專利名稱：：使用非離子表面活性劑促進(jìn)跨膜藥物輸送到中耳治療和預(yù)防中耳炎的方法使用非離子表面活性劑促進(jìn)跨膜藥物輸送到中耳治療和預(yù)防中耳炎的方法5發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療中耳炎(中耳感染)的非侵入性方法。更具體地，本發(fā)明涉及通過跨鼓膜(tympanicmembrane)(鼓膜(eardrum》輸送用于治療中耳炎的藥物而將所述藥物施用到中耳的方法。io
背景技術(shù)：
每年有數(shù)百萬的兒童受到中耳炎的侵襲，即中耳感染。盡管成人也易受到中耳感染，但兒童尤其具有被感染的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗麄兿鄬?duì)短的耳道可以更容易地接近炎癥。接著流體可以被陷于鼓膜(tympanicmembmne)(鼓膜(eardrum))后面，這可以引起嚴(yán)重的疼痛，以及為微生15物提供了在其中繁殖的有利環(huán)境。鼓膜是阻止藥物進(jìn)入中耳的強(qiáng)大屏障，因此治療中耳感染所處方的抗生素幾乎總是口服的。然而，多種細(xì)菌和病毒可以引起中耳感染，并且常常不能區(qū)分什么是具體感染的原因，或者其對(duì)口服抗生素治療是否敏感。而且，口服施用抗生素對(duì)中耳的作用可以被藥物的全20身分布所稀釋，這也可以使患者處于與全身輸送有關(guān)的副作用的風(fēng)險(xiǎn)中(例如，女性患者的酵母感染)。遭受重復(fù)感染的兒童可能需要手術(shù)以減輕鼓膜上的流體壓力。在更嚴(yán)重的情況下，可以將引流管放在鼓膜內(nèi)。引流管本身不預(yù)防感染再發(fā)(相反，它們可以作為其它病原體進(jìn)入中耳的管道)，但是它們能25夠減輕壓力和減小流體陷于鼓膜后的程度。引流管也提供了直接將抗生素引入中耳的潛在管道，例如通過施用抗生素滴并使許它們流入引流管。然而，該方法是侵入性的和痛苦的，這表明了對(duì)將抗生素引入中耳的可選途徑的強(qiáng)烈需求。30發(fā)明概述本發(fā)明提供了通過施用在跨膜載體組合物中的用于預(yù)防或者治療中耳感染及其后遺癥的藥物，治療和預(yù)防中耳炎的方法。本發(fā)明來自下述驚奇的發(fā)現(xiàn)在由一種或者多種非離子高分子表面活性劑組成的載體中，藥物能夠被輸送穿過完整的鼓膜(intacttympanicmembrane);5即沒有撕裂(例如，由于壓力下的破裂)或者穿剌(例如，由于管的插入或者注射)的鼓膜。根據(jù)本發(fā)明，藥物作為跨膜載體組合物的活性成分被提供，所述組合物應(yīng)用于耳部以便使組合物與完整的鼓膜(鼓膜)接觸。跨膜載體組合物進(jìn)一步包括一種或者多種非離子高分子表面活性劑(nonioniciopolymersurfactants),如聚合物鏈段或者嵌段共聚物，其被提供在藥學(xué)上可接受的組分中。優(yōu)選的藥物是那些用于治療或者預(yù)防中耳炎(中耳感染)和其后遺癥的藥物。本發(fā)明尤其很好地適合于輸送藥物如抗生素或者抗病毒劑(取決于存在的感染源)、抗真菌劑和抗炎劑或者其它止痛藥。為了預(yù)15防慢性復(fù)發(fā)的中耳感染，也可以將本發(fā)明的方法用于活動(dòng)性感染之間以將預(yù)防性藥劑輸送到中耳。上述的本發(fā)明概述不是限制性的，并且本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)從以下對(duì)優(yōu)選的實(shí)施方式的具體描述以及權(quán)利要求將是顯而易見的。20發(fā)明詳述A.用于跨膜治療中耳炎的載體驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)非離子高分子表面活性劑被用到鼓膜時(shí)，其能夠幫助藥物運(yùn)輸穿過鼓膜和進(jìn)入中耳。為了達(dá)到該目的，將25非離子高分子表面活性劑(例如，聚合物鏈段或者嵌段共聚物)提供在包括藥物的藥學(xué)上接受的組合物中。非離子高分子表面活性劑為本領(lǐng)域己知(例如，見iV卦/謹(jǐn)cSchick,ed.(Dekker，N.Y.，1967))。許多這樣的化合物可以以這樣的普通商品名經(jīng)商業(yè)途徑得到，如辛苯昔醇9(TritonTMX-100)及其七聚物泰洛沙泊(TritonTMWR-1339)、美羅沙30波(meroxapol)、泊洛沙姆(如PluronicRTM，F(xiàn)68和F108)、polyxamine如(TetronicsTM卯8,它是四官能嵌段共聚物，通過向乙二胺中順序加入環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷獲得)、磺基琥珀酸鈉二垸基酯如為琥珀酸鈉二辛酯的AerosolOT、DuponolP(十二烷基硫酸鈉)、TritonX-200(烷基芳基聚醚磺酸酯)、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、和聚山梨醇酯80(聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯)、聚乙氧基化蓖麻油如CremaphorTM5EL、聚乙氧基化氫化蓖麻油如HCO-40。本發(fā)明最優(yōu)選使用的是烷基芳基聚醚醇類型的高分子表面活性劑，例如泰洛沙泊，和其它已經(jīng)被用作例如外源性肺表面活性劑的表面活性劑，如外源性牛表面活性劑(SurvantaTM貝拉康坦(beractant))，雖然非肽類表面活性劑(例如，泰洛沙泊)是最優(yōu)選的。io跨膜載體組合物的非離子型表面活性劑組分以0.01%至10%w/w，優(yōu)選地0.01。/。至0.5。/。w/w，最優(yōu)選地0.05%至0.2%的范圍存在，但是精確的配方將取決于其中包含的賦形劑、防腐劑、水、pH調(diào)節(jié)劑等的存在與含量而變化。表面活性劑最優(yōu)選地為室溫下的液體。除了非離子型表面活性劑和藥物，本發(fā)明的跨膜組合物可以含is有常規(guī)的藥物賦形劑和防腐劑。在本方面，"防腐劑"指加入跨膜載體組合物中的成分，其阻止微生物在制劑中實(shí)質(zhì)生長和繁殖。優(yōu)選的防腐劑包括那些水溶性的并且可以發(fā)揮抗微生物劑作用的防腐劑，如苯乙銨鹽，例如芐索氯銨?！愕兀栏瘎┏煞值暮繒?huì)在火約0.005-2.0%的范圍。根據(jù)20需要加入緩沖液或者酸以調(diào)節(jié)組合物的pH到優(yōu)選的范圍3-6，最優(yōu)選地pH4.5?？缒ぽd體組合物中可以存在的其它的防腐劑和賦形劑包括氯化鏈垸醇胺、硫酸鹽(酯)、磷酸鹽(酯)、苯甲酸鹽、乙酸、水楊酸(salicyclicadd)、草酸鄰苯二甲酸、葡糖酸、l-萘磺酸、2-萘磺酸、酒石酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、丙酸、抗壞血酸、扁桃25酸、蘋果酸、檸檬酸、鹽酸三乙醇銨、磷酸二氫三乙醇銨(triethanolammoniumdihydrogenphosphate)、硫酸三乙醇f安、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸銨、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銨、水楊酸鈉、水楊酸鉀、水楊酸銨、草酸鈉、草酸鉀、草酸銨、鄰苯二甲酸鈉、鄰苯二甲酸鉀、鄰苯二甲酸銨、葡萄糖酸鈉、葡萄糖酸鉀、葡萄糖酸銨、1-萘磺30酸銨、2-萘磺酸鉀、2-萘磺酸銨、2-萘磺酸鈉、酒石酸鉀、馬來酸鈉、馬來酸鉀、丙二酸鈉、琥珀酸鈉、延胡索酸鈉、丙酸鈉、丙酸三乙醇銨、抗壞血酸鈉、抗壞血酸三乙醇銨、抗壞血酸鉀、扁桃酸鈉、蘋果酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、和檸檬酸三乙醇銨。也可以使用螯合劑，例如，二鈉("EDTA")、乙二胺四乙酸三鈉、乙二胺四乙酸四鈉或者五乙酸二乙胺(diethyleneaminepentaacetate)。5組合物也可以含有其它活性成分，如抗炎劑、止痛劑和甾體化合物(例如，氫化可的松、地塞米松)。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將能夠鑒定用于治療與中耳炎相關(guān)的疼痛或者炎癥的合適化合物及其劑量，如0.01-0.5%的地塞米松(例如，地塞米松醇(優(yōu)選的)、醋酸地塞米松或者磷酸地塞米松)。io組合物優(yōu)選地以跨膜載體組合物本身為載體施用，但是在多種實(shí)施方式中，跨膜載體可以在載體凝膠或者其它合適的載體中施用?？梢约尤刖彌_液或者酸，例如氫氧化鈉或者鹽酸來調(diào)節(jié)pH。B.用于治療和預(yù)防中耳炎的有用藥物15"藥物"意味著用于治療和/或者預(yù)防中耳感染及其后遺癥、以及相關(guān)的疼痛和炎癥的任何生物活性化合物。因此，在本方面，特別優(yōu)選的藥物是用于治療或者預(yù)防哺乳動(dòng)物尤其是人類的中耳感染的抗生素。根據(jù)感染的嚴(yán)重性和其原因，這樣的抗生素包括但不限于，阿莫西林(和其它青霉素類)、環(huán)丙沙星(和其它喹諾酮類抗生素，如氧氟20沙星)、克拉維酸鹽(clavulanate)(和其它P-內(nèi)酰胺酶抑制劑)、頭孢克洛(和其它頭孢菌素類，如頭孢克肟)、氮紅霉素(阿奇霉素)(和其它大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如甲紅霉素)、和磺胺二甲基異嚅唑(以及其它磺胺類藥物，如磺胺甲基異嚅唑)。在本發(fā)明所用的抗生素中，環(huán)丙沙星是目前優(yōu)選的。25磺胺二甲基異嚅唑和阿莫西林是也被接受用于預(yù)防復(fù)發(fā)性中耳感染的主要抗生素。廣譜抗生素如阿莫西林和環(huán)丙沙星特別優(yōu)選用于治療中耳感染，尤其是在被懷疑具有抗生素抗性感染的人中。用于同吋給藥或者獨(dú)立于抗生素治療使用的有用的抗炎化合物包括在口服施用中有時(shí)效果差或耐受良好的那些化合物，例如，非甾30體抗炎化合物如萘普生、酮洛芬、塞來考昔(celecoxib)和吲哚美辛。當(dāng)臨床上有指征時(shí)，抗病毒化合物如無環(huán)鳥苷可以替代抗生素化合物或作為抗生素化合物的輔助物施用，抗真菌組分也可以如此。用于治療和預(yù)防中耳感染及其后遺癥的其它藥物也可以通過將本發(fā)明的跨膜載體組合物應(yīng)用到鼓膜而施用。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的跨膜載體組合物含有一種以上藥物。例如，CLAMOXYL⑧和AUGMENTIN⑧都是通常開出的用于治療中耳炎的口服施用聯(lián)合制劑組合物。每種組合物含有兩種活性抗生素成分，阿莫西林和克拉維酸鹽。提供這樣的多藥劑的跨膜載體組合物特別優(yōu)選用于合適的適應(yīng)癥。總之，藥物以期望治療存在的疾病的任何濃度存在。一般地，io0.1%至10%/之間的濃度是有用的，最有用的濃度落入0.2%到0.5%w/w的范圍，即，0.30/o到0.4o/。w/w將是典型的選擇。C.使用本發(fā)明的跨膜載體治療中耳炎的方法盡管本發(fā)明不會(huì)受到有關(guān)這種輸送的作用機(jī)理的任何理論的限15制，但是目前相信，存在于本發(fā)明的跨膜組合物中的非離子高分子表面活性劑改變了鼓膜的孔隙率并從而改變了其滲透性，改變的量足以允許藥物穿進(jìn)鼓膜。為了達(dá)到該目的，本發(fā)明的跨膜組合物通過跨膜給藥被輸送到中耳中。"跨膜給藥(跨膜施用，transmembraneadministration)"意味著將包括藥物的跨膜載體組合物應(yīng)用到鼓膜的外耳側(cè)，使得藥物輸送到中耳。因此，本發(fā)明提供了通過將藥物跨膜施用到受侵襲個(gè)體的鼓膜，預(yù)防和/或者治療中耳感染及其后遺癥的方法。跨膜給藥通過例如下述方法實(shí)現(xiàn)通過任何醫(yī)學(xué)上可接受的將藥物組合物施用到鼓膜的手段，將本發(fā)明的跨膜載體組合物應(yīng)用到耳部，以便使組合物與鼓膜的外表面接觸，例如，通過將無針注射器或者滴管插入耳道將載體組合物應(yīng)用到鼓膜。注意不要刺穿或者刺傷完整的鼓膜。根據(jù)需要重復(fù)給藥以獲得給定抗生素化合物和/或者其它藥物(多種藥物)的治療有效劑量水平。通過以相同的一般方式施用含有止痛30劑和/或者抗炎劑的本發(fā)明跨膜載體組合物，可以治療疼痛。基于目前利用的將抗生素通過原位鼓膜引流管引入中耳的方案，下面實(shí)施例1中所述的示例性配方(具有0.3%W/W的抗生素)的合適給藥方案是，12歲以下的兒童5滴/每日2次，12歲的兒童或年齡更高者10滴/每日2次。針對(duì)中耳感染復(fù)發(fā)的預(yù)防性治療可以以相同的方式提供，其利5用含有預(yù)防有效的抗生素或者其它藥物的本發(fā)明跨膜載體組合物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉并且能夠容易地選擇適于遵循的治療特定感染的給藥方案。所選擇的給藥方案將根據(jù)己確立的用于輸送和使用按照本發(fā)明提供的具體載體和藥物的臨床方案。本發(fā)明已經(jīng)被充分描述，其實(shí)施通過下面的實(shí)施例被說明。然io而，本發(fā)明將不限于所述實(shí)施例，而是被所附權(quán)利要求的范圍所限定。實(shí)施例l示例性配方下面是含有環(huán)丙沙星和泰洛沙泊的本發(fā)明跨膜載體組合物的實(shí)15施例，如下(所有濃度都為重量百分比(％w/w)):鹽酸環(huán)丙沙星0.35(等同于0.3%的環(huán)丙沙星堿)；一水合地塞米松醇0.1(等同于1mg的地塞米松堿)；羥乙基纖維素0.2;苯扎氯銨0.01;乙酸鈉0.03;(三水合)乙酸(作為緩沖液)0.04;氯化鈉0.25;EDTA0.01;泰洛沙泊0.05;甘油1.5;硼酸0.6;NaO腿Cl，根據(jù)需要以調(diào)節(jié)pH至4.5±0,2;純水，形20成含水組合物。將組合物滅菌并置于藥學(xué)上可接受的容器中，直至應(yīng)用。實(shí)施例2中耳炎動(dòng)物(灰鼠)模型25灰鼠/a"gw(C/n'wc/n7/a/o"g")是適合作為研究治療人中耳炎療效的理想動(dòng)物種類?；沂?毛絲鼠，Ow'"c/n7/a)個(gè)頭小，具有和人極其相似的聽覺能力，具有和人耳蝸相似的膜結(jié)構(gòu)的耳蝸，在長期的研究中沒有表現(xiàn)出老年性耳聾，并對(duì)天然發(fā)生的中耳感染缺乏敏感性，而所述感染對(duì)豚鼠和兔是常見的。例如，見HajekDM,YuanZ,Quartey30MK,GiebinkGS.，(9"feMWa:77;eC7n力cMfaM<ie/:ZakO,SandeM,editors,/fow<i6o6>A:o/"^m'ma/Afoc/e/so/"7"M尸e"/o",SanDiego,CA:AcademicPress(1999)，第389-403頁，其內(nèi)容通過引用并入本文以說明該動(dòng)物模型的性質(zhì)和在本領(lǐng)域中的接受性。為了建立和評(píng)價(jià)該動(dòng)物模型，直接將流感嗜血桿菌(//^附0/7/7^/"y7^w"e)通過經(jīng)泡(transbullar)注射接種到每只灰鼠的每只耳朵的中5耳中，濃度為lOO菌落形成單位(cfo)，體積為0.2mL。每一灰鼠在研究前進(jìn)行耳鏡檢査。細(xì)菌接種后大約48小時(shí)后開始施用本發(fā)明的組合物或者對(duì)照口服阿莫西林。研究期間對(duì)所有的動(dòng)物每天經(jīng)皮給予0.05mg/kg的丁丙諾啡叔啡2次用于止痛。在給藥期終末(細(xì)菌接種后8天)，對(duì)每只動(dòng)物進(jìn)行安樂死，用鹽io水清洗它們的耳道并檢測(cè)。具體地說，收集來自每只灰鼠中耳的樣品。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)程序中過夜培養(yǎng)一個(gè)耳樣品。在樣品鋪板后大約24小時(shí)時(shí)，對(duì)其計(jì)數(shù)并記錄菌落形成單位(cfo)。實(shí)施例315灰鼠模型中耳炎的治療將實(shí)施例1所述的制劑通過管詞法經(jīng)口給予三只灰鼠，每天2次，持續(xù)6天，間隔大約8小時(shí)。將2、4或者6滴制劑給予兩個(gè)三只灰鼠的組，每一劑量作為這些動(dòng)物的最大可行劑量。檢測(cè)動(dòng)物，如實(shí)施例2所述從每只動(dòng)物的中耳取出樣品，獲得以下結(jié)果組中耳中檢測(cè)的環(huán)丙沙感染的耳朵數(shù)目<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>這些結(jié)果顯示了本發(fā)明在相關(guān)動(dòng)物模型中治療中耳感染的功效。此處說明性描述的本發(fā)明可以在本文沒有具體公開的任何要素5或者多種要素、限制或者多種限制不存在的情況下實(shí)施。己用的術(shù)語和描述作為描述性術(shù)語使用，并且不是限制性的，并且這樣的術(shù)語和描述的使用不意圖于排除所示和所述特征或其部分的任何等同物，而是承認(rèn)在所要求的本發(fā)明范圍內(nèi)可以進(jìn)行各種修改。因此，可以理解，盡管本發(fā)明已經(jīng)通過優(yōu)選的實(shí)施方式和任選的特征被具體公開，但是io本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以對(duì)本文公開的概念進(jìn)行修改和變化，并且認(rèn)為這樣的修改和變化在本發(fā)明范圍內(nèi)，如所附權(quán)利要求所限定的。本文提到或者引用的文章、專利和專利申請(qǐng)以及所有其它的文件和電子可用信息的內(nèi)容以整體并入本文作為參考，并入的程度與具體和單獨(dú)指明每一單獨(dú)出版物被并入本文作為參考相同。申請(qǐng)者保留15將來自任何這樣的文章、專利、專利申請(qǐng)或其它文件的任何和所有材料和信息物理上并入本申請(qǐng)的權(quán)利。此處說明性描述的本發(fā)明可以在本文沒有具體公開的任何要素或者多種要素、限制或者多種限制不存在的情況下適當(dāng)實(shí)施。因此，例如，應(yīng)該廣義地和無限制地理解術(shù)語"包括(comprising)"、"包含20(including)""含有(containing)"等。另夕卜，本文所用的術(shù)語和表述己被用作描述性術(shù)語并且不是限制性術(shù)語，并且這樣的術(shù)語和表述的使用不意圖于排除所示和所述特征或其部分的任何等同物，而是承認(rèn)在所要求的本發(fā)明范圍內(nèi)可以進(jìn)行各種修改。因此，可以理解，盡管本發(fā)明已經(jīng)通過優(yōu)選的實(shí)施方式和任選的特征被具體公開，但是本領(lǐng)域技25術(shù)人員可以對(duì)本文包含的發(fā)明進(jìn)行修改和變化，并且認(rèn)為這樣的修改和變化在本發(fā)明范圍內(nèi)。本文中，本發(fā)明已以寬泛的和一般性的方式被描述。落入該概括性公開內(nèi)容中的每一較窄的種類和亞類也形成本發(fā)明的一部分。這包括發(fā)明的這樣的概括性描述，其帶有附加條件或從該類中除去任何30主題的負(fù)限定，不論刪除的物質(zhì)是否在本文中被具體地?cái)⑹?。其它的?shí)施方式在下面的權(quán)利要求中被闡述。另外，當(dāng)本發(fā)明的特征或者方面針對(duì)馬庫什組(Markushgroups)進(jìn)行描述時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)意識(shí)到，本發(fā)明因此也針對(duì)該馬庫什組成員中的任何單獨(dú)成員或亞組進(jìn)行描述。權(quán)利要求1.通過向中耳跨膜施用藥物治療或者預(yù)防中耳感染及其后遺癥的方法，所述方法包括將跨膜載體組合物施用到鼓膜的外表面，所述跨膜載體組合物包括用于治療或者預(yù)防中耳感染及其后遺癥的藥物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述跨膜載體是非離子高分子表面活性劑。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述非離子高分子表面活性劑是烷基芳基聚醚醇。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述藥物是抗生素。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述抗生素選自喹諾酮類抗生素、青霉素類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、頭孢菌素類抗生素、磺胺類抗生素、和P-內(nèi)酰胺酶抑制劑。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述抗生素包括環(huán)丙沙星，20并且其被施用以治療或者預(yù)防中耳感染。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述抗生素包括氧氟沙星，并且其被施用以治療或者預(yù)防中耳感染。8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述抗生素包括磺胺二甲基異噹唑，并且其被施用以治療或者預(yù)防中耳感染。9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述抗生素包括阿莫西林，并且其被施用以治療或者預(yù)防中耳感染。3010.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述抗生素以所述組合物的0.1%到10%w/w的濃度被提供。11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述抗生素以所述組合物的0.3c/。w/w的濃度被提供。12.根據(jù)權(quán)利耍求2所述的方法，其中所述非離子高分子表面活性劑以人約0.01%到10%w/w的濃度被提供。13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述非離子高分子表面活性劑以人約0.05%到0.2%v/v的濃度被提供。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述藥物是抗病毒劑。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述抗病毒劑是無環(huán)鳥苷。16.根據(jù)權(quán)利耍求2所述的方法，其中烷基芳基聚醚醇是泰洛沙泊。17.根據(jù)權(quán)利耍求1所述的方法，其屮在'—f'耳感染的急性期將所述20跨股載體組合物應(yīng)用到所述鼓膜。全文摘要本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防中耳感染的方法，通過跨膜施用包括非離子高分子表面活性劑如烷基芳基聚醚醇(例如泰洛沙泊)的含藥物跨膜載體組合物至鼓膜實(shí)施。根據(jù)本發(fā)明方法輸送的藥物包括用于治療和/或者預(yù)防中耳感染及其后遺癥的抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑和抗炎劑。文檔編號(hào)A61K47/30GK101272807SQ200680035386公開日2008年9月24日申請(qǐng)日期2006年8月25日優(yōu)先權(quán)日2005年9月26日發(fā)明者N·E·鮑爾森,R·H·約翰遜,W·R·坎貝爾申請(qǐng)人:皮埃蒙特醫(yī)藥品有限公司