專利名稱：：皮炎治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對(duì)治療特應(yīng)性皮炎等皮炎有用的新的外用藥。技術(shù)背景皮炎是皮膚對(duì)各種內(nèi)在、外在原因的炎癥反應(yīng)，該疾病包括特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀濕疹、自體敏感性濕滲等。這些皮炎在多數(shù)情況下伴隨有搔癢。另外，在這些當(dāng)中，特應(yīng)性皮炎是癥狀消失及惡化不斷反復(fù)的頑固性的慢性炎癥性疾病，其發(fā)病和慢性化方面顯示出與嗜酸性中性粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)以及伴隨炎癥部位的各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生的遲發(fā)型反應(yīng)有關(guān)(非專利文獻(xiàn)1和2)。特應(yīng)性皮炎的治療中，在發(fā)病.惡化因子的除去和皮膚養(yǎng)護(hù)的同時(shí)，可以根據(jù)癥狀使用藥物療法，但對(duì)于炎癥，主要使用類固醇類外用藥。另外，最近作為免疫抑制劑的一種的他克莫司(tacrolimus)被用于特應(yīng)性皮炎治療。然而，從安全性和副作用的觀點(diǎn)出發(fā)，這些現(xiàn)有的藥劑未必令人滿意。因此，期望開發(fā)出不僅有效性高而且安全性高的皮炎治療劑。已知作為本發(fā)明的有效成分的化合物[I]具有選擇性磷酸二酯酶IV(PDEIV)抑制作用，作為哮喘等的預(yù)防.治療劑有用(專利文獻(xiàn)1和2)。然而，還沒有報(bào)道該化合物[I]可用作特應(yīng)性皮炎等皮炎的治療劑。專利文獻(xiàn)l:歐洲專利第748805號(hào)(第2頁(yè))專利文獻(xiàn)2:歐洲專利第848000號(hào)(第2頁(yè))非專利文獻(xiàn)1:Iwamoto等，J.Leukoc.Biol.，Vol.52，pp.572-578(1992)非專利文獻(xiàn)2:Frigas等，J.AllergyClin.Immunol"Vol.77，pp.527-537(1986)
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的問(wèn)題本發(fā)明提供對(duì)特應(yīng)性皮炎等皮炎的治療有用的新的外用藥。用于解決問(wèn)題的手段本發(fā)明涉及一種外用皮炎治療劑，其以下式[I]所示的化合物或者其藥理上可允許的鹽為有效成分而形成，所示的基團(tuán)或式-N-所示的基團(tuán)，環(huán)A表示具有選自氧基、羥基、低級(jí)烷氧基、二低級(jí)烷氨基苯基、哌啶子基低級(jí)烷氧基、嗎啉基低級(jí)烷氧基、低級(jí)環(huán)烷基氨基低級(jí)烷氨基、吡啶基以及嗎啉基中的1~4個(gè)取代基的飽和或不飽和二環(huán)式含氮雜環(huán)基，表示單4建或雙鍵。本發(fā)明還涉及前述通式[I]所示的化合物或者其藥理上可式中，1^和112表示低級(jí)烷氧基=X-表示式允許的鹽在制造用于外用皮炎治療的制劑中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種皮炎的治療方法，其包含將前述通式[I]所示的化合物或者其藥理上可允許的鹽作為有效成分的制劑涂布于患處。發(fā)明效果本發(fā)明的外用皮炎治療劑在皮炎模型(小鼠)中顯示優(yōu)異的耳廓腫脹抑制效果，因此對(duì)于特應(yīng)性皮炎等皮炎治療有用。另外，由于對(duì)皮膚的副作用(光敏感性、細(xì)胞毒性等)也少，因此作為外用皮炎治療劑還具有安全性高的特征。具體實(shí)施方式在作為本發(fā)明的有效成分的化合物[I]中，作為環(huán)A所示的飽和或不飽和二環(huán)式含氮雜環(huán)基，可列舉出例如喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異查啉基、酞溱基或者二氫酞溱基等。其中，優(yōu)選四氫喹啉基或者二氫異喹啉基。作為這些雜環(huán)基上的取代基的具體例子，可列舉出選自氧基、羥基、低級(jí)烷氧基(曱氧基等)、二低級(jí)烷氨基苯基(二曱氨基苯基等)、哌啶子基低級(jí)烷氧基(哌啶子基乙氧基等)、嗎啉基低級(jí)烷氧基(嗎啉基乙氧基等)、低級(jí)環(huán)烷基氨基低級(jí)烷氨基(環(huán)己氨基丙氨基等)、吡啶基以及嗎啉基中的1到4個(gè)基團(tuán)。R1和R2中的低級(jí)烷氧基，可列舉出例如，甲氧基或者乙氧基等，其中優(yōu)選甲氧基。作為本發(fā)明的有效成分的化合物[I]中，優(yōu)選的化合物的具體例子可列舉出R"和112為曱氧基、=X-為式所示的基團(tuán)的化合物。作為其它優(yōu)選的化合物[I],可列舉出Ri和R"為曱氧基、=X-為式-N-所示的基團(tuán)的化合物。本發(fā)明的有效成分的化合物[I]中，作為更優(yōu)選的化合物，可列舉出環(huán)A為式所示的基團(tuán)的化合物。上述本發(fā)明的有效成分中，作為特別優(yōu)選的化合物，可列舉出選自下述化合物中的化合物或其藥理上可允許的鹽1-[2-(1,2-二氫-3-嗎啉基-2_氧代喹啉-1-基)吡，定-4-基]-2,3-雙(羥甲基)-6,7-二曱氧基萘；1-[2-[1，2_二氫-5-(2-哌啶子基乙氧基)-1-氧代異p查啉-2-基]敗。定—4-基]—2，3—雙(羥甲基)-6,7—二曱氧基萘；1-[2-[1，2-二氫-5-(2-嗎啉基乙氧基)-1-氧代異喹啉-2-基]吡啶-4-基]-2,3-雙(羥甲基)-6，7-二曱氧基萘；'N、1-[2-[1,2-二氫-3-氧代異喹啉_2-基p比啶-4-基]-2，3-雙(羥曱基)-6,7-二甲氧基萘；1-[2-(4-羥基-1,2，3，4-四氫喹啉-1-基)吡啶-4-基]-2，3-雙(羥曱基)-6，7-二曱氧基萘；1-[2-[(4S)-4-羥基-1，2，3,4-四氫喹啉-1-基〗p比咬-4-基]-2,3—雙(羥曱基)-6，7-二曱氧基萘；1-[2-[(4R)-4-羥基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基p比啶-4-基]-2，3-雙(羥曱基)-6，7-二甲氧基萘；1-[2-[1,2-二氫-4-[3-(環(huán)己氨基)丙氨基]-2-氧代會(huì)啉-1-基]吡啶-4-基]-2，3-雙(羥曱基)-6，7-二曱氧基萘；1-[2-[4-(二曱氨基苯基)酞嗪—1(2H)酮-2-基]吡咬-4-基]-2,3-雙(羥甲基)-6，7-二曱氧基萘；1-[2-[6,7-二甲氧基-4-(3-吡啶基)酞嗪-1(2H)酮-2-基]吡啶-4-基]-2，3-雙(羥甲基)-6,7-二曱氧基萘；以及(3S)-1-[2-[4-(二曱氨基苯基)酞嗪_1(2H)酮-2-基]吡啶-4-基]-3,4-二氫-3-羥甲基-6,7-二甲氧基異喹啉。作為本發(fā)明的有效成分的化合物[I]在其二氫異喹啉骨架上或環(huán)式基A上具有不對(duì)稱碳原子的情況下，可能存在基于該不對(duì)稱碳原子的多個(gè)立體異構(gòu)體(非對(duì)映異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體)，本發(fā)明的有效成分中包含這些當(dāng)中的任一個(gè)立體異構(gòu)體或其混合物。進(jìn)而，作為本發(fā)明的有效成分的化合物[I]中包含水合物等溶劑化物。作為上述化合物[I]的藥理上可允許的鹽，可列舉出例如鹽酸鹽、硫酸鹽或者氬溴酸鹽這樣的無(wú)機(jī)酸鹽，醋酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽或者對(duì)甲苯磺酸鹽這樣的有機(jī)酸鹽。本發(fā)明的外用皮炎治療劑對(duì)于治療特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、銀屑病、濕瘆(錢幣狀濕滲、自體敏感性濕疹等)等有用。另外，作為本發(fā)明的有效成分的化合物[I]中，包含至少在外用皮炎治療中的有效給藥量的范圍內(nèi)基本上不顯示局部刺激性、皮膚光敏感性等毒性的化合物。從安全性方面出發(fā)，由這上述化合物[I]或者其藥理上可允許的鹽可通過(guò)已知的方法(例如，歐洲專利第748805號(hào)或歐洲專利第848000號(hào)記載的方法中參照下述反應(yīng)路線)獲得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>上述反應(yīng)路線中，Ra表示羧基的保護(hù)基、=Xi-表示式=N-或式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(Rb為羧基的保護(hù)基)所示的基團(tuán)，Y表示卣原子，其它記號(hào)與上述具有相同意義。作為羧基的保護(hù)基，可列舉出例如，低級(jí)烷基等。作為本發(fā)明的有效成分的化合物[I]中，環(huán)A為下式所示的基團(tuán)的化合物可如下進(jìn)行制造，例如，將下式所示的光學(xué)活性四氫喹啉化合物和化合物[II]縮合，并用硼氫化鈉等還原該反應(yīng)產(chǎn)物，然后從產(chǎn)物除去羥基的保護(hù)基(例如叔丁基二曱基曱硅烷基等)。式中，OZ表示被保護(hù)的羥基。上述光學(xué)活性四氫喹啉化合物[III-a]或者[111-b]可如下進(jìn)行制造，例如，使通式[V]所示的4-氧代四氫p查啉化合物在像(R)-2-曱基-CBS-噁唑硼烷或(S)-2-曱基-CBS-噁唑硼烷這樣的CBS催化劑及硼氫化物類化合物的存在下進(jìn)行不對(duì)稱還原，接著，在產(chǎn)物的4位羥基上導(dǎo)入叔丁基二曱基甲硅烷基等保護(hù)基，然后除去氨基的保護(hù)基(R)。作為氨基的保護(hù)基，可列舉出例如芐氧羰基等。式中，R表示氨基的保護(hù)基。本發(fā)明的外用皮炎治療劑中除了作為有效成分的化合物[I]或者其藥理上可允許的鹽以外，根據(jù)需要，可將吸收促進(jìn)劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、加香劑、分散劑、潤(rùn)濕劑、穩(wěn)定劑、懸浮劑、表面活性劑等醫(yī)藥制劑用添加劑單獨(dú)或混合2種以上進(jìn)行配合。作為吸收促進(jìn)劑，可列舉出例如，碳原子數(shù)20以下的一元醇(乙醇、異丙醇、硬脂醇等)、吡咯烷酮衍生物(2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮等)、尿素類(尿素、硫脲等)、環(huán)糊精(a-環(huán)糊精等)、薄荷醇、1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、巰基乙酸鉤、檸檬烯等。該吸收促進(jìn)劑的含量根據(jù)劑型、基劑成分等而異，通常，從有效發(fā)揮吸收促進(jìn)作用的觀點(diǎn)出發(fā)，理想的是0.1重量％以上，優(yōu)選為0.3重量％以上，從抑制副作用表現(xiàn)的觀點(diǎn)出發(fā)，理想的是10重量％以下，優(yōu)選為5重量％以下。作為pH調(diào)節(jié)劑的具體例子，可列舉出例如，鹽酸、硫酸或者磷酸等無(wú)機(jī)酸，醋酸、琥珀酸、富馬酸或蘋果酸等有機(jī)酸或者這些酸的金屬鹽等。該pH調(diào)節(jié)劑的配合量根據(jù)劑型、基劑成分等而異，通常，優(yōu)選以使制劑的pH成為4~8的范圍進(jìn)行配合。作為防腐劑的具體例子，可列舉出例如，對(duì)羥基苯曱酸、對(duì)羥基苯甲酸曱酯(methylparaben)、氯代丁醇、苯甲醇、對(duì)羥基苯曱酸甲酯等。作為加香劑的具體例子，可列舉出例如，薄荷醇、玫瑰油、桉油、d-樟腦等，另外作為分散劑的具體例子，可列舉出例如，偏磷酸鈉、多磷酸鉀、二氧化硅等。作為潤(rùn)濕劑的具體例子，可列舉出例如，丙二醇、甘油、山梨糖醇、乳酸鈉、透明質(zhì)酸鈉等，另外作為穩(wěn)定劑的具體例子，可歹'J舉出例如，亞石危酸氫鈉、生育酚、乙二胺四乙酸(EDTA)、檸檬酸等。作為懸浮劑的具體例子，可列舉出例如，黃蓍膠粉、阿拉伯樹膠粉、皂土、羧曱基纖維素鈉等，另外，作為表面活性劑的具體例子，可列舉出例如，聚氧乙烯硬化蓖麻油、山梨糖醇酐倍半油酸酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯、硬脂酸聚烴氧酯等。本發(fā)明的皮炎治療劑可以作為以直接給藥到皮炎部位為目的的外用藥使用，作為其劑型，可列舉出例如，軟膏劑、乳劑、洗劑、擦劑、糊劑(papagent)、貼劑(plasteringagent)、片劑(patchagent)、石更膏劑、溶'液劑等。前述劑型為軟膏劑或者乳劑的情況下，可以使用油脂性基劑、水溶性基劑、乳劑性基劑或者懸浮性基劑作為基劑。作為油脂性基劑，可列舉出例如，烴類(碳原子數(shù)12~32的烴、液狀石蠟、白凡士林、角篁烯、角鯊?fù)榛蛘邩渲旱?、高級(jí)醇(像月桂醇、鯨蠟醇、硬脂醇或者油醇這樣的碳原子數(shù)為12-30的脂肪族一元醇等)、高級(jí)脂肪酸(像棕櫚酸或者硬脂酸這樣的碳原子數(shù)為6~32的飽和或者不飽和脂肪酸)、高級(jí)脂肪酸酯(像棕櫚酸肉豆蔻酯或者硬脂酸硬脂酯這樣的脂肪酸酯；像羊毛脂或者巴西棕櫚蠟這樣的碳原子數(shù)為10~32的脂肪酸與碳原子數(shù)為14~32的脂肪族一元醇的酯；像單月桂酸甘油酯這樣的碳原子婆t為10~22的飽和或不飽和脂肪酸與甘油的酯或者它們的氫化物等)、植物油、動(dòng)物油等。作為水溶性基劑，可列舉出例如，二醇類(乙二醇、丙二醇、聚乙二醇等)等。作為乳劑性基劑，可列舉出例如，水包油型基劑、油包水型基劑等。作為水包油型基劑，可列舉出在表面活性劑存在下或者不存在下，將前述羊毛脂、丙二醇、硬脂醇、凡士林、硅油、液狀石蠟、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇等成分在水相中乳化、分散而成的基劑等。作為油包水型基劑，可列舉出在非離子性表面活性劑的存在下，在凡士林、高級(jí)脂肪族醇、液狀石蠟等成分中加水并乳化、分散而成的基劑等。另外，作為懸浮性基劑，可列舉出在水中加入淀粉、甘油、高粘度羧甲基纖維素、羧基乙烯基聚合物等懸浮劑而制成凝膠狀的水性基劑等。本發(fā)明的皮炎治療劑可以通過(guò)慣用的外用藥調(diào)制方法進(jìn)行制造。例如，軟膏劑或者乳劑可以如下進(jìn)行制造根據(jù)各自的劑型將基劑的原料混煉、乳化或者懸浮而調(diào)制基劑，然后加入有效成分和各種添加劑，在螺旋式混合機(jī)等混合才幾中混合/人而進(jìn)行制造。洗劑可以使用懸浮型、乳劑型或者溶液型洗劑中的任一劑型。作為懸浮型洗劑的基劑，可列舉出阿拉伯樹膠、黃蓍膠等橡膠類，曱基纖維素、幾乙基纖維素等纖維素類，皂土等粘土類的懸浮劑與水的混合物等。作為乳劑型洗劑的基劑，可列舉出將水與硬脂酸或者油酸等脂肪酸、硬脂醇或者鯨蠟醇這樣的高級(jí)醇等油性物質(zhì)乳化而成的基劑等。作為溶液型洗劑的基劑，可列舉出水、乙醇、甘油、丙二醇等醇等。該洗劑可以如下進(jìn)行制造例如，在純化水中添加各種基劑成分而混合、攪拌之后，加入有效成分和添加劑進(jìn)行混合，根據(jù)需要進(jìn)行過(guò)濾，從而進(jìn)行制造。作為用于擦劑的基劑，可列舉出例如，橄欖油等植物油類、乙醇或異丙醇等醇類、或者它們與水的混合物等。該擦劑可以如下進(jìn)行制造例如，在基劑中溶解有效成分，根據(jù)需要，向其中添加制劑用添加物而進(jìn)行混合，從而進(jìn)行制造。作為用于糊劑的基劑，可列舉出例如，聚丙蹄酸、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮等水溶性高分子化合物等。該糊劑可通過(guò)例如將有效成分、基劑和根據(jù)需要的制劑用添加物混合，并加熱后冷卻/人而進(jìn)行制造。作為用于貼劑、片劑或者硬膏劑的基劑，可將如下成分適當(dāng)組合使用例如，無(wú)紡布等支撐體，天然橡膠或者異戊二烯橡膠等彈性體，鋅華、氧化鈦等填充劑，萜烯樹脂等賦粘劑，醋酸乙烯酯等剝離處理劑、液狀石蠟等軟化劑、二丁基羥基曱苯(BHT)等防老劑等。該貼劑、片劑、硬膏劑等可通過(guò)溶液法、熱壓法等常用方法進(jìn)行制造。作為用于溶液劑調(diào)制的溶劑，可列舉出例如，水、乙醇、異丙醇、苯曱醇、聚乙二醇(PEG400等)、丙二醇、碳酸丙二酯或者它們的混合物等。另外，該溶液劑還可以浸漬到紗布、創(chuàng)面被覆材料等中而使用。有效成分在上述制劑中的配合量根據(jù)劑型而異，例如，軟膏劑或乳劑的情況下，優(yōu)選為0.0025~5重量％、尤其優(yōu)選為0.005~0.5重量％，另夕卜，溶液劑的情況下，優(yōu)選為0.1~200mg/mL、尤其優(yōu)選為0.2~20mg/mL。本發(fā)明的皮炎治療劑的給藥量根據(jù)皮炎的種類和程度等，將適量上述制劑每天1次~數(shù)次涂布到患處即可。在本申請(qǐng)說(shuō)明書中，低級(jí)烷基或者低級(jí)烷氧基是指碳原子數(shù)為1~6的烷基或烷氧基，優(yōu)選碳原子數(shù)為14的烷基或者烷氧基，低級(jí)環(huán)烷基是指碳原子數(shù)為38的環(huán)烷基，優(yōu)選碳原子數(shù)為3~6的環(huán)烷基。實(shí)施例以下，根據(jù)實(shí)施例等具體說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例等的限制。實(shí)驗(yàn)例(1)接觸性皮炎模型中被分析物的效果(試-險(xiǎn)方法)將BALB/c雄性小鼠(BALB/cAnNCrlCrlj、5周齡、馴化期1周、體重20~30g、一組4~6只、CHARLESRIVERLABORATORIESJAPAN,INC.提供)的腹部剪毛，通過(guò)涂布100|iL0.5%(w/v)噁唑酮溶液(溶劑丙酮)進(jìn)行致敏(Day0)。致敏后第7天(Day7)在右耳廓的兩側(cè)面分別涂布lOpiL(共20(iL)含有1%(w/v)各被分析物的0.5%(w/v)噁唑酮溶液(溶劑丙酮或丙酮/乙醇的等量混合液)從而引起反應(yīng)。用塞尺測(cè)定被分析物涂布前和被分析物涂布24小時(shí)后耳廓的厚度。另外，對(duì)于致敏小鼠的右耳廓涂布20pL不含有被分析物的0.5%(w/v)噁唑酮溶液(溶劑丙酮)作為對(duì)照組。(被分析物)本實(shí)驗(yàn)例所^使用的被分析物在下述表1~3中示出。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>*:鹽酸鹽表2<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>(結(jié)果)各被分析物的效果基于由下式計(jì)算出的耳廓肺脹抑制率(%)進(jìn)行評(píng)價(jià)。其結(jié)果如下述表4所示。耳廓肺脹抑制率(％)=〔1-(被分析物處置組的平均耳廓胂脹增加量/對(duì)照組的平均耳廓胂脹增加量)〕xlOO注)平均耳廓腫脹增加量=Day7的涂布24小時(shí)后的耳廓的厚度-Day7的涂布前的耳廓的厚度(2)半抗原反復(fù)涂布皮炎模型中的被分析物的效果試驗(yàn)方法于第7天在BALB/c雄性小鼠(BALB/cAnNCrlCrlj、5周齡、馴化期1周、體重20~30g、一組4~6只、CHARLESRIVERLABORATORIESJAPAN,INC.提供)的右耳廓的兩側(cè)面分別涂布10|iL0.5%(w/v)噁唑酮溶液(溶劑丙酮)進(jìn)行致每文(Day-7)。致敏后第7天(Day0)、第9天(Day2)、第11天(Day4)、第14天(Day7)以及第16天(Day9)的各時(shí)刻，在右耳廓的兩側(cè)面分別涂布10(aL(共20|iL)含有1%(w/v)各被分析物的0.5%(w/v)噁唑酮溶液(溶劑丙酮或丙酮/乙醇的等量混合液)。在將被分析物化合物溶液或者懸浮液涂布于耳廓之前用塞尺測(cè)定耳廓的厚度。最后一天(Day9)，在涂布被分析物24小時(shí)后測(cè)定耳廓的厚度。另外，在致敏小鼠的右耳廓上涂布20|iL不含纟皮分析物的0.5%(w/v)噁唑酮溶液(溶劑丙酮)作為對(duì)照組。被分析物使用前述表1~3所記載的化合物。結(jié)果基于由下式計(jì)算出的耳廓腫脹抑制率(％)評(píng)價(jià)各被分析物的效果。其結(jié)果如表4所示。耳廓胂脹抑制率(％)=〔1-(被分析物處置組的平均耳廓腫脹增加量/對(duì)照組的平均耳廓腫脹增加量)〕xl00注)平均耳廓肺脹增加量=(Day9的最終涂布24小時(shí)后的耳廓的厚度)-(Day-7的涂布前的耳廓的厚度)表4<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制造例l(1)在減壓下對(duì)20.00g1-(2-溴-4-吡啶基)-2,3-雙(曱氧基羰基)-6，7-二甲氧基萘的200mL甲苯溶液進(jìn)行超聲波處理，然后在室溫下向其中添加975mg醋酸鈀、1009mg三叔丁基膦四氟硼酸鹽、13.72g(4S)-4-(叔丁基二曱基甲硅烷氧基)-1,2,3,4-四氬喹啉以及6.26g叔丁醇鈉，氮?dú)庵脫Q后，在100。C下攪拌4小時(shí)。放置冷卻后，向反應(yīng)液中添加100mL飽和氯化銨水溶液、100mL水以及100mL乙酸乙酯，用硅藻土過(guò)濾該混合液。用100mL乙酸乙酯洗滌硅藻土，然后分離有機(jī)層。用100g20。/。食鹽水洗滌該有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后濃縮。用硅膠柱色譜(正己烷乙酸乙酯=5:1~4:l)提純所得的殘?jiān)?，從而得?2.31g(收率80%)1-[2-[(4S)-4-(叔丁基二曱基甲硅烷氧基)-1,2，3，4-四氫喹啉-1-基〗-4-吡啶基]-2，3-雙(曱氧基羰基)-6,7-二甲氧基萘。MS(APCI)m/z:643[M+H〗+[a]D28=—62°(甲醇，c=1)(2)于室溫下，在21.21g上述(1)所得到的化合物的212mL四氫呋喃溶液中加入8.74g硼氫化鈉，然后于60。C用2小時(shí)滴加16.9mL曱醇。進(jìn)一步，在該溫度下向該反應(yīng)液中加入8.74g硼氫化鈉，并用2小時(shí)滴加16.9mL曱醇。放置冷卻后，向反應(yīng)液中加入212g20%食鹽水，用212mL乙酸乙酯萃取。用212mL乙酸乙酯萃取水層，合并有機(jī)層并用212g20。/。食鹽水洗滌，用10.6g無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。用硅膠柱色譜(溶劑正己烷/乙酸乙酯=1/1~2/1)提純所得的殘?jiān)?，從而得?7.86g(收率92%)1-[2-[(4S)-4-(叔丁基二曱基甲硅烷氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]-4-吡啶基]-2，3-雙(羥曱基)-6,7-二曱氧基萘。MS(APCI)m/z:587[M+H]+[a〗D28--77°(甲醇，c=1)(3)在水浴中，向17.00g上述(2)所得到的化合物中加入8.3mL醋酸和289mL1M四丁基氟化銨-四氳咬喃溶液，在室溫下攪拌4小時(shí)。再在室溫下向反應(yīng)液中加入145mLlM四丁基氟化銨-四氫呋喃溶液，在該溫度下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入6%碳酸氫鈉水溶液和25%食鹽水，用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鎂干燥萃取液，然后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。用硅膠柱色譜(溶劑氯仿/甲醇-99/1~96/4)提純所得的殘?jiān)?，從而得?0.4g(收率72%)1-[2-[(4S)-4-羥基-1，2，3，4-四氬喹啉-1-基]-4-吡啶基]-2,3-雙(羥甲基)-6,7-二甲氧基萘的粗產(chǎn)物。在40。C下，向10.2g該化合物的30.6mL乙醇溶液中加入10.6mL水。結(jié)晶析出后，加入306mL水，冷卻。過(guò)濾收集所析出的結(jié)晶，用20.6mL水洗滌，然后在室溫下減壓干燥，從而得到8.66g(收率85%、光學(xué)純度99.9%ee)結(jié)晶狀的1-[2-[(4S)-4-羥基-1，2，3，4-四氫p奎啉—1-基]一4-p比啶基]-2，3-雙(羥曱基)-6，7-二甲氧基萘。MS(APCI)m/z:493[M+H]+[oc]D22=—92.2。(甲醇、c-1)制造例2與制造例1同樣地處理對(duì)應(yīng)原料化合物，得到1-[2-[(4R)-4-羥基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基]-4-吡啶基]-2,3-雙(羥曱基)-6，7_二曱氧基萘。參考例(1)在25。C下，將5.04g2,3-二氫-4-喹諾酮溶解于20mL四氫咬喃中，在冰冷卻下，向該溶液中加入5.6mL氯甲酸節(jié)酯、15mL水以及4.73g碳酸鉀，在25。C將該混合物攪拌24小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，分離有沖/L層，用無(wú)水石克酸鎂干燥后過(guò)濾。濃縮濾液，在加熱下將殘?jiān)芙庥?5mL異丙醇中。緩慢冷卻該溶液，在冰冷卻下過(guò)濾收集所析出的結(jié)晶。用25mL冷異丙醇洗滌所得的結(jié)晶，然后在50'C下干燥16小時(shí)，從而得到8.98g(收率93%)1-千氧羰基-2,3-二氫-4-會(huì)諾酮。MS(APCI)m/z:282[M+H]+IR(ATR)v=1708,1683cm—1(2)在25。C下向l.OmL(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷溶液和5mL四氫呋喃的混合物中滴加1.4mL1.0M硼烷'四氫呋喃絡(luò)合物，在該溫度下攪拌15分鐘。用5分鐘向該反應(yīng)液中滴加281mg上述(1)所得到的化合物的7mL四氫呋喃溶液。向反應(yīng)液中滴加lmL曱醇，然后減壓濃縮，向殘?jiān)屑尤?0mL二氯甲烷和10mL鄰苯二曱酸鹽緩沖液(pH4.0)。從該混合物中除去水層，然后加入水。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾。濃縮濾液，通過(guò)硅膠柱色譜(溶劑己烷/乙酸乙酯=2:l)提純所得的殘?jiān)瑥亩玫?83mg(收率定量的、光學(xué)純度97%ee)(4S)-1-芐氧羰基-4-羥基-1，2,3,4-四氳喹啉。MS(APCI)m/z:301[M+H]+IR(ATR)v=3417,1686cm—1(3)在室溫下，向28.33g前述(2)所4尋的4匕合物的424mL二甲基曱酰胺溶液中加入40.85g咪唑和45.22g叔丁基二甲基曱硅烷基氯化物，在該溫度下攪拌l小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，向殘?jiān)屑尤?80mL乙酸乙酯和140mL水進(jìn)行洗滌。用140mL10。/。檸檬酸水溶液、140mL3%碳酸氫鈉水溶液以及57mL20Q/()食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水碌u酸鎂干燥后過(guò)濾。通過(guò)減壓濃縮濾液，得到39.28g(收率98.8%)(4S)-1-千氧羰基_4-叔丁基二曱基曱硅烷氧基-1，2，3，4-四氫喹啉。(4)在氮?dú)鈿夥障孪?9.28g上述(3)所得到的化合物的393mL乙醇溶液中加入1.96g批鈀碳，然后在氫氣氣氛下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，濃縮濾液。通過(guò)硅膠柱色譜(溶劑正己烷/乙酸乙酯=30/1~20/1)提純所得的殘?jiān)玫?4.82g(收率56.9%、光學(xué)純度98.8%ee)(4S)-4-叔丁基二曱基曱硅烷氧基-1，2,3，4-四氫喹啉。[a]D28=-128.6。(曱醇，c=1.10)工業(yè)上的可利用性本發(fā)明的外用皮炎治療劑在皮炎模型中顯示出優(yōu)異的耳廓胂脹抑制效果，因此對(duì)于治療特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎等皮炎有用。權(quán)利要求1.外用皮炎治療劑，其以下式[I]所示的吡啶化合物或者其藥理上可允許的鹽為有效成分而形成，id="icf0001"file="S2006800367334C00011.gif"wi="70"he="38"top="49"left="72"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中，R1和R2表示低級(jí)烷氧基，＝X-表示式id="icf0002"file="S2006800367334C00012.gif"wi="19"he="9"top="105"left="97"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>所示的基團(tuán)或式＝N-所示的基團(tuán)，環(huán)A表示具有選自羥基、氧基、低級(jí)烷氧基、二低級(jí)烷氨基苯基、哌啶子基低級(jí)烷氧基、嗎啉基低級(jí)烷氧基、低級(jí)環(huán)烷基氨基低級(jí)烷氨基、吡啶基以及嗎啉基中的1～4個(gè)取代基的飽和或不飽和二環(huán)式含氮雜環(huán)基，id="icf0003"file="S2006800367334C00013.gif"wi="5"he="1"top="172"left="47"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>表示單鍵或雙鍵。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用皮炎治療劑，其中，飽和或不飽和二環(huán)式含氮雜環(huán)基為喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、酞溱基或者二氫酞嗪基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用皮炎治療劑，其中，R1和112為曱氧基，=X-為式式中，W和f表示低級(jí)烷氧基，-X-表示式所示的基團(tuán)。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用皮炎治療劑，其中，R1和W為甲氧基，=X-所示的基團(tuán)。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用皮炎治療劑，其中，環(huán)A為式00o所示的基團(tuán)。6.外用皮炎治療劑，其以選自下述化合物中的化合物或其藥理上可允許的鹽為有效成分而形成1-[2-(1,2-二氫-3-嗎啉基-2-氧代奮啉-1-基)吡啶-4-基]-2，3-雙(羥曱基)-6，7-二曱氧基萘；1-[2-[1，2-二氫-5-(2-哌啶子基乙氧基)-1-氧代異會(huì)啉-2-基]吡啶-4-基]-2,3-雙(羥甲基)-6,7-二曱氧基萘；1-[2-[1，2-二氫-5-(2-嗎啉基乙氧基)-1-氧代異壹啉-2-基p比啶-4-基]-2,3-雙(羥甲基)-6，7-二甲氧基萘；1-[2-[1,2-二氫-3-氧代異喹啉-2-基]吡啶-4-基]-2,3-雙(羥甲基)-6，7-二曱氧基萘；1-[2-(4-羥基-1,2，3，4-四氫喹啉-1-基)吡啶-4-基]-2，3-雙(羥甲基)-6,7-二甲氧基萘；1-[2-[(4S)-4-羥基-1，2，3，4-四氫p奎啉-1-基]吡咬-4-基]-2,3—雙(羥曱基)-6，7-二甲氧基萘；1-[2-[(4R)-4-羥基-1，2，3，4-四氫p查啉-1-基]吡口定-4-基]-2,3—雙(羥曱基)-6,7-二甲氧基萘；1-[2-[1，2-二氫-4-[3-(環(huán)己氨基)丙氨基]-2-氧代喹啉-1-基]吡啶-4-基]-2,3-雙(羥曱基)-6,7-二曱氧基萘；1-[2-[4-(二甲氨基苯基)酞。秦-1(2H)酮-2-基]p比咬-4-基]-2，3-雙(羥曱基)-6,7-二甲氧基萘；1-[2-[6，7-二曱氧基-4-(3-吡咬基)酞溱-1(2H)酮-2-基]吡啶-4-基]-2,3-雙(羥曱基)-6,7-二曱氧基萘；以及(3S)-1-[2-[4-(二曱氨基苯基)酞。秦-1(2H)酮-2-基]吡啶-4-基]-3，4-二氫-3-羥曱基-6，7-二甲氧基異喹啉。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用皮炎治療劑，其為特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、銀屑病或濕滲的治療劑。8.權(quán)利要求1所述的通式[I]所示的化合物或者其藥理上可允許的鹽在制造用于外用皮炎治療的制劑中的用途。9.皮炎的治療方法，其包含將權(quán)利要求1所述的通式[I]所示的化合物或者其藥理上可允許的鹽作為有效成分的制劑涂布于患處。全文摘要本發(fā)明提供一種外用皮炎治療劑，其以式[I]所示的化合物或者其藥理上可允許的鹽為有效成分而形成，式中，R¹和R²表示低級(jí)烷氧基，＝X-表示式所示的基團(tuán)或式＝N-所示的基團(tuán)，環(huán)A表示具有選自羥基、氧基、低級(jí)烷氧基、二低級(jí)烷氨基苯基、哌啶子基低級(jí)烷氧基、嗎啉基低級(jí)烷氧基、低級(jí)環(huán)烷基氨基低級(jí)烷氨基、吡啶基以及嗎啉基中的1～4個(gè)取代基的飽和或不飽和二環(huán)式含氮雜環(huán)基，表示單鍵或雙鍵。文檔編號(hào)A61P17/08GK101277697SQ20068003673公開日2008年10月1日申請(qǐng)日期2006年10月5日優(yōu)先權(quán)日2005年10月5日發(fā)明者直敦子,菊地松夫申請(qǐng)人:田邊三菱制藥株式會(huì)社