專利名稱：：包含伊馬替尼和釋放阻滯劑的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含治療化合物，如伊馬替尼(imatinib)和釋放阻滯劑的緩釋藥物組合物。本發(fā)明還涉及制備該類緩釋藥物組合物的方法。
背景技術(shù)：
：在US專利5,521,184中對(duì)治療化合物4-[(4-曱基-1-哌溱基)曱基卜7￥-[4_曱基_3-[[4-(3-吡咬基)-2-嘧^&1氨基苯基-苯甲酰胺(或者其更通常被稱為伊馬替尼)以及其制備進(jìn)行了描述。堿性藥學(xué)活性治療化合物常常以酸加成鹽的形式，特別是以結(jié)晶的酸加成鹽形式被制備成藥物制劑。例如，伊馬替尼在許多國家以其單曱磺酸鹽的形式(曱磺酸伊馬替尼)以GLIVEC或GLEEVEC的商品名進(jìn)行銷售。在WO99/03854中對(duì)甲磺酸伊馬替尼的兩種晶形進(jìn)行了描述。被稱為p型的晶形被描述為具有使其對(duì)于固體口服藥物劑型，如片劑或膠嚢劑型的制備而言有利的物理性質(zhì)。目前市售的曱磺酸伊馬替尼制劑有100mg硬明膠膠嚢和100mg和400mg的膜衣片。需要一種包含伊馬替尼的延期釋放片劑，例如用其來降低血漿峰濃度和長期維持治療血漿水平。本發(fā)明的目的是提供一種伊馬替尼的緩釋制劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種用熔融制粒法制備的緩釋制劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供擠壓機(jī)用于實(shí)施熔融制粒過程的應(yīng)用。按照慣例，藥學(xué)領(lǐng)域中常常用擠壓機(jī)來制備至少需要治療化合物部分熔化的固體分散體和/或固體溶液。已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，在不需要熔化任何治療化合物的情況下，在熔融制粒固體劑型的制備中使用擠壓機(jī)可能是有用的。本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及包含治療化合物，例如，伊馬替尼或其可藥用的鹽和釋放阻滯劑的釋放被改變的藥物組合物。所述治療化合物在所述藥物組合物中的含量可以為該組合物的至少50%重量。該藥物組合物的其余部分可以由至少一種釋放阻滯劑組成。在本發(fā)明的一個(gè)特定方面，所述釋放阻滯劑是水溶性、水溶脹性和/或水不溶性聚合物。特別有用的該類聚合物有乙基纖維素、羥丙基纖維素和/或羥丙基甲基纖維素。在另一方面，所述釋放阻滯劑可以是非聚合物型釋方文阻滯劑。在一個(gè)特定方面，所述非聚合物型釋放阻滯劑是氫化蓖麻油。可以對(duì)上述組合物進(jìn)行研磨或制粒并將其壓縮成單片片劑或?qū)⑵浒獾侥z嚢中。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)例性實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征是一種制名—尹馬替尼或其可藥用鹽的緩釋藥物組合物的方法。在一個(gè)特定方面，用擠壓機(jī)將所述治療化合物與釋放阻滯劑一起熔融制粒。在擠壓機(jī)中進(jìn)行加工的過程中，擠壓機(jī)的加熱溫度不能超過所述治療化合物的熔化溫度?？梢匀芜x地對(duì)所得的擠出物進(jìn)行研磨并將其壓縮成固體口服劑型。附圖簡要說明被引入和組成說明書一部分的附圖對(duì)本發(fā)明的實(shí)例性實(shí)施方案進(jìn)行了說明。圖l表示了一種描述如實(shí)施例1、2和3所公開的本發(fā)明的實(shí)例性實(shí)施方案的溶解特性的圖。圖2表示了一種描述如實(shí)施例4、5、6和7所公開的本發(fā)明的溶解特性的圖。本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及包含治療化合物和釋放阻滯劑的顆粒的治療化合物的緩釋固體劑型以及該類劑型的制備方法。所述緩釋固體劑型可任選地包含增塑劑、釋^L改性劑、崩解劑、和/或潤滑劑。這里所用的術(shù)語"藥物組合物"指的是一種被給藥于哺乳動(dòng)物、例如人來預(yù)防、治療或控制影響所述哺乳動(dòng)物的特定疾病或情況的包含治療化合物的混合物(例如，固體分散體)和/或溶液(例如，固體溶液)。這里所用的術(shù)語"藥物組合物"例如還包括一種在高溫和高壓下形成的緊密的物理混合物。這里所用的術(shù)語"可藥用的"指的是在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適于與哺乳動(dòng)物，尤其是人的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激性、變應(yīng)性響應(yīng)和其它成問題的并發(fā)癥并具有合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比的化合物、材料、組合物和/或劑型。這里所用的術(shù)語"治療化合物"指的是位于特別是適于口服給藥的組合物中的具有治療或藥理學(xué)作用并適于給藥于哺乳動(dòng)物，例如人的任何化合物、物質(zhì)、藥物、藥品或活性成分。就本發(fā)明中的治療化合物而言，特別有用的是伊馬替尼以及其可藥用的鹽。這里所用的術(shù)語"伊馬替尼"指的是伊馬替尼游離堿或其可藥用的鹽(例如，甲磺酸伊馬替尼)。伊馬替尼可藥用的鹽非限制性地包括可藥用的酸加成鹽。其實(shí)例包括與無機(jī)酸，如鹽酸、硫酸或磷酸，或者與適宜的有機(jī)羧酸或磺酸，例如脂族單-或二-羧酸，如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或草酸、或氨基酸如精氨酸或賴氨酸、芳族羧酸，如苯曱酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙氧基-苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、芳族-脂族羧酸，如扁桃酸或肉桂酸、雜芳族羧酸，如煙酸或異煙酸、脂族磺酸，如甲烷-、乙烷-或2-羥基乙烷-磺酸、或芳族磺酸，例如苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸或萘-2-磺酸形成的鹽。酸加成鹽的其它實(shí)例包括酒石酸鹽，如(Z))(-)酒石酸鹽或(Z)(+)酒石酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽，特別是"-蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽、M酸鹽、樸酸鹽、甲酸鹽、丙二酸鹽、1，5-萘二磺酸鹽、水楊酸鹽、環(huán)己烷氨基磺酸鹽、乳酸鹽，特別是(S)-乳酸鹽、扁桃酸鹽，特別是(i)(-)扁桃酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、方形酸鹽(squarate)、香草酸鹽、草酰乙酸鹽、抗壞血酸鹽，特別是(I)-抗壞血酸鹽和硫酸鹽。在一個(gè)實(shí)例性實(shí)施方案中，所述酸加成鹽選自抗壞血酸伊馬替尼、甲酸伊馬替尼、丙二酸伊馬替尼、草酰乙酸伊馬替尼、方形酸伊馬替尼和香草酸伊馬替尼。在于1999年1月28日公開的PCT專利申請(qǐng)WO99/03854中對(duì)伊馬替尼的單曱磺酸酸加成鹽以及其實(shí)例性晶形，例如p-晶形進(jìn)行了描述。在低于5.5的pH下，甲磺酸伊馬替尼在水中的溶解度>1，300mg/mL。所述治療化合物以治療有效量或濃度存在于本發(fā)明的藥物組合物中。該類治療有效量或濃度是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，其數(shù)量或濃度隨著所用化合物以及所治療的適應(yīng)癥而變化。例如，根據(jù)本發(fā)明，所述治療化合物，尤其是伊馬替尼的存在量可以為藥物組合物的約50%至約99%重量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療化合物，尤其是伊馬替尼的存在量可以為所述藥物組合物的約62%至約99%重量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療化合物，尤其是伊馬替尼的存在量可以為所述藥物組合物的約75%重量至約99%重量。這里所用的術(shù)語"立即釋放"指的是在口服攝取后，在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)，例如在1小時(shí)、40分鐘、30分鐘或20分鐘內(nèi)，大多數(shù)治療化合物，例如高于約50%、約60%、約70%、約80%、或約卯％的治療化合物迅速釋放。對(duì)于立即釋放而言，特別有用的條件是在口服攝取后，在30分鐘內(nèi)至少或等于約80%的治療化合物被釋放。對(duì)于特定治療化合物而言，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以意識(shí)到或者知道特定的立即釋放條件。這里所用的術(shù)語"緩釋"或者釋放被改變指的是在口服攝取后，在相對(duì)長的時(shí)期內(nèi)，治療化合物逐漸但連續(xù)或持續(xù)地釋放。所述釋放將持續(xù)一段時(shí)期并且可以持續(xù)釋放至所述藥物組合物到達(dá)小腸之時(shí)和到達(dá)小腸之后。持續(xù)釋放還指其中所述治療化合物的釋放不是在該藥物組合物到達(dá)胃時(shí)立即開始，而是延遲一段時(shí)期，例如直至該藥物組合物到達(dá)小腸時(shí)(這時(shí)利用增加的pH來觸發(fā)治療化合物從藥物組合物的釋放)才開始的延遲釋放。這里所用的術(shù)語"釋放阻滯劑，，指的是當(dāng)被口服攝取時(shí)可以減緩治療化合物從藥物組合物釋放的任何材料或物質(zhì)。如現(xiàn)有技術(shù)中已知的那樣，通過使用釋放阻滯劑可以實(shí)現(xiàn)各種緩釋系統(tǒng)，例如，擴(kuò)散系統(tǒng)、溶解系統(tǒng)和/或滲透系統(tǒng)。釋放阻滯劑可以是聚合物或非聚合物型物質(zhì)。這里所用的術(shù)語"聚合物"指的是具有低于212°C的玻璃轉(zhuǎn)化溫度、軟化溫度或熔化溫度的聚合物或聚合物混合物。所述玻璃轉(zhuǎn)化溫度是在其下該類聚合物的特性從高粘度物質(zhì)變成相對(duì)低粘度物質(zhì)的溫度。這些聚合物的類型非限制性地包括水溶性、水溶脹性、水不溶性聚合物以及上述物質(zhì)的組合。所述聚合物的實(shí)例非限制性地包括N-乙烯基內(nèi)酰胺的均聚物和共聚物，例如，N-乙烯吡咯烷酮的均聚物和共聚物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)、N-乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物；纖維素酯和纖維素醚類(例如，甲基纖維素和乙基纖維素、羥烷基纖維素(例如，羥丙基纖維素)、羥烷基烷基纖維素(例如，羥丙基曱基纖維素)、纖維素鄰苯二甲酸酯(例如，鄰苯二甲酸醋酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基曱基纖維素)和琥珀酸纖維素(例如，琥珀酸羥丙基曱基纖維素或琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素)；高分子聚亞烷基氧化物如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯以及氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物；聚丙烯酸酯和聚曱基丙烯酸酯(例如，甲基丙烯^/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/曱基丙烯酸曱酯共聚物、曱基丙烯酸丁酯/曱基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯共聚物、聚(羥烷基丙烯酸酯)、聚(羥烷基甲基丙烯酸酯))；聚丙烯酰胺類；醋酸乙烯酯聚合物如醋酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，部分水解的聚醋酸乙烯酯；聚乙烯醇;和低聚糖和多糖如角叉菜膠、半乳甘露聚糖和黃原膠、或一種或多種這些物質(zhì)的混合物。這里所用的術(shù)語"增塑劑"指的是被混入到藥物組合物，尤其是其內(nèi)相中以通過增加聚合物鏈之間的自由體積來降低聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度和熔化粘度的材料。增塑劑，例如，非限制性地包括7JC;檸檬酸酯(例如，檸檬酸三乙酯，三醋精)；低分子量聚(亞烷基氧化物)(例如，聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙二醇/丙二醇))；甘油、季戊四醇、甘油單乙酸酯、二乙酸酯或三乙酸酯；丙二醇；二乙基磺基琥珀酸鈉；以及所述治療化合物本身。所述增塑劑的存在濃度可以為藥物組合物的約0%至15%，例如，0.5%至5%重量。在藥用添力口劑手冊(cè)(77^〃tfW必ooA:6>/尸/rfl/7Wflcew,/o/J^/Z&V")，Ash等人，GowerPublishing(2000)中也可以找到增塑劑的實(shí)例。這里所用的術(shù)語"非聚合物型釋放阻滯劑"指的是在性質(zhì)上是非聚合物型的，在室溫(約25。C)下是固體或半固體并且具有低于或大約等于伊馬替尼或其可藥用鹽的熔程的熔點(diǎn)(或熔程)的物質(zhì)或物質(zhì)混合物?？捎米鞣蔷酆衔镄歪尫抛铚┑奶貏e是疏水性非聚合物型釋放阻滯劑。在涉及釋放阻滯劑時(shí)，這里所用的術(shù)語"疏水性"指的是與油比與水更相容。具有疏水性的物質(zhì)在水中不溶或者幾乎不溶，但是其易溶于油或其它非極性溶劑。疏水性非聚合物型釋》丈阻滯劑的實(shí)例非限制性地包括酯類、氫化油類、天然蠟類、合成的蠟類、烴類、脂肪醇類、脂肪酸類、單甘油酸酯類、二甘油酸酯類、三甘油酸酯類以及其混合物。酯類，如甘油酯類的實(shí)例非限制性地包括甘油單硬脂酸酯，例如，得自AbitecCorp.(Columbus，OH)的CAPMULGMS;甘油棕櫚酸石更脂酸酯(glycerylpalmitostearate);乙?；母视蛦斡仓狨?；脫水山梨醇單硬脂酸酯，例如，得自Uniqema(NewCastle，DE)的ARLACEL60;和棕櫚酸鯨蠟酯，例如，得自CognisCorp.(Dtisseldorf，德國)的CUTINACP、硬脂酸鎂和硬脂酸釣。氬化油類的實(shí)例非限制性地包括氫化蓖麻油；氫化棉籽油；氫化大豆油；和氫化棕櫚油。油的一個(gè)實(shí)例包括芝麻油。蠟類的實(shí)例非限制性地包括巴西棕櫚蠟、蜂蠟和鯨蠟。烴類的實(shí)例非限制性地包括微晶蠟和石蠟。脂肪醇，即具有約14至約31個(gè)碳原子的高分子量的非揮發(fā)性醇的實(shí)例非限制性地包括鯨蠟醇，例如，得自CrodaCorp.(Edison，NJ)的CRODACOLC-70;硬脂醇，例如，得自CrodaCorp的CRODACOLS-95;月桂醇；和肉豆蔻醇?？删哂屑s10至約22個(gè)碳原子的脂肪酸的實(shí)例非限制性地包括硬脂酸，例如，得自CromptonCorp.(Middlebury，CT)的HYSTRENE5016;癸酸；棕櫚酸；月桂酸；和肉豆蔻酸。這里所用的術(shù)語"釋放改性劑"指的是隨著pH的變化有助于增強(qiáng)或延遲釋放的物質(zhì)或物質(zhì)混合物。釋放改性劑在性質(zhì)上可以是聚合物或非聚合物型，其在室溫(25。C)下是固體或半固體，并且具有低于或大約等于伊馬替尼或其可藥用鹽的熔程的熔點(diǎn)。釋放改性劑，例如，將有助于增強(qiáng)較高pH條件下的藥物釋放，在較高的pH條件下，伊馬替尼或其鹽的溶解度低于其在酸性條件下的溶解度。聚合物型釋^L改性劑的實(shí)例非限制性地包括其溶解狀態(tài)隨著pH的變化而表現(xiàn)出電荷的水溶性聚合物。其實(shí)例有甲基丙烯酸酯聚合物、包含季銨或乙酸酯基團(tuán)的聚合物?；钚詣?。更具體地講，所述表面活性劑在其溶解狀態(tài)下可以隨著pH的變化而表現(xiàn)出電荷。該類表面活性劑的實(shí)例有月桂基硫酸鈉、以及具有可電離基團(tuán)的嵌段共聚物。這里所用的術(shù)語"熔融制粒"指的是包含下列步驟的下述混合過程(a)形成治療化合物與至少一種釋放阻滯劑，例如阻礙釋放的聚合物以及任選的增塑劑或釋放改性劑的混合物；(b)用擠壓機(jī)或其它適宜的裝置，例如夾套高剪切混合器對(duì)該混合物進(jìn)行制粒，同時(shí)將該混合物加熱至高于所述釋放阻滯劑軟化溫度的溫度;這里所用的"軟化溫度"指的是在其下釋放阻滯劑的粘度降低速率隨著溫度而發(fā)生變化的溫度；和(c)將該顆粒冷卻至低于50°C的溫度，例如室溫(25。C)。如該實(shí)施方案中所述的這樣，術(shù)語顆?？梢耘c熔化顆粒互換使用。這里所用的"熔化顆粒"還指脫離擠壓機(jī)的任何形式的固體或半固體物質(zhì)。例如，熔化顆?？梢允敲鏃l狀物質(zhì)、粉末或粉末的集合體。例如，可以通過使用流化床制粒機(jī)、擠壓機(jī)或配有高剪切混合部件的容器來完成用于形成顆粒內(nèi)相的治療化合物和釋方文阻滯劑的加熱和混合。所述釋放阻滯劑的存在量例如可以為所述組合物的約1%至約50%重量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述釋放阻滯劑的存在量可以為所述組合物的約3至約25%重量。所述治療化合物的存在量可以為所述組合物的約50%至約99%重量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療化合物的存在量可以為約60%至約97%。所得的顆粒例如是被釋放阻滯劑包覆或基本被釋放阻滯劑包覆的治療化合物的微粒，或者，包埋于釋放阻滯劑中或基本包埋于釋放阻滯劑中的治療化合物的微粒。特別是可以用擠壓機(jī)來完成所述熔融制粒過程。一般而言，擠壓機(jī)包括一種位于固定桶中的旋轉(zhuǎn)螺桿，所述桶具有位于該桶的一端的沖模。沿著所述螺桿的整個(gè)長度，通過桶內(nèi)螺桿的旋轉(zhuǎn)來提供所述物質(zhì)(例如，治療化合物、阻滯釋方欠的材料、和任何其它所需的賦形劑)的分配混合。在概念上，擠壓機(jī)可以;波分成至少三部分給料部分；加熱部分和計(jì)量部分。在給料部分中，原料被給料到擠壓機(jī)中，例如從一個(gè)漏斗被給料到擠壓機(jī)中。熱部分中，將原料加熱至高于所述阻滯釋放材料的轉(zhuǎn)化溫度的溫度。在該加熱部分之后是一個(gè)計(jì)量部分，在其中通過沖模將進(jìn)行了混合的材料擠壓成特定的形狀，例如，顆粒或面條狀?？捎糜诒景l(fā)明的擠壓機(jī)的類型特別是單_、雙-和多-螺桿擠壓機(jī)，其任選地配有捏合槳。在獲得了顆粒后，可以通過加入另外的常^見賦形劑來將這些顆粒配制成口服形式，例如固體口服劑型，如片劑、丸劑、錠劑、嚢形片、膠嚢或小藥嚢，所述常規(guī)賦形劑構(gòu)成了所述藥物組合物的外相。該類賦形劑的實(shí)例非限制性地包括崩解劑、增塑劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、穩(wěn)定劑、填充劑和稀釋劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)和在沒有任何過度負(fù)擔(dān)的情況下，根據(jù)所述固體口服劑型所需的特定性質(zhì)來選擇一種或多種上述賦形劑。所用各賦形劑的數(shù)量可在現(xiàn)有技術(shù)的常規(guī)范圍內(nèi)進(jìn)行變化。在這里被引入作為參考的下面的參考資料公開了用于配制口服劑型的技術(shù)和賦形劑。見藥用賦形劑手冊(cè)(77ie/T"w必^A:o/i^fl/7Mff"wft'c"/五JC";pZewto)，第4版，Rowe等人編輯,AmericanPharmaceuticalsAssociation(2003);和Je附/"，"藥學(xué)科學(xué)和實(shí)踐(/柳/"gtoM:,/re5We"ce/Vfl"/ce尸/i"ni^o;)，第20版，Gennaro，Ed.，LippincottWilliams&Wilkins(2003)。可藥用崩解劑的實(shí)例非限制性地包括淀粉類；粘土類；纖維素類；藻酸鹽類；樹膠類；交聯(lián)聚合物，例如，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)聚維酮，例^口,《尋自InternationalSpecialtyProducts(Wayne,NJ)的POLYPLASDONEXL;交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)羧曱基纖維素鈉，例如，得自FMC的AC-DI-SOL;和交聯(lián)羧甲基纖維素鈣；大豆多糖；和瓜兒膠。所述崩解劑的存在量可以為所述組合物的約0%至約10%重量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述崩解劑的存在量可以為所述組合物的約0.1°/。至約1.5%重量。可藥用粘合劑的實(shí)例非限制性地包括淀粉類；纖維素以及其衍生物，例如，微晶纖維素，例如，得自FMC(Philadelphia,PA)的AVICELPH、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和得自DowChemicalCorp.(Midland,MI)的羥丙基曱基纖維素METHOCEL;蔗糖；葡萄糖；玉米糖漿；多糖；和明膠。所述粘合劑的存在量可以為所述組合物的約0%至約50%,例如，10-40%重量。可藥用潤滑劑和可藥用助流劑的實(shí)例非限制性地包括膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、淀粉類、滑石粉、磷酸鉤、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸4丐、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二醇、粉狀纖維素和^t晶纖維素。所述潤滑劑的存在量可以為所述組合物的約0%至約10%重量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述潤滑劑的存在量可以為該組合物的約0.1%至約1.5%重量。所述助流劑的存在量可以為約0.1%至約10%重量?？伤幱锰畛鋭┖涂伤幱孟♂寗┑膶?shí)例非限制性地包括食用糖粉、可壓縮的糖、葡聚糖結(jié)合劑(dextrates)、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。所述填充劑和/或稀釋劑的存在量例如可以為所述組合物的約15%至約40%重量。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，在加入到擠壓機(jī)的漏斗前或者在加入擠壓機(jī)的漏斗中時(shí)，將治療化合物和釋放阻滯劑以99:1至1:1(以干重為基礎(chǔ))的比例進(jìn)行混合。任選地向其內(nèi)相中加入增塑劑。將該混合物加熱至高于釋放阻滯劑的軟化溫度、熔化溫度或玻璃轉(zhuǎn)化溫度的溫度；但是，其加熱溫度不能超過治療化合物的熔化溫度。在對(duì)該組合物進(jìn)行加熱時(shí)，還用擠壓機(jī)的螺桿對(duì)其進(jìn)行捏合。將該混合物維持在升高的溫度下并且對(duì)其混合足以形成一種顆粒狀產(chǎn)物的時(shí)間。在將該混合物沿著該桶的全長向下傳遞后，得到一種顆粒狀產(chǎn)物，將該顆粒狀混合物冷卻。在冷卻后，對(duì)顆粒進(jìn)行研磨，隨后過篩。然后，將這些顆粒(其組成了所述藥物組合物的內(nèi)相)與固體口服劑型賦形劑(所述藥物組合物的外相)，即，填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑結(jié)合到一起。對(duì)結(jié)合到一起的該混合物進(jìn)一步進(jìn)行混合，例如，用V-混合器進(jìn)行混合，隨后將其壓縮或模塑成片劑，例如單片片劑或者用膠嚢對(duì)其進(jìn)行包封。在獲得片劑后，可任選地用現(xiàn)有技術(shù)已知的功能性或非功能性包衣對(duì)其進(jìn)行包衣。包衣技術(shù)的實(shí)例非限制性地包括糖包衣、膜包衣、微嚢包封和壓縮包衣。包衣的種類非限制性地包括腸衣、緩釋包衣、控釋包衣?？梢栽诶缃o出治療化合物的治療有效血液水平的藥物劑量的已知適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)中和在標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型中對(duì)本發(fā)明所有藥物組合物的效用進(jìn)行觀察；例如對(duì)于75kg的哺乳動(dòng)物，例如成人而言，可以使用范圍為每天2.5-1000mg的治療化合物劑量。所述藥物組合物，例如，片劑或適于片劑制劑的粉末形式將適宜地包含至少400mg所述治療化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述片劑制劑將包含約800mg治療化合物。根據(jù)特定的治療目的、治療時(shí)期等，該類單位劑型適用于每天給藥一至兩次。本發(fā)明提供了一種對(duì)患有可以用治療化合物進(jìn)行治療的疾病、情況或病癥的個(gè)體進(jìn)行治療的方法，其包括給需要該類治療的個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。此外，本發(fā)明還提供了包含曱磺酸伊馬替尼的本發(fā)明組合物在制備用于治療和/或預(yù)防一些情況，如惡性或非惡性增殖性病癥；抑制血管生成；白血病如慢性粒單核細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病或急性淋巴細(xì)胞性白血病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、肉瘤；前列腺、結(jié)腸、乳房、肺或卵巢的腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成；硬化性皮炎(sclerodermitis);牛皮癬、再狹窄、纖維化；哮喘、預(yù)防移植誘導(dǎo)的病癥，例如閉塞性細(xì)支氣管炎；預(yù)防某些細(xì)菌如牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonasgingivalis)的細(xì)胞侵襲；多重耐藥性、嗜酸細(xì)胞增多綜合征、胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)、隆突性皮膚纖維肉瘤、全身性肥大細(xì)胞增多癥，或更一般的Philadelphia陽性骨髓增生病的藥物中的應(yīng)用?？傊?，本發(fā)明非限制性地涉及如下的方面(A)—種包含伊馬替尼或其任何鹽和釋放阻滯劑的藥物組合物，其尤其是包含從約50%重量伊馬替尼至，更特定地從約62%至99%重量的伊馬替尼；在一種特定的藥物組合物中，所述組合物包含至少400mg曱磺酸伊馬替尼；在一種特定的藥物組合物中，所述釋放阻滯劑是一種聚合物，尤其是其中所述的聚合物具有低于曱磺酸伊馬替尼熔點(diǎn)的玻璃轉(zhuǎn)化溫度，其任選地還包含一種增塑劑；在一種特定的藥物組合物中，所述釋放阻滯劑是一種非聚合物型釋放阻滯劑，特別是其中所述的非聚合物型釋放阻滯劑在低于所用伊馬替尼或伊馬替尼鹽的熔點(diǎn)的溫度下熔化和/或其中所述非聚合物型釋方欠阻滯劑是氫化蓖麻油；在一種特定的藥物組合物中，所述藥物組合物包含至少一種選自水溶性、水不溶性和水溶脹性纖維素聚合物、丙烯酸聚合物、多糖和多元醇的釋放阻滯劑；在一種特定的藥物組合物中，所述藥物組合物包含至少一種選自羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、乙基纖維素和曱基丙烯酸酯聚合物的釋放阻滯劑；在一種特定的藥物組合物中，所述藥物組合物還包含釋放改性劑。在一種特定的藥物組合物中，當(dāng)用USPI籃裝置在50rpm下在900mL0.1N鹽酸中在37。C進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，在1小時(shí)時(shí)，所述藥物組合物中的藥物釋放不高于80%并且在10小時(shí)時(shí)不低于80%。在一種特定的藥物組合物中，當(dāng)用USPI籃裝置在50rpm下在900mL0.1N鹽酸中在37。C進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，在2小時(shí)時(shí)，所述藥物組合物中的藥物釋放不高于80%并且在8小時(shí)時(shí)不低于80%。在一種特定的藥物組合物中，在清淡的早餐后2小時(shí)給藥時(shí)，所述組合物可以在健康人體內(nèi)提供不超過3.5照伊馬替尼/mL的平均血漿濃度值。(B)—種制備釋放改變的藥物組合物的方法，其包括在加熱至低于伊馬替尼或其鹽的熔化溫度的溫度同時(shí)，在擠壓機(jī)中對(duì)伊馬替尼或其任何鹽與釋放阻滯劑和任選的釋放改性劑進(jìn)行制粒，從而形成熔化顆粒的步驟；在一種特定的方法中，再次將所述熔化顆粒引入到擠壓機(jī)中，在使用或不使用釋》文阻滯劑或釋放改性劑或增塑劑的情況下，在低于所用伊馬替尼或伊馬替尼鹽的熔點(diǎn)的溫度下進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行制粒；在一種特定的方法中，還包括將所述熔化顆粒冷卻至所需溫度，該溫度低于熔融制粒過程的溫度。在一種特定的方法中，還包括將所述熔化顆粒壓縮成片劑，例如將用不同的釋》文阻滯劑和/或釋方文改性劑和/或增塑劑以不同的組成獨(dú)立制備的熔化顆粒#^并壓縮成片劑。在一種特定的方法中，所述擠壓機(jī)是一種雙-螺桿擠壓機(jī)，并且其中所述的釋放阻滯劑是一種聚合物，更特定地是羥丙基纖維素；在一種特定的方法中，所述組合物包含占該組合物至少50%重量的伊馬替尼。用下面的實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，但是不是要用這些實(shí)施例來對(duì)這里所述的本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。這些實(shí)施例僅僅是為了說明實(shí)施本發(fā)明的方法。在各實(shí)施例中所用成分的量(用藥物組合物的重量百分比來表示)如下所述。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>將內(nèi)相成分:曱磺酸伊馬替尼、以METHOCELK100MPremiumCR的形式得自DowChemicalCo.(Midland,Michigan)的羥丙基甲基纖維素、以KLUCELHFPharm的形式得自HerculesChemicalCo.(Wilmington,Delaware)的羥丙基纖維素合并到一起并在罐式混合器(binblender)中將其混合約200圏。在混合后，將內(nèi)相引入到雙螺桿擠壓機(jī)的給料部分或漏斗中。一種適宜的雙螺桿擠壓機(jī)是得自ThermoElectronCorp.(Waltham,Massachusetts)的PRISM16mm藥學(xué)雙螺桿擠壓機(jī)。位于該雙螺桿擠壓機(jī)末端的是一種具有大約3mm內(nèi)徑的沖模。該雙螺桿擠壓機(jī)裝配有五個(gè)獨(dú)立的桶區(qū)域或部分。從漏斗開始至所述沖才莫，這些區(qū)域分別被加熱至如下溫度40。C、70。C、110°C、150°C和185°C。在原料通過擠壓機(jī)時(shí)，將螺桿的速度逐漸增加至150rpm并且調(diào)節(jié)進(jìn)料速率以使其每分鐘傳遞約12至15克原料。然后，通過使其靜置約15至20分鐘來使得自擠壓機(jī)的擠出物或顆粒冷^卩至室5顯。隨后，用18目篩(^卩，1mm篩)對(duì)冷卻的顆粒進(jìn)行篩分。對(duì)于其外相而言，首先使硬脂酸鎂過18目篩。然后，在罐式混合器中將硬脂酸鎂與由內(nèi)部混合器獲得的顆?；旌洗蠹s60圏。用常規(guī)的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(例如，ManestyBetaPress)將所得的最終混合物壓縮成片劑。所得的片劑是單層片并且具有15kP至33kP的硬度。實(shí)施例2<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實(shí)施例2的片劑是用與實(shí)施例1所公開的方法相同的方法來進(jìn)行制備的；但是，不向其內(nèi)相中加入羥丙基曱基纖維素。實(shí)施例3<table>complextableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實(shí)施例3的片劑是用與實(shí)施例1所公開的方法相同的方法來進(jìn)行制備的；但是，向其內(nèi)相中加入以CUTINAHR的形式得自CognisCorp.(Diisseldorf，德國)的氫化蓖麻油。實(shí)施例4<table>complextableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實(shí)施例4的片劑是用實(shí)施例1所述的方法來進(jìn)行制備的。在本實(shí)施例中，用乙基纖維素代替羥丙基纖維素。實(shí)施例5<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實(shí)施例5的片劑是用實(shí)施例4所述的方法來進(jìn)行制備的，但是，用乙基纖維素代替羥丙基曱基纖維素。實(shí)施例6<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實(shí)施例6的片劑是用實(shí)施例1所述的方法來進(jìn)行制備的。但是，在其內(nèi)相中混入釋放改性劑——月桂基硫酸鈉。實(shí)施例7熔化顆粒A<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>分別制備熔化顆粒A和熔化顆粒B，將其合并到一起，然后對(duì)其進(jìn)行壓縮。熔化顆粒A:熔化顆粒B的比例為85:15。實(shí)施例8圖1是一種顯示三個(gè)實(shí)施例——實(shí)施例1-3的各片劑的溶解特性的圖。將片劑放置在900mL0.1NHCl(pH1.2)中，使用在100rpm和37。C下旋轉(zhuǎn)的USP裝置II。實(shí)施例4、5、6和7所述組合物的體外釋放特性如圖2所示。這些圖表明本發(fā)明的實(shí)施例具有緩釋性質(zhì)。應(yīng)當(dāng)清楚的是，盡管已經(jīng)通過詳細(xì)描述對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但前面的描述是為了對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明并不是要用其對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制，本發(fā)明的范圍是由下面的權(quán)利要求書來確定的。其它方面、優(yōu)點(diǎn)和變型也在所述權(quán)利要求的范圍中。權(quán)利要求1.一種包含伊馬替尼或其任何鹽和釋放阻滯劑的藥物組合物。2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其包含約50%重量的伊馬替尼。3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述的組合物包含約62%至約99%重量的伊馬替尼。4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的組合物包含至少400mg曱磺酸伊馬替尼。5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的釋放阻滯劑是一種聚合物。6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述的聚合物具有低于甲磺酸伊馬替尼的熔點(diǎn)的玻璃轉(zhuǎn)化溫度。7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其還包含增塑劑。8.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的釋放阻滯劑是一種非聚合物型釋放阻滯劑。9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述的非聚合物型釋放阻滯劑在低于所用伊馬替尼或伊馬替尼鹽的熔點(diǎn)的溫度下熔化。10.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述的非聚合物型釋放阻滯劑是氫化蓖麻油。11.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物包含至少一種選自水溶性、水不溶性和水溶脹性纖維素聚合物、丙烯酸聚合物、多糖和多元醇的釋^L阻滯劑。12.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物包含至少一種選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素和曱基丙烯酸酯聚合物的釋放阻滯劑。13.如權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其還包含釋放改性劑。14.一種制備釋放被改變的藥物組合物的方法，其包括在加熱至低于伊馬替尼或其鹽的熔化溫度的溫度同時(shí)，將伊馬替尼或其任何鹽與釋放阻滯劑和任選的釋放改性劑在擠壓機(jī)中進(jìn)行制粒從而形成熔化顆粒的步驟。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述熔化顆粒^皮再次引入到擠壓機(jī)中，在使用或不使用釋放阻滯劑或釋放改性劑或增塑劑的情況下在低于所用伊馬替尼或伊馬替尼鹽的熔點(diǎn)的溫度下進(jìn)一步制粒。16.如權(quán)利要求14所述的方法，其還包括將所述熔化顆粒冷卻至所需溫度，該溫度低于熔融制粒過程的溫度。17.如權(quán)利要求14所迷的方法，其還包括將所述熔化顆粒壓縮成片劑。18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中將用不同的釋放阻滯劑和/或釋放改性劑和/或增塑劑以不同的組成獨(dú)立制備的熔化顆?；旌喜嚎s成片劑。19.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的擠壓機(jī)是一種雙螺桿擠壓機(jī)。20.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的釋放阻滯劑是一種聚合物。21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述的聚合物是羥丙基纖維素。22.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的組合物包含占該組合物至少50%重量的伊馬替尼。23.如權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中當(dāng)用USPI籃裝置在50rpm下在卯OmL0.1N鹽酸中在37°C下進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，在1小時(shí)時(shí)從所述藥物組合物中釋放的藥物不高于80%，并且在10小時(shí)時(shí)不低于80%。24.如權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中當(dāng)用USPI籃裝置在50rpm下在900mL0.1N鹽酸中在37°C下進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，在2小時(shí)時(shí)從所述藥物組合物中釋放的藥物不高于80%,并且在8小時(shí)時(shí)不低于80%。25.如權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中在清淡的早餐后2小時(shí)給藥時(shí)，所述藥物組合物在健康人體內(nèi)提供了不超過3.5pg伊馬替尼/mL的平均血漿濃度值。全文摘要包含伊馬替尼或其可藥用鹽的緩釋藥物組合物。所述藥物組合物還包含釋放阻滯劑，例如水溶性、水溶脹性和/或水不溶性聚合物。本發(fā)明的特征還在于一種特別有用的通過使用擠壓機(jī)來制備該類緩釋藥物組合物的方法。文檔編號(hào)A61K9/20GK101175483SQ200680016131公開日2008年5月7日申請(qǐng)日期2006年5月8日優(yōu)先權(quán)日2005年5月10日發(fā)明者A·T·M·塞拉朱廷,J·P·拉卡什曼,M·瓦桑塔瓦達(dá),童偉勤申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司