專利名稱：晶體藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧乙?；?-氨基-3-羥基-5-(2-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷(也稱為lopinavir(羅品那韋))的新晶形及其制備方法。本發(fā)明的新晶形可以用于純化或分離羅品那韋或者用于制備給藥羅品那韋的藥物組合物。
背景技術(shù)：
若干年來，已經(jīng)批準人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑用于治療HIV感染。一種特別有效和最近批準的HIV蛋白酶抑制劑為(2S，3S，5S)-2-(-2，6-二甲基苯氧乙?；?-氨基-3-羥基-5-(2-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷(也稱為羅品那韋)。
羅品那韋已知羅品那韋能夠用于抑制HIV蛋白酶和抑制HIV感染。當與利托那韋(ritonavir)共同給藥時，羅品那韋能夠特別有效地抑制HIV蛋白酶和抑制HIV感染。當與利托那韋組合時，羅品那韋還能夠與一種或多種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或一種或多種其它HIV蛋白酶抑制劑組合在一起特別有效地用于抑制HIV感染。
在1999年6月22日授權(quán)的US 5,914,332中公開了羅品那韋及其制備方法，該文獻在此引入作為參考。該專利還公開了制備非晶形羅品那韋的方法。
包含羅品那韋或其可藥用鹽的藥物組合物還公開于下列文獻中1999年6月22日授權(quán)的US 5,914,332；1997年11月7日提交的第08/966,495號美國專利申請；2000年1月19日提交的第60/177,020號美國臨時專利申請和2000年1月19日提交的第09/487,739號美國專利申請，所有這些文獻在此引入作為參考。
現(xiàn)在出人意外地發(fā)現(xiàn)可以把羅品那韋制備和分離成為多種晶形中的每一種。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧乙?；?氨基-3-羥基-5-(2-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷(羅品那韋)具有新的晶形。


圖1為羅品那韋的I型水合晶形的粉末X-射線衍射圖，其中每分子羅品那韋包含約0.5分子水。
圖2是羅品那韋的I型水合晶形的100MHz固態(tài)13C核磁共振光譜，其中每分子羅品那韋包含約0.5分子水。
圖3是羅品那韋的I型水合晶形的固態(tài)FT近紅外光譜，其中每分子羅品那韋包含約0.5分子水。
圖4是羅品那韋的I型水合晶形的固態(tài)FT中紅外光譜，其中每分子羅品那韋包含約0.5分子水。
圖5是羅品那韋的I型高度水合晶形的粉末X-射線衍射圖。
圖6是羅品那韋的I型高度水合晶形的100MHz固態(tài)13C核磁共振光譜。
圖7是羅品那韋的I型高度水合晶形的固態(tài)FT近紅外光譜。
圖8是羅品那韋的I型高度水合晶形的固態(tài)FT中紅外光譜。
圖9是羅品那韋的II型異丙醇半溶劑化物晶形的固態(tài)FT中紅外光譜。
圖10是羅品那韋的II型異丙醇溶劑化物晶形的固態(tài)FT中紅外光譜，所述晶形經(jīng)熱重分析法測定包含約2％的溶劑。
圖11是羅品那韋的II型乙酸乙酯半溶劑化物晶形的固態(tài)FT中紅外光譜。
圖12是羅品那韋的II型乙酸乙酯溶劑化物晶形的固態(tài)FT中紅外光譜，其中經(jīng)熱重分析測定每2摩爾羅品那韋包含低于0.5摩爾的乙酸乙酯。
圖13是羅品那韋的II型氯仿半溶劑化物晶形的固態(tài)FT中紅外光譜。
圖14是羅品那韋的II型異丙醇半溶劑化物晶形的固態(tài)FT近紅外光譜。
圖15是羅品那韋的II型異丙醇溶劑化物晶形的固態(tài)FT近紅外光譜，其中經(jīng)熱重分析測定包含約2％的溶劑。
圖16是羅品那韋的II型乙酸乙酯半溶劑化物晶形的固態(tài)FT近紅外光譜。
圖17是羅品那韋的II型乙酸乙酯溶劑化物晶形的固態(tài)FT近紅外光譜，其中經(jīng)重量分析發(fā)現(xiàn)每2摩爾羅品那韋包含0.5摩爾乙酸乙酯。
圖18是羅品那韋的II型氯仿半溶劑化物晶形的固態(tài)FT近紅外光譜。
圖19是羅品那韋的III型乙酸乙酯溶劑化晶形的固態(tài)FT中紅外光譜。
圖20是羅品那韋的III型乙酸乙酯溶劑化晶形的固態(tài)FT近紅外光譜。
圖21是羅品那韋的III型去溶劑化晶形的固態(tài)FT中紅外光譜。
圖22是羅品那韋的III型去溶劑化晶形的固態(tài)FT近紅外光譜。
圖23是羅品那韋的III型去溶劑化晶形的粉末X-射線衍射圖。
圖24是羅品那韋的III型去溶劑化晶形的100MHz固態(tài)13C核磁共振光譜。
圖25是羅品那韋的III型去溶劑化晶形的差示掃描量熱法(DSC)的差示熱分析圖。
圖26是羅品那韋的IV型非溶劑化晶形的固態(tài)FT中紅外光譜。
圖27羅品那韋的IV型非溶劑化晶形的固態(tài)FT近紅外光譜。
圖28是羅品那韋的IV型非溶劑化晶形的粉末X-射線衍射圖。
圖29是羅品那韋的IV型非溶劑化晶形的100MHz固態(tài)13C核磁共振光譜。
圖30是羅品那韋的IV型非溶劑化晶形的差示掃描量熱法(DSC)的差示熱分析圖。
圖31是羅品那韋的III型溶劑(乙酸乙酯)化晶形的粉末X-射線衍射圖。
具體實施例方式
本發(fā)明的一個實施方案包括羅品那韋的水合晶形。為了便于識別，把水合晶形稱為I型。在羅品那韋的I型水合晶形中，每分子羅品那韋包含約0.5分子水-約2分子水。
在制備羅品那韋方法的最終步驟期間以及在制備用于給藥羅品那韋的藥物組合物過程中，羅品那韋的I型水合晶形可以用于純化或分離羅品那韋。
每分子羅品那韋包含約0.5分子水的羅品那韋的I型水合晶形是吸濕性物質(zhì)。因此，除非維持在約0％相對濕度的條件下，在羅品那韋的I型水合晶形中，每分子羅品那韋的含水量大于0.5分子。如果羅品那韋的I型水合晶形被脫水從而使每分子羅品那韋包含低于約0.5分子的水，則得到非晶形羅品那韋。
在羅品那韋的I型晶形中，每分子羅品那韋的含水量上限和下限分別為0.5分子和約2分子，根據(jù)該晶形所處環(huán)境的溫度和含水量不同，所觀察到的羅品那韋的I型水合晶形的溶劑化水量可以在上述范圍內(nèi)變化。術(shù)語“I型高度水合晶形”在此用來指這樣的I型水合晶形其中每分子羅品那韋的含水量大于0.5分子，高達每分子羅品那韋包含約2分子水。優(yōu)選地，在羅品那韋的I型高度水合晶形中，每分子羅品那韋包含約0.75分子水至約1.9分子水。更優(yōu)選地，在羅品那韋的I型高度水合晶形中，每分子羅品那韋包含約1.0分子水至約1.8分子水。
在優(yōu)選的實施方案中，羅品那韋的I型水合晶形相對于其它形式的羅品那韋來說基本上是純的物質(zhì)，其中所述其它形式的羅品那韋包括非晶形、溶劑化形式、非溶劑化形式和去溶劑形式。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)固態(tài)FT中紅外光譜是表征羅品那韋的I型水合晶形征，并使該水合晶形與羅品那韋的其它晶形區(qū)分開的一種手段。
羅品那韋的I型水合晶形(包括基本上純的羅品那韋的I型水合晶形)具有如表1所示的特征性固態(tài)FT中-紅外光譜帶。表1顯示了羅品那韋的I型水合晶形的17個特征性中-紅外光譜帶中的每一個在固態(tài)FT中-IR譜中的峰位置范圍。這意味著任何羅品那韋的I型水合晶形將在表1所示的每一個峰的位置范圍內(nèi)(最小至最大)具有峰。
對于羅品那韋的I型水合晶形(包括基本上純的羅品那韋的I型水合晶形)來說，最突出的特征是酰胺鍵羰基拉伸的固態(tài)中紅外帶位置。對于羅品那韋的I型水合晶形來說，這些譜帶位于1652-1666cm-1和1606-1615cm-1的范圍內(nèi)，所有羅品那韋的I型水合晶形(包括基本上純的羅品那韋的I型水合晶形)均在1652-1666cm-1范圍內(nèi)有一個峰和在1606-1615cm-1范圍內(nèi)有一個峰。
羅品那韋的I型水合晶形(包括基本上純的羅品那韋的I型水合晶形)還有一個特征就是在位于778-783cm-1、765-769cm-1、755-759cm-1和738-742cm-1的各個范圍內(nèi)均有固態(tài)紅外峰。
表1羅品那韋的I型水合晶形固態(tài)FT中紅外光譜帶的峰位置范圍

*W＝弱；M＝中度；MS＝較強；S＝強；VS＝很強每分子羅品那韋包含約0.5分子水的羅品那韋的I型晶形的粉末X-射線衍射圖如圖1所示。每分子羅品那韋包含約0.5分子水的羅品那韋的I型晶形的固態(tài)13C核磁共振光譜、FT近紅外光譜和FT中紅外光譜分別如圖2、3和4所示。由于晶形的吸濕性，當每分子羅品那韋包含約0.5分子水時，測定紅外和核磁共振光譜的樣品可能在每分子羅品那韋中包含大于0.5分子的水。
每分子羅品那韋包含約0.5分子水的羅品那韋的I型水合晶形(包括基本上純的每分子羅品那韋包含約0.5分子水的羅品那韋的I型水合晶形)的粉末X-線衍射圖特征峰的2θ角位置如圖1所示，它們?yōu)?.25°±0.1°，8.53°±0.1°，10.46°±0.1°，11.05°±0.1°，11.71°±0.1°，14.76°±0.1°，15.30°±0.1°，16.67°±0.1°，17.32°±0.1°，19.10°±0.1°，19.57°±0.1°，21.24°±0.1°，21.84°±0.1°和22.46°±0.1°.
通過在0％相對濕度的條件下脫水，可以從每分子羅品那韋包含大于0.5分子水的羅品那韋的I型水合晶形制備得到每分子羅品那韋包含約0.5分子水的羅品那韋的I型水合晶形。如果繼續(xù)脫水超過半水合物階段，則得到非晶形羅品那韋。
可以從水溶液或水懸浮液或者從水與水混溶性有機溶劑的混合物的溶液制備得到羅品那韋的I型水合晶形。水混溶性有機溶劑的例子包括C1-C4醇類例如甲醇和乙醇等；以及乙腈等。在水和水混溶性有機溶劑的混合物中，含水量可以從約10體積％至約90體積％(優(yōu)選從約40體積％至約60體積％)。在優(yōu)選的方法中，羅品那韋的I型高度水合晶形能夠通過下列步驟制備從水和乙醇的混合物的溫?zé)崛芤褐薪Y(jié)晶水合羅品那韋，然后繼續(xù)接觸較高相對濕度的環(huán)境。
另外，可以在較高相對濕度下(例如在約20％或更高相對濕度下)，通過把羅品那韋的I型半水合晶形進行水化制備得到羅品那韋的I型高度水合晶形。
羅品那韋的I型高度水合晶形的粉末X-射線衍射圖、固態(tài)13C核磁共振光譜、固態(tài)FT近紅外光譜和固態(tài)FT中紅外光譜分別如圖5、6、7和8所示。
羅品那韋的I型高度水合晶形(包括基本上純的羅品那韋的I型高度水合晶形)在粉末X-射線衍射圖中的特征峰的2θ角位置如圖5所示，它們?yōu)?
3.89°±0.1°，6.55°±0.1°，7.76°±0.1°，8.55°±0.1°，9.70°±0.1°，10.56°±0.1°，14.76°±0.1°，15.57°±0.1°，18.30°±0.1°，18.95°±0.1°和22.74°±0.1°.
更優(yōu)選地，羅品那韋的I型高度水合晶形(包括基本上純的羅品那韋的I型高度水合晶形)的特征在于在粉末X-線衍射圖中的峰具有的2θ角位置如圖5所示，它們?yōu)?.89°±0.1°，6.55°±0.1°，7.76° ±0.1°，8.55°±0.1°，9.70°±0.1 °，10.56°±0.1 °，14.76°±0.1°，15.06°±0.1°，15.57°±0.1°，16.49°±0.1°，17.51°±0.1 °，18.30°±0.1°，18.95°±0.1°，21.73°±0.1°和22.74°±0.1°.
羅品那韋的I型高度水合晶形的單晶X-射線參數(shù)和實驗詳述如下羅品那韋的I型高度水合晶形的單晶X-射線參數(shù)和實驗詳述實驗詳述晶體數(shù)據(jù)晶系 單斜晶系晶胞參數(shù) a＝46.922(2)b＝13.9945(4)c＝11.7231(4)β＝105.605(1)°V＝7414.2(4)3空間群 C2(#5)Z值 8D計算1.19g/cm3強度測定衍射儀 Bruker SMART輻射 MoKα(λ＝0.7107)溫度 室溫2θ最大46.6°
校正Lorentz-極化測定的反射數(shù)目 總共27795結(jié)構(gòu)解析和精化觀測的次數(shù)(1＞3.0σ(I)) 5368變量數(shù)目 932反射/參數(shù)比 5.76剩余誤差R；Rw 0.107；0.128本發(fā)明的另外兩個實施方案包括羅品那韋的溶劑化晶形?；趩尉-射線結(jié)構(gòu)測定，羅品那韋的溶劑化晶形的第一個實施方案涉及一種晶體結(jié)構(gòu)，在該結(jié)構(gòu)中，羅品那韋分子通過氫鍵作用堆積在一起，沿短結(jié)晶軸排成一直線。溶劑分子對氫鍵沒有作用，但僅僅填充于羅品那韋分子堆積的間隙中。為了易于識別，該實施方案的溶劑化晶形稱為II型。
基于單晶X-射線結(jié)構(gòu)測定，羅品那韋的溶劑化晶形的第二個實施方案涉及一種晶體結(jié)構(gòu)，在該結(jié)構(gòu)中，羅品那韋分子通過氫鍵作用排成片狀。氫鍵鍵合的羅品那韋分子片是有褶皺，從而形成被各種含量溶劑分子占據(jù)的通道。溶劑分子對羅品那韋溶劑化晶形的第二個實施方案的氫鍵沒有作用。為了易于識別，該實施方案的溶劑化晶形稱為III型。
II型在制備羅品那韋方法的最終步驟過程中，羅品那韋的II型溶劑化晶形可以用于純化或分離羅品那韋。
在羅品那韋的制備過程中能夠產(chǎn)生許多雜質(zhì)，羅品那韋的II型溶劑化晶形特別能夠用于獲得不含雜質(zhì)或者遠遠降低雜質(zhì)量的晶體羅品那韋。
羅品那韋的II型溶劑化晶形通常為半溶劑化物。換句話說，對于各個非對稱晶體單元，有兩分子羅品那韋和一分子溶劑。更低含量的溶劑化也是可能的。羅品那韋的II型溶劑化晶形能夠部分地通過加熱真空干燥脫溶劑。然而，如果大于約75％最大允許量溶劑(最大允許量是半溶劑化量)被除去后，則獲得非晶形羅品那韋。因此，在羅品那韋的II型溶劑化晶形中，每分子羅品那韋包含約0.125分子至約0.5分子溶劑。
羅品那韋的II型溶劑化晶形包含相對少的極性有機溶劑。這些相對少的極性有機溶劑包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇、叔戊醇、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、丙二醇、甲基乙基酮和二甲亞砜等。
在特別優(yōu)選的實施方案中，羅品那韋的II型溶劑化晶形相對于其它形式羅品那韋(包括非晶形、水合形式、其它溶劑化形式、非溶劑化形式和去溶劑形式)來說是基本上純凈的。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)固態(tài)FT中紅外光譜是表征羅品那韋的II型溶劑化晶形并使羅品那韋的II型溶劑化晶形與其它晶形區(qū)分開的手段。
羅品那韋的II型溶劑化晶形(包括基本上純的羅品那韋的II型溶劑化晶形)具有如表2所示的特征性固態(tài)FT中-紅外光譜帶。表2顯示了羅品那韋的II型溶劑化晶形的18個特征性中-紅外光譜帶中的每一個在固態(tài)FT中-IR譜中的峰位置范圍。這意味著任何羅品那韋的II型溶劑化晶形將在表2所示每一個峰的位置范圍內(nèi)(最小至最大)具有峰。
對于羅品那韋的II型溶劑化晶形(包括基本上純的羅品那韋的II型溶劑化晶形)來說，最突出的特征是酰胺鍵羰基拉伸的固態(tài)中紅外光譜帶位置。對于羅品那韋的II型溶劑化晶形來說，這些譜帶位于1661-1673cm-1、1645-1653cm-1和1619-1629cm-1的范圍內(nèi)，所有羅品那韋的II型溶劑化晶形(包括基本上純的羅品那韋的II型溶劑化晶形)均在1661-1673cm-1范圍內(nèi)有一個峰、在1645-1653cm-1范圍內(nèi)有一個峰和在1619-1629cm-1范圍內(nèi)有一個峰。
羅品那韋的II型溶劑化晶形(包括基本上純的羅品那韋的II型溶劑化晶形)還有一個特征就是在位于776-781cm-1、767-771cm-1、747-758cm-1和742-746cm-1的各個范圍內(nèi)均有固態(tài)紅外峰。
表2羅品那韋的II型溶劑化晶形固態(tài)FT中紅外光譜帶的峰位置范圍

*W＝弱；M＝中度；MS＝較強；S＝強；VS＝很強羅品那韋的II型溶劑化晶形(異丙醇型、乙酸乙酯型和氯仿型)的固態(tài)FT中紅外光譜如圖9、10、11、12和13所示。羅品那韋的II型溶劑化晶形(異丙醇型、乙酸乙酯型和氯仿型)的固態(tài)FT近紅外光譜如圖14、15、16、17和18所示。
羅品那韋的II型溶劑化晶形可制備如下把過量固體羅品那韋懸浮于溶劑中，使該懸浮液平衡一段時間，然后經(jīng)過濾分離羅品那韋的II型溶劑化晶形。
羅品那韋的II型溶劑化晶形還可以這樣制備在加入或不加入種晶的條件下，使羅品那韋在溶劑中的超飽和溶液冷卻，然后經(jīng)過濾分離羅品那韋的II型溶劑化晶形。
羅品那韋的II型溶劑化晶形還可以這樣制備把羅品那韋溶液中的溶劑緩慢蒸發(fā)，然后過濾分離羅品那韋的II型溶劑化晶形。
羅品那韋的II型溶劑化晶形還可以這樣制備往羅品那韋的溶劑熱溶液中緩緩加入抗溶劑(antisolvent)，從而誘導(dǎo)結(jié)晶，然后過濾分離羅品那韋的II型溶劑化晶形。
羅品那韋的II型乙酸乙酯半溶劑化晶形和羅品那韋的II型氯仿半溶劑化晶形的單晶X-射線參數(shù)和實驗詳述如下羅品那韋的II型乙酸乙酯半溶劑化晶形的單晶X-射線參數(shù)和實驗詳述實驗詳述晶體數(shù)據(jù)晶系 單斜晶系晶胞參數(shù) a＝11.3455(1)b＝33.9490(2)c＝9.8641(2)β＝89.930(1)°V＝3799.37(7)3空間群P21(#4)Z值 4D計算1.18g/cm3強度測定衍射儀Bruker SMART輻射 Mo Kα(λ＝0.7107)溫度 室溫2θ最大46.7°校正 Lorentz-極化測定的反射數(shù)目總共14824單次5211
結(jié)構(gòu)解析和精化觀測的次數(shù)(1＞3.0σ(I)) 4411變量數(shù)目 882反射/參數(shù)比 5.0剩余誤差R；Rw 0.104；0.099羅品那韋的II型氯仿半溶劑化晶形的單晶X-射線參數(shù)和實驗詳述實驗詳述晶體數(shù)據(jù)晶系 正交晶系晶胞參數(shù) a＝9.7703(51)b＝33.410(2)c＝11.4874(6)V＝3749.8(3)3空間群 P212121(#18)Z值4D計算1.22g/cm3強度測定衍射儀 Bruker SMART輻射 Mo Kα(λ＝0.7107)溫度 室溫2θ最大46.6°校正 Lorentz-極化測定的反射數(shù)目 總共14920單次4359結(jié)構(gòu)解析和精化觀測的次數(shù)(1＞3.0σ(I))4234變量數(shù)目 438反射/參數(shù)比9.67剩余誤差R；Rw0.094；0.104
III型在制備羅品那韋方法的最終步驟過程中，羅品那韋的III型溶劑化晶形可以用于純化或分離羅品那韋。
在羅品那韋的制備過程中能夠產(chǎn)生許多雜質(zhì)，羅品那韋的III型溶劑化晶形特別用于能夠獲得不含雜質(zhì)或者含遠遠降低雜質(zhì)量的晶體羅品那韋。
羅品那韋的III型溶劑化晶形是從溶劑中分離的熱力學(xué)穩(wěn)定晶形，其中所述溶劑通常包含疏水性有機溶劑或者由于分子太大而不能填充至羅品那韋的II型晶格中的溶劑。羅品那韋的III型溶劑化晶形包含的溶劑包括正己醇、正辛醇、3-乙基-3-戊醇、丙二醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、甘油三乙酸酯、丙酮、甲基異丁基酮、2，4-二甲基戊酮、α-四氫萘酮、甲基叔丁基醚、2，2，4，4-四甲基四氫呋喃、異山梨醇二甲基醚、甲苯、四氫萘、硝基苯、對二甲苯、環(huán)丁砜、己烷、庚烷、十氫萘和油酸等。
在優(yōu)選的實施方案中，羅品那韋的III型溶劑化晶形相對于其它形式的羅品那韋(包括非晶形、水合形式、其它溶劑化形式、非溶劑化形式和去溶劑形式)來說是基本上純凈的。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)固態(tài)FT中紅外光譜是表征羅品那韋的III型溶劑化晶形，并使該溶劑化晶形與羅品那韋的其它晶形區(qū)分開的一種手段。
羅品那韋的III型溶劑化晶形(包括基本上純的羅品那韋的III型溶劑化晶形)具有顯示于表3中特征性固態(tài)FT中-紅外光譜帶。表3顯示了羅品那韋的III型溶劑化晶形的16個中紅外光譜帶在固態(tài)FT中-IR譜中的峰位置范圍。這意味著所有羅品那韋的III型溶劑化晶形在表3所示的峰范圍內(nèi)(最小至最大)具有峰。
對于羅品那韋的III型溶劑化晶形(包括基本上純的羅品那韋的III型溶劑化晶形)來說，最突出的特征是酰胺鍵羰基拉伸的固態(tài)FT中紅外光譜帶位置。對于羅品那韋的III型溶劑化晶形來說，一個譜帶位于1655-1662cm-1的范圍內(nèi)。通常來說，對于羅品那韋的III型溶劑化晶形來說，通常還有第二個譜帶位于1636-1647cm-1的范圍內(nèi)。然而，在一些情況下，第二個譜帶(1636-1647cm-1)顯示為第一個譜帶的肩峰，不足以從第一個譜帶分辯開，從而不能顯示為第二個譜帶。所有羅品那韋的III型溶劑化晶形(包括基本上純的羅品那韋的III型溶劑化晶形)均在1655-1662cm-1每個范圍內(nèi)有一個峰，可能還在1636-1647cm-1范圍內(nèi)有一個峰。
羅品那韋的III型溶劑化晶形(包括基本上純的羅品那韋的III型溶劑化晶形)還有一個特征就是在772-776cm-1、766-770cm-1和743-747cm-1每個范圍內(nèi)的位置均有固態(tài)紅外峰。
羅品那韋的III型溶劑化(乙酸乙酯)晶形(包括基本上純的羅品那韋的III型(乙酸乙酯)溶劑化晶形)在粉末X-射線衍射圖中的特征峰的2θ角位置如圖31所示，它們?yōu)?.85°±0.1°，6.52°±0.1°，7.32°±0.1°，12.82°±0.1°，12.96°±0.1 °，16.49°±0.1°和19.31°±0.1°.
表3羅品那韋的III型溶劑化和去溶劑化晶形的固態(tài)FT中紅外光譜帶的峰位置范圍

*W＝弱；M＝中度；MS＝較強；S＝強；VS＝很強羅品那韋的III型乙酸乙酯溶劑化晶形的固態(tài)FT中紅外光譜如圖19所示。羅品那韋的III型乙酸乙酯溶劑化晶形的固態(tài)FT近紅外光譜如圖20所示。
羅品那韋的III型溶劑化晶形可制備如下把過量固體羅品那韋懸浮于溶劑中，使該懸浮液平衡一段時間，然后經(jīng)過濾分離得到羅品那韋的III型溶劑化晶形。
羅品那韋的III型溶劑化晶形還可以這樣制備在加入或不加入種晶的條件下，使羅品那韋在溶劑中的超飽和溶液冷卻，然后經(jīng)過濾分離羅品那韋的III型溶劑化晶形。
羅品那韋的III型溶劑化晶形還可以這樣制備把羅品那韋溶液中的溶劑緩慢蒸發(fā)，然后過濾分離羅品那韋的III型溶劑化晶形。
羅品那韋的III型溶劑化晶形還可以這樣制備往羅品那韋的溶劑熱溶液中緩緩加入抗溶劑(antisolvent)，從而誘導(dǎo)結(jié)晶，然后過濾分離羅品那韋的III型溶劑化晶形。
羅品那韋的III型乙酸乙酯溶劑化晶形的單晶X-射線參數(shù)和實驗詳述實驗詳述晶體數(shù)據(jù)晶系 正交晶系晶胞參數(shù) a＝23.961(9)b＝27.58(1)c＝11.967(4)V＝7907(5)3空間群 C2221(#20)Z值 8強度測定衍射儀 Rigaku AFC5R輻射 Cu Kα(λ＝1.54178)溫度 室溫2θ最大120.2°校正 Lorentz-極化吸收(trans.Factor0.87-1.00)測定的反射數(shù)目 總共6520單次6520結(jié)構(gòu)解析和精化觀測的次數(shù)(1＞3.0σ(I)) 2154變量數(shù)目 443反射/參數(shù)比 4.86剩余誤差R；Rw 0.096；0.093
羅品那韋的III型去溶劑化晶形的一個實例已經(jīng)從乙腈中制備得到。完全去溶劑化的羅品那韋的III型晶形尚不可能從所有其它溶劑中制備。
羅品那韋的III型去溶劑化晶形能夠用于純化或分離羅品那韋，并且能夠用于制備給藥羅品那韋的藥物組合物。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)固態(tài)FT中紅外光譜是表征羅品那韋的III型去溶劑化晶形，并使該去溶劑化晶形與其它晶形但不包括III型溶劑化晶形區(qū)分開的手段。
羅品那韋的III型溶劑化晶形(包括基本上純的羅品那韋的III型溶劑化晶形)具有如表3所示的特征性固態(tài)FT中-紅外光譜帶。表3顯示了羅品那韋的III型溶劑化晶形的16個特征性中-紅外光譜帶中的每一個在固態(tài)FT中-IR譜中的位置。這意味著任何羅品那韋的III型溶劑化晶形將在表3所示每一個峰的位置范圍內(nèi)(最小至最大)具有峰。
對于羅品那韋的III型去溶劑化晶形(包括基本上純的羅品那韋的III型去溶劑化晶形)來說，最突出的特征是酰胺鍵羰基拉伸的固態(tài)FT中紅外光譜帶的位置。對于羅品那韋的III型去溶劑化晶形來說，一個譜帶位于1655-1662cm-1范圍內(nèi)。通常來說，對于羅品那韋的III型溶劑化晶形來說，第二個譜帶(1636-1647cm-1)顯示為第一個譜帶的肩峰，不足以從第一個譜帶分開，從而不能分辨為第二個譜帶。任何羅品那韋的III型去溶劑化晶形(包括基本上純的羅品那韋的III型去溶劑化晶形)均在1655-1662cm-1范圍內(nèi)有一個峰，可能還在1636-1647cm-1范圍內(nèi)有一個峰，該峰作為1655-1662cm-1位置峰的一個肩峰。
羅品那韋的III型去溶劑化晶形的固態(tài)FT中紅外光譜如圖21所示。羅品那韋的III型去溶劑化晶形的固態(tài)FT近紅外光譜如圖22所示。羅品那韋的III型去溶劑化晶形的粉末X-射線衍射圖如圖23所示。羅品那韋的III型去溶劑化晶形的100MHz固態(tài)13C核磁共振光譜如圖24所示。羅品那韋的III型去溶劑化晶形的DSC差示熱分析圖如圖25所示。
對于以1℃/分鐘的速度加熱至150℃起始重量失去0.0％的樣品，當以1℃/分鐘直至到達150℃的掃描速率進行差示掃描量熱時，羅品那韋的III型去溶劑化晶形的DSC熱分析圖表示出在95℃起始、在98℃達到峰值的熔化吸熱線(ΔH＝18J/g)。
羅品那韋的III型去溶劑化晶形(包括基本上純的羅品那韋的III型去溶劑化晶形)在粉末X-射線衍射圖中特征峰的2θ角位置如圖23所示，它們?yōu)?.85°±0.1°，6.39°±0.1°，7.32°±0.1°，8.81°±0.1°，12.20°±0.1°，12.81°±0.1°，14.77°±0.1°，16.45°±0.1°和17.70°±0.1 °.
更優(yōu)選地，羅品那韋的III型去溶劑化晶形(包括基本上純的羅品那韋的III型去溶劑化晶形)的特征在于在粉末X-射線衍射圖中的峰具有的2θ角位置如圖23所示4.85°±0.1°，6.39°±0.1°，7.32°±0.1 °，8.81°±0.1°，12.20°±0.1°，12.81°±0.1°，14.77°±0.1°，16.45°±0.1°，17.70°±0.1°，18.70°±0.1°，20.68°±0.1°，20.92°±0.1°，22.06°±0.1°和22.76°±0.1 °.
羅品那韋的III型去溶劑化晶形的單晶X-射線參數(shù)和實驗詳述實驗詳述晶體數(shù)據(jù)晶系正交晶系晶格參數(shù)a＝24.0465(10)b＝27.5018(11)c＝11.9744(3)V＝7918.9(8)空間群 C2221(#20)Z值 8D計算1.055g/cm3強度測定衍射儀 Nonius KappaCCD輻射Mo Kα(λ＝0.71073)溫度室溫
2θ最大61°測定的反射數(shù)目 總共28494單次5148結(jié)構(gòu)解析和精化觀測次數(shù)(1＞2.0σ(I))4069變量數(shù)目 442反射/參數(shù)比 9.21剩余誤差R；Rw0.056；0.116本發(fā)明另一實施方案是羅品那韋的非溶劑化晶形。為了區(qū)別，將該實施方案的羅品那韋的非溶劑化晶形稱為IV型。
羅品那韋的IV型非溶劑化晶形可用于純化或分離羅品那韋以及制備施用羅品那韋的藥物組合物。
在優(yōu)選的實施方案中，羅品那韋的IV型非溶劑化晶形相對于羅品那韋的其它形式是基本上純的，所述其它形式包括非晶形、水合形式、溶劑化形式、其它非溶劑化形式和去溶劑化形式。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，固態(tài)FT中紅外光譜是表征羅品那韋的IV型非溶劑化晶形以及區(qū)分該IV型非溶劑化晶形與羅品那韋的其它晶形的手段。
羅品那韋的IV型非溶劑化晶形(包括基本上純的羅品那韋的IV型非溶劑化晶形)具有如表4所示的特征性固態(tài)FT-中紅外譜帶。表4顯示了羅品那韋的IV型非溶劑化晶形的19個特征性中-紅外譜帶中的每一個在固態(tài)中-IR光譜中的峰位置范圍。這意味著任何羅品那韋的IV型非溶劑化晶形在表4中所示每一個峰的位置范圍內(nèi)(最小到最大)具有峰。當以4cm-1的分辨率獲得固態(tài)中IR光譜時，還可以觀察到位置在一個或多個下列另外的特征譜帶中的峰1668-1674cm-1(強)，1656-1662cm-1(強)，1642-1648cm-1(強)。在較高的分辨率，或者在付里葉去卷積后，這些另外的峰是可區(qū)別得出來的。
羅品那韋的IV型非溶劑化晶形(包括基本上純的羅品那韋的IV型非溶劑化晶形)的主要特征是關(guān)于酰胺鍵羰基拉伸的固態(tài)FT-中紅外譜帶的位置。對于羅品那韋的IV型非溶劑化晶形，這些譜帶位于1680-1685cm-1和1625-1630cm-1范圍內(nèi)。此外，尤其是在較高分辨率，譜帶位于1668-1674cm-1，1656-1662cm-1和1642-1648cm-1范圍內(nèi)。任何羅品那韋的IV型非溶劑化晶形(包括基本上純的羅品那韋的IV型非溶劑化晶形)都將具有位于1680-1685cm-1范圍內(nèi)的峰和位于1625-1630cm-1范圍內(nèi)峰，并且還可以具有位于1668-1674cm-1范圍內(nèi)的峰、1656-1662cm-1范圍內(nèi)的峰和1642-1648cm-1范圍內(nèi)的峰。
羅品那韋的IV型非溶劑化晶形(包括基本上純的羅品那韋的IV型非溶劑化晶形)的特征還有分別在780-784cm-1，764-768cm-1和745-749cm-1范圍內(nèi)的固態(tài)紅外峰。
表4羅品那韋的IV型非溶劑化晶形的固態(tài)FT-中紅外譜帶的峰位置范圍

*W＝弱；M＝中等；MS＝較強；S＝強；VS＝很強羅品那韋的IV型非溶劑化晶形具有分別在附圖26、27、28、29和30中顯示的固態(tài)FF中紅外光譜、固態(tài)FT近紅外光譜、粉末X-射線衍射圖、固態(tài)13C核磁共振光譜和差示掃描量熱法(DSC)差示熱分析圖。
在如附圖28所示的羅品那韋的IV型非溶劑化晶形(包括基本上純的羅品那韋的IV型非溶劑化晶形)的粉末X-射線衍射圖中的特征峰的2θ角位置是6.85°±0.1°，9.14°±0.1°，12.88°±0.1°，15.09°±0.1°，17.74°±0.1°，18.01°±0.1°和18.53°±0.1°。
更優(yōu)選地，羅品那韋的IV型非溶劑化晶形(包括基本上純的羅品那韋的IV型非溶劑化晶形)的特征是，在如附圖2 8所示的X-射線衍射圖中，具有2θ角位置如下的峰6.85°±0.1°，9.14°±0.1°，10.80°±0.1°，12.04°±0.1°，12.88°±0.1°，15.09°±0.1°，17.74 °±0.1°，18.01°±0.1°，18.26°±0.1°，18.53°±0.1°，20.47°±0.1°和25.35°±0.1°。
當以1℃/分鐘的掃描速度進行差示掃描量熱法時(至150℃)，羅品那韋的IV型非溶劑化晶形的DSC差示熱分析圖表現(xiàn)出在117℃起始、在122℃達到峰值的熔化吸熱線(ΔH＝47J/g)。
羅品那韋的IV型非溶劑化晶形的單晶X射線參數(shù)和實驗詳述如下所述。
羅品那韋的IV型非溶劑化晶形的單晶X射線參數(shù)和實驗詳述實驗詳述結(jié)晶數(shù)據(jù)晶系 正交晶系晶格參數(shù) a＝15.065(8)b＝25.27(1)c＝9.732(3)V＝3704(3)3空間群 P212121(#20)Z值 4D計算1.13g/cm3強度測定衍射儀 Rigaku AFC5R
輻射 Cu Kα(λ＝1.54178)溫度 室溫2θ最大120.2 °校正 Lorentz-極化吸收(trans.Factors0.8362-0.9496)測定的反射數(shù)目 總共3145結(jié)構(gòu)解析和精化觀測的次數(shù)(1＞2.0σ(I))1434變量數(shù)目 415反射/參數(shù)比3.46剩余誤差R；Rw0.081；0.085羅品那韋的IV型非溶劑化晶形可以通過緩慢冷卻并將飽和的溶液緩慢蒸發(fā)從乙腈中制備，或者通過將非晶形的羅品那韋暴露在乙腈氛圍中來制備。此外，可將羅品那韋的乙腈溶液用羅品那韋的IV型非溶劑化晶體接種來產(chǎn)生更多的羅品那韋的IV型非溶劑化晶形。
用以下實施例進一步說明本發(fā)明的新的羅品那韋晶形的制備。
實施例1羅品那韋的I型高度水合的晶形的制備于室溫下在20mL乙醇40mL水的混合物中制備羅品那韋的飽和溶液。將飽和的溶液室溫攪拌并用注射器泵以0.15mL/分鐘的速度緩慢地加入水(54mL)。攪拌過夜后，抽濾出形成的沉淀(晶體)。
實施例2羅品那韋的I型高度水合的晶形的制備向NMR管中加入1.75mL水。然后在水的頂部非常小心地放置0.5mL羅品那韋的乙醇溶液(99.482mg羅品那韋/mL乙醇)。將試管蓋上蓋子以防止蒸發(fā)，然后將其靜置。約30天后得到羅品那韋的I型水合晶形的結(jié)晶，每分子羅品那韋含有大于0.5分子的水。
實施例3羅品那韋的I型高度水合的晶形的制備通過在約60℃溫?zé)岵睾偷財嚢鑼⒘_品那韋(30g)溶于360mL去離子蒸餾水和418mL 190驗證的乙醇的混合物。將熱的溶液重力過濾除去不溶物。將濾液在輕柔的攪拌下緩慢冷卻至室溫，然后用約50mg實施例1的產(chǎn)物接種。將混合物在室溫下中速攪拌3天。將形成的混合物真空過濾。將濾出的固體轉(zhuǎn)移到濾紙上并用刮鏟輕柔地將大塊弄碎。然后將固體轉(zhuǎn)移到玻璃結(jié)晶皿中并置于飽和氯化鈉溶液之上放置在干燥器中，保持恒定的75％相對濕度。在室溫(24±1℃)和75％相對濕度下干燥12天后，得到約20.5g所需的羅品那韋的水合晶形。粉末X射線衍射圖(圖5)。100MHz固態(tài)13C核磁共振光譜(附圖6)。固態(tài)FT近IR(附圖7)。固態(tài)FT中IR(附圖8)。熱重分析證實產(chǎn)物含有4.3％的揮發(fā)性物質(zhì)。
實施例4每分子羅品那韋含有大約0.5分子水的羅品那韋的I型水合晶形的制備將實施例3的產(chǎn)物(約100mg)負載到裝配有可控氣氛樣品室和熱載物臺的粉末X-射線衍射儀的樣本架上。在干燥的氮氣氛下將樣本以1℃/分鐘的速度溫?zé)嶂?0℃，并在該溫度保持。60-90分鐘后完全轉(zhuǎn)化成半水合物。粉末X-射線衍射圖(圖1)。
實施例5每分子羅品那韋含有大約0.5分子水的羅品那韋的I型水合晶形的制備將實施例3的產(chǎn)物(1g)作為薄層鋪在聚丙烯稱量舟皿中，并在真空烘箱中于約-65kPa和室溫干燥過夜。將所得吸濕性產(chǎn)物(羅品那韋的半水合物)轉(zhuǎn)移到玻璃瓶中，并在約-65kPa于室溫再干燥6小時。然后用聚丙烯蓋子將玻璃瓶迅速蓋上，并與無水硫酸鈣在干燥器中貯存。100MHz固態(tài)13C核磁共振光譜(附圖2)。固態(tài)FT近IR(附圖3)。固態(tài)FT中IR(附圖4)。熱重分析證實產(chǎn)物含有2％的揮發(fā)性物質(zhì)。
實施例6制備羅品那韋的II型異丙醇半溶劑化物晶形通過在磁攪拌下在加熱板上將混合物加熱至沸點來將羅品那韋(16g)溶解在50mL異丙醇中。然后將該溶液冷卻至室溫，形成了沉淀。將所得混合物在室溫攪拌24小時，同時進行適當攪拌以使沉淀剛好懸浮。通過抽濾收集沉淀，風(fēng)干，獲得了9.9g羅品那韋的II型異丙醇半溶劑化物晶形。產(chǎn)物的熱重分析表明存在揮發(fā)性物質(zhì)，相當于每2摩爾羅品那韋存在1摩爾異丙醇。粉末X-射線衍射分析證實了產(chǎn)物是晶體，紅外光譜證實了產(chǎn)物是羅品那韋的II型溶劑化晶形。固態(tài)FT中IR(附圖9)。固態(tài)FT近IR(附圖14)。
實施例7制備羅品那韋的II型異丙醇溶劑化物晶形(熱重分析證實了含有1.6％重量的異丙醇)在含有四個直徑為4mm的玻璃珠以促進混合的玻璃瓶內(nèi)將羅品那韋(1g)懸浮在2.5mL異丙醇中。蓋上玻璃瓶，在室溫將該懸浮液于室溫上下滾動4個月。然后將懸浮液轉(zhuǎn)移到Petri皿上，并讓溶劑緩慢地蒸發(fā)。然后將Petri皿置于真空烘箱中，將該真空烘箱溫?zé)嶂?0℃，并將樣本在-65kPa于50℃干燥25天以獲得本標題化合物。熱重分析證實了產(chǎn)物含有1.6％揮發(fā)性物質(zhì)。
實施例8制備羅品那韋的II型異丙醇溶劑化物晶形(熱重分析證實了含有2％重量的異丙醇)將實施例6產(chǎn)物的樣本用庚烷洗滌，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中干燥2天。將殘余物轉(zhuǎn)移到Petri皿上，并在真空烘箱中干燥，將該真空烘箱溫?zé)嶂?0℃，并將樣本在-65kPa于50℃干燥3天以獲得本標題化合物。熱重分析證實了產(chǎn)物含有2％揮發(fā)性物質(zhì)。固態(tài)FT中IR(附圖10)。固態(tài)FT近IR(圖15)。
實施例9制備羅品那韋的II型乙酸乙酯半溶劑化物晶形實施例9A制備羅品那韋粗產(chǎn)物將依據(jù)U.S.專利5,914,332(實施例38)由(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷(S)-焦谷氨酸鹽制得的羅品那韋粗產(chǎn)物(約85g，根據(jù)溶劑含量作了校正)溶解在318.5克乙酸乙酯中，并將該溶液真空濃縮至油狀物。將殘余物溶解在225克乙酸乙酯中，然后真空濃縮至油狀物兩次。在65℃將殘余物溶解在乙酸乙酯(約300mL)中，過濾以除去任何微量未溶解的固體，并真空濃縮至泡沫狀物。將該泡沫狀物溶解在338克乙酸乙酯中，并將該溶液分成4等份。
實施例9B制備羅品那韋的II型乙酸乙酯半溶劑化物晶形將一份在實施例9A中制得的羅品那韋溶液真空濃縮至油狀物，然后溶解在50mL無水乙醇中。真空除去溶劑。在加熱條件(約55-60℃)將殘余物在真空下保持30分鐘。將所得泡沫狀物在室溫溶解在乙酸乙酯(87mL)中。在混合不到5分鐘的時間內(nèi)，出現(xiàn)了明顯的固體。將所得漿液混合16小時，然后用87mL庚烷稀釋。3小時后，通過過濾收集固體，用36mL EtOAc/庚烷(1∶1v/v)洗滌，并在60℃真空干燥72小時，獲得了19.4克羅品那韋的II型乙酸乙酯半溶劑化物。固態(tài)FT中IR(附圖11)。固態(tài)FT近IR(附圖16)。通過熱重分析測得產(chǎn)物含有4.4％揮發(fā)性物質(zhì)。
實施例9C另一種方法制備羅品那韋的II型乙酸乙酯半溶劑化物晶形將依據(jù)U.S.專利5,914,332(實施例38)由(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷(S)-焦谷氨酸鹽制得的羅品那韋粗產(chǎn)物(約20g，根據(jù)溶劑含量作了校正)溶解在118克乙酸乙酯中，然后并將該溶液真空濃縮至油狀物。在46℃將殘余物溶解在95.7克乙酸乙酯中，然后真空濃縮至油狀物。在64℃將殘余物溶解在95.8克乙酸乙酯中。通過KF測定水分表明水分含量小于0.05％。將產(chǎn)物溶液冷卻至41℃，并用0.20克實施例9B的產(chǎn)物接種。將該溶液冷卻至35℃，并在該溫度混合1.25小時。然后用10分鐘將所得漿液冷卻至15℃，并在15-18℃混合1.5小時。通過過濾收集固體，用13.3克乙酸乙酯洗滌，在56-58℃真空干燥16小時，獲得了12.3克羅品那韋的II型乙酸乙酯半溶劑化物。
實施例10A制備羅品那韋的II型乙酸乙酯溶劑化物晶形(熱重分析證實了每2摩爾羅品那韋含有小于0.5摩爾的乙酸乙酯)將一份在實施例9A中制得的羅品那韋溶液真空濃縮至油狀物，然后溶解在50mL無水乙醇中。真空除去溶劑。在加熱(約55-60℃)條件下將殘余物在真空下保持30分鐘。將實施例9B產(chǎn)物的晶種加到所得泡沫狀物中。然后在室溫將該泡沫狀殘余物溶解在乙酸乙酯(87mL)中。在混合不到5分鐘的時間內(nèi)，出現(xiàn)了明顯的固體。將所得漿液混合16小時，然后用87mL庚烷稀釋。3小時后，通過過濾收集固體，用36mL EtOAc/庚烷(1∶1v/v)洗滌，并在60℃真空干燥72小時，獲得了19.37克羅品那韋的II型乙酸乙酯溶劑化物。固態(tài)FT中IR(附圖12)。固態(tài)FT近IR(附圖17)。通過熱重分析測得產(chǎn)物含有1.7％揮發(fā)性物質(zhì)。
實施例10B另一種方法制備羅品那韋的II型乙酸乙酯溶劑化物晶形(熱重分析證實了每2摩爾羅品那韋含有小于0.5摩爾的乙酸乙酯)將依據(jù)U.S.專利5,914,332(實施例2；經(jīng)由EDAC/HOBT偶聯(lián)將17.0g(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷與8.0g 2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸偶聯(lián))制得的羅品那韋粗產(chǎn)物在乙酸異丙酯中的溶液(約250mL)真空濃縮至油狀物。將殘余物溶解在250mL乙酸乙酯中，并真空濃縮，獲得了泡沫狀物。將該泡沫狀物溶解在120mL溫?zé)岬囊宜嵋阴ブ?。將該溶液分?份，每份重44.9克。將該溶液冷卻至室溫，之后迅速地發(fā)生了結(jié)晶。將其中一份在室溫攪拌過夜。通過過濾收集固體，用8ml乙酸乙酯洗滌，然后在22℃真空干燥40小時，之后在70℃真空干燥44小時，獲得了6.23克羅品那韋的II型乙酸乙酯溶劑化物。
實施例11制備羅品那韋的II型氯仿半溶劑化物晶形將羅品那韋(10g)溶解在30mL氯仿中。然后在磁攪拌下在加熱板中將該溶液加熱至沸。溶液的體積減至初始體積的約1/2后，滴加約10mL正庚烷直至溶液開始變混濁。然后加入約30mL氯仿，并繼續(xù)煮沸直至體積又減至初始體積的約1/2。加入約20mL氯仿，繼續(xù)煮沸直至體積又減至初始體積的約1/2。然后將該混合物緩慢地冷卻至室溫，讓其部分蒸發(fā)。緩慢地蒸發(fā)后，剩余具有糖蜜稠度的玻璃狀殘余物。將該殘余物與約20mL氯仿混合，并在加熱板上溫?zé)?。滴加正庚烷直至開始形成沉淀。通過將該混合物再溫?zé)醽砣芙獬恋?。將該溫?zé)岬娜芤恨D(zhuǎn)移至燒杯，將其置于含有約20mL庚烷的廣口瓶中，并讓其冷卻。約1小時后，形成了濃厚的固體沉淀。通過向燒杯的內(nèi)容物中加入約20mL氯仿將大部分沉淀再溶解。將該混合物靜置約1小時后，形成了少許針狀晶體。向包含燒杯的廣口瓶中再加入庚烷(約40mL)，將廣口瓶蓋上并靜置。一天后，燒杯含有大量晶體。通過真空過濾收集晶體。使用刮鏟將晶體塊輕柔地弄碎，并用廣口瓶中生長晶體的燒杯外面的氯仿/庚烷混合物洗滌晶體。產(chǎn)物的熱重分析表明存在揮發(fā)性物質(zhì)，相當于每2摩爾羅品那韋包含1摩爾氯仿。粉末X-射線衍射分析證實了產(chǎn)物是晶體，紅外光譜證實了產(chǎn)物是羅品那韋的II型溶劑化晶形。固態(tài)FT中IR(附圖13)。固態(tài)FT近IR(附圖18)。
實施例12制備羅品那韋的III型乙酸乙酯溶劑化物晶形在71℃將羅品那韋(7.03g)溶解在乙酸乙酯(33.11g)中。用45分鐘將該溶液冷卻至42℃，此時有明顯的固體。用30分鐘將該漿液冷卻至35℃，然后混合1小時。用13分鐘將該漿液冷卻至15℃，然后混合1小時。用13分鐘滴加混合的庚烷(25.1g)。將所得漿液混合30分鐘。通過過濾收集所得固體，用乙酸乙酯/混合的庚烷(1∶1v/v，20mL)洗滌，并在62℃真空干燥20小時，獲得了6.4g本標題化合物。粉末X-射線衍射分析證實了該產(chǎn)物是晶體，紅外光譜證實了該產(chǎn)物是羅品那韋的III型溶劑化晶形。固態(tài)FT中IR(附圖19)。固態(tài)FT近IR(附圖20)。熱重分析證實了產(chǎn)物含有2.3％揮發(fā)性物質(zhì)。
實施例13制備羅品那韋的III型乙酸乙酯溶劑化晶形將大約100mg羅品那韋溶解在約3mL乙酸乙酯中。向該溶液中緩慢且小心地加入約3mL庚烷。靜置后，通過液體擴散結(jié)晶作用來生長羅品那韋的III型溶劑化晶形。
實施例14制備羅品那韋的III型乙酸乙酯溶劑化晶形將一份在實施例9A中制得的羅品那韋溶液用14.8克乙酸乙酯稀釋，加熱至70-75℃，然后用75克庚烷稀釋，同時保持大于70℃的內(nèi)溫。將所得溶液在75℃加熱15分鐘，然后逐漸冷卻至室溫。在室溫混合過夜后，通過過濾收集固體，用36mL乙酸乙酯/庚烷(1∶1v/v)洗滌，并在60℃真空干燥72小時，獲得了21.5克本標題化合物。
實施例15制備羅品那韋的III型去溶劑化的晶形將羅品那韋(5g)置于100mL燒杯中。加入適當量的乙腈以剛好溶解約95％羅品那韋。有一些針狀晶體保持未溶解。將燒杯置于包含一層厚約1cm的無水硫酸鈣(DRIERITE)的廣口瓶內(nèi)。將廣口瓶蓋上，使其中的物質(zhì)在室溫保持靜置。靜置過夜后，沉淀出大量白色結(jié)晶物質(zhì)。從燒杯中傾出上清液(約6mL)。向沉淀中加入新鮮的乙腈(3-4mL)，然后用刮鏟輕柔地弄碎。通過抽濾收集固體，用約1mL乙腈洗滌。將固體轉(zhuǎn)移到Petri皿，并在室溫真空干燥，獲得了羅品那韋的III型去溶劑化晶形。粉末X-射線衍射分析證實了該產(chǎn)物是晶體，紅外光譜證實了產(chǎn)物是羅品那韋的III型晶形。熱重分析測定證實了產(chǎn)物含有低于0.05％的揮發(fā)性物質(zhì)。固態(tài)FT中IR(附圖21)。固態(tài)FT近IR(附圖22)。粉末X-射線衍射圖(附圖23)。100MHz固態(tài)13C核磁共振光譜(附圖24)。DSC熱分析圖(附圖25)。
實施例16制備羅品那韋的IV型非溶劑化晶形將羅品那韋(非晶形，1g)置于結(jié)晶皿(A)中。將該結(jié)晶皿置于含有約10mL乙腈并放置在加熱板上的更大的結(jié)晶皿(B)中。將中間大小尺寸的結(jié)晶皿(C)倒轉(zhuǎn)并放置在結(jié)晶皿A上，但是仍然在結(jié)晶皿B內(nèi)。將大的結(jié)晶皿(D)倒轉(zhuǎn)并放置在結(jié)晶皿A、B和C上。將加熱板溫?zé)嶂良s35℃，然后關(guān)掉加熱板。將整個裝配集合在室溫放置10天。10天后，所有乙腈都已經(jīng)蒸發(fā)。
將一部分所得結(jié)晶產(chǎn)物(0.1g)與乙腈(0.6mL)混合，并攪拌1小時。將該混合物過濾，并讓該固體風(fēng)干，獲得了羅品那韋的IV型非溶劑化晶形。
實施例17制備羅品那韋的IV型非溶劑化晶形在40-42℃將羅品那韋(259g)溶解在500g乙腈中。將該渾濁溶液經(jīng)由0.45μ尼龍膜過濾到2L圓底燒瓶中，并少量實施例16的晶體產(chǎn)物接種。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀裝置將燒瓶在不加熱或真空的條件下以10-20rpm旋轉(zhuǎn)過夜。形成了濃厚的針狀晶體的漿液。將該漿液在冰浴中冷卻1小時，然后在用氮氣覆蓋并用塑料膜掩蓋的臺式Neutsche濾器中過濾。將濾餅用乙腈洗滌，并在氮氣氛下吸干約30分鐘。將濾餅轉(zhuǎn)移到結(jié)晶皿中，并在60-65℃、20-21″Hg壓力于氮氣流下干燥一個周末，獲得了194.3g羅品那韋的IV型非溶劑化晶形。通過粉末X-射線衍射證實了產(chǎn)物是晶體，并通過固態(tài)FT中IR將其歸為羅品那韋的IV型非溶劑化晶形。固態(tài)FT中IR(附圖26)。固態(tài)FT近IR(附圖27)。粉末X-射線衍射圖案(附圖28)。100MHz固態(tài)13C核磁共振光譜(附圖29)。DSC熱分析圖(附圖30)。通過熱重分析證實了產(chǎn)物含有低于0.1％揮發(fā)性物質(zhì)。
當給藥以治療HI V感染時，羅品那韋優(yōu)選與利托那韋以4∶1(羅品那韋∶利托那韋)的比例聯(lián)合施用。包含4∶1比例的羅品那韋∶利托那韋的施用羅品那韋的優(yōu)選藥物組合物具有包封在軟彈性明膠膠囊中的下列組成。
羅品那韋133.3mg利托那韋33.3mg油酸，NF598.6mg丙二醇，USP 64.1mg聚烴氧基35蓖麻油，NF21.4mg(Cremephor EL)純化水，USP(蒸餾的) 4.3mg如果在組合物中使用羅品那韋的水合或溶劑化晶形，則根據(jù)晶形中存在的水或其它溶劑的量來調(diào)節(jié)羅品那韋的水合或溶劑化晶形的量。
優(yōu)選的組合物可依據(jù)下述方法制得。
采用下列方案來制備1000粒軟明膠膠囊規(guī)格(mg/膠囊) 名稱 量(g)Q.S. 氮，N.F. Q.S.
578.6 油酸，NF 578.633.3 利托那韋 33.364.1 丙二醇，USP 64.14.3純化水，USP(蒸餾水) 4.3133.3 羅品那韋 133.310.0 油酸，NF 10.021.4 聚烴氧基35蓖麻油，21.4NF10.0 油酸，NF 10.0將混合罐和合適的容器用氮氣吹掃。然后將578.6g油酸加到混合罐中。將混合罐加熱至28℃(不超過31℃)，并開始混合。然后在混合條件下將33.3g利托那韋加到油酸中。將丙二醇和水加到混合罐中，并繼續(xù)混合直至溶液變澄清。然后將133.3g羅品那韋加到混合罐中，并繼續(xù)混合。將10g油酸加到罐中，并混合直至溶液澄清。將21.4g聚烴氧基35蓖麻油，NF加到該混合罐中并繼續(xù)混合，然后加入10g油酸。將該溶液在2-8℃貯存直至裝膠囊。將0.855g該溶液填充到每粒軟明膠膠囊中，然后將軟明膠膠囊干燥，并在2-8℃貯存。
當描述羅品那韋的晶形時，本文所用的術(shù)語“基本上純”是指該羅品那韋的晶形的純度大于約90％。這意味著該羅品那韋的晶形不含有約10％以上的任何其它化合物，特別是不含有約10％以上的任何其它形式的羅品那韋，例如非晶形、溶劑化物形式、非溶劑化物形式和去溶劑化物形式。更優(yōu)選地，術(shù)語“基本上純”是指純度大于約95％的羅品那韋的晶形。這意味著該羅品那韋的晶形不含有約5％以上的任何其它化合物，特別是不含有約5％以上的任何其它形式的羅品那韋，例如非晶形、溶劑化物形式、非溶劑化物形式和去溶劑化物形式。甚至更優(yōu)選地，術(shù)語“基本上純”是指純度大于約97％的羅品那韋的晶形。這意味著該羅品那韋的晶形不含有約3％以上的任何其它化合物，特別是不含有約3％以上的任何其它形式的羅品那韋，例如非晶形、溶劑化物形式、非溶劑化物形式和去溶劑化物形式。
還甚至更優(yōu)選地，術(shù)語“基本上純”是指純度大于約98％的羅品那韋的晶形。這意味著該羅品那韋的晶形不含有約2％以上的任何其它化合物，特別是不含有約2％以上的任何其它形式的羅品那韋，例如非晶形、溶劑化物形式、非溶劑化物形式和去溶劑化物形式。
最優(yōu)選地，術(shù)語“基本上純”是指純度大于約99％的羅品那韋的晶形。這意味著該羅品那韋的晶形不含有約1％以上的任何其它化合物，特別是不含有約1％以上的任何其它形式的羅品那韋，例如非晶形、溶劑化物形式、非溶劑化物形式和去溶劑化物形式。
樣本的粉末X-射線衍射分析是按照下述方式進行的。進行X-射線衍射分析的樣本是通過將樣本粉末(用研缽和研杵或者用玻璃顯微鏡載玻片將限定量的樣本研磨成細粉末)以薄層的形式涂布在樣本架上，并用顯微鏡載玻片輕輕地弄平。樣本在下列3個配置當中的一個配制中運轉(zhuǎn)環(huán)狀散裝架、石英零本底板或熱載物臺固定器(與零本底板類似的固定)。X-射線粉末衍射是用XDS 2000θ/θ衍射儀(Scintag；具有液氮或Peltier冷卻的鍺固態(tài)檢測器的2kW標準聚焦X-射線管；45kV和30-40ma；X-射線源Cu-Kα1；范圍2.00-40.00°2θ；掃描速度0.5或2°/分鐘)，XRD-6000衍射儀(Shimadzu；具有NaI閃爍檢測器的精細聚焦X-射線管；45kV和30-40ma；X-射線源Cu-Kα1；范圍2.00-40.00°2θ；掃描速度2°/分鐘)或I-2X-射線衍射儀(Nicolet；閃爍檢測器；50kV和30ma；X-射線源Cu-Kα1；范圍2.00-40.00°2θ；掃描速度2°/分鐘)。在熱載物臺固定器中的樣本的相對濕度可用相對濕度發(fā)生器(model RH200，VTI Corp.)控制。
多晶型物的特征粉末X-射線衍射圖峰的位置是按照角位置(2θ)報告的，允許的波動為±0.1°。該允許的波動是由美國藥典第1843-1844頁(1995)規(guī)定的?！?.1°的波動是在當比較兩個粉末X-射線衍射圖時使用的。實際上，如果一個圖案的衍射圖的峰被賦于是測定的峰位置±0.1°的角位置(2θ)范圍，另一圖案的衍射圖的峰被賦于是測定的峰位置±0.1°的角位置(2θ)范圍，并且如果這些峰位置的范圍重疊時，則認為兩個峰具有相同的角位置(2θ)。例如，如果測定的一個圖案的衍射圖的峰具有5.20°的峰位置，則為了比較，允許的波動容許該峰被賦予5.10°-5.30°的位置。如果測定的另一衍射圖的比較峰具有5.35°的峰位置，則為了比較，允許的波動容許該峰被賦予5.25°-5.45°的峰位置。因為在這兩個峰位置的范圍之間有重疊(即5.10°-5.30°和5.25°-5.45°)，則認為進行比較的這兩個峰具有相同的角位置(2θ)。
樣本的固態(tài)核磁共振分析是按照下述方式進行的。使用具有下列參量的Bruker AMX-400儀器CP-MAS(交叉偏振幻角自旋)；13C的分光計頻率為100.6MHz；脈沖序列為VA-CP2LEV；接觸時間為2.5毫秒；自旋速度為7000Hz；再循環(huán)延遲時間為5.0秒；3000次掃描)。
樣本的FT近紅外分析是按照下述方式進行的。樣本作為包含在干凈的1英錢小瓶中的純的未稀釋粉末進行分析。使用具有下述參量的具有Nicolet SabIR近紅外漫反射纖維光學(xué)探針附件的NicoletMagna System 750 FT-IR分光計檢測器是PbS；光束分解器是CaF2；樣本掃描的次數(shù)是16；分辨率是8cm-1。
樣本的FT中紅外分析是按照下述方式進行的。樣本是作為純的未稀釋粉末分析的。使用具有Nicolet NIC-PLAN顯微鏡和MCT-A液氮冷卻的檢測器的Nicolet Magna System 750 FT-IR分光計。將樣本放置在13mm×1mm BaF2圓盤樣本架上。以4cm-1分辨率收集64次掃描。
樣本的差示掃描量熱法是按照下述方式進行的。具有TAInstruments DSC室和用于數(shù)據(jù)分析的Thermal Solutions版本2.3軟件的T.A.Instruments Model 2920差示掃描量熱器。分析參數(shù)為樣本量4-10mg，放置在鋁盤中，密封，然后在蓋子中戳一個針孔；加熱速度在干燥的氮氣吹掃下(40-50mL/分鐘)1℃/分鐘。
熱重分析是通過以1℃或5℃/分鐘的速度將樣本從室溫加熱至200℃來進行的。
上文僅是為了舉例說明本發(fā)明，并不是將本發(fā)明限制到所公開的實施方案。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的變型和改變在由權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明范圍和性質(zhì)內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備非溶劑化的羅品那韋晶形的方法，其中所述晶形具有(1)在固態(tài)紅外光譜中其位置位于1680-1685cm-1范圍內(nèi)的一個峰和在固態(tài)紅外光譜中其位置位于1625-1630cm-1范圍內(nèi)的一個峰；和/或(2)在粉末X-射線衍射圖案中在下列2θ角值的特征峰6.85°±0.1°、9.14°±0.1°、12.88°±0.1°、15.09°±0.1°、17.74°±0.1°、18.01°±0.1°和18.53°±0.1°；所述方法包括(a)緩慢冷卻并蒸發(fā)羅品那韋的乙腈飽和溶液，并任選地(b)用步驟(a)中得到的非溶劑化的羅品那韋晶形接種羅品那韋的第二乙腈溶液。
2.一種羅品那韋晶形，它是用權(quán)利要求1的方法得到的。
3.權(quán)利要求2的羅品那韋晶形，其純度大于90％。
4.一種非溶劑化的羅品那韋晶形，其中所述晶形具有(1)在固態(tài)紅外光譜中其位置位于1680-1685cm-1范圍內(nèi)的一個峰和在固態(tài)紅外光譜中其位置位于1625-1630cm-1范圍內(nèi)的一個峰；和/或(2)在粉末X-射線衍射圖案中在下列2θ角值的特征峰6.85°±0.1°、9.14°±0.1°、12.88°±0.1°、15.09°±0.1°、17.74°±0.1°、18.01°±0.1°和18.53°±0.1°。
5.權(quán)利要求4的羅品那韋晶形，其中所述晶形具有在固態(tài)紅外光譜中其位置位于1680-1685cm-1范圍內(nèi)的一個峰、在固態(tài)紅外光譜中其位置位于1668-1674cm-1范圍內(nèi)的一個峰、在固態(tài)紅外光譜中其位置位于1656-1662cm-1范圍內(nèi)的一個峰、在固態(tài)紅外光譜中其位置位于1642-1648cm-1范圍內(nèi)的一個峰、和在固態(tài)紅外光譜中其位置位于1625-1630cm-1范圍內(nèi)的一個峰。
6.權(quán)利要求4的羅品那韋晶形，其中所述晶形具有在粉末X-射線衍射圖案中在下列2θ角值的特征峰6.85°±0.1°、9.14°±0.1°、10.80°±0.1°、12.04°±0.1°、12.88°±0.1°、15.09°±0.1°、17.74°±0.1°、18.01°±0.1°、18.26°±0.1°、18.53°±0.1°、20.47°±0.1°和25.35°±0.1°。
7.權(quán)利要求4-6中任一項的羅品那韋晶形，其純度大于90％。
8.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求2-7中任一項的羅品那韋晶形。
9.權(quán)利要求2-7中任一項的羅品那韋晶形在制備用于治療HIV感染的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了羅品那韋的新晶形。
文檔編號A61K31/513GK101066952SQ200710112398
公開日2007年11月7日 申請日期2001年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月30日
發(fā)明者D·A·迪克曼, S·切姆伯卡, J·J·福爾特, R·F·亨賴, D·勒楚加－巴勒斯特羅斯, Y·牛, W·波特 申請人:艾博特公司