變，并在哺乳動物中維持妊娠的化合物。黃體酮受體處于雌激素和黃體酮的雙重控制下，它們相繼發(fā)揮作用以調(diào)節(jié)黃體酮受體的細胞濃度。通過雌激素-介導(dǎo)的黃體酮受體信17使RNA水平升高和蛋白質(zhì)合成增加，雌激素會增加子宮內(nèi)膜的黃體酮受體。在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平上，它自身的配體即孕激素將其向下調(diào)節(jié)。在人的子宮內(nèi)，高濃度的黃體酮導(dǎo)致對雌激素作用的抑制。雌激素受體合成的減少是由于孕激素介導(dǎo)的雌激素受體信使RNA的水平降低?？傊?，通過減小雌激素的增殖作用，黃體酮會使得發(fā)生分化。因此，它是雌激素和必須予以抑制以預(yù)防子宮內(nèi)膜增生的有絲分裂活性誘導(dǎo)的生化結(jié)構(gòu)。黃體酮的化學(xué)式是孕4-烯-3，20-二酮。它的分子量是314.47，經(jīng)驗式是C12H3。02。結(jié)構(gòu)式是(H)總之，當(dāng)使用黃體酮時，激素療法的目的是預(yù)防或限制與使用雌激素有關(guān)的子宮內(nèi)膜增生。口服給予劑量為100mg微?；狞S體酮就足以抑制子宮內(nèi)膜的雌激素水平和有絲分裂活性(King等人，F(xiàn)ertilSteril1986;46:1062-1066)。陰道內(nèi)給予劑量為100mg的微?；狞S體酮通常會誘導(dǎo)(在6個月時p<0.005,在1年后p<0.OOl)—種功能類似的分泌期子宮內(nèi)膜，產(chǎn)生周期性的月循環(huán)，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜脫落(Ferrero等人，MinervaGinecol2002;M:519-30)?？诜┝繛?00mg的微粒化的黃體酮的相對效力相當(dāng)于局部劑量80mg的微?；狞S體酮(Herman等人，Bioequivalenceofover-thecounter(OTC)progesteronecream(PC).PresentedattheAmerSocClinPharmannualmeeting,Mar.25，2004，MiamiBeachFl)。在給予口服劑量為100mg的微粒化的黃體酮提供了足夠的子宮內(nèi)膜保護作用條件下，約40mg微?；狞S體酮的局部劑量應(yīng)當(dāng)能夠提供足夠的子宮內(nèi)膜保護作用。此外，有證據(jù)表明，通過子宮18內(nèi)膜活組織檢查，經(jīng)皮劑量為30mg的黃體酮可以對雌激素-刺激絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜產(chǎn)生抗增殖效果(Leonetti等人，F(xiàn)ertilSteril2003;79:221-22)。此外，在兩組中，作為陰道栓劑施用的25mg和50mg黃體酮的血清濃度為類似的(分別為7.27ng/ml和8.84ng/ml)(VonEyeCorleta等人，Gynecol0bstetInvest2004;58(2):105-8)。黃體酮選擇陰道途徑，這是因為子宮內(nèi)膜優(yōu)先吸收黃體酮。當(dāng)將黃體酮的肌內(nèi)和陰道內(nèi)給藥進行比較時，就黃體酮的血清和子宮內(nèi)膜濃度相比，陰道組中黃體酮的血清濃度低于肌內(nèi)組，陰道給藥的黃體酮的子宮內(nèi)膜組織濃度更高(Ficicioglu等人，GynecolEndocrinol2004;18:240-243)。使用標記物質(zhì)(99mTc-高锝酸鈉注射液)獲得的證據(jù)表明，引入陰道中的物質(zhì)優(yōu)先從陰道向子宮分布(Cicinelli等人，F(xiàn)ertilSteril2001;76:1108-12)?？傊?，陰道內(nèi)使用的黃體酮對于子宮內(nèi)膜具有較高的局部效果，而且由于血清濃度較低還減少了系統(tǒng)性副作用，因此，使得陰道內(nèi)施用成為理想的施用途徑。此外，有研究表明，微粒化的黃體酮(黃體酮)比合成型黃體酮(progestin)例如醋酸曱羥孕酮(MPA)更為安全。表l比較了曱羥孕酮(MPA)和微粒化的黃體酮(MP)，證明了MP的相對安全性超過MPA(ThewritingGroupforthePEPITrial;EffectsofEstrogenorEstrogen/ProgestinRegimensonHeartDisease-RiskFactorsinPostmenopausalWomen;JAMA,Jan1995;273:3;199-208);PhysiciansDeskReference,44thedition,1990;Bolaji，EU腦S，48(1993)61-68;Darj，E.，Gynecol.Endocrinol.1993;7:111-114;RylancePB，BrMedJ(ClinResEd)1985Jan5;290(6461)13-4;SammourMB,Acta0bstetGynecScand.1975;54:195-202;Sa畫urMB,ClinExpHyper-HyperinPreg.1982;Bl:455-78;MinshaU等人，JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism1998:83(2):649-59;Minshall等人，F(xiàn)ASEBJ1998;1998:12(13)p.1419-1429.Rosano等人，JAmCollCardiol2000;36(7):2154-9;EstrogenandProgestogensinClinicalPractice;HarcourtBrace&Co,199819ISBN0443047065;MontplaisirJ.，Menopause2001;8:10-16;ArafatES，AmJObstetGynecol1998;159:1203-09;FitzpatrickLA，JournalofWomen'sHealth&Gender-BasedMedicine2000;9:381-387)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>此外，微?；狞S體酮是更好的選擇，這是因為美國WHI研究的結(jié)果導(dǎo)致了對使用曱羥孕酮的激素替代使用者的相當(dāng)大的關(guān)注。很早就中斷了連續(xù)口服軛合馬雌激素(CEE)加醋酸曱羥孕酮(MPA)的組合的安慰劑-對照試驗，因為在CEE加MPA組中顯示乳腺癌的危險升高(WritingGroupfortheWomen'sHealthInitiative.RisksandBenefitsofEstrogenPlusProgestininHealthyPostmenopausalWomen.PrincipalresultsfromtheWomen'sHealthInitiativeRandomizedControlTrial.JAMA2002;288:321-33)。評價所使用的孕激素類型的不同研究和結(jié)果表明，雌激素和孕激素的組合的使用者患乳腺癌的危險顯著升高(R1.3,95%CI1.1-1.5)，但是這種危險升高只限于合成型黃體酮(RR1.4，95%CI1.2-1.7);沒有與使用雌激素和微?；狞S體酮的組合有關(guān)的危險升高的證據(jù)(RR0.9，95%CI0.7-1.2)(Fournir等人，IntJCancer2005;114:448—454)。除了口服雌激素和合成性黃體酮(progestin)的組合以外，沒有證據(jù)表明暴露在HRT下的時間增加會使危險升高。有證據(jù)表明，使用HRT和乳腺癌危險之間的關(guān)聯(lián)很可能由于所使用的黃體酮的類型而不同。在本發(fā)明中，微粒化的黃體酮是優(yōu)選的黃體酮化合物。在該組合物中存在的黃體酮的量將取決于最終組合物的強度。在一個實施方案中，黃體酮化合物是以每劑量約5mg至約500mg的范圍，優(yōu)選每劑量約5mg至約100mg的范圍，更優(yōu)選每劑量約15mg至約50mg的量存在，所述量足以對抗三苯乙烯衍生物化合物的子宮增殖活性。在一個不同的實施方案中，黃體酮化合物是以每劑量約7.5mg至約30mg的范圍的量存在。在本發(fā)明的其他實施方案中，黃體酮化合物是以每劑量約15mg至約75mg的量存在。附加組分本發(fā)明的三苯乙烯化合物和黃體酮與以栓劑、乳骨、泡沫劑、凝膠劑(包括但不限于，水性溶液和混懸液)、軟骨、片劑、ovules、陰道栓劑和環(huán)形式來用于通過陰道內(nèi)施用的其他組分，以及本領(lǐng)域已知的其他藥學(xué)可接受的栽體配制成藥物組合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，該三苯乙烯是與脂肪基質(zhì)配制。該基質(zhì)可以選自但不限于，MB基質(zhì)、JC基質(zhì)、聚乙二醇基質(zhì)、滋潤霜、輕雪花青、vanpen基質(zhì)、化妝品用HRT基質(zhì)或其混合物。當(dāng)施用模式是通過陰道栓劑時，優(yōu)選基質(zhì)是JAB。JAB基質(zhì)是一種組合制劑，包含基質(zhì)K、基質(zhì)C和基質(zhì)M?；|(zhì)K是由二硬脂酸PEG-8酯組成的?；|(zhì)C是由氫化維生素油組成的?；|(zhì)M是由醋酸維生素E組成的。在栓劑中，JAB的范圍是約0.1gm至約1.4gm，優(yōu)選約1.25gm。活性和非活性成分的總重量是約5gm或更小，優(yōu)選4gm或更小，更優(yōu)選1000mg或更小，或者300mg或更小。在本發(fā)明的另一個實施方案中，三苯乙烯衍生物和黃體酮一起配制在脂肪基質(zhì)中。該基質(zhì)可以選自但不限于，JAB基質(zhì)、JC基質(zhì)、聚乙二醇基質(zhì)、滋潤霜、輕雪花骨、vanpen基質(zhì)、化妝品用HRT基質(zhì)或其混合物。當(dāng)施用模式是通過陰道栓劑時，優(yōu)選基質(zhì)是JAB。JAB基質(zhì)是一種組合制劑，包含基質(zhì)K、基質(zhì)C和基質(zhì)M?；|(zhì)K是由二硬脂酸PEG-8酯組成的?；|(zhì)C是由氫化維生素油組成的。基質(zhì)M是由醋酸維生素E組成的。在栓劑中，JAB的范圍是約0.lgm至約L4gra，優(yōu)選約lgm至約1.3mg，更優(yōu)選約1.2gm，更優(yōu)選約1.1gm?；钚院头腔钚猿煞值目傊亓渴羌s5gm或更小，優(yōu)選4gm或更小，更優(yōu)選1000mg或更小，或者300mg或更小。當(dāng)將化合物配制成陰道乳骨時，優(yōu)選的基質(zhì)是JC基質(zhì)。JC基質(zhì)是由滋潤霜和基質(zhì)M組成的。在乳骨中，JC基質(zhì)的范圍是約0.5gm至約2.0gm,優(yōu)選約0.8gm至約1.3gm,更優(yōu)選約0.9gm。各組分的量和濃度與適當(dāng)?shù)膭┬陀嘘P(guān)。例如，栓劑大小將取決于各成分的濃度和量。在本發(fā)明中關(guān)注的是預(yù)先設(shè)定好的栓劑模。該模的大小范圍是約0.5gm至約5.0gm，優(yōu)選1.28gm,1.4gm或1.9gm的模大小。乳骨劑量/體積將取決于所使用的涂布器。乳骨劑量的范圍可以不同，從約0.5gm至約4.0gm，優(yōu)選約0.5gm至約2.0gm。該藥物組合物可以包括一種或多種添加劑，根據(jù)藥學(xué)可接受的載體，可以是防腐劑、染料、粘合劑、助懸劑、分散劑、著色劑、崩解劑、賦形劑、稀釋劑、潤滑劑、增塑劑、油及上述任意物質(zhì)的任意組合。在具體的實施方案中，使用硅膠作為助懸劑。助懸劑的量將取決于所使用劑型的劑量和大小，從約O.01g至約lgm，優(yōu)選約O.01g至約0.1gm，優(yōu)選約0.01gm至約0.05gm，更優(yōu)選約0.01gm至約0.03gm各異。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠很好地確定這些添加劑的量。附加的添加劑的例子包括但不限于，山梨糖醇；滑石；硬脂酸；和磷酸二4丐。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受的添加劑包括但不限于，乙醇；水；甘油(glycerol);蘆薈凝膠；尿嚢素；甘油(glycerin);維生素A和E油；礦物油；PPG2肉豆蔻基丙酸酯；植物油和丙酮縮甘油。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ǖ幌抻诘矸?；甘油；天然糖，例如葡萄糖、蔗糖和乳糖；玉米增甜劑；天然和合成樹膠，例如阿拉伯膠、黃蓍膠、白糊精和海藻酸鈉；羧甲基纖維素；聚乙二醇；蠟；等等。適當(dāng)?shù)臐櫥瑒┌ǖ幌抻冢退徕c、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、醋酸鈉，等等。該組合物也可以包含適當(dāng)?shù)姆栏瘎?，例如苯甲酸鈉和其他可以使該組合物更適合使用的添加劑，例如氯化鈉，其影響制劑的克分子滲透壓濃度。適當(dāng)?shù)姆稚┖椭鷳覄┌ǖ幌抻?，合成和天然的樹膠，例如膨潤土、白糊精、黃蓍膠、阿拉伯膠，右旋糖酐，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮和明膠。適當(dāng)?shù)乃幬锵♂寗┦堑幌抻谒４送?，如果必要可以使用各種試劑來改變組合物的pH，包括例如，鹽酸或氫氧化鈉，和抗氧化劑例如檸檬酸、抗壞血酸、延胡索酸和蘋果酸。其他可能的抗氧化劑包括棕櫚酸鹽、丁基化的羧基苯曱醚、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉和亞硫酸鈉。在具體的實施方案中，使用檸檬酸(O.1%)。施用方式23可以使用很多方法來用于陰道內(nèi)施用本發(fā)明的制劑。這些方法包括陰道內(nèi)施用乳膏、栓劑、泡沫劑、凝膠劑(包括但不限于，水性溶液和混懸液)、軟骨、片劑、ovules、陰道栓劑和環(huán)。在本發(fā)明的某個實施方案中，可以一起或單獨配制三苯乙烯衍生物。有效劑量可以不同，取決于各種因素，例如患者的病癥、疾病的癥狀的嚴重和施用藥物組合物的方式。將組合物配制成，優(yōu)選作為每單位劑量，或標記以分配一定的量，使得每劑量包含每單位劑量約0.2mg至約200mg的他莫昔芬。在本發(fā)明的某個實施方案中，可以一起或分別配制三苯乙烯衍生物和黃體酮化合物。有效劑量可以不同，取決于各種因素，例如患者的病癥、疾病的癥狀的嚴重和施用藥物組合物的方式。將組合物配制成，優(yōu)選作為每單位劑量，或標記以分配一定的量，使得每劑量包含每單位劑量約0.2mg至約200mg的三苯乙烯衍生物，和每單位劑量約5mg至約500mg的黃體酮。該藥物組合物可以是"單位劑型"，它是指物理獨立的單位，適合作為人類患者或其他哺乳動物的劑量，每個單位包含經(jīng)計算可以產(chǎn)生期望的治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)，以及一種或多種上述的適當(dāng)?shù)乃幬锵♂寗①x形劑或栽體。治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的藥物組合物可以施用于需要的受試者，優(yōu)選人，以治療與萎縮性陰道炎有關(guān)的癥狀。在一個實施方案中，當(dāng)用三苯乙烯衍生物化合物治療萎縮性陰道炎的癥狀時，受試者是切除子宮的患者。在一個可替代的實施方案中，當(dāng)用三苯乙烯衍生物化合物和黃體酮化合物的聯(lián)合療法進行受試治療時，受試者是未切除子宮的患者。本發(fā)明描述了治療陰道癥狀所必須的安全和臨床上有效的制劑，其中所述陰道癥狀是由外科手術(shù)絕經(jīng)、醫(yī)源性絕經(jīng)、自然絕經(jīng)和由導(dǎo)致抑制雌激素水平即顯示為絕經(jīng)的病癥導(dǎo)致的(見表2)。24表2<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>該藥物組合物可以用于治療陰道、尿道和膀胱的各種病癥和癥狀，包括但不限于疼痛、炙熱、刺激搔癢、干燥、壓迫、尿頻和尿失禁。本發(fā)明的化合物、藥物組合物或單位劑型可以以由常規(guī)試驗確定的適當(dāng)劑量單獨施用，以獲得最大的效力，同時使任何可能的副作用最小。本發(fā)明的化合物的每日劑量可以根據(jù)各種因素而不同，例如潛在的疾病狀態(tài)、個體的病癥、體重、年齡和施用方式。當(dāng)陰道內(nèi)施用時，在某些實施方案中，當(dāng)他莫昔芬和黃體酮作為單一劑型施用或共施用時，聯(lián)合治療包括下列非限制性的例子20mg他莫昔芬15mg黃體酮，10mg他莫昔芬7.5mg黃體酮，和30mg他莫昔芬30mg黃體酮。在其他實施方案中，該藥物組合物是在本發(fā)明的單位劑型中提供的，所述單位劑型包含從最優(yōu)選每劑量約20mg的檸檬酸他莫昔芬到優(yōu)選每劑量約10mg，到更優(yōu)選每劑量約5mg，用作要治療的患者的癥狀調(diào)節(jié)的劑量。此外，該藥物組合物可以是在本發(fā)明的包含檸檬酸他莫昔芬和黃體酮的單位劑型中提供的，從最優(yōu)選每單位劑量分別為約20mg:30mg，到優(yōu)選每單位劑量為約10mg:15mg，到更優(yōu)選每單位劑量為約5mg:7.5mg，用作要治療的患者的癥狀調(diào)節(jié)的劑量。在具體的實施方案中，該組合物每周施用l次。在其他實施方案中，該組合物每周施用2或3次。陰道內(nèi)施用可以持續(xù)至少3個月，優(yōu)選至少6個月，更優(yōu)選至少12個月。在一個具體的實施方案中，治療將持續(xù)至少18個月，更優(yōu)選至少24個月，最優(yōu)選至少60個月。在本發(fā)明的一個實施方案中，給藥方案是每天夜間使用l次至少l周，優(yōu)選至少2周，然后每周至少使用1次，優(yōu)選每周至少使用2次，持續(xù)至少1年。參考下面提出的化合物的制劑實例將會更好地理解本發(fā)明，這些制劑實例是作為本發(fā)明的示例提供，而不是進行限制。實施例實施例1:栓劑形式的三苯乙烯衍生物的制劑本實施例提供了治療與萎縮性陰道炎有關(guān)的癥狀的藥物組合物的一種制劑。表3概述了各種組分和各組分各自的量。表3檸檬酸他莫昔芬0.0200gm硅膠0.0150gm基質(zhì)JAB:(脂肪基質(zhì))1.2485gm栓劑體積填充劑1.2835gm0.0013gm的檸檬酸(0.1%)用于pH調(diào)節(jié)26實施例2:乳膏形式的三苯乙烯衍生物的制劑本實施例提供了治療與萎縮性陰道炎有關(guān)的癥狀的藥物組合物的一種制劑。表4概述了各種組分和各組分各自的量。表4檸檬酸他莫昔芬USP0.0200gm聚乙二醇USP0.0333mlJC基質(zhì)(基質(zhì)B和基質(zhì)M)基質(zhì)B是滋潤霜。基質(zhì)M是醋酸維生素EUSP液(lIU/mg)0.9467gm總體積/劑量1.000gm實施例3:栓劑形式的三苯乙烯衍生物和黃體酮的制劑本實施例提供了治療與萎縮性陰道炎有關(guān)的癥狀的藥物組合物的一種制劑。表5概述了各種組分和各組分各自的量。表5檸檬酸他莫昔芬0.0200gm黃體酮0.0300gm硅膠0.0150gm基質(zhì)HB:(脂肪基質(zhì))1.2215gm栓劑體積填充劑1.2865gm0.0013gm的檸檬酸(0.1%)用于pH調(diào)節(jié)實施例4:乳膏形式的三苯乙烯衍生物和黃體酮的制劑本實施例提供了治療與萎縮性陰道炎有關(guān)的癥狀的藥物組合物的一種制劑。表6概述了各種組分和各組分各自的量。27表6檸檬酸他莫昔芬USP0.0200gm黃體酮0.0300gm聚乙二醇USP0.0333mlJC基質(zhì)(基質(zhì)B和基質(zhì)M)基質(zhì)B是滋潤霜?；|(zhì)M是醋酸維生素EUSP液(lIU/mg)0.9167gm總體積/劑量1.000gm實施例5:初步研究，用于檢驗他莫昔芬陰道栓劑在患萎縮性陰道炎的絕經(jīng)后的切除子宮的患者中的效力和安全性本實施例描述了一種初步研究，以研究他莫昔芬陰道栓劑在絕經(jīng)后的切除子宮的患者中治療萎縮性陰道炎的有效性和安全性。對于該初步研究，提出了如下的具體目標主要目標如通過陰道成熟指數(shù)的改善，絕經(jīng)的生活質(zhì)量的改善，患者對陰道干燥的自評估的改善，和陰道pH的正?；瘉泶_定以評價治療萎縮性陰道炎的效力。次要目標:如通過他莫昔芬的血清濃度來確定以評價治療萎縮性陰道炎的安全性。研究的設(shè)計和方法人類受試者在該研究中供登記了20名受試者。根據(jù)FDA的指導(dǎo)設(shè)計了該研究，并且選擇/排除標準的限制也是根椐FDA的指導(dǎo)。選擇標準1.受研究的人群包括沒有子宮的所有種族的婦女。2.招收的是45歲以及年齡更大的參與者。3.婦女的促印泡激素(FSH)的水平大于或等于40mIU/ml。4.在研究訪問1時存在陰道干燥。5.在研究訪問1時陰道成熟指數(shù)小于50。6.在研究訪問1時陰道pH大于5。287.在研究訪問1前1年內(nèi)，每個患者自報告為正常乳房X線照片。8.患者能夠使用陰道栓劑。9.患者能夠理解和簽署知情同意書。排除標準1.使用了下列藥物或藥劑華法林或肝素，在登記的3個月內(nèi)使用了任何雌激素，在登記的3個月內(nèi)使用了非處方藥一植物雌激素。2.有血栓事件或肺栓塞的病史。3.在研究訪問1時血壓讀數(shù)為收縮壓大于180，或舒張壓大于105。4.在登記前有乳腺癌病史，或者正常乳房X線照片對乳腺癌呈陽性或懷疑患乳腺癌，或者在同卵雙生者中發(fā)生了乳腺癌。5.已知或可疑的雌激素-依賴性腫瘤形成。6.在登記的6個月內(nèi)心肌梗塞。7.需要抗心律不齊藥或洋地黃的冠心病。8.充血性心力衰竭。9.中風(fēng)或TIA。10.已知對各成分過敏。11.惡性黑素瘤。12.在登記前小于5年內(nèi)診斷出任何癌癥(非黑素瘤皮膚癌除外)。13.慢性肝病。14.任何其他主要的威脅生命的疾病。劑量和施用給予參與者下列治療每天施用包含20mg他莫昔芬的陰道松劑，共2周，然后每周3次(n-20)。要求參與者冷藏受試藥物。告訴他們?nèi)绾尾迦胧茉囁幬?使用涂布器，將所研究的藥物深置于陰道中)，以及給藥方案每天施用，共2周，然后開始維持療法，包括在周一、周三和周五使用所研究的藥物。研究訪問1第一次訪問包括下列事項各個參與者閱讀知情同意書，并回答她的問題，然后簽字和標注曰期。然后詢問參與者以填寫與她過去的病史有關(guān)的問題。這與常規(guī)的病史和身體檢查問巻類似。使用MenQ0L問巻，參與者進行絕經(jīng)的生活質(zhì)量的評估。這是在絕經(jīng)期研究中常用的有效問巻。主要的研究者或CRC護士確保該問巻是填寫完整的。*患者用評定量表(范圍該癥狀"無"到"非常")來將陰道萎縮癥狀一陰道干燥的嚴重度分級。該研究在評定量表上測定了患者陰道干燥的平均等級，其中"0"是指"不，，干燥，"10"是指"非常，，千燥。該研究使用評定量表，其中該表已經(jīng)在數(shù)種研究中用于評價絕經(jīng)患者由激素療法而產(chǎn)生的癥狀性陰道干燥。在這次訪問中，給予參與者陰道干燥日記卡，在訪問2時取回。然后要求參與者在訪問2前一天填好它。*參與者經(jīng)受了主要研究者所進行的婦科學(xué)檢查，這與常規(guī)的婦科檢查類似。也檢查了血壓。在檢查期間，獲得了用于陰道成熟指數(shù)的陰道細胞學(xué)和陰道pH。通過陰道成熟指數(shù)(VMI)測量有效的積分系統(tǒng)，用于定量雌激素-缺乏性泌尿生殖器萎縮。將測定的VMI-(%中間細胞x0.5)+°/。表面細胞。在該研究中，陰道萎縮定義為在選擇時陰道成熟指數(shù)小于50。VMI是雌激素對于陰道上皮作用的指示，0-49的范圍表明沒有或低下的雌激素效果，50-64代表適度的雌激素效果，65-100代表較高的雌激素效果。收集陰道細胞學(xué)樣品。通過用塑料調(diào)刀刮削右和左側(cè)的陰道壁(官窿和入口之間的中間位置)來獲得樣品。將收集的細胞和粘液樣品在固定劑中混合，以形成細胞混懸液。將表面和中間細胞的數(shù)量計數(shù)，計算每種細胞類型的百分比。在上述的等式中使用這些百分比以確定VMI。*然后檢查陰道pH。在基線以及此外在3和6個月時進行陰道pH試驗。為了允許從陰道的第三外側(cè)更容易、安全和可靠地獲得陰道pH讀數(shù)，選擇一種特殊的裝置，由FemTekLLC制造的pHEM-ALERT。pHEM-ALEIT^試驗提供了一種測定陰道pH的方法。它由一端具有pH紙的一次性的塑料探針，比色圖紙和包裝插頁(insert)組成。將該塑料探針插入到陰道中，在與陰道接觸5秒后，將紙的顏色與所附卡上的顏色登記進行比較，并確定pH值。*取靜脈血樣(約10ml或2茶匙)來測定血清的他莫昔芬和促卵泡激素。為了適合繼續(xù)進行研究訪問2，受試者必須是FSHMO，陰道pH〉5,VMI得分〈50。所有這些結(jié)果都與絕經(jīng)導(dǎo)致的萎縮性陰道炎相符合。一旦證實了受試者滿足這些合格標準，她就可以預(yù)定進入研究2。如果沒有證實合格標準，即告知受試者她所參與的研究已經(jīng)結(jié)束。研究訪問2如果參與者滿足基于第一次訪問的研究的合格條件，則受試者回到研究訪問2。在該次訪問中，參與者交回了在研究訪問1時給的陰道干燥日記卡，并將其綜合。給予受試者可用3個月的陰道干燥日記卡，并告知其在使用所研究的藥物的每個月的最后一天時，每月完成一個日記卡。同時告訴受試者在研究訪問3前24小時禁止性交。研究訪問3在第三個月的后兩周進行研究訪問3。參與者完成了MenQOL問巻。收集這三張每月日記卡，并在該訪問時綜合。同時檢查血壓。進行骨盆檢查，包括檢查陰道pH,取陰道細胞。該訪問的時間定于在涂布栓劑后約5小時。同時也取靜脈血樣(約10ml或2茶匙)來測定血清的他莫昔芬。所收集的所有數(shù)據(jù)都概述于下表中。表7:數(shù)據(jù)收集表(0-3個月)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>生物統(tǒng)計設(shè)計和分析樣本大小。該研究登記了20名參與者的便利樣本。該樣本大小獲得了95%的置信區(qū)間，它是點估計的標準差的±44%。主要的終點是陰道成熟指數(shù)、絕經(jīng)的生活質(zhì)量、陰道干燥的自評估和陰道pH的改變，所述改變定義為基線和3個月隨訪測定值之間的差值。次要終點是血清他莫昔芬濃度的改變，所述改變定義為基線和3個月隨訪測定值之間的差值。連續(xù)研究的終點的描述性統(tǒng)計包括平均值、中位數(shù)、標準差和95%置信區(qū)間。給明確終點所提供的描述性統(tǒng)計包括頻率、百分比和95%置信區(qū)間。使用參與者的上次觀測值來補足變量的漏失值。在補足和不補足漏失值的條件下提供描述性統(tǒng)計。實施例6:栓劑和乳膏形式的含和不含黃體酮的三苯乙烯衍生物制劑本實施例提供了治療與萎縮性陰道炎有關(guān)的癥狀的藥物組合物的一種制劑。表8和9概述了各種組分和各組分各自的量。32表8.栓劑20mg10mg20mg他莫昔芬/15mg黃體酮的栓劑10mg他莫昔芬/7.5mg黃體酮的栓劑檸檬酸他莫昔芬USP0.0200gin0.0100gm0.0200gm0.0100gm黃體酮USP,PCCA特殊微粒化的0.0150gm0.0075gm醋酸維生素EUSP液0.1000gm0.1000gm0.1000gm0.1000gm微?；墓枘z0.0150gm0.0150gm0.0150gm0.0150gtnJAB基質(zhì)(脂肪基質(zhì))1.1485gm1.1575gm1.1350gm1.1508gm表9.乳骨劑20mg/gm的乳骨10mg/gm的乳膏20/15mg/gm的乳骨10/7.5mg/gm的乳骨檸檬酸他莫昔芬USP0.0200gm0.0100gm0.0200gm0.0100gm黃體酮USP,PCCA特殊微粒化的0.0150gm0.0075gm醋酸維生素EUSP液0.1000gm0.1000gm0.1000gm0.1000gm聚乙二醇，USP0.0333gm0.0333gm0.0333gm0.0333gmJC基質(zhì)0.8467gm0.8567gm0.8317gm0.8492gm實施例7:初步研究，用于檢驗他莫昔芬陰道栓劑在患萎縮性陰道炎的絕經(jīng)后的切除子宮的患者中的效力和安全性本實施例描述了一種初步研究的結(jié)果，其研究的是他莫昔芬陰道栓劑在診斷為萎縮性陰道炎的絕經(jīng)后的切除子宮的患者中的有效性和安全性。該臨床研究的主要目標是通過對陰道干燥的自評估的改善，和陰道pH的正?；瘉碓u價治療萎縮性陰道炎的效力。次要目標是通過他莫昔芬的血清濃度來評價治療萎縮性陰道炎的安全性。方法學(xué)。開放標記的前瞻性隊列研究。通過陰道pH確認患萎縮性陰道炎的絕經(jīng)后婦女。在基線時，陰道pH和她主觀的陰道干燥的測定是基于VAS陰道干燥。用他莫昔芬的陰道栓劑治療4名受試者3個月。在治療8周后，對受試者進行陰道栓劑的藥代動力學(xué)研究。在治療3個月后，測定受試者陰道pH并基于VAS陰道干燥測定她主觀的陰道干燥。研究設(shè)計。將患萎縮性陰道炎的健康婦女招收到該研究中。為了適合在該研究中登記，患者要進行一次篩選訪問。該訪問是為了確定患者的陰道pH并基于VAS陰道干燥測定她主觀的陰道干燥。如果該患者滿足合格標準，她就可以接受研究的藥物治療?；颊呙?周接受所研究的藥物的供應(yīng)。所研究的藥物是本地的藥劑師配制的由他莫昔芬20mg制成的陰道栓劑。本文的化合物制劑在表10中提供。表10檸檬酸他莫昔芬0.0200gm硅膠0.0150gm基質(zhì)JAB:(脂肪基質(zhì))1.2485gm栓劑體積填充劑1.2835gm0.0013gm的檸檬酸(0.1%)用于pH調(diào)節(jié)告知受試者每天1次從陰道插入該栓劑，共1周，然后變成每周2次。在使用栓劑8周后，對受試者進行了藥代動力學(xué)研究。這些患者放置栓劑，并保持仰臥l小時。然后在5小時后她們獲得了血清他莫昔芬濃度。藥師也每月l次打電話給受試者，以回答任何的問題或關(guān)注點。在3個月后，受試者回來重復(fù)陰道pH測定，并通過VAS測定來評估陰道干燥。診斷和選擇的主要標準1.受研究的人群將包括沒有子宮的所有種族的婦女。2.在研究訪問1時存在陰道干燥。3.在研究訪問1時陰道pH大于5。344.在研究訪問1前1年內(nèi)，每個患者自報告為正常乳房X線照片。5.患者能夠使用陰道栓劑。6.在做出基線評估前的下列清除期，患者先單獨使用了雌激素或包含雌激素/黃體酮的產(chǎn)品使用現(xiàn)有的陰道激素產(chǎn)品(環(huán)，乳膏、凝膠劑)1周或更長時間；*單獨使用現(xiàn)有的經(jīng)皮給藥的雌激素或雌激素/黃體酮產(chǎn)品4周或更長時間；*進行現(xiàn)有口服雌激素和/或黃體酮治療8周或更長時間；*進行現(xiàn)有子宮內(nèi)黃體酮治療8周或更長時間；*進行現(xiàn)有黃體酮植入物和單獨使用雌激素的注射藥物治療3個月或更長時間；*進行了現(xiàn)有雌激素丸劑治療或黃體酮注射藥物治療6個月或更長時間。治療的持續(xù)時間。每天給予參與者陰道栓劑，共1周，然后每周2次，共3個月。她們被告知了如何插入受試藥物(使用涂布器，將所研究的藥物深置于陰道中)和給藥方案。評估標準。主要的效力終點是陰道pH正常和陰道干燥癥狀改善。安全性評估包括檢測和記錄所有有害事件和嚴重的有害事件。在陰道內(nèi)施用8周后測定他莫昔芬的血液濃度。在陰道內(nèi)施用5小時后測定驗血值。統(tǒng)計方法。主要終點是定義為陰道干燥和陰道pH的自評估的改變所述改變定義為基線和3個月時的測定值之間的差值。提供連續(xù)研究終點的描述性統(tǒng)計包括平均值、中位數(shù)、標準差和95%置信區(qū)間。給明確終點所提供的描述性統(tǒng)計包括頻率、百分比和95°/。置信區(qū)間。使用參與者的上次觀測值來補足變量的漏失值。在補足和不補足漏失值的條件下提供描述統(tǒng)計。次要終點是施用8周后他莫昔芬濃度的測定值。給連續(xù)研究終點提供描述性統(tǒng)計，其也包括平均值。效力結(jié)果。該初步研究的目的是在患萎縮性陰道炎的絕經(jīng)后婦女35的給藥中評價該組合物的效力和安全性。4名受試者完成了該研究。這些受試者的平均年齡是55.5歲，范圍是52-63歲，平均絕經(jīng)后的年限是7.7年，范圍是2-15年。所有受試者都是白人。在所有案例中，在基線時都存在陰道萎縮。在基線時，陰道pH的中位數(shù)是7.1，范圍是(6.5-7.5)。在第3個月，陰道pH的中位數(shù)是5.0，范圍是(5.0-5.2)?；€和第3個月之間的成對差(paireddifference)是中位數(shù)-2.0,范圍是-2.5至-1.5。當(dāng)使用Wilcoxon符號秩檢驗時，該配對差的p值是0.07(表11)。這是一個重要的發(fā)現(xiàn)，因為當(dāng)使用結(jié)合型雌激素陰道乳貪，每周給藥3次時，在治療4個月后陰道pH降低到5.2[Marx等人，Maturitas2004;47:47-54]。我們的結(jié)果在臨床上是非常有意義的，因為它們表明，在僅治療3個月并且僅在每周2次的施用治療后，PT-IOI在降低陰道pH方面就與結(jié)合型雌激素一樣有效。在基線和第3個月，陰道干燥的自評估改善。在基線時，基線的陰道干燥等級中位數(shù)是8.0，范圍是(7.5-9.0)。在第3個月，陰道干燥等級的中位數(shù)是3.0，范圍是(2.0-3.0)?；€和第3個月之間的配對差是中位數(shù)-5.5,范圍是(-6.0至-4.5)。當(dāng)使用Wilcoxon符號秩檢驗時，該配對差的p值是O.07(表ll)。我們的發(fā)現(xiàn)在臨床上是非常有意義的，因為陰道干燥是性交活躍的婦女的最討厭的問題，由于潤滑不充分，她們會發(fā)現(xiàn)性交是非常不舒服的。我們的發(fā)現(xiàn)與其他雌激素制劑相符，表明雌激素激動劑在治療陰道萎縮導(dǎo)致的陰道干燥中是有效的[Casper等人，IntUrogynecolJPelvicFloorDysfunct1999;10:171-176;Eriksen等人，EurJObstetGynecolReprodBiol1992;44:137-14470，71]。36表11:pH中位數(shù)評分，陰道干燥癥狀評分，以及登記時和第3個月訪問時之間的配對差。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>*負值表明由登記時降低，而正值表明由登記時升高。tP值來自各參與者的登記值與2-和/或12-周值相比較的Wilcoxon符號秩檢驗的值。安全性結(jié)果。接受研究的藥物的所有患者都接受了該組合物，完成了她們的訪問以進行治療和評估。沒有患者中止治療，出現(xiàn)嚴重的有害事件，或則在該研究期間死亡。用受試組合物治療時，沒有報告誘導(dǎo)血管收縮癥狀(更年期)或使其惡化例如熱潮紅。在用受試組合物治療后沒有報告副作用或生命征象的改變?？紤]到在治療泌尿生殖器萎縮中使用受試化合物進行陰道治療的長期觀察，重要的是評估在維持治療方案期間的初期藥代動力學(xué)性質(zhì)。已經(jīng)測定了口服途徑的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑制劑的所有藥代動力學(xué)研究。在單次口服劑量為20mg他莫昔芬(PDR.61Edition.2007:他莫昔芬p3527)后，在給藥后約5小時出現(xiàn)的平均血漿峰濃度是40ng/ml(范圍是35至45ng/ml)。在每日施用，共3個月后，他莫昔芬的平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度是122ng/ml(范圍是71-183ng/ml)。在開始治療后，在約4周中達到了他莫昔芬的穩(wěn)態(tài)濃度。在陰道內(nèi)施用8周后，評估該組合物的血清濃度。在給予該組合物的單次劑量后，我們發(fā)現(xiàn)在給藥后約5小時取得的平均血漿濃度是5.6ng/ml,范圍是l.O-10.0ng/ml[表12]。我們對于受試組合物較低的血清峰濃度(降低8倍)和較低的平均穩(wěn)態(tài)血清濃度(降低25倍)的發(fā)現(xiàn)在臨床上是非常有意義的，因為它提示，當(dāng)與口服相比較時，該治療有關(guān)的系統(tǒng)性副作用(深部靜脈血栓形成)更小。表12:在施用8周后，PT-101的生物利用度患者血清PT-101(ng/ml)00110，00029.60031.00042.0平均5.6結(jié)論。該開放標記的前瞻性隊列臨床研究表明，在患萎縮性陰道炎的婦女中使用受試化合物對于改善陰道pH和陰道干燥是非常有效的。使用該受試化合物產(chǎn)生的初期pK性質(zhì)，表明使用受試化合物不會導(dǎo)致有意義的系統(tǒng)性吸收，這就使我們有理由相信，幾乎沒有與使用該候選產(chǎn)品有關(guān)的靜脈血栓形成(也與口服治療有關(guān))的任何危險。從逐漸增加的在絕經(jīng)后所見的萎縮性陰道炎的安全性治療的需要來看，以及從用當(dāng)前使用的雌激素制劑治療后對乳腺的過度刺激的報告來看，該受試化合物是非常值得特別考慮的，因為看起來它是在有乳腺癌危險的患者中進行安全治療的有希望的途徑。最后，該數(shù)據(jù)表明，使用該受試化合物是耐受良好的，正如有害事件的低發(fā)生率，有害事件中止，易于使用和對研究和給藥高度順應(yīng)性所證明的那樣，患者一般都非常滿意這種候選產(chǎn)品。本發(fā)明并不是由本文所述的具體實施方案限定范圍。事實上，除了本文所述的實施方案外，由上述描述和所附的附圖，本發(fā)明的各種變更將會對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言變得顯而易見。這些變更也意欲落在所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。在本申請的全文中引用了專利、專利申請、出版物、產(chǎn)品說明書和方案，出于所有目的，將它們的內(nèi)容以整體通過參考引入本文。權(quán)利要求1.一種用于治療與萎縮性陰道炎有關(guān)的癥狀的藥物組合物，包含治療有效量的三苯乙烯衍生物化合物和治療有效量的用于經(jīng)陰道施用的適當(dāng)載體，其中該三苯乙烯衍生物作為選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑發(fā)揮作用。2.權(quán)利要求l的藥物組合物，還包含治療有效量的黃體酮。3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該組合物制備成陰道栓劑。4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該組合物制備成陰道乳貪。5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該三苯乙烯衍生物化合物選自2-[4-(1，2-二苯基-l-丁烯基)苯氧基]-N，N-二曱基乙胺2-幾基-1，2,3-丙烷三羧酸酯、其立體異構(gòu)體、無毒性的藥學(xué)可接受的鹽、及其酯。6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該三苯乙烯衍生物化合物是以每劑量約0.2mg至約200mg的量存在。7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中該三苯乙烯衍生物化合物是以每劑量約2mg至約20mg的量存在。8.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中該黃體酮是微?；狞S體酮。9.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中該黃體酮化合物是以每劑量約5.0mg至約500mg的量存在。10.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，還包含至少一種選自下述組的組分添加劑、藥學(xué)可接受的栽體、脂肪酸基質(zhì)、防腐劑、染料、粘合劑、助懸劑、分散劑、著色劑、崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、增塑劑、油及其混合物。11.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該三苯乙烯衍生物化合物是以有效產(chǎn)生組織特異性雌激素效果的量存在。12.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該三苯乙烯衍生物化合物是以有效降低與治療口服劑量有關(guān)的血栓形成事件的發(fā)病率的量存在。13.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該三苯乙烯衍生物化合物是以有效降低與治療口服劑量有關(guān)的更年期癥狀惡化的發(fā)病率的量存在。14.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中該黃體酮化合物是以有效產(chǎn)生對子宮內(nèi)膜抗增殖效果的量存在。15.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中該組合物還包含助懸劑。16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，其中該助懸劑是微?；墓枘z。17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物組合物，其中微?；墓枘z的量是每單位劑量約0.01gm至約0.1gm。18.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中該組合物還包含脂肪酸基質(zhì)。19.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中該脂肪酸基質(zhì)包含JAB基質(zhì)。20.—種在需要的患者中治療萎縮性陰道炎的癥狀的方法，包括陰道內(nèi)施用有效量的三苯乙烯衍生物化合物，并且其中所述患者是切除子宮的患者。21.—種在需要的患者中治療萎縮性陰道炎的癥狀的方法，其中該方法包括陰道內(nèi)施用治療有效量的三苯乙烯衍生物化合物和黃體酮化合物，其中所述患者是未切除子宮的患者。22.權(quán)利要求20的方法，其中該三苯乙烯化合物是2-[4-(1，2-二苯基-l-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺2-羥基-l，2，3-丙烷三23.權(quán)利要求21的方法，其中該三苯乙烯化合物是2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二曱基乙胺2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸酯。24.權(quán)利要求21的方法，其中該黃體酮是微?；狞S體酮。25.權(quán)利要求21的方法，其中該三苯乙烯化合物是檸檬酸他莫昔芬，黃體酮是微?；狞S體酮。26.權(quán)利要求20的方法，其中該治療有效量的三苯乙烯衍生物化合物有效降低與口服治療有關(guān)的血栓形成事件的發(fā)病率。27.權(quán)利要求20的方法，其中該治療有效量的三苯乙烯衍生物化合物有效降低與口服治療有關(guān)的更年期癥狀惡化的發(fā)病率。28.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中治療有效量的黃體酮對子宮內(nèi)膜有效產(chǎn)生抗增殖效果。29.權(quán)利要求25的方法，其中檸檬酸他莫昔芬的量是約20mg，微?；狞S體酮的量是約15mg，，并且其中該組合物對子宮內(nèi)膜具有抗增殖效果。30.權(quán)利要求25的方法，其中檸檬酸他莫昔芬的量是約10mg，微?；狞S體酮的量是約7.5mg,并且其中該組合物對子宮內(nèi)膜具有抗增殖效果。31.權(quán)利要求25的方法，其中檸檬酸他莫昔芬的量是約30mg，微粒化的黃體酮的量是約30mg，并且其中該組合物對子宮內(nèi)膜具有抗增殖效果。32.權(quán)利要求20的方法，其中該組合物施用至少3個月。33.權(quán)利要求20的方法，其中該組合物施用至少12個月。34.權(quán)利要求20的方法，其中該組合物是陰道內(nèi)施用，每周至少1次。35.權(quán)利要求20的方法，其中該組合物是陰道內(nèi)施用，每周至少2次。36.權(quán)利要求20的方法，其中該組合物是陰道內(nèi)施用，每周至少3次。37.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中該三苯乙烯衍生物化合物是作為陰道栓劑施用的。38.權(quán)利要求20的方法，其中該三苯乙烯衍生物化合物是作為陰道乳骨施用的。39.權(quán)利要求21的方法，其中該組合物施用至少3個月。40.權(quán)利要求21的方法，其中該組合物施用至少12個月。41.權(quán)利要求21的方法，其中該組合物是陰道內(nèi)施用，每周至少1次。42.權(quán)利要求21的方法，其中該組合物是陰道內(nèi)施用，每周至少2次。43.權(quán)利要求21的方法，其中該組合物是陰道內(nèi)施用，每周至少3次。44.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中該三苯乙烯衍生物化合物是作為陰道栓劑施用的。45.權(quán)利要求21的方法，其中該三苯乙烯衍生物化合物是作為陰道乳骨施用的。全文摘要本發(fā)明提供新的包含三苯乙烯衍生物化合物的藥物組合物，以及使用該組合物來治療與萎縮性陰道炎有關(guān)的癥狀的方法。制備該藥物組合物以用于在單一或聯(lián)合療法中經(jīng)陰道施用三苯乙烯衍生物化合物。優(yōu)選地，該三苯乙烯衍生物是他莫昔芬。文檔編號A61K9/00GK101489529SQ200780027066公開日2009年7月22日申請日期2007年6月4日優(yōu)先權(quán)日2006年6月2日發(fā)明者F·默梅爾施坦,J·A·喬勒特申請人:梨樹婦女保健公司