專利名稱：一種治療婦科疾病的中藥制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于中藥制劑，具體地是涉及一種治療婦科經(jīng)前期緊張綜合征疾病的中藥制劑。
技術背景經(jīng)前期緊張綜合征(PMS)是指婦女于月經(jīng)來潮前7 14天所出現(xiàn)的一系列神經(jīng)精神癥狀 及水液代謝紊亂的一組綜合癥候群，臨床中常表現(xiàn)為經(jīng)前情緒抑郁、煩躁易怒、失眠多夢、 乳房脹痛、全身乏力、腹脹浮腫等，屬中醫(yī)月經(jīng)前后諸癥范疇，多發(fā)于20 40歲之間的育齡 期婦女。由于該病伴隨月經(jīng)每呈周期性反復發(fā)作，且病程較長，不僅嚴重地影響患者的身心 健康，同時對患者的工作、學習以及日常生活均產(chǎn)生了諸多不利因素，并可因此導致月經(jīng)不 調(diào)、不孕等其他婦科疾患。該病的發(fā)病率約為30%~90%，其中8。/。癥狀嚴重者需要治療。Internet 網(wǎng)上資料檢索同樣顯示，該病國外現(xiàn)患病率為79.18%，國內(nèi)患者的發(fā)病率約89%。隨著現(xiàn)代 社會的高速發(fā)展，工作、生活節(jié)奏明顯加快，該病的發(fā)病率呈持續(xù)上升的趨勢，從而成為婦 科臨床中極為常見的多發(fā)性疾病，有關該病的研究與治療也越來越受到人們的廣泛重視。近年來，有關經(jīng)前期緊張綜合征的研究較多，如徐松泉等人通過對經(jīng)前期緊張綜合征患 者心理探討中發(fā)現(xiàn)，此類患者在處理應激源時較多采用認知超脫和逃避方式，而使用問題解 決應付較少，固而建儀在治療中應進行必要的心理干預，提高應激能力。喬明琦等人探索采 用獼猴模擬經(jīng)前期緊張綜合征肝氣逆證病變，對尋找中西醫(yī)學在基礎理論層面的交叉融合點， 都具有十分重要的意義。臨床研究方面，除了常規(guī)綜合治療外，國外報道有認為補充鈣劑是 治療經(jīng)前期緊張綜合征的一種簡單而有效的方法，可以明顯改善黃體期的各種癥狀。也有報 道認為，在黃體期用丹那唑?qū)p輕經(jīng)前期乳腺痛有高效，并且?guī)缀鯖]有副作用[6。中醫(yī)對經(jīng)前期緊張綜合征的臨床研究報道較多，如梁香云氏以臟腑氣血理論為指導，分 別采用柴胡疏肝散、健固湯、知柏地黃湯加減治療本病60例，治愈37例占62%，臨床總有 效率93%。高樟娥用自擬疏肝解郁湯治療本病60例，治愈率高達83.33%，總有效率96.37%。 陳小玲將本病歸納為氣滯血瘀，經(jīng)前乳結；脾腎陰虛，經(jīng)前水腫；陰虛陽亢，經(jīng)前頭痛。分 別采用疏肝理氣，活血化瘀；溫補脾腎，化氣行水；補益肝腎，平肝潛陽等法治療本病，均
取得了可喜療效。申偉平總結其臨床心得認為，本病多屬心肝熱甚、脾虛濕陰、痰蒙清竅所 致的神不守舍之實證，治以瀉肝清心，健脾豁痰，蕩滌胃腸為法，認為對無排卵性月經(jīng)以滋 補肝腎，養(yǎng)血填精為主；有排卵而黃體功能不健者，重點健脾益腎，并且必須于每次經(jīng)前14 天開始服藥，連服3個月經(jīng)周期。此外，張林等人釆取針灸中藥并用治療經(jīng)前期緊張綜合征， 取穴中極、關元、足三里、三陰交，方以逍遙散加減，通過臨床50例觀察顯示，治愈39例 達78%，臨床總有效率達96%。馬志欽等人用中藥王不留行子耳穴貼壓治療本病56例，治 愈39例占69.6%，臨床總有效率91%。王敏等人更是從中醫(yī)食療入手，通過增補與強化所需 營養(yǎng)以消除經(jīng)前期緊張綜合征。他們認為，膳食營養(yǎng)平衡失調(diào)可加重本病的發(fā)生與發(fā)展，因 而采用自行研制的富含鐵、維生素、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)素的"桑荔紅假日寶"(由血粉、豆奶粉、 黑芝麻粉、桑椹、荔枝精、菊花、紅花等組成)治療本病，取得了明顯的治療效果。以上嘗 試，無疑拓展了非藥物治療經(jīng)前期緊張綜合征的研究領域。有關經(jīng)前期緊張綜合征的治療，西醫(yī)目前大多采用綜合治療的辦法，如心理或精神治療、 糾正水鈉潴留、激素治療、鎮(zhèn)靜劑和精神安定劑、興奮劑對癥治療等。至于某一特定的治療 該病的西藥，至令尚無。中醫(yī)對該病的治療主要立足于臨床辯證論治，往往是臨床醫(yī)生根據(jù) 患者病情施方，以中藥湯劑治療為主。有關治療該病的中成藥，臨床中大多選用傳統(tǒng)中藥逍 遙丸，但效果不甚理想。至于中藥新藥，目前僅有江蘇揚子江藥業(yè)集團研制的經(jīng)前平顆粒， 以及少數(shù)尚在研制過程中的中藥新藥品種，遠遠不能滿足臨床用藥之需求。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明需要解決的技術問題是提供一種可治療經(jīng)前期緊張綜合征的中藥制劑，該中藥制 劑療效確切且無明顯毒副作用。解決上述技術問題的技術方案為一種中藥制劑，制成有效成分的原料重量份組成為: 柴胡 2.0-2.4份 白芍4.2-4.6份It^厴Pff3.0-3.5份 郁金3.0-3.5份酸麥仁 4.2-4.6份 龍骨4.2-4.6份炒枳殼 3.0-3.5份 佛手1.5-1.8份北沙參 4.3-4.5份 枸杞子4.2-4.6份牡蠣 4.2-4.6份 木香1.5-1.8份。 優(yōu)選地，所述中藥制劑的制成有效成分的原料重量份組成為:柴胡2.2份白芍4.4份北沙參4.4份香附3.3份郁金3.3份枸杞子4.4份酸棗/f:4.4份龍骨4.4份牡蠣4.4份枳殼(炒)3.3份 佛手1.65份 木香 1.65份。所述中藥制劑可是口服液、合劑、糖漿、膏劑、片劑、散劑、丸劑、膠囊或顆粒劑。本發(fā)明的另一目的是提供述中藥制劑的制備方法。一種制備上述中藥制劑的方法，主要包括以下步驟(1) 取龍骨、牡蠣混合，加水煎煮、濃縮后備用；(2) 取柴胡、香附、郁金、木香蒸餾提取揮發(fā)油，采用P-CD飽和水溶液法，制成P-CD (P-環(huán)糊精)包合物，靜置，濾過，濾渣低溫真空干燥，備用，蒸餾后的水溶液另器收集；(3) 將步驟(2)中藥渣與白芍，北沙參，枸杞子，酸棗仁，佛手，枳殼(炒)合并， 加水煎煮，濾過，濾液與步驟(2)中蒸餾后的水溶液合并，濃縮至相對密度為1.10~1.12(70~75°C)的清膏，加乙醇使含醇量達60%，攪勻，靜置，濾過；濾液回收乙醇，然后加入 步驟(1)中的濃縮液，混勻，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.00~1.10(70 75°C)，即得所述中藥制 劑清膏。然后，在步驟(3)所得中藥制劑清膏中加入適量糊精，噴霧干燥，再加入適量糊精、 甜菊苷及P-CD包合物，混勻、制粒、低溫干燥，即得顆粒劑；將步驟(3)所得中藥制劑清膏噴霧干燥，制粒，裝入膠囊，得膠囊劑；將步驟(3)所得中藥制劑清膏噴霧干燥，加入適量敷料，經(jīng)壓制，即可制成片劑；將步驟(3)所得的中藥制劑清膏經(jīng)稀釋后，灌裝，即可成為口服液、糖漿、合劑、膏劑等。本發(fā)明的另一 目的是提供上述中藥制劑的應用。 上述中藥制劑在制備治療經(jīng)前期緊張綜合征的藥物中的應用。
本發(fā)明的中藥制劑以柴胡為君，取其疏肝解郁之用誠如《本草經(jīng)解》所曰"柴胡，其 主心腹胃腸中結氣者，凡十一經(jīng)皆取決于膽，柴胡輕清，升達膽氣，膽氣條達，則十一藏從 之宣化，故心腹腸胃中，凡有結氣，皆能散之也"。白芍養(yǎng)陰柔肝，緩急止痛，《滇南本草》 稱之"收肝氣逆病，調(diào)養(yǎng)心肝脾經(jīng)血，舒肝降氣，止肝氣疼痛"；沙參清肺養(yǎng)陰，益胃生津， 所主"一切陰虛火炎，似虛似熱，逆氣不降，清氣不升，煩渴咳嗽，脹滿不食"《林仲先醫(yī)案》， 與白芍相伍則更增養(yǎng)陰潤燥之能，以順肝臟喜潤惡燥之性，故為方中之臣。枸杞補益肝腎， 棗仁養(yǎng)心安神，二藥相合，共佐白芍，沙參滋水涵木，緩肝之急。龍骨甘澀入肝，有收斂止 脫，鎮(zhèn)驚安神之妙；牡蠣平肝潛陽，咸為軟堅之利，二藥重鎮(zhèn)降逆，以平肝氣之逆，亦為方 中之佐。枳實破氣消積，佛手理氣和中，木香行氣止痛，三藥常與柴胡、香附、郁金等藥配 伍使用，乃疏肝理氣止痛常用之藥，誠為方中佐使之用。全方互伍，疏肝解郁，理氣和中， 從而達到治療上述病癥之目的。本發(fā)明的中藥制劑系用單一中藥品種治療經(jīng)前期緊張綜合征，不同于西醫(yī)采用綜合治療 的手段，其方法創(chuàng)新，同時便于臨床推廣使用。本發(fā)明的中藥制劑采用水提醇沉，噴霧干燥的制備工藝，方法簡單易行，適合工業(yè)化大 生產(chǎn)之要求。所制定的產(chǎn)品質(zhì)量控制方法、穩(wěn)定性好，重現(xiàn)性強，能夠較好地控制本品的產(chǎn) 品質(zhì)量。且根據(jù)藥理試驗表明，所述中藥制劑療效確切；毒理試驗表明，在規(guī)定劑量內(nèi)長期 服用無明顯毒副作用。藥效學研究本發(fā)明的中藥制劑能使已烯雌酚引起雌性大鼠高雌激素水平模型升高的平均陰道上皮脫落細胞的角化指數(shù)降低，血清E2、 P、 PRL水平下降，子宮卵巢指數(shù)等降低，使子宮、卵巢、乳腺，大腸等有關臟器病理學變化有一定改善。此外，有一定的鎮(zhèn)痛作用，降低ip冰醋酸、縮宮素引起的扭體反應，提高熱板鎮(zhèn)痛試驗的痛閾百分率；有一定的鎮(zhèn)靜作用，能降低 小鼠的自主活動數(shù)，增加戊巴比妥鈉閾下劑量小鼠的入睡百分率；對家兔正常在體子宮的收 縮活動有明顯的抑制作用，并能拮抗縮宮素引起子宮收縮活動的興奮，使收縮頻率、幅度和 活力均降低。毒理學研究1、急性毒性試驗本發(fā)明的中藥制劑小鼠一日多次灌胃的最大給藥量為480克生藥/kg， 按成人60kg,日用生藥重76g計算，為臨床用藥的380倍；肝郁舒顆粒大鼠一日多次灌胃的 最大給藥量為240g生藥/kg，為臨床用藥的190倍。2、長期毒性試驗本發(fā)明的中藥制劑68g生藥/kg《1， 34g生藥/kg《1和17 g生藥/kg-d—1 (分別相當人用量的54倍、27倍和13.5倍)，連用24周，動物外觀體征，活動行為，攝食， 糞便等未見異常；血液學和肝腎功能等各項指標及血糖、血脂均在正常范圍內(nèi)波動；臟器系 數(shù)給藥組與正常組比較。未見統(tǒng)計學差異性。病理學報告證明，本品對大鼠實質(zhì)臟器(心、 肝、腎、腦)無毒性損害，也不引起內(nèi)分泌(甲狀腺、腎上腺、胰腺)、免疫(胸腺)、消化 (胃、腸)、生殖(卵巢、子宮、睪丸、附睪、前列腺)等其他器官病變。
具體實施方式
實施例l本實施例的中藥制劑的制成有效成分的原料重量份組成為柴胡 220g 白芍 440 g 北沙參440 g香附(麟U) 330 g 郁金 330 g 枸杞子440 g酸麥仁 440 g 龍骨 440g 牡蠣440 g枳殼(炒) 330 g 佛手 165g 木香 1.65 g。本實施例的中藥制劑的制備方法如下(1) 取龍骨、牡蠣混合，加水煎煮、濃縮后得濃縮液備用；(2) 取柴胡、香附、郁金、木香蒸餾提取揮發(fā)油，采用P-CD飽和水溶液法，制成P-CD (j3-環(huán)糊精)包合物，靜置，濾過，濾渣低溫真空干燥，備用，蒸餾后的水溶液另器收集；(3) 將步驟(2)中藥渣與白芍，北沙參，枸杞子，酸棗仁，佛手，枳殼(炒)合并， 加水煎煮，濾過，濾液與步驟(2)中蒸餾后的水溶液合并，濃縮至相對密度為1.10 1.12(70~75°C)的清膏，加乙醇使含醇量達60%，攪勻，靜置，濾過；濾液回收乙醇，然后加入 備用的濃縮液，混勻，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.05(70 75"C)的清膏，加入適量糊精，噴霧干 燥。再加入適量糊精、甜菊苷及P-CD (P-環(huán)糊精)包合物，混勻、制粒、低溫干燥，共制 成1000g顆粒。
質(zhì)量標準本標準采用薄層色譜法定性檢出本品中柴胡(對照藥材)、白芍(芍藥苷)、 枸杞子(對照藥材)、枳殼(柚皮苷)、佛手(對照藥材)；采用高效液相色譜法定量測定本品 每lg含白芍以芍藥苷(C23H280 )計，不得少于2.5mg。以上檢測方法可靠，重現(xiàn)性好。穩(wěn)定性試驗本品穩(wěn)定性試驗表明，本品性質(zhì)穩(wěn)定，各項指標均符合標準要求。實施例2本實施例的中藥制劑的制成有效成分的原料重量份組成為柴胡 210 g白芍420 g 北沙參430 g香附(mU)300 g郁金 300 g 枸杞子430 g酸棗仁 420 g 龍骨420 g 牡蠣420 g枳殼(炒)300 g佛手 160 g 木香160 g。制備方法和質(zhì)量標準檢測方法和實施例1基本相同，不同的是，在濃縮至相對密度為 1.05(70 75'C)的清膏后，噴霧干燥，制粒，裝入膠囊，得膠囊劑，實施例3本實施例的中藥制劑的制成有效成分的原料重量份組成為 柴胡 240 g 白芍455 g 北沙參450 g香附(醋制)350 g 郁金 350 g 枸杞子 455 g 酸棗仁 460 g 龍骨460 g 牡蠣460 g枳殼(炒) 340 g佛手170g木香180 g。制備方法和質(zhì)量標準檢測方法和實施例1基本相同，不同的是，在濃縮至相對密度為 1.05(70 75'C)的清膏后，將清膏稀釋，灌裝，即可成為口服液。實施例4用實施例1-3所得到的中藥制劑治療經(jīng)前期緊張綜合征: 一、 一般資料
臨床觀察病歷共計80例，其中治療組、對照組各40例，年齡為18 40歲的經(jīng)前期緊張 綜合征患者且符合中醫(yī)肝氣郁結證分型標準。組間患者的年齡、病程以及病情輕重程度基本 一致，無顯著差異，具有可比性。二、 治療方法采用隨機雙盲平行對照，治療組用肝郁舒顆粒，口服，l日3次，l次6克，2周為1個 療程，連續(xù)觀察3個月經(jīng)周期；對照組用逍遙散顆粒，口服，1日3次，l次6克，2周為1 個療程，連續(xù)觀察3個月經(jīng)周期。全部患者在治療期間停止使用與治療本病相關的藥物及其 他治療方法。三、 診斷標準1、 西醫(yī)診斷(1) 月經(jīng)來潮前7—14天，精神緊張、憂郁、煩躁、失眠、多夢、乳房脹痛、頭暈、頭 痛等，伴隨月經(jīng)周期出現(xiàn)，行經(jīng)后即消失。(2) 基礎體溫測定，可有黃體期縮短，排卵后體溫上升緩慢或不規(guī)則。(3) 內(nèi)分泌測定，可有雌激素，孕激素比值升高，體內(nèi)雌激素過多或相對過多。2、 中醫(yī)辯證 肝氣郁結證經(jīng)前乳脹、乳痛、胸脅脹滿或脹痛、頭暈頭痛，煩躁易怒，口干口苦，失眠多夢，舌紅 少苔，脈弦滑。3、 臨床癥狀評分標準經(jīng)前乳房作脹 2分經(jīng)前乳房脹痛 4分乳房脹痛、不能觸衣 6分 脅肋脹滿 4分脅肋脹痛 6分心緒不寧 2分精神緊張或憂郁 4分煩躁易怒 6分夜眠多夢 2分難以入睡 4分徹夜難眠 6分4、病情輕重分級標準 輕度.*中醫(yī)證候積分58分 中度中醫(yī)證候積分9—16分 重度中醫(yī)證候積分217分四、試驗病例標準1、 納入病例標準凡符合本病診斷標準及中醫(yī)辯證標準，年齡在1840歲之間的患者，經(jīng)簽署知情同意書 后，均可以納入試驗標準。其中，中度以上患者不少于2/3。2、 排除病例標準(1) 年齡在18歲以下或40歲以上，屬于青春期或更年期月經(jīng)功能紊亂之婦女，過敏體 質(zhì)或?qū)Ρ舅庍^敏者。(2) 未能排除II期以上高血壓、視力障礙、前庭功能障礙(美尼爾氏征)、乳房腫瘤、
慢性結腸炎或腸道腫瘤等病患者。(3)合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者。(4)不符合納入標準，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效，或資料不全等影響療效或安全性 判斷者。3、 中止試驗標準(1) 試驗過程中，出現(xiàn)其他嚴重并發(fā)疾病的患者。(2) 試驗過程中，發(fā)生嚴重不良反應，根據(jù)醫(yī)生判斷應停止試驗的患者。(3) 非療效原因而未能堅持治療，主動提出退出試驗的患者。4、 剔除和脫落的病例標準(1) 受試者因故未能完成試驗而中途退出試驗的患者，合并使用本試驗規(guī)定不許合并使 用的藥物者，均為脫落病例。(2) 不符合本臨床研究方案納入標準而被誤納入的患者，應作為剔除病例。 4、療效判定標準(l)臨床痊愈臨床癥狀消失，臨床積分恢復至O分，基礎體溫測定或內(nèi)分泌測定基本 正常，治療結束后觀察3個月經(jīng)周期無復發(fā)。2、 顯效主要癥狀明顯好轉(zhuǎn)，臨床積分降至治療前的1/2以下，基礎體溫或內(nèi)分泌測定 接近正常，治療結束后觀察3個月經(jīng)周期未加重。3、 有效主要癥狀得到控制，程度有所減轉(zhuǎn)，臨床積分降至治療前的1/2—3/4，治療結 束后部分癥狀雖反復，但較治療前有減輕。4、 無效臨床癥狀無好轉(zhuǎn)或加重。五、治療結果臨床觀察結果表明，治療組40例，痊愈25例占62.5%，顯效7例占17.5%，有效5例
占125.%，無效3例占7.5%，愈顯率80%，總有效率925%;對照組40例，痊愈17例占42.5%， 顯效ll，占27.5%，有效4例占10%，愈顯率70%，總有效率80%。兩組比較，治療組療效 明顯高于對照組。臨床觀察過程中，兩組患者均未發(fā)現(xiàn)任何不良反應。
權利要求
1、一種中藥制劑，其特征是制成有效成分的原料重量份組成為柴胡 2.0-2.4份白芍 4.2-4.6份北沙參 4.3-4.5份醋制香附 3.0-3.5份郁金 3.0-3.5份枸杞子 4.2-4.6份酸棗仁4.2-4.6份龍骨 4.2-4.6份牡蠣4.2-4.6份炒枳殼3.0-3.5份佛手 1.5-1.8份木香1.5-1.8份。
2、 根據(jù)權利要求l所述的中藥制劑，其特征是制成有效成分的原料重量份組成為柴胡2.2份白芍4.4份北沙參4.4份麟瞎附3.3份郁金3.3份枸杞子4.4份酸棗仁4.4份龍骨4.4份牡蠣4.4份炒枳殼3.3份佛手1.65份木香1.65份。
3、 根據(jù)權利要求所述的中藥制劑，其特征是，該中藥制劑是口服液、合劑、糖漿、膏劑、片 劑、散劑、丸劑、膠囊或顆粒劑。
4、 一種制備如權利要求1所述中藥制劑的方法，主要包括以下步驟(1) 取龍骨、牡蠣混合，加水煎煮、濃縮后得濃縮液備用；(2) 取柴胡、香附、郁金、木香蒸餾提取揮發(fā)油，采用P-CD飽和水溶液法，制成|3-環(huán)糊精包合物，靜置，濾過，濾渣低溫真空干燥，備用，收集蒸餾后的水溶液；(3) 將步驟(2)中藥渣與白芍，北沙參，枸杞子，酸棗仁，佛手，炒枳殼合并，加 水煎煮，濾過，濾液與步驟(2)中蒸餾后的水溶液合并，濃縮至相對密度為1.10 U2(70 75'C) 的清膏，加乙醇使含醇量達60%，攪勻，靜置，濾過；將濾液回收乙醇，然后加入步驟(1) 中的濃縮液，混勻，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.00~1.10(70~75°C)，得所述中藥制劑清膏。
5、 、根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征是，還包括在步驟(3)所得中藥制劑清膏中加 入適量糊精，噴霧干燥，再加入適量糊精、甜菊苷及e-CD包合物，混勻、制粒、低溫干燥， 即得顆粒劑。
6、 根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征是，還包括將步驟(3)所得中藥制劑清膏噴霧 干燥，制粒，裝入膠囊，得膠囊劑。
7、 根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征是，還包括將步驟(3)所得中藥制劑清膏噴霧 干燥，加入適量敷料，經(jīng)壓制，制成片劑。
8、 、根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征是，將步驟(3)所得的中藥制劑清膏經(jīng)稀釋后， 灌裝，即可成為口服液、糖漿、合劑或膏劑。
9、 權利要求1所述中藥制劑在制備治療經(jīng)前期緊張綜合征的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中藥制劑，其制成有效成分的原料重量份組成為柴胡2.0-2.4份；白芍4.2-4.6份；北沙參4.3-4.5份；醋制香附3.0-3.5份；郁金3.0-3.5份；枸杞子4.2-4.6份；酸棗仁4.2-4.6份；龍骨4.2-4.6份；牡蠣4.2-4.6份；炒枳殼3.0-3.5份；佛手1.5-1.8份；木香1.5-1.8份。本發(fā)明還公開了該中藥制劑的制備方法以及其在制備治療經(jīng)前期緊張綜合征的藥物中的應用。該中藥制劑療效確切且無明顯毒副作用。
文檔編號A61K36/9066GK101152532SQ20071003069
公開日2008年4月2日 申請日期2007年9月30日 優(yōu)先權日2007年9月30日
發(fā)明者波 楊, 楊大煜, 楊曉生, 勇 趙 申請人:楊 波;趙 勇;楊大煜;楊曉生