專利名稱：：具有在口腔溫度下可溶于水的甘草次酸鹽的口腔貼劑的制作方法具有在口腔溫度下可溶于水的甘草次酸鹽的口腔貼劑本申請(qǐng)要求2006年4月13日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/792，121(代理號(hào)0795-022-02)的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
：為了隨著時(shí)間的過(guò)去向口腔內(nèi)遞送藥物，用于治療口腔或咽喉中的健康問(wèn)題，已經(jīng)開發(fā)了口腔貼劑。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"貼劑(patch)"不包括在口腔內(nèi)可移動(dòng)而非粘附于一個(gè)部位處的制劑，諸如咳嗽滴劑或咽喉菱形劑(lozenge)，并因此不在所需位點(diǎn)保持高濃度的被釋放藥物。也不包含當(dāng)在口腔中被保持時(shí)不結(jié)合在一起作為單個(gè)整體的制劑，諸如粉劑、液體劑、糊劑、粘性液體凝膠劑，或當(dāng)被咀嚼或置于唾液中時(shí)破碎形成粉末或糊的片劑或錠劑(troche)。相反地，貼劑是指由水膠體形成的粘附性制劑，當(dāng)該制劑被保持在口腔中時(shí)結(jié)合在一起作為單個(gè)整體，諸如由本發(fā)明人在2002年11月5日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)10/287,843中公開的粘附性的可溶性口用貼劑。本文使用的口用貼劑和其它形式的醫(yī)藥制劑之間的最顯著的差別是口用貼劑被設(shè)計(jì)用于在相對(duì)長(zhǎng)的時(shí)段內(nèi)，諸如在30分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，釋放藥物到口腔內(nèi)，并且粘附以保持在一個(gè)位置處，從而藥物可以沿著貼劑的側(cè)邊達(dá)到高濃度，并作為單個(gè)對(duì)象留在口腔內(nèi)而不會(huì)一次散布到口腔內(nèi)的多個(gè)位置。包括甘草酸的甘草提取物緩解口潰瘍引起的疼痛，而不使周圍組織失去知覺(jué)，并加速痊愈，盡管因?yàn)樾枰l(fā)揮有效性具有足夠高的濃度而具有不受歡迎的強(qiáng)烈氣味。唾液中的酶一葡糖苷酸酶一中斷甘草提取物中的甘草酸分子變成葡糖醛酸+甘草次酸(GTA)，而后者發(fā)揮抗炎作用。
發(fā)明內(nèi)容通過(guò)試驗(yàn)，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)直接將可從甘草中提取出的甘草次酸("GTA")置于用于治療常見口潰瘍(也稱作義齒潰瘍、口瘡)的粘附性口用貼劑中，可有效用于緩解疼痛和加速痊愈。當(dāng)GTA借助口用貼劑在口潰瘍上保持超過(guò)15分鐘時(shí)，口潰瘍疼痛顯著緩解，并且不使周圍組織失去知覺(jué)。當(dāng)進(jìn)食足夠長(zhǎng)的時(shí)間以完成進(jìn)餐時(shí)疼痛緩解依舊持續(xù)下去，使得疼痛減少。具有GTA的貼劑還加速痊愈。GTA基質(zhì)可用在口用貼劑中。然而，在所使用的藥物濃度下，為了以更高的水平被吸收進(jìn)入局部組織內(nèi)并因此發(fā)揮更大的有效性(以使副作用的風(fēng)險(xiǎn)最小化)，優(yōu)選使用甘草次酸甘草提取物的鹽，其在人口腔溫度下可溶于水(可溶性甘草次酸提取物，"SGE")。SGE包括一組在人口腔溫度下可溶于水的甘草次酸的化學(xué)鹽，包括甘草次酸的鉀鹽和甘草次酸的其它堿金屬鹽。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及治療口潰爛的方法，該方法如下進(jìn)行提供貼劑，該貼劑當(dāng)暴露在人口腔中的唾液下時(shí)，在超過(guò)30分鐘的期間釋放GTA，并且指導(dǎo)人們將貼劑保持在其口腔內(nèi)的口潰瘍部位上或附近每天保持至少2小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間。貼劑可包括粘合劑成分以保持和釋放藥物。粘合劑成分可以是溶解在唾液中的膠類諸如阿拉伯樹膠(金合歡膠)，角叉菜膠，黃原膠，魔芋膠，瓊脂或刺槐豆膠和不溶性食物纖維的組合。如果粘合劑是黃原膠，魔芋膠和纖維素纖維，則有效的干重制劑具有1%到10%的SGE，諸如GTA的鉀鹽，20%到55%的食品級(jí)明膠，和20。/。到75。/。的其它粘合齊U。另一個(gè)有效的制劑具有2-4"/。的SGE以及約5-7%的苯佐卡因和50-93%的明膠，金合歡膠被加入到一側(cè)以賦予更大的粘附性。圖la表示完全溶解(消蝕)的口用貼劑的側(cè)視圖。圖lb表示上述口用貼劑的頂視圖。圖2表示覆蓋口潰瘍的多層口用貼劑。圖3表示通過(guò)壓縮粉末而制備的具有凹陷的圓頂形狀的口用貼劑。詳細(xì)說(shuō)明圖1表示完全溶解(更確切地說(shuō)，由于分子發(fā)生水合而發(fā)生消蝕)的粘附性口用貼劑。在口腔內(nèi)，該貼劑具有類似硬膠質(zhì)奶糖的口感和質(zhì)地。該貼劑被做成慢慢地溶解水膠體，從而貼劑通常在口腔中維持至少l-6個(gè)小時(shí)。貼劑的形狀可做成小片(table)或菱形(lozenge)或小圓片(wafer)的形狀或任何其它所需的形狀。優(yōu)選的形狀是薄的晶狀體形狀，在其一側(cè)可以幾乎是扁平的(參見圖la)。另一個(gè)用于粘附到引起傷口(該傷口發(fā)展成潰瘍或可能發(fā)展成潰瘍)的牙齒或正畸牙套上的優(yōu)選形狀是具有凹陷的圓頂形狀，也就是說(shuō)，在一側(cè)是凸起的且在另一側(cè)是凹陷的。一個(gè)例子如圖3所示的截面圖所示。凹陷可具有輕微的凹度。對(duì)于通過(guò)壓縮粉末而制備的具有凹陷的圓頂形狀的貼劑而言，直徑的優(yōu)選尺寸為9毫米，對(duì)于凹陷的深度而言，為0.5-1.5毫米。為了粘附于牙套的支座上，這種凹陷將允許與支架和絲線發(fā)生更大程度的接觸以進(jìn)行更好地粘附。為了粘附于牙齒上，凹的凹陷將允許貼劑在貼劑周邊處粘附于凸的齒面上，具有多個(gè)接觸點(diǎn)，而非在扁平的或凸的貼劑表面的中心附近具有實(shí)質(zhì)上的單一接觸點(diǎn)。淀積型(deposited)貼劑的詳細(xì)說(shuō)明及其制備方法由本發(fā)明人于2002年11月5日提交并由美國(guó)專利局公告的美國(guó)專利申請(qǐng)10/287,843中公開。使用被壓成兩層(一層具有相當(dāng)大的粘性)的粘膜粘附性水6膠體制備的被壓縮粉末貼劑的詳細(xì)說(shuō)明在本發(fā)明人于2007年1月11日提交的標(biāo)題為"Xylitoltrochesandmethodsofuse"的美國(guó)專利申請(qǐng)60/879,846(代理號(hào)0795-037-02(2))中公開。為了引起貼劑在唾液中極慢地溶解(消蝕)，引入了在唾液中緩慢溶解的粘合劑。經(jīng)過(guò)試驗(yàn)并發(fā)現(xiàn)充分揮發(fā)作用的粘合劑包括明膠，角叉菜膠(優(yōu)選K型)，黃原膠，魔芋膠，瓊脂，阿拉伯樹膠和果膠。與所列膠類類似的其它膠類如刺槐豆膠，其具有類似于魔芋膠的性質(zhì)，以及胍爾豆膠，也是可用的。除了引起貼劑在口腔中極慢地消蝕之外，粘合劑還通過(guò)在較長(zhǎng)時(shí)段內(nèi)使強(qiáng)烈氣味的釋放蔓延開來(lái)而緩和任何強(qiáng)烈氣味。因此，不需要甜味劑和其它產(chǎn)品來(lái)掩蔽強(qiáng)烈氣味，盡管一些使用者更喜歡少量的甜味劑，并且一些使用者還更喜歡加入其它的調(diào)味劑。制造如圖1所示的貼劑的方法是使用膠滴(gumdrop)制造設(shè)備，通過(guò)噴嘴將在凝膠熔融溫度以上的溫度被加熱的水合的混合物噴射到塑料板或模具板上，使貼劑冷卻并膠凝，并干燥貼劑。貼劑優(yōu)選被干燥直到水活度水平低于0.8，從而貼劑不會(huì)生長(zhǎng)霉菌或其它有機(jī)體。貼劑使用真空密封進(jìn)行包裝以防止從空氣中吸收水汽。得到的貼劑的至少兩個(gè)維度中的每一個(gè)維度至少為5毫米，優(yōu)選為8-18毫米?；旌衔锟勺鳛闊岬恼承孕〉蔚年嚵斜坏矸e到高溫的塑料片或覆層紙片上。將小滴冷卻，然后將其上帶有小滴的塑料片或覆層紙片在干燥室中干燥。產(chǎn)品在售賣時(shí)仍然粘附于塑料或紙上，并由使用者將產(chǎn)品從塑料或紙上剝離。圖2表示雙層口用貼劑，其包括透水層1和不透水的光滑外層2。口用貼劑覆蓋在人頰4的口潰瘍3。外層2優(yōu)選是平滑的，從而使得貼劑的移位最小化。藥物保持在透水層1中，通過(guò)使用從該層慢慢滲出的高粘性液體藥物或通過(guò)使用緩慢溶解類型的粘合劑如上述膠類中的任一種(包括明膠)將藥物粘合到該層以實(shí)現(xiàn)藥物的保持。貼劑的優(yōu)選尺寸是18毫米，并且貼劑的一層或兩層都可包括紅色顏料，從而使得貼劑具有類似于口腔內(nèi)部的顏色?；蛘撸墒褂帽绢I(lǐng)域已知的其它口用貼劑中的任一種，諸如通過(guò)加熱熱膠凝混合物、擠出扁平片并沖切而制備的貼劑。在所使用的藥物濃度下，為了以更高的水平被吸收進(jìn)入局部組織內(nèi)并因此發(fā)揮更大的有效性(以使副作用的風(fēng)險(xiǎn)最小化)，優(yōu)選使用可溶于水的甘草次酸甘草提取物的鹽(可溶性甘草次酸提取物，"SGE")。這避免了可由純的甘草次酸的使用所引起的pH下降。SGE包括一組在人口腔溫度下可溶于水的甘草次酸的化學(xué)鹽，包括甘草次酸的鉀鹽和甘草次酸的其它堿金屬鹽。在維持20分鐘到6小時(shí)的每個(gè)貼劑中，SGE的優(yōu)選量是非水成分的1%到10%，最優(yōu)選2-6%。對(duì)于0.1到0.2克干重的貼劑，有2-12毫克的SGE，諸如甘草次酸的鉀鹽。對(duì)于通過(guò)壓片法制備的口用貼劑，優(yōu)選尺寸為約100到150毫克的總片重并且SGE的優(yōu)選量是2.5-4毫克。甘草次酸(GTA)是甘草酸的基體組分，其是鹽甘草甜素的負(fù)性部分，甘草甜素是甘草的簡(jiǎn)單水提取物中的主要組分。當(dāng)溶解在水中時(shí)，甘草酸可以從甘草甜素中被生物獲得。借助酶一葡糖苷酸酶(其存在于包括唾液的所有體液中)一的幫助，甘草酸水解釋放甘草次酸，甘草次酸當(dāng)以太大量被吸收時(shí)引起不希望的副作用。然而，在適度的量下，甘草次酸的抗炎作用對(duì)于減輕疼痛和加速潰瘍?nèi)呛虾跣枰?，因?yàn)樗枇窟h(yuǎn)低于副作用的閾值，特別是當(dāng)使用GTA的可溶于水的形式時(shí)，從而使得GTA從貼劑充分地浸出并容易地穿過(guò)進(jìn)入上皮。8優(yōu)選的貼劑如下制備將GTA提取物與膠原以及與粘合劑成分混合。膠原，其作為構(gòu)成皮膚和口腔襯里(皮膚的一種形式)的有機(jī)分子，傾向于很好地粘附到其自身上，使得其呈粘性，并因此很好地粘附到口腔襯里上。膠原的有效的和成本有效的形式是由動(dòng)物皮制成的食品級(jí)明膠。當(dāng)膠原分子從貼劑上崩落同時(shí)其緩慢溶解(消蝕)時(shí)，膠原分子傾向于粘附到附近的口腔襯里上，形成薄膜。該薄膜顯著降低潰瘍對(duì)接觸和化學(xué)刺激物的敏感性。試驗(yàn)表明，如果粘合劑是黃原膠，魔芋膠和纖維素纖維，則有效的干重制劑具有1%到10%的GTA，20%到99%的食品級(jí)明膠，0%到75%的其它粘合劑。以下給出的是對(duì)49名受試者試驗(yàn)含約7-9%的GTA的粘附性的、可溶性口用貼劑的試驗(yàn)結(jié)論疼痛緩解在餐前使用貼劑10-15分鐘減輕口潰瘍的疼痛，并且如果使用貼劑直到用餐開始時(shí)，則疼痛緩解持續(xù)整個(gè)一般用餐的過(guò)程。不使周圍組織失去知覺(jué)。及早使用如果使用者處在口潰瘍的早期，要求更短的治療期。潰瘍通常在較小傷口開始發(fā)生。一些使用者報(bào)道說(shuō)，如果在出現(xiàn)任何的對(duì)口潰瘍的感知之前施用一個(gè)貼劑到傷口上達(dá)1-4小時(shí)，則不會(huì)從該傷口發(fā)生口潰瘍。其它時(shí)間，潰瘍開始發(fā)生并且在感覺(jué)到瘡疼痛之前感知到瘡中的粘膜層變得太薄。一些使用者報(bào)道說(shuō)如果他們對(duì)瘡施用一個(gè)貼劑，則沒(méi)有口潰瘍發(fā)展。使用者報(bào)道說(shuō)，如果他們當(dāng)口瘡很小并且?guī)缀醺杏X(jué)不到疼痛時(shí)施用貼劑，則貼劑控制疼痛到?jīng)]有顯著疼痛的程度和加速痊愈。舌的治療對(duì)于舌的治療，大部分使用者將貼劑(其在雙面都釋放提取物)粘貼到最靠近的牙齒上。這在晚上特別好地發(fā)揮作用。9牙套具有牙套的使用者將貼劑施用到與口潰瘍相對(duì)的牙套上，從而使得貼劑接觸口潰瘍達(dá)大多數(shù)時(shí)間并且粘貼到牙齒和牙套上。因?yàn)橘N劑是柔軟的，因此貼劑固定在牙套內(nèi)，其將在3-9小時(shí)內(nèi)從牙套完全地溶解出。在所有這些時(shí)間內(nèi)，貼劑向口潰瘍供應(yīng)GTA。盡管上面已經(jīng)描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是本發(fā)明的范圍將不會(huì)受到上述描述的限制，而僅僅由權(quán)利要求進(jìn)行限制。權(quán)利要求1.治療口潰瘍的方法，該方法包括(a)提供粘附性口用貼劑，每個(gè)貼劑為至少5毫米×5毫米，包括在人口腔溫度下可溶于水的甘草次酸的鹽，該貼劑當(dāng)暴露在人口腔中的唾液下時(shí)釋放甘草次酸；和(b)指導(dǎo)貼劑的使用者將貼劑保持在其口腔內(nèi)的潰瘍上或附近以治療口潰瘍。2.權(quán)利要求2的方法，其中鹽是甘草次酸的堿金屬鹽。3.權(quán)利要求2的方法，其中鹽是甘草次酸的鉀鹽。4.權(quán)利要求1的方法，其中貼劑包括在唾液中溶解或消蝕的膠類。5.權(quán)利要求4的方法，其中膠類是黃原膠。6.權(quán)利要求4的方法，其中膠類是魔芋膠。7.權(quán)利要求4的方法，其中膠類是明膠。8.權(quán)利要求4的方法，其中膠類是剌槐豆膠。9.權(quán)利要求4的方法，其中膠類是金合歡膠。10.粘附性貼劑，該貼劑為至少5毫米X5毫米，該貼劑當(dāng)保持在人口腔中時(shí)，作為單個(gè)對(duì)象保留在口腔內(nèi)而不會(huì)一次散布到口腔內(nèi)的多個(gè)位置上，并且緩慢消蝕，從而隨著時(shí)間的過(guò)去釋放甘草次酸，該貼劑按干重計(jì)實(shí)質(zhì)上由以下物質(zhì)組成(&)1%到10%的在人口腔溫度下可溶于水的甘草次酸的鹽；和(b)50%到99%的粘合劑成分。11.權(quán)利要求10的貼劑，其中鹽是甘草次酸的堿金屬鹽。12.權(quán)利要求ll的貼劑，其中鹽是甘草次酸的鉀鹽。13.權(quán)利要求10的貼劑，其中甘草次酸占2到6%。14.用于粘附到牙齒或正畸牙套的帶凹陷的粘附性錠劑，其包括:a.錠劑，具有至少兩個(gè)維度為至少5毫米的凸面和與凸面相對(duì)的凹面；b.凹面包括粘合劑。15.權(quán)利要求14的錠劑，其中錠劑當(dāng)保持在人口腔中時(shí)消蝕。16.權(quán)利要求14的錠劑，其中錠劑釋放甘草次酸。17.權(quán)利要求14的錠劑，其中錠劑釋放苯佐卡因。18.權(quán)利要求14的錠劑，其中錠劑釋放膠原。19.權(quán)利要求14的錠劑，其中凹面的深度為至少0.5毫米。20.權(quán)利要求14的錠劑，其中粘合劑包括金合歡膠。21.權(quán)利要求14的錠劑，其中粘合劑包括膠原。全文摘要本發(fā)明公開了包含一種在人口腔溫度下可溶于水的形式的甘草次酸的溶解口用貼劑。在所使用的藥物濃度下，為了以更高的水平被吸收進(jìn)入局部組織內(nèi)并因此發(fā)揮更大的有效性(以使副作用的風(fēng)險(xiǎn)最小化)，優(yōu)選使用甘草次酸甘草提取物的水溶性鹽類(可溶性甘草次酸提取物“SGE”)。SGE包括一組在人口腔溫度下可溶于水的甘草次酸的化學(xué)鹽，包括甘草次酸的鉀鹽和甘草次酸的其它堿金屬鹽。文檔編號(hào)A61K31/19GK101466369SQ200780022250公開日2009年6月24日申請(qǐng)日期2007年4月13日優(yōu)先權(quán)日2006年4月13日發(fā)明者杰弗里·T·黑利申請(qǐng)人:奧拉黑爾斯公司