專利名稱：：一種治療急慢性肝炎疾病的含藥軟膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷的茵梔黃軟膠囊制劑，其能顯著增強(qiáng)該制劑的有益效果。
背景技術(shù)：
：茵梔黃由茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種成分組成?，F(xiàn)代藥理學(xué)也已證明茵梔黃具有清熱解毒、利濕黃疸，有退黃疸和降低GPT(谷丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)的功效。臨床用于治療急性、慢性肝炎和I型重癥肝炎，以及其他重癥肝炎的綜合治療。目前臨床應(yīng)用的茵梔黃劑型主要以口服和注射為主，口服制劑主要以口服液、顆粒劑或者片劑的形式提供藥用，例如茵梔黃口服液。但是，多年的生產(chǎn)和臨床實(shí)踐證明，己有的茵梔黃口服液和顆粒劑存在著一定的缺陷，例如，攜帶不方便，使用量大，使得患者的服藥依從性差；使用期限短，長期存放易發(fā)生溶液沉淀析出等現(xiàn)象；而且在實(shí)際使用中受環(huán)境影響大，經(jīng)常在有效期內(nèi)即失效或性狀不合格；且口服液苦味重，需要大量的矯味劑或者糖來調(diào)節(jié)，一方面容易引起霉變從而造成微生物不合格，另一方面不適合糖尿病患者的使用，臨床這些劑型顯而易見的缺陷，使得本領(lǐng)域的技術(shù)人員迫切希望開發(fā)新的適合患者使用的、穩(wěn)定性好、藥效高的茵梔黃口服制劑。在眾多口服劑型之中，軟膠囊劑具有生物利用度高、密封性好、含量準(zhǔn)確、外形美觀、遮蔽不良?xì)馕兜忍攸c(diǎn)，似乎是解決上述問題的很好辦法。但是軟膠囊制劑也需要克服很多問題，有些是本領(lǐng)域技術(shù)人員至今也無法跨越的障礙。本發(fā)明人將茵梔黃制備成軟膠囊，具有生物利用度高、密封性好、含量準(zhǔn)確、外形美觀、遮蔽不良?xì)馕叮颊咭子诜檬沟闷湟缽男院?，同時(shí)軟膠囊中不加入糖類等矯味劑，使得糖尿病患者可以放心的長期服用。通常而言，軟膠囊的基質(zhì)分為植物油和聚乙二醇，聚乙二醇作為水溶性基質(zhì)經(jīng)常被使用在軟膠囊制劑中，例如申請(qǐng)?zhí)?00410100803.0中就描述了一種以聚乙二醇400或者600為基質(zhì)的茵梔黃軟膠囊。由于聚乙二醇為水溶性基質(zhì)，在軟膠囊儲(chǔ)存期間，內(nèi)容物中的聚乙二醇會(huì)部分溶解軟膠囊殼中的水溶性成分，尤其是對(duì)于軟膠囊接縫比較薄的地方，一旦溶解就會(huì)發(fā)生內(nèi)容物泄漏現(xiàn)象，這也是本領(lǐng)域技術(shù)人員面對(duì)聚乙二醇基質(zhì)至今無法解決的難題。將茵梔黃制成以植物油為基質(zhì)的軟膠囊劑，文獻(xiàn)(申請(qǐng)?zhí)?00410056837.4)中也有報(bào)道，作為軟膠囊制劑，茵梔黃的劑型雖然改良了，但需要克服很多困難，例如現(xiàn)有技術(shù)的軟膠囊貯存期內(nèi)崩解變得不合格、膠囊內(nèi)發(fā)生物質(zhì)遷移、有效成分發(fā)生沉降和內(nèi)容物成分滲漏等穩(wěn)定性問題。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，這些問題是難于預(yù)料的。在此僅以引用上述專利號(hào)的方式將其內(nèi)容全部合并于此。即使上述問題全部克服，臨床應(yīng)用上又出現(xiàn)了無法克服的問題，茵梔黃為治療肝炎用藥，而植物油的超量使用會(huì)加重肝臟的負(fù)擔(dān)，不但達(dá)不到治療的效果，很可能會(huì)起到相反的加重病情的惡果。鑒于茵梔黃提取物自身的特殊性質(zhì)和理化性質(zhì)的復(fù)雜性及其臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的問題，至今為止也沒有一個(gè)適合的文獻(xiàn)教導(dǎo)我們?nèi)绾慰朔饤d黃軟膠囊制劑所存在的上述所有問題，也沒有人對(duì)包含茵梔黃的軟膠囊劑的有益效果提供科學(xué)的預(yù)測(cè)。因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)出新的茵梔黃軟膠囊劑型，該制劑應(yīng)在有效改善產(chǎn)品穩(wěn)定性的同時(shí)，將其負(fù)面作用降低到最低限度。這種藥物劑型可提高了患者的治療依從性，而且必須是安全的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了茵梔黃的軟膠囊，它能顯著增強(qiáng)茵梔黃的有益效果，比目前市售產(chǎn)品有顯著的穩(wěn)定性和治療優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)，本發(fā)朋提供了一種選擇，它提供了一種新的安全產(chǎn)品作為現(xiàn)有技術(shù)的替代，這種劑型將是醫(yī)生推薦使用并且得到醫(yī)患雙方的認(rèn)可的。本發(fā)明的目的在于提供一種茵梔黃軟膠囊藥物制劑，特別是含有茵梔黃的軟膠囊制劑，其克服了現(xiàn)有茵梔黃口服制劑的缺陷，而且克服了軟膠囊常常出現(xiàn)的崩解不合格、膠囊內(nèi)發(fā)生物質(zhì)遷移、有效成分沉降和內(nèi)容物成分滲漏等穩(wěn)定性差的問題，并增強(qiáng)了茵梔黃的有益效果。本發(fā)明提供了茵梔黃軟膠囊，其特征在于該軟膠囊由內(nèi)容物和囊材組成，其中該軟膠囊的內(nèi)容物至少含有1267%的茵梔黃提取物；作為活性成分為茵梔黃提取物，包含茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物四種成分，重量比為1.5:0.8:5:1。內(nèi)容物除含有四種提取物外，還包含基質(zhì)、液狀石蠟和助懸劑，其中茵梔黃提取物基質(zhì)液狀石蠟助懸劑的重量比例為1:0.055:0.055:0.031;優(yōu)選茵梔黃提取物植物油液狀石蠟助懸劑重量比例為1:0.24:0.083:0.050.8。上述茵梔黃軟膠囊的基質(zhì)一般可為植物油(包括其衍生物)和/或精制油，優(yōu)選植物油；所述的植物油為麻油、花生油、玉米油、橄欖油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油、大豆色拉油中的一種或幾種混合物，優(yōu)選為大豆油、玉米油、大豆色拉油或者色拉油中的一種或幾種混合物。所述的助懸劑選自蜂蠟、黃蠟、白蠟、混合臘、棕櫚油、氫化植物油、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、微粉硅膠、二氧化硅中的一種或幾種混合物；優(yōu)選蜂蠟、黃蠟、氫化棕櫚油、氫化椰子油、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、微粉硅膠中任一或其組合；更優(yōu)選蜂蠟、氫化棕櫚油、單硬脂酸甘油酯、微粉硅膠和氫化椰子油中任一或其組合。在本發(fā)明的茵梔黃軟膠囊內(nèi)容物中，液體石蠟占基質(zhì)重量的585。％都可以達(dá)到本發(fā)明的有益效果和目的。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，所述的茵梔黃軟膠囊，其內(nèi)容物優(yōu)選含有茵梔黃提取物植物油液狀石蠟助懸劑重量比例為1:0.452.5:0.12:0.l0.5。所述的茵梔黃提取物可以按照中藥標(biāo)準(zhǔn)收載(標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)WS3-B-2931-98)中的茵梔黃口服液中制備項(xiàng)下的步驟方法進(jìn)行制備，例如由下述方法制得茵陳提取物的制備取茵陳，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃縮后，加乙醇，冷藏后濾過，濾液回收乙醇，再加乙醇，冷藏后濾過，濾液回收乙醇，加水后冷藏，濾過，濾液濃縮，干燥，即得茵陳提取物。梔子提取物的制備取梔子，粉碎成粗粉，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃縮后，加乙醇，冷藏后濾過，濾液回收乙醇，再加乙醇，冷藏后濾過，濾液回收乙醇，加水后冷藏，濾過，濾液濃縮，干燥，即得梔子提取物。黃芩苷的制備取黃芩，粉碎成粗粉，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液加熱，加鹽酸調(diào)節(jié)pH值，靜置，濾過，沉淀物加水?dāng)嚢璩珊隣睿託溲趸c調(diào)節(jié)pH值，濾過，濾液加乙醇，加熱，加鹽酸調(diào)節(jié)pH值，使黃芪苷析出，濾過，用乙醇洗滌，干燥，得黃芪苷。金銀花提取物的制備取金銀花，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃縮，冷卻，加氫氧化鈣溶液調(diào)節(jié)pH值，濾過，沉淀物加乙醇，靜置，加硫酸調(diào)節(jié)pH值，濾過，濾液加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，回收乙醇，濃縮成稠膏，干燥，即得金銀花提取物。本發(fā)明還提供一種制備上述茵梔黃軟膠囊的方法，其中包括(1).分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提取物，粉碎至至少可以過80目篩細(xì)粉，混合均勻，作為茵梔黃提取物，備用。(2).取植物油和液體石蠟，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至3050攝氏度，加入上述茵梔黃提取物，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。本發(fā)明還提供一種制備上述茵梔黃軟膠囊的方法，其中還包括(1).分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提取物，加入微粉硅膠，混合均勻，粉碎至至少可以過80目篩細(xì)粉，攪拌混合均勻，作為茵梔黃提取物，備用。(2).取植物油和液體石蠟，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，加入上述茵梔黃提取物，放涼至3050攝氏度，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，加入潤濕劑可以使軟膠囊中的固體活性成分與油性基質(zhì)更加容易混合完全，為了達(dá)到更好的效果，本發(fā)明的軟膠囊還含有潤濕劑，所述的潤濕劑選自磷脂，茵梔黃提取物與潤濕劑的重量比例為1:0.010.5，優(yōu)選l:0.022，更優(yōu)選l:0.030.1。由于磷脂對(duì)高溫不穩(wěn)定，所以我們?cè)谏鲜鲈囼?yàn)的基礎(chǔ)上更優(yōu)化了制備工藝，即保證整個(gè)溶液的均勻性，又增加了溶液中磷脂的穩(wěn)定性。優(yōu)化如下工藝1)取茵梔黃提取物，粉碎至至少可以過80目篩的細(xì)粉。2)取植物油和液體石蠟，加入助懸劑，加熱使其熔融，放涼至3050度，再加入潤濕劑，加入上述茵梔黃提取物，攪拌均勻，再次攪拌均勻后過膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。發(fā)明人在試驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)，將茵梔黃提取物與微粉硅膠混合均勻后，再按照本發(fā)明的制備方法所獲得的茵梔黃軟膠囊，內(nèi)容物的混懸效果更佳。制備上述茵梔黃軟膠囊的方法，其中還可以包括(1).分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃苳苷四種提取物，加入微粉硅膠，混合均勻，粉碎至至少可以過80目篩細(xì)粉，攪拌混合均勻，作為茵梔黃提取物，備用。(2).取植物油和液體石蠟，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，加入上述茵梔黃提取物，放涼至3050攝氏度，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊?，F(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)我們軟膠囊的基質(zhì)可以是植物油，聚乙二醇等單一基質(zhì)，另外加入助懸劑或者潤滑劑等組成軟膠囊的內(nèi)容物。就單純的植物油基質(zhì)而言，內(nèi)容物中治療成分的性質(zhì)對(duì)軟膠囊成品的質(zhì)量影響至關(guān)重要，主要存在以下問題1.崩解遲緩，往往在有效期內(nèi)崩解不合格(超過60分鐘)；2.漏油；3.內(nèi)容物分層上述問題，彭智聰?shù)热嗽?004年就曾報(bào)道過，但是至今為止也沒有任何文獻(xiàn)教導(dǎo)我們?nèi)绾慰朔饤d黃軟膠囊制劑所存在的上述所有問題。天津市中央藥業(yè)有限公司的李彤彤早在1999年曾論述過"改善含中藥提取物的軟膠囊滲油問題"；中國藥科大學(xué)藥物制劑研究所的馬旭等人在2003年對(duì)軟膠囊崩解遲緩現(xiàn)象影響因素進(jìn)行了研究；發(fā)明人按照其中所列舉的措施進(jìn)行試驗(yàn)，雖然大量漏油現(xiàn)象有所改善，但仍有少量出現(xiàn)漏油，而且隨著放置時(shí)間的延長會(huì)不斷發(fā)現(xiàn)；尤其是崩解遲緩的現(xiàn)象沒有明顯改善，這種現(xiàn)象的存在導(dǎo)致了軟膠囊這一優(yōu)勢(shì)劑型無法增加藥物溶出達(dá)到提高藥效的目的。這與茵梔黃提取物自身的特殊性質(zhì)有關(guān)。經(jīng)過大量創(chuàng)造性的探索試驗(yàn)，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，軟膠囊中加入適量的液狀石蠟，能特定地、出人意料地解決茵梔黃軟膠囊所存在的問題。因此，含有液狀石蠟的軟膠囊構(gòu)成了本發(fā)明的重要部分。液狀石蠟作為2005版藥典收載的藥物，被描述為一種可以導(dǎo)致腹瀉的活性成分，且作為國家醫(yī)療保險(xiǎn)品種被大量廣泛的應(yīng)用在臨床，其用法用量必須達(dá)到每次1030毫升，才可以發(fā)揮成為瀉藥的效果。眾所周知，液狀石蠟的大量應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致腹瀉。發(fā)明人在充分認(rèn)識(shí)這個(gè)前提下，進(jìn)行了一系列的用量試驗(yàn)，來確保本發(fā)明茵梔黃軟膠囊的安全性。作為劑型的改良，本發(fā)明經(jīng)過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，選擇適當(dāng)?shù)幕|(zhì)和合適的配比，然后與有效成分進(jìn)行組合，可得到穩(wěn)定性顯著增強(qiáng)的軟膠囊。對(duì)于基質(zhì)的選擇，本發(fā)明做了大量的篩選實(shí)驗(yàn)。首先，如果將樣品中植物油的用量定為10，對(duì)液狀石蠟的用量篩選如下:處方一植物油10(即，現(xiàn)有技術(shù)制得的茵梔黃軟膠囊，其液狀石蠟為0%);處方二植物油液狀石蠟=9:1(液狀石蠟占基質(zhì)總量的10%);處方三植物油液狀石蠟=7:3(液狀石蠟占基質(zhì)總量的30%);處方四植物油液狀石蠟=5:5(液狀石蠟占基質(zhì)總量的50%);處方五植物油液狀石蠟=2:8(液狀石蠟占基質(zhì)總量的80%);處方六液狀石蠟=10(液狀石蠟占基質(zhì)總量的100%)產(chǎn)品每次4粒。折算后計(jì)算每次的服用量(液狀石蠟的相對(duì)密度按照0.85計(jì)算)處方一0毫升；處方二每次O.4*10%*4/0.85=0.19毫升；處方三每次0.4*30%*4/0.85=0.56毫升；處方四每次0.4*50%*4/0.85=0,94毫升；處方五每次0.4*80%*4/0.85=1.51毫升；處方六每次0.4*100%*4/0.85=1.88毫升;安全性試驗(yàn)給小鼠灌胃上述處方的內(nèi)容物，劑量按照每公斤體重給予0.4g(相當(dāng)于普通人單次口服劑量的IO倍以上)，觀察小鼠的排便情況。試驗(yàn)證明，所有6個(gè)處方小鼠排便均正常。上述試驗(yàn)充分證明本品的六個(gè)處方臨床應(yīng)用的安全可靠性。崩解試驗(yàn)測(cè)定方法參見中國藥典2005版二部相關(guān)附錄項(xiàng)下規(guī)定。1、加速試驗(yàn)試驗(yàn)條件將包裝好的樣品，放置在溫度37'C，相對(duì)濕度70%的恒溫恒濕箱內(nèi)，在不同的時(shí)間段取樣，測(cè)定崩解時(shí)間。見表l。表l<table><row><column></column><column>o天</column><column>l個(gè)月</column><column>2個(gè)月</column><column>3個(gè)月</column><column>加速6個(gè)月</column></row><row><column>處方一</column><column>10分鐘</column><column>16分鐘</column><column>47分鐘</column><column>106分鐘</column><column>膠囊皮無限溶脹，120分鐘無任何崩解跡象液狀石蠟0%)</column></row><row><column>處方二</column><column>13分鐘</column><column>16分鐘</column><column>26分鐘</column><column>54分鐘</column><column>81分鐘(液狀石蠟?zāi)X)</column></row><row><column>處方三(液狀石蠟30%)</column><column>11分鐘</column><column>13分鐘</column><column>19分鐘</column><column>48分鐘</column><column>70分鐘</column></row><row><column>處方四(液狀石蠟50%)</column><column>14分鐘</column><column>14分鐘</column><column>16分鐘</column><column>37分鐘</column><column>61分鐘</column></row><row><column>處方五(液狀石蠟80%)</column><column>10分鐘</column><column>15分鐘</column><column>18分鐘</column><column>30分鐘</column><column>52分鐘</column></row><table>2、室溫試驗(yàn)試驗(yàn)條件將包裝好的樣品，放置在室內(nèi)，溫度和相對(duì)濕度同外界一致，在不同的時(shí)間段取樣，測(cè)定崩解時(shí)間。見表2、表3。表2<table>ccomplextableseeoriginaldocumentpage8/table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>3、低溫試驗(yàn)試驗(yàn)條件將包裝好的樣品，放置在低溫室內(nèi)，溫度常年低于2(TC，在不同的時(shí)間段取樣，測(cè)定崩解時(shí)間。見表4和表5。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>針對(duì)上述各項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果，可以得到如下結(jié)論1、按照現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)的方案所獲得的產(chǎn)品，37'C加速試驗(yàn)3個(gè)月崩解就已經(jīng)不合格，提示產(chǎn)品的有效期很短，基本在一年以內(nèi)；而室溫試驗(yàn)4個(gè)月(經(jīng)歷了炎熱的夏季)崩解不合格，顯示該產(chǎn)品必須低溫保存，但是即使是低溫下放置，試驗(yàn)進(jìn)行了15個(gè)月，結(jié)果顯示崩解仍然不合格。眾所周知，從藥廠生產(chǎn)藥品到消費(fèi)者使用的過程一般要經(jīng)歷生產(chǎn)、入庫、藥廠倉儲(chǔ)、運(yùn)輸、經(jīng)銷商倉儲(chǔ)、藥店或醫(yī)院提貨后上架、消費(fèi)者購買、消費(fèi)者在藥品有效期內(nèi)使用。那么上述產(chǎn)品除了在倉儲(chǔ)可以保持低溫的理想保存環(huán)境，其他環(huán)節(jié)都成為影響崩解的不利因素，而上述現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)品以及現(xiàn)有的茵梔黃軟膠囊商品又無法克服以上不利因素，這就不可避免的帶來產(chǎn)品在有效期內(nèi)崩解不合格，影響藥品療效無法達(dá)到治療目的，說明現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)的方案得到的產(chǎn)品以及已有的茵梔黃軟膠囊產(chǎn)品，其普遍存在有效期短、崩解不合格、必須低溫保存(低溫下仍然有效期短、崩解不合格)的、在生產(chǎn)、運(yùn)輸和銷售環(huán)節(jié)上不可避免的缺陷。2、按照本發(fā)明教導(dǎo)的方法制備的產(chǎn)品，可以保證在低溫的保存條件下有效期內(nèi)崩解完全合格，加速和室溫試驗(yàn)同時(shí)保證產(chǎn)品即使在離開低溫的保存條件的相當(dāng)一段時(shí)間崩解仍然合格，這為產(chǎn)品在流通環(huán)節(jié)提供了保障，保證了產(chǎn)品質(zhì)量。本發(fā)明選擇定量的液蠟(液狀石蠟，也稱液體石蠟)，得到的效果為產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，臨床療效明顯提高，方便儲(chǔ)存運(yùn)輸和患者使用；解決了長久以來茵梔黃軟膠囊沒能解決的崩解遲緩、漏油、內(nèi)容物分層等諸多問題，且臨床安全性好。發(fā)明人在本發(fā)明的大量的摸索實(shí)驗(yàn)中，分析選擇定量的液蠟明顯改善茵梔黃軟膠囊的品質(zhì)的機(jī)理在于茵梔黃提取物內(nèi)含有大量的黃酮類成分，相對(duì)于軟膠囊領(lǐng)域常規(guī)的油性基質(zhì)而言，這些成分表現(xiàn)為更親水(即水溶性更好)，而軟膠囊皮中含有至少10%的水分，這些水分的存在會(huì)引導(dǎo)黃酮類物質(zhì)緩慢轉(zhuǎn)移至軟膠囊皮內(nèi)，與明膠發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)從而延長軟膠囊的崩解；液狀石蠟的加入改變了內(nèi)容物的性質(zhì)，在內(nèi)容物和膠囊皮中間形成了一層保護(hù)膜，阻止或者延緩了黃酮類成分向膠囊皮的轉(zhuǎn)移，保護(hù)了明膠自身的固有性質(zhì)從而延長了軟膠囊的崩解。本發(fā)明選擇蜂蠟是因?yàn)槠渲鷳倚Ч詈茫湎灥娜埸c(diǎn)為70℃以上，只加蜂蠟雖然可以解決混懸的問題，在制備過程中往往達(dá)不到灌裝的要求，因?yàn)閴耗z的溫度在3537℃之間，也就是說來不及灌裝，含有藥液的基質(zhì)就會(huì)凝固，只有選擇額外添加另一種具有助懸作用的且熔點(diǎn)低的助懸劑；經(jīng)過篩選，添加適量的熔點(diǎn)在37℃左右的氫化植物油，解決了灌裝時(shí)內(nèi)容物流動(dòng)性的問題；我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，即使解決了灌裝，軟膠囊內(nèi)容物也會(huì)很快出現(xiàn)分層等不穩(wěn)定的現(xiàn)象，混懸仍未解決。而且由于茵梔黃提取物中水溶性的成分含量高，加入了常規(guī)的基質(zhì)后，極易發(fā)生崩解變得不合格、膠囊內(nèi)發(fā)生物質(zhì)遷移、有效成分發(fā)生沉降和油性成分滲漏等現(xiàn)象，只有在該品種的軟膠囊處方設(shè)計(jì)上全面摸索，找尋出適合茵梔黃提取物的基質(zhì)及其用量比例，該軟膠囊劑型的穩(wěn)定性才能發(fā)生顯著改變，最終本發(fā)明選擇一定比例的蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油，以及植物油(優(yōu)選玉米油，大豆油，色拉油)，因?yàn)橹参镉?玉米油、色拉油和大豆油含有大量的不飽和脂肪酸和亞油酸，且人體吸收率很高；含有豐富的維生素，可以降低膽固醇，對(duì)心血管健康有極大的幫助)成功地解決了混懸和灌裝的同時(shí)，也解決了膠囊內(nèi)發(fā)生物質(zhì)遷移和沉降等的問題。本發(fā)明的茵梔黃軟膠囊其規(guī)格一般可分為，每粒含茵梔黃提取物(含有茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種成分)0.10.4g，每粒軟膠囊重量在0.250.9g/粒，臨床推薦用量為210g/日。本發(fā)明中的提取物中的活性成分--茵梔黃提取物為符合中藥部頒標(biāo)準(zhǔn)的茵梔黃提取物，所述茵梔黃提取物可以自行制備，也可以通過商售購得。作為另一種選擇，本發(fā)明軟膠囊中茵梔黃提取物干粉也可盡可能保持較小的粒徑以滿足溶出度要求，例如借助超微粉達(dá)到快速溶出的目的。本發(fā)明具有如下特性優(yōu)良的貯存穩(wěn)定性，制劑的潮解及劣化被抑制，活性成分從制劑中溶出的速度等制劑特性不發(fā)生變化，克服現(xiàn)有產(chǎn)品的一系列缺陷。更為有利地的是，本發(fā)明的制劑完全掩蓋了茵梔黃的不良腥臭味，還可以改善中藥制劑的口味，并且定量準(zhǔn)確，即使在無水的情況下也可以容易地、沒有任何不適地給藥，顯著提高了病人對(duì)治療的順從性。下面將進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明作非限制性描述。活性成分在上下文中，本發(fā)明中的茵梔黃提取物即是活性成分，該活性成分為符合中藥部頒標(biāo)準(zhǔn)的茵梔黃提取物，包含茵陳提取物、梔子提取物、黃苳苷和金銀花提取物，重量比為1.5:0.8:5:1。所述茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提取物可以自行制備，也可以通過商售購得。軟膠囊內(nèi)容物所述內(nèi)含物是指軟膠囊(或稱膠丸)中的活性成分和/或負(fù)載于賦形劑中的活性成分，其中內(nèi)容物可以下述任一狀態(tài)而存在。鑒于疼痛治療的特殊需要，本發(fā)明尤其優(yōu)選提供混懸液或普通液狀型的內(nèi)容物來制備軟膠囊劑型。這是因?yàn)樨?fù)載于基質(zhì)和/或賦形劑中的茵梔黃活性成分具有高度的分散性，有效提高了其生物利用度。由于上述形式的內(nèi)容物為液態(tài)/混懸態(tài)微分散體系，當(dāng)將其作為內(nèi)容物填入軟膠囊中時(shí)，一方面要確保內(nèi)容物的穩(wěn)定性，另一方面應(yīng)保證其中輔料對(duì)軟膠囊的穩(wěn)定性(尤其是軟膠囊中的物質(zhì)遷移)無不良影響。以乙醇和其他揮發(fā)性助溶劑為例，它在常溫下可透過囊壁揮發(fā)，造成囊材軟化Z這不僅使制劑含量不準(zhǔn)確而且影響茵梔黃活性成分的生物利用度。經(jīng)過深入研究，我們發(fā)現(xiàn)，在制備該軟膠囊時(shí)向內(nèi)容物中加入穩(wěn)定劑(如磷脂)，可進(jìn)一步改善穩(wěn)定性和流動(dòng)性，不但起到混懸的作用，而且還可減少水溶性成分對(duì)膠囊壁的滲透作用。本發(fā)明提供的藥物組合物，其含有臨床治療有效量的茵梔黃提取物以及常規(guī)藥物輔料。軟膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明對(duì)茵梔黃軟膠囊的制備方法不作特定限制，可采用本領(lǐng)域常規(guī)方法，例如壓制法或滴制法(滴丸法)。軟膠囊膠皮采用公知的成分和配制方法，除了膠、增塑劑和水以外，同時(shí)可以加入色素、遮光劑、防腐劑或者酸堿調(diào)節(jié)劑等。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l:茵梔黃提取物中四種提取物的制備茵陳提取物的制備取茵陳，加水煎煮三次，第一次l.5小時(shí)，第二、第三次各1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至每ml含生藥2g，加乙醇使醇含量達(dá)70%，冷藏24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至每ml含生藥5g，再加乙醇使醇含量達(dá)85%，冷藏24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至每ml含生藥10g，加水約5倍量，冷藏48小時(shí)，濾過，濾液濃縮成稠膏狀，真空干燥，即得茵陳提取物。梔子提取物的制備取梔子，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一、二次各1小時(shí)，第三次0.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至每ml含生藥lg，加乙醇使醇含量達(dá)70%，冷藏24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至每ml含生藥3g，再加乙醇使醇含量達(dá)85%，冷藏24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至每ml含生藥5g，加水約5倍量，冷藏48小時(shí)，濾過，濾液濃縮成稠膏狀，真空干燥，即得梔子提取物。黃苳苷的制備粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液加熱至8(TC，加鹽酸調(diào)節(jié)pH12，靜置，濾過，沉淀物加2倍量水?dāng)嚢璩珊隣?，?0X氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH6.57，濾過，濾液加等量乙醇，加熱至80°C，加鹽酸調(diào)節(jié)pH12，使黃芪苷析出，濾過，用乙醇洗滌，8(TC常壓干燥，得黃芪苷。金銀花提取物的制備取金銀花，加水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至每ml含生藥2g，冷至456(TC,加2040%氫氧化鈣溶液調(diào)節(jié)pH值至12，濾過，沉淀物加2倍量乙醇，靜置，加50X硫酸調(diào)節(jié)pH值至3.04.0，濾過，濾液加40X氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.57.0，回收乙醇，濃縮成稠膏，真空干燥，即得金銀花提取物。實(shí)施例2:茵陳提取物0.06g梔子提取物0.032g黃芩苷0.2g金銀花提取物0.04g大豆油0.16g液狀石蠟0.llg蜂蠟0.02g氫化棕櫚油0.02g大豆磷脂:_0.008g制成1粒(0.65g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉碎成可以過200目篩的細(xì)粉，作為茵梔黃提取物，備用。取處方量的大豆油和液狀石蠟，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至50度左右，加入大豆磷脂，攪拌均勻；加入上述茵梔黃提取物的細(xì)粉，攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例3:茵陳提取物0.06g梔子提取物0.032g黃芩苷0.2g金銀花提取物0.04g玉米油0.27g液狀石蠟0.08g蜂蠟0.04g氫化椰子油O.Olg大豆磷脂0.02g制成l粒(O.75g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉碎成可以過180目篩的細(xì)粉，作為茵梔黃提取物，備用。取處方量的玉米油和液狀石蠟，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至45度左右，加入大豆磷脂，攪拌均勻；加入上述茵梔黃提取物的細(xì)粉，攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例4:茵陳提取物0.04g梔子提取物0.02133g黃芩苷0.1333g金銀花提取物0.0267g玉米油0.13g液狀石蠟0.2g蜂蠟0.07g氫化棕櫚油:_0.03g_制成1粒(0.65g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉碎成可以過120目篩的細(xì)粉，作為茵梔黃提取物，備用。取處方量的玉米油和液狀石蠟，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，加入上述茵梔黃提取物的細(xì)粉，攪拌均勻，放涼至45度左右；攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例5茵陳提取物0.03g梔子提取物0.016g黃芩苷0.lg金銀花提取物0.02g大豆油0.205g液狀石蠟0.04g蜂蠟0.02g氫化菜籽油0.02g制成l粒(O.45g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉碎成可以過ioo目篩的細(xì)粉，作為茵梔黃提取物，備用。取處方量的大豆油和液狀石蠟，加入蜂蠟和氫化菜籽油，加熱使助懸劑熔融，加入上述茵梔黃提取物的細(xì)粉，攪拌均勻，放涼至40度左右，攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。茵陳提取物0.024g梔子提取物0.0128g黃芩苷-0.08g金銀花提取物0.016g大豆油0.215g液狀石蠟0.015g蜂蠟0.017g氫化椰子油0.02g制成l粒(0.4g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉碎成微粉，其粒度90%以上均小于10咖，作為茵梔黃提取物，備用。取處方量的大豆油和液狀石蠟，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至50度左右；加入上述茵梔黃提取物的細(xì)粉，攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例7茵陳提取物0.024g梔子提取物-0.0128g黃苓苷-0.08g金銀花提取物0.016g色拉油0.05g液狀石蠟-0.25g微粉硅膠0.0065蜂蠟0.0535g氫化棕櫚油0.04g大豆磷脂0.017g制成1粒(0.55g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，加入微粉硅膠，混合均勻后，粉碎成可以過80目篩的細(xì)粉，備用。取處方量的色拉油和液狀石蠟，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至45度左右；加入大豆磷脂，充分?jǐn)嚢杈鶆颍患尤肷鲜龊形⒎酃枘z的茵梔黃提取物的細(xì)粉，攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例8茵陳提取物0.03g梔子提取物0.016g黃芩苷0.lg金銀花提取物0.02g玉米油0.075g液狀石蠟0.23g蜂蠟0.05g氫化棕櫚油0.05g大豆磷脂0.03g制成1粒(0.6g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉碎成可以過150目篩的細(xì)粉，作為茵梔黃提取物，備用。取處方量的玉米油和液狀石蠟，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至45度左右，加入大豆磷脂，攪拌均勻；加入上述茵梔黃提取物的細(xì)粉，攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例9茵陳提取物0.04g梔子提取物0.02133g黃芩苷-0.1333g金銀花提取物0.0267g菜籽油0.26g液狀石蠟0.035g單硬脂酸甘油脂O.Olg氫化棕櫚油O.Olg大豆磷脂0.015g制成l粒(O.55g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉碎成可以過80目篩的細(xì)粉，作為茵梔黃提取物，備用。取處方量的菜籽油和液狀石蠟，加入單硬脂酸甘油脂和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至40度左右，加入大豆磷脂，攪拌均勻；加入上述茵梔黃提取物的細(xì)粉，攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例10茵陳提取物:0.04g梔子提取物0.02133g黃芩苷0.1333g金銀花提取物:0.0267g色拉油0.105g液狀石蠟0.065g卵磷脂O.Olg單硬脂酸甘油脂0.05g制成1粒(0.45g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉碎成可以過250目篩的細(xì)粉，作為茵梔黃提取物，備用。取處方量的色拉油和液狀石蠟，加入單硬脂酸甘油脂油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至35度左右，加入卵磷脂，攪拌均勻；加入上述茵梔黃提取物的細(xì)粉，攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例11茵陳提取物0.02g梔子提取物0.01067g黃芩苷0.0667g金銀花提取物0.0133g玉米油0.32g液狀石蠟0.03g氫化棕櫚油0.013g卵磷脂:0.028g制成l粒(0.5g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉碎成微粉，其粒度90X以上均小于5um，作為茵梔黃提取物，備用。取處方量的玉米油和液狀石蠟，加入氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至45度左右，加入卵磷脂，攪拌均勻；加入上述茵梔黃提取物的細(xì)粉，攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例12茵陳提取物0.03梔子提取物0.016g黃芩苷0.lg金銀花提取物0.02g微粉硅膠0.02g大豆油和色拉油0.35g液狀石蠟0.035g蜂蠟0.02g氫化椰子油O.Olg制成1粒(0.6g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉碎成微粉，其粒度90﹪以上均小于10um，加入微粉硅膠，攪拌混合均勻，備用。取處方量的大豆油、色拉油和液狀石蠟，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至50度左右；加入上述茵梔黃提取物的細(xì)粉，攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例13茵陳提取物0.03梔子提取物0.016g黃芩苷0.lg金銀花提取物0.02g微粉硅膠0.Olg大豆色拉油0.09g液狀石蠟0.09g蜂蠟0.015g氫化椰子油:_0.025g制成1粒(0.4g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，加入微粉硅膠，粉碎成微粉，其粒度90%以上均小于5um，攪拌混合均勻，備用。取處方量的大豆色拉油和液狀石蠟，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融，加入上述含有微粉硅膠的茵梔黃提取物的細(xì)粉，攪拌均勻，放涼至50度左右，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例14茵陳提取物0.02g梔子提取物0.01067g黃苓苷0.0667g金銀花提取物0.0133g色拉油0.23g液狀石蠟0.035g蜂蠟:0.Olg氫化菜籽油0.01g豆磷脂0.005g制成l粒(O.4g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉碎成可以過280目篩的細(xì)粉，作為茵梔黃提取物，備用。取處方量的色拉油和液狀石蠟，加入蜂蠟和氫化菜籽油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至50度左右，加入豆磷脂，攪拌均勻；加入上述茵梔黃提取物的細(xì)粉，攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)在此公開的實(shí)施方案可進(jìn)行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進(jìn)和變化。權(quán)利要求1.一種茵梔黃軟膠囊，其特征在于該軟膠囊的內(nèi)容物含有茵梔黃提取物，植物油、液狀石蠟和助懸劑，所述的茵梔黃提取物∶植物油∶液狀石蠟∶助懸劑重量比例為1∶0.05～5∶0.05～5∶0.03～1。2.如權(quán)利要求1所述的茵梔黃軟膠囊，其中所述的茵梔黃提取物占內(nèi)容物的重量百分比為1267%;包含茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，重量比為1.5:0.8:5:1。3.如權(quán)利要求1所述的茵梔黃軟膠囊，其中茵梔黃提取物植物油液狀石蠟助懸劑重量比例為1:0.24:0.083:0.050.8。4.如權(quán)利要求13任一項(xiàng)所述的茵梔黃軟膠囊，其中所述的茵梔黃提取物含有四種提取物，由下述方法制得茵陳提取物的制備取茵陳，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃縮后，加乙醇，冷藏后濾過，濾液回收乙醇，再加乙醇，冷藏后濾過，濾液回收乙醇，加水后冷藏，濾過，濾液濃縮，干燥，即得茵陳提取物。梔子提取物的制備取梔子，粉碎成粗粉，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃縮后，加乙醇，冷藏后濾過，濾液回收乙醇，再加乙醇，冷藏后濾過，濾液回收乙醇，加水后冷藏，濾過，濾液濃縮，干燥，即得梔子提取物。黃芩苷的制備取黃苓，粉碎成粗粉，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液加熱，加鹽酸調(diào)節(jié)pH值，靜置，濾過，沉淀物加水?dāng)嚢璩珊隣睿託溲趸c調(diào)節(jié)pH值，濾過，濾液加乙醇，加熱，加鹽酸調(diào)節(jié)pH值，使黃芪苷析出，濾過，用乙醇洗滌，干燥，得黃甚苷。金銀花提取物的制備取金銀花，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃縮，冷卻，加氫氧化鈣溶液調(diào)節(jié)pH值，濾過，沉淀物加乙醇，靜置，加硫酸調(diào)節(jié)pH值，濾過，濾液加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，回收乙醇，濃縮成稠膏，干燥，即得金銀花提取物。5.如權(quán)利要求13所述的茵梔黃軟膠囊，其中所述的植物油為麻油、花生油、玉米油、橄欖油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油、大豆色拉油中的一種或幾種混合物。6.如權(quán)利要求13所述的茵梔黃軟膠囊，其中所述的助懸劑選自蜂蠟、黃蠟、白蠟、混合臘、棕櫚油、氫化植物油、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、微粉硅膠、二氧化硅中的一種或幾種混合物。7.如權(quán)利要求13所述的茵梔黃軟膠囊，該軟膠囊還含有潤濕劑，所述的潤濕劑為磷脂，其中，茵梔黃提取物與潤濕劑的重量比例為1:0.010.5。8.如權(quán)利要求13所述茵梔黃軟膠囊的制備方法，其特征為1)分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃苓苷四種提取物，粉碎至至少可以過80目篩細(xì)粉，混合均勻，作為茵梔黃提取物，備用。2)取植物油和液體石蠟，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至3050攝氏度，加入上述茵梔黃提取物，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。9、如權(quán)利要求13所述茵梔黃軟膠囊的制備方法，其特征為1)分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提取物，加入微粉硅膠，混合均勻，粉碎至至少可以過80目篩的細(xì)粉，攪拌混合均勻，作為茵梔黃提取物，備用。2)取植物油和液體石蠟，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，加入上述茵梔黃提取物，再次攪拌均勻，放涼至3050攝氏度，過膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。10、權(quán)利要求17所述茵梔黃軟膠囊的制備方法，其特征為1)取茵梔黃提取物，粉碎至至少可以過80目篩的細(xì)粉。2)取植物油和液狀石蠟，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，加入潤濕劑，攪拌均勻后加入上述茵梔黃提取物，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。全文摘要本發(fā)明提供茵梔黃的新劑型—軟膠囊，其中該軟膠囊的內(nèi)容物中的活性成分包括茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷，非活性成分包括基質(zhì)、液狀石蠟和助懸劑，所述液狀石蠟占基質(zhì)重量的5％～85％，該軟膠囊能顯著增強(qiáng)茵梔黃制劑的有益效果，比目前市售產(chǎn)品更具有顯著的穩(wěn)定性和治療優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K36/185GK101204446SQ200710198878公開日2008年6月25日申請(qǐng)日期2007年12月19日優(yōu)先權(quán)日2007年12月19日發(fā)明者姚俊華,韓立賓申請(qǐng)人:姚俊華;韓立賓