專利名稱：眼科用固體外用藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及眼科用的新形態(tài)的外用藥劑，具體涉及眼科用的固體外用藥劑，更具體涉及通過將固體藥劑本身直接涂抹于包括眼瞼的正表面的皮膚表面而將藥劑的一部分用于該皮膚表面，然后通過該皮膚使藥理活性成分移行至結(jié)膜、角膜等眼局部組織的眼科用固體外用藥劑。

背景技術(shù)：
作為被局部用于眼部的眼科用外用藥劑的形態(tài)，以往最普遍的是滴眼劑，除此之外還使用眼軟膏劑。這些藥劑形態(tài)都是使藥劑直接接觸于眼的角膜或結(jié)膜，使藥理活性成分移行至這些部位。滴眼劑易于給藥，而且起效快，但容易被淚液沖去，因此要長時間維持局部的藥理活性成分濃度時，可能需要頻繁的滴眼。此外，滴眼劑為了防止微生物的繁殖而幾乎都含有保存劑，但保存劑不僅容易引起對結(jié)膜或角膜的刺激，而且睡眠中沒有淚液的持續(xù)分泌，滴眼劑不會被其沖去，因此存在含有保存劑的滴眼劑無法在睡前使用的限制。另一方面，眼軟膏劑雖然起效與滴眼劑同樣快，效果的持續(xù)性通常稍高于滴眼劑，但存在如下的難點難以由患者本人給藥，給藥后暫時形成眼軟膏被淚液層覆蓋的狀態(tài)，因此看不清東西，而且眼瞼的邊緣發(fā)黏等。
作為關(guān)于眼科用外用藥劑的形態(tài)的一種新的嘗試而提出的技術(shù)方案可以例舉由支承層和由含有毛果蕓香堿的聚合物材料形成的壓敏性粘接性貯藏層構(gòu)成的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(專利文獻(xiàn)1)。該系統(tǒng)是將其貼附于皮膚表面，使得通過皮膚進(jìn)行吸收毛果蕓香堿，一旦浸入到全身的血流后，籍此移行至眼部。
此外，為了向晶狀體、玻璃體、脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜等一般通過滴眼和結(jié)膜下注射非常難以使藥理活性成分到達(dá)的眼后部組織的藥物遞送和患者的順度確保的容易化，也提出了以具有在基劑基質(zhì)中均質(zhì)地含有藥物和經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑的藥物含有層為特征的眼科用經(jīng)皮吸收貼附劑(專利文獻(xiàn)2)。
此外，作為一種對于干眼病綜合征的治療法，提出了使用經(jīng)皮貼片或墊的方法(專利文獻(xiàn)3)。
另外，提出了可以使眼病治療藥經(jīng)皮膚以較短時間移行至結(jié)膜、淚液組織、角膜等眼外部組織并持續(xù)地發(fā)揮藥效，在支承體上設(shè)置了含藥物的膏體層，用于貼附在包括眼瞼的正表面的皮膚表面的眼病治療用經(jīng)皮吸收型制劑(專利文獻(xiàn)4)。該制劑通過在接近眼外部的包括眼瞼的正表面的皮膚表面貼附制劑，可以實質(zhì)上不經(jīng)過全身血流，而以皮膚滲透將藥物投與眼的局部組織。
然而，貼附于皮膚使用的形態(tài)的上述制劑為了支承含藥物的層都必須具有布或其它某種支承體，藥物投與過程中必須保持與支承體一起貼附于皮膚的狀態(tài)。為了使藥物盡可能集中并移行至作為目標(biāo)的眼局部組織，必須將制劑貼附在包括眼瞼的表面的皮膚表面，但這非常顯眼在外觀方面存在問題，而且存在根據(jù)貼附位置和面積大小而可能給使用它的人帶來不適感或者妨礙眼瞼的動作(睜眼、閉眼、眨眼)。
專利文獻(xiàn)1日本專利特表平8-509716號公報
專利文獻(xiàn)2WO 01/26648號公報
專利文獻(xiàn)3美國專利第6277855號公報
專利文獻(xiàn)4WO 2004/064817號公報 發(fā)明的揭示 在上述背景下，本發(fā)明的目的在于提供對眼局部組織的新形態(tài)的藥理活性成分供給方法及新形態(tài)的眼科用外用藥劑，其特征在于，使用時不會產(chǎn)生外觀上的問題，使用者也不會感到眼瞼不適或妨礙眼瞼的動作，可以對眼局部組織持續(xù)且非常簡便地投與藥理活性成分。
為了實現(xiàn)上述目的而反復(fù)研究的結(jié)果是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)如果使用可形成具有可通過涂抹于皮膚表面來進(jìn)行涂布的程度的柔軟性的固體物質(zhì)的材料，調(diào)制含有藥理活性成分的固體藥劑，則可以將其手持并涂抹于包括眼瞼的正表面的皮膚表面來涂布藥劑，由此可以通過眼瞼皮膚持續(xù)地投與眼前部。即，本發(fā)明提供以下的技術(shù)內(nèi)容。
(1)眼科用固體外用藥劑，它是在基劑中含有藥理活性成分而得的固體藥劑，通過將其涂抹于包括眼瞼的表面的皮膚表面來進(jìn)行涂布，該藥理活性成分透過眼瞼皮膚，被供給到存在于眼瞼內(nèi)面?zhèn)鹊难劬植拷M織。
(2)如上述1的眼科用固體外用藥劑，其中，所述基劑包含油性固體基劑。
(3)如上述2的眼科用固體外用藥劑，其中，所述油性固體基劑為蠟或凡士林。
(4)如上述3的眼科用固體外用藥劑，其中，所述蠟為動物蠟或植物蠟。
(5)如上述1～4中任一項的眼科用固體外用藥劑，其中，含有皮膚滲透促進(jìn)劑。
(6)如上述5的眼科用固體外用藥劑，其中，所述皮膚滲透促進(jìn)劑選自脂肪酸與低級脂肪族醇的酯以及表面活性劑。
(7)如上述6的眼科用固體外用藥劑，其中，所述藥劑中的所述酯的含量為30～60重量％。
(8)如上述6或7的眼科用固體外用藥劑，其中，所述酯為肉豆蔻酸異丙酯或棕櫚酸異丙酯，所述表面活性劑為非離子類表面活性劑。
(9)如上述1～8中任一項的眼科用固體外用藥劑，其中，所述基劑包含油性固體基劑，所述藥劑中的所述油性固體基劑的含量為15～60重量％。
(10)如上述1～9中任一項的眼科用固體外用藥劑，其中，所述藥理活性成分選自非類固醇類抗炎藥、抗過敏藥、抗青光眼藥、抗白內(nèi)障藥、抗菌藥、抗病毒藥、抗真菌藥、抗生素、磺胺劑、類固醇類抗炎藥、縮瞳藥、擴(kuò)瞳藥、局部收斂劑、血管收縮藥、膽堿酯酶抑制劑(anticholinesterases)、表面麻醉藥和維生素類。
(11)如上述1～10中任一項的眼科用固體外用藥劑，其中，藥劑的形狀為短棒狀。
(12)棒狀眼科用劑，其特征在于，包含具備一可開放端的整體呈筒狀的容器主體、嵌于所述容器主體內(nèi)部的可向所述可開放端的方向移動的可動底部部件和用于使所述可動底部部件向所述開放端的方向移動的驅(qū)動裝置，上述1～11中任一項的眼科用固體外用藥劑在所述容器主體內(nèi)被收容于所述可開放端和所述可動底部部件之間，通過基于所述驅(qū)動裝置的可動底部部件的前進(jìn)，可以使所述眼科用固體外用藥劑從所述容器主體突出。
(13)用于向存在于眼瞼的背面?zhèn)鹊难劬植拷M織供給藥理活性成分的方法，其中，包括將在基劑中含有所述藥理活性成分而得的眼科用固體外用藥劑涂抹于包括眼瞼的表面的皮膚表面來進(jìn)行涂布。
(14)如上述13的方法，其中，所述基劑包含油性固體基劑。
(15)如上述14的方法，其中，所述油性固體基劑為蠟或凡士林。
(16)如上述13～15中任一項的方法，其中，所述眼科用固體外用藥劑含有皮膚滲透促進(jìn)劑。
(17)油性固體基劑在制造用于向存在于眼瞼內(nèi)面?zhèn)鹊慕M織供給藥理活性成分的含有所述藥理活性成分的眼科用固體外用藥劑中的應(yīng)用。
(18)油性固體基劑和皮膚滲透促進(jìn)劑在制造用于向存在于眼瞼內(nèi)面?zhèn)鹊慕M織供給藥理活性成分的含有所述藥理活性成分的眼科用固體外用藥劑中的應(yīng)用。
(19)上述17或18的應(yīng)用，其中，所述油性固體基劑為蠟或凡士林。
本發(fā)明的眼科用固體外用藥劑通過將其手持并涂抹于包括眼瞼的正表面的皮膚表面，可以將藥理活性成分與基劑一起涂布到該皮膚表面。被涂布的藥劑中的藥理活性成分透過眼瞼皮膚，實質(zhì)上不經(jīng)過基于血流循環(huán)的全身分布和代謝而高效地移行至投與側(cè)的結(jié)膜、角膜及其它眼局部組織。由此，可以在實現(xiàn)藥理活性成分向眼局部組織的供給，且防止藥理活性成分全身投與時的副作用的同時，能夠持續(xù)地供給藥理活性成分，使其長時間發(fā)揮藥效。另外，本發(fā)明不需要如貼附劑等支承體，所以即使用于包括眼瞼的正表面的皮膚表面，也不會有外觀上的問題，也不會產(chǎn)生使用者的不適感或妨礙眼瞼的動作，因此可以在日常生活中于任何地方使用，有利于提高患者的順度，充分發(fā)揮出藥劑的效力。此外，藥效的持續(xù)時間也可以通過調(diào)節(jié)藥劑的涂布次數(shù)為1～10次等來進(jìn)行控制。
此外，如果采用本發(fā)明，則不會像滴眼劑或眼軟膏的情況那樣，高濃度的生理活性物質(zhì)瞬時與角膜和結(jié)膜接觸，而是通過眼瞼的皮膚慢慢地逐漸滲透，這樣即使是高濃度下具有眼刺激性的生理活性物質(zhì)也可以使用。
附圖的簡單說明

圖1為立式擴(kuò)散池的正視圖。
圖2為表示體外皮膚滲透試驗1的結(jié)果的圖。
圖3為表示體外皮膚滲透試驗2的結(jié)果的圖。
圖4為表示體外皮膚滲透試驗3的結(jié)果的圖。
圖5為表示體外皮膚滲透試驗4的結(jié)果的圖。
圖6為表示藥劑涂布后的淚液中藥物濃度的變化的圖。
圖7為表示藥劑涂布后的結(jié)膜中藥物濃度的變化的圖。
圖8為表示藥劑涂布后的血漿中藥物濃度的變化的圖。
圖9為固體藥劑的涂布和滴眼劑的滴眼之間的結(jié)膜中的藥物濃度的變化的比較圖。
符號的說明 1立式擴(kuò)散池，2供給池，3供給池側(cè)隔室，4接收池，5接收池側(cè)隔室，6磁性攪拌子，7夾子。
實施發(fā)明的最佳方式 本發(fā)明中，“包括眼瞼的表面的皮膚表面”是指構(gòu)成上下眼瞼的表面(正面)的皮膚表面及其周圍的皮膚表面。涂布本發(fā)明的藥劑的特別優(yōu)選的區(qū)域雖然是構(gòu)成上下眼瞼的表面的皮膚表面，但也可以涂布于其周圍的皮膚表面，這樣可以進(jìn)一步提高生理活性物質(zhì)的透過量，因此比較理想。本發(fā)明中，“存在于眼瞼內(nèi)面?zhèn)鹊难劬植拷M織”是指包括角膜、球結(jié)膜、鞏膜、眼房水、虹膜、晶狀體、睫狀體、脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜和玻璃體的眼窩內(nèi)組織以及瞼結(jié)膜和淚液。
本發(fā)明中，藥劑為“固體”是指實質(zhì)上沒有流動性，具有可以保持藥劑(組合物)本身并將露出部分涂抹于皮膚的程度的硬度。
如果采用本發(fā)明，本發(fā)明的藥劑的基劑成分不直接與眼前部組織(結(jié)膜、角膜等)接觸，所以即使是因眼刺激性等而無法用于滴眼劑的成分，只要不對皮膚表面產(chǎn)生影響，也可以使用。作為這樣的成分，例如有促進(jìn)藥理活性成分的經(jīng)皮吸收性的各種化合物，通過使用它們來調(diào)制本發(fā)明的藥劑，可以促進(jìn)藥理活性成分的經(jīng)皮吸收，使治療所需量的該成分較迅速且持續(xù)地移行至眼外部組織。
本發(fā)明的藥劑涂布于皮膚表面(原本存在大量雜菌)，所以不需要是無菌的，而且只要不選擇那些允許雜菌的增殖的組成，也可以不含有保存劑。
本發(fā)明的藥劑中，基劑可以使用能含有藥理活性成分并形成具有可涂抹于皮膚表面進(jìn)行涂布的程度的柔軟性的固體物質(zhì)的油性或水性的各種基劑。此外，各種經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所公知的，可以使從中適當(dāng)選擇的皮膚吸收促進(jìn)劑根據(jù)要供給于眼局部組織的生理活性成分的皮膚滲透性和眼局部組織的藥效顯現(xiàn)濃度等以所需的濃度含于基劑中。
本發(fā)明中，基劑的例子可以例舉蠟類，即作為天然蠟的植物蠟(例如巴西棕櫚蠟、木蠟、小炷樹蠟)、動物蠟(例如蜂蠟、鯨蠟、羊毛蠟)、石油蠟(石蠟、微晶蠟等)、礦物蠟(例如褐煤蠟、地蠟)和合成蠟(carbowax等)等，以及凡士林、羊毛脂、氫化玫瑰酸/二異硬脂酸甘油酯、氫化聚異丁烯、聚乙烯、脂肪酸膽甾醇酯、高級脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、油酸丙二醇酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、單硬脂酸甘油酯)、高級脂肪族醇(例如十六烷醇、異十八烷醇、月桂醇、油醇)、角鯊烯、三十碳烷、聚乙二醇、高級脂肪酸(例如異硬脂酸、月桂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸)、動物油(例如豬油)、植物油(例如蓖麻籽油)等，但并不局限于這些基劑，可以適當(dāng)使用可形成固體藥劑的基劑或它們的組合。這些基劑中，作為特別優(yōu)選的一例，可以例舉作為油性的固體基劑的蠟類、凡士林、三十碳烷以及它們與肉豆蔻酸異丙酯或棕櫚酸異丙酯等高級脂肪酸酯的組合。其中，肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯等高級脂肪酸酯在本發(fā)明作為用于形成固體藥劑的基劑的同時，還起到提高藥理活性成分的皮膚滲透性的皮膚滲透促進(jìn)劑的作用，所以比較理想。
此外，為了調(diào)節(jié)固體藥劑的性狀等目的，基劑中可以使用其它各種成分。作為這些成分的例子，可以例舉Plastibase(商品名)、聚羧乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、纖維素衍生物(甲基纖維素、丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、褐藻酸、褐藻酸鈉、明膠、增粘多糖類(例如阿拉伯膠、西黃蓍膠、瓜耳膠、黃原酸膠)、甘油、山梨糖醇、乙二醇、丙二醇等。
本發(fā)明的藥劑中的油性固體基劑的含量較好是15～60重量％，更好是20～60重量％，特別好是35～55重量％。例如，將蠟類(蜂蠟等動物蠟、小炷樹蠟等植物蠟等)和肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯等高級脂肪酸酯組合使用的情況下，藥劑中的蠟類的含量較好是15～60重量％，更好是20～60重量％，特別好是35～55重量％。此外，高級脂肪酸酯的含量較好是30～60重量％，更好是35～55重量％。
本發(fā)明的藥劑中可以還含有皮膚滲透促進(jìn)劑。作為皮膚滲透促進(jìn)劑，例如可以例舉脂肪族醇、脂肪酸及其鹽、脂肪酸酯、多元醇烷基醚、甘油酯、多元醇中鏈脂肪酸酯、乳酸烷基酯、二元酸烷基酯、?；被?、吡咯烷酮類、羥基二羧酸或二羧酸、單萜烯類以及各種表面活性劑等，但并不局限于此。這些皮膚滲透促進(jìn)劑可以單獨使用，也可以2種以上組合使用。其中也有還可用于調(diào)節(jié)基劑的物理性狀(硬度、粘性、塑性等)的成分。
作為上述脂肪族醇的例子，可以例舉乙醇，甘油、二甘醇、丙二醇、聚乙二醇等多元醇以及高級脂肪醇類。高級脂肪醇類中，特別好是如油醇和月桂醇等碳數(shù)12～22的飽和或不飽和的高級脂肪醇。
作為上述脂肪酸及其鹽的例子，可以例舉癸酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、月桂酸、硬脂酸、異硬脂酸、棕櫚烯酸、油酸、異油酸、亞油酸、亞麻酸等的鹽(鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽等)，但并不局限于此。
作為上述脂肪酸酯的例子，可以例舉如癸酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸等碳數(shù)10以上的脂肪酸與如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、己醇、戊醇、庚醇等碳數(shù)不到12的低級脂肪族醇的酯，但并不局限于此。作為具體例子，可以例舉肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、棕櫚酸異丙酯等。
作為上述多元醇烷基醚的例子，可以例舉如甘油、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、雙甘油、聚甘油、二甘醇、聚乙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、脫水山梨糖醇、山梨糖醇、異山梨醇、甲基葡萄糖苷、低聚糖、還原低聚糖等多元醇與烷基醇的醚(例如聚氧乙烯烷基醚)，但并不局限于此。烷基醇部分的碳數(shù)較好是6～20。
作為聚氧乙烯烷基醚，較好是烷基部分的碳數(shù)為6～20且聚氧乙烯鏈的重復(fù)單元(-O-CH2CH2-)的個數(shù)為1～9的聚氧乙烯烷基醚。作為這樣的聚氧乙烯烷基醚的具體例子，可以例舉聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鯨蠟基醚、聚氧乙烯硬脂基醚等。
作為甘油酯，可以使用單甘油酯、二甘油酯和三甘油酯中的任一種，也可以混合使用。作為甘油酯的構(gòu)成要素的脂肪酸較好是碳數(shù)為6～18。作為這樣的脂肪酸的例子，可以例舉辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、硬脂酸、油酸等。
此外，也可以將乳酸、酒石酸、1，2，6-己三醇、芐醇、羊毛脂、氫氧化鉀、三(羥甲基)氨基甲烷作為皮膚滲透促進(jìn)劑使用。
作為上述單萜烯類的例子，可以例舉d-檸檬烯和1-薄荷醇等。
作為上述表面活性劑，可以使用陰離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑、非離子型表面活性劑、兩性表面活性劑。
作為陰離子型表面活性劑的例子，可以例舉脂肪酸鹽、烷基硫酸鹽、聚氧乙烯烷基硫酸鹽、烷基硫代碳酸鹽、烷基醚羧酸鹽、N-月桂酰肌氨酸等。
作為陽離子型表面活性劑的例子，可以例舉胺鹽、季銨鹽等。
作為非離子型表面活性劑的例子，可以例舉聚氧乙烯硬化蓖麻籽油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯等。
作為兩性表面活性劑的例子，可以例舉烷基甜菜堿、二甲基烷基甘氨酸、卵磷脂等。
除此之外，作為皮膚滲透促進(jìn)劑的例子，還可以例舉1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮、1-[2-(癸硫基)乙基]氮雜環(huán)戊-2-酮(pyrothiodecane)、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、癸基甲基亞砜、富馬酸、馬來酸、乳酸肉豆蔻酯、乳酸鯨蠟酯、月桂酸二乙醇酰胺等。
上述皮膚滲透促進(jìn)劑中，特別好是使用月桂醇等脂肪族高級醇、異硬脂酸等脂肪酸、肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯等高級脂肪酸酯、聚氧乙烯油基醚等聚氧乙烯烷基醚、氫氧化鉀、三(羥甲基)氨基甲烷等以及它們的2種以上的混合物。
皮膚滲透促進(jìn)劑只要不對固體藥劑的物理性狀產(chǎn)生不良影響，可以以適當(dāng)?shù)闹亓勘壤诠腆w藥劑中。通常，相對于固體藥劑整體，含量為1～60重量％，較好是10～60重量％，更好是30～60重量％。將肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯等高級脂肪酸酯用作皮膚滲透促進(jìn)劑時，相對于固體藥劑整體，這些酯的含量較好是30～60重量％，更好是35～55重量％。
例如可在本發(fā)明中使用的聚氧乙烯油基醚，相對于油基部分的環(huán)氧乙烷的平均加成個數(shù)較好是4.5～5.5個，特別好是約5個。此外，可以使通過第13修訂版日本藥典的油脂試驗法中的“羥值”的項所記載的方法測得的羥值為4.5～5.5的環(huán)氧乙烷與油醇反應(yīng)而獲得。作為這樣的聚氧乙烯油基醚，優(yōu)選使用例如日本油脂制NONION E-205S。
作為藥理活性成分，針對眼部疾病以往被局部使用或已知可以使用的藥物在本發(fā)明中也可以使用。作為這樣的藥物，包括非類固醇類抗炎藥、抗過敏藥(H1阻滯藥等)、抗青光眼藥(α1阻滯藥、β1阻滯藥、碳酸酐酶抑制劑等)、抗白內(nèi)障藥、抗菌藥、抗病毒藥、抗真菌藥、抗生素、磺胺劑、類固醇類抗炎藥、縮瞳藥、擴(kuò)瞳藥、局部收斂劑、血管收縮藥、膽堿酯酶抑制劑、表面麻醉藥和維生素類(維生素B12輔酶型維生素B2等)等。
作為具體的化合物，可以例舉以下的化合物。阿昔洛韋、葡環(huán)烴、氨茴酸、抗壞血酸、氨來克司、烏諾前列酮異丙酯、碘苷、異丁舒、吲哚美辛、腎上腺素、紅霉素、鹽酸溶菌酶、鹽酸對氨基可樂定、鹽酸奧布卡因、鹽酸卡替洛爾、鹽酸環(huán)噴托酯、鹽酸地匹福林、鹽酸頭孢甲肟、鹽酸多佐胺、鹽酸毛果蕓香堿、鹽酸苯福林、鹽酸布那唑嗪、鹽酸倍他洛爾、鹽酸苯呋洛爾、鹽酸左卡巴斯汀、鹽酸左布諾洛爾、鹽酸洛美沙星、氧氟沙星、卡巴可、甘草酸二鉀、谷胱甘肽、色甘酸二鈉、氯霉素、醋酸氫化可的松、醋酸氫化潑尼松、氰鈷胺、雙氯滅酸鈉、溴地斯的明、氫溴酸后馬托品、硝酸萘甲唑啉、二碘硬脂酸鉀、磺胺二甲異唑、磺芐青霉素鈉、他扎司特、地塞米松、妥布霉素、曲尼司特、托品酰胺、尼普地洛、諾氟沙星、匹馬利星、吡諾克辛、酮替芬、普拉洛芬、腺嘌呤黃素二核苷酸、氟甲孕松、氫化潑尼松、溴芬酸鈉、倍米司特鉀、堆心菊素、馬來酸噻嗎洛爾、Miopin(商品名)、地塞米松間苯磺酸鈉、依可碘酯、拉坦前列素、利多卡因、硫酸阿托品、硫酸慶大霉素、硫酸西索米星、硫酸地貝卡星、硫酸小諾米星、地塞米松磷酸酯二鈉、磷酸倍他美松、左旋氧氟沙星、鹽酸奧洛他定、鹽酸依匹斯汀等。
這些眼部疾病治療藥中，從經(jīng)皮吸收性和皮膚滲透性的角度來看，理想的是由分子量1000以下的化合物構(gòu)成的藥物，較好是分子量800以下的化合物，更好是分子量600以下的化合物，特別好是分子量500以下的化合物。這些藥物中，較好是抗菌藥、抗過敏藥、抗炎藥(類固醇類、非類固醇類)、抗青光眼藥、抗白內(nèi)障藥，特別好是抗過敏藥和非類固醇類抗炎藥。作為它們的例子，可以例舉酮替芬(抗過敏藥、抗組胺藥；分子量425.51)和雙氯滅酸鈉(非類固醇類抗炎藥；分子量318.13)。
本發(fā)明的藥劑的形狀為短棒狀、長方體狀、圓盤狀等任意形狀。較好是收容于容器中，制成棒狀的形態(tài)，使得可以在手指不直接接觸藥劑的情況下進(jìn)行涂布。特別優(yōu)選的形態(tài)為，作為前端可開放的整體呈筒狀的容器，其底部由可從外部向前端的方向前后滑動的可動底部部件構(gòu)成，固體藥劑被收容于由容器主體的筒狀內(nèi)側(cè)面和所述可動底部部件圍成的空間內(nèi)。這樣的可動底部部件的構(gòu)成方法可以適當(dāng)選擇，可以是與唇膏、膠棒等中所公知慣用的結(jié)構(gòu)同樣的結(jié)構(gòu)。即，若舉一例說明，其結(jié)構(gòu)為可動底部部件在筒狀的容器主體內(nèi)通過貫通沿容器的中心軸延伸的螺栓旋合安裝，而且以不能相對于容器主體旋轉(zhuǎn)的狀態(tài)與容器主體的側(cè)壁內(nèi)表面形狀契合，螺栓在其基部側(cè)末端于所述容器主體的基部側(cè)末端被固定在從外部可旋轉(zhuǎn)地安裝于所述容器主體的軸周圍的旋轉(zhuǎn)紐部件的中心，與旋轉(zhuǎn)紐部件一起構(gòu)成可動底部的移動裝置。該情況下，可以通過轉(zhuǎn)動旋轉(zhuǎn)紐部件而使螺栓旋轉(zhuǎn)，從而使與之旋合的可動底部(旋轉(zhuǎn)通過與容器主體的契合而被阻止)通過與螺栓的螺旋機(jī)構(gòu)在容器主體內(nèi)沿前后方向移動。
實施例 以下，基于實施例對本發(fā)明進(jìn)行更具體的說明，但并不表示本發(fā)明受到這些具體例子的限定。
〔固體藥劑的調(diào)制〕 按照下述的處方，作為藥理活性成分的一例，選擇酮替芬(SIGMA CHEMICAL)，基劑使用蜂蠟(和光純藥工業(yè)株式會社)和同時具有作為皮膚滲透促進(jìn)劑的作用的肉豆蔻酸異丙酯(和光純藥工業(yè)株式會社)。作為在這些成分中追加的皮膚滲透促進(jìn)劑的候選化合物，選擇月桂酸、油酸、L-薄荷醇、檸檬烯、聚氧乙烯月桂基醚、月桂基硫酸鈉(以上均為和光純藥工業(yè)株式會社生產(chǎn))、聚氧乙烯油基醚(NOFABLE EAO-9905；日本油脂株式會社)和單油酸甘油酯(日本油脂株式會社)，調(diào)制表1中所示的各處方的固體藥劑。即，按照各處方，在量取加入了酮替芬的燒杯中加入肉豆蔻酸異丙酯和追加的皮膚滲透促進(jìn)劑，充分?jǐn)嚢?。在其中加入蜂蠟，在約75℃充分混合后，迅速倒入圖1中所示的立式擴(kuò)散池(改良的Franz擴(kuò)散池)1的供給體側(cè)(供給池2)的隔室3內(nèi)，將其用作模具，在其中固化。
[表1] 數(shù)值為重量％；IPM＝肉豆蔻酸異丙酯，POEL＝聚氧乙烯月桂基醚，SDS＝月桂基硫酸鈉，POEO＝聚氧乙烯油基醚，GO＝單油酸甘油酯 〔體外皮膚滲透試驗1〕 對于表1的處方的各固體藥劑，參照圖1，在立式擴(kuò)散池1的接收體側(cè)(接收池4)隔室5內(nèi)充滿約10ml不含藥物的磷酸緩沖液(pH7.4)。以無損傷的狀態(tài)切取裸小鼠的腹部皮膚，將表面?zhèn)认蛏?，覆蓋接收池4的口部蒙住(有效擴(kuò)散面積1.72cm2)。在該狀態(tài)下，使皮膚的下表面一直接觸接收池4內(nèi)的磷酸緩沖液。在使以供給池側(cè)隔室3作為模具制成的上述處方A1～A10的各固體藥劑(其中A1為對照)從接收池2的口部向下方突出約1mm的狀態(tài)下，在蒙于接收池4的口部的皮膚上承載供給池2，以夾子7固定，開始皮膚滲透實驗。將緩沖液一直以磁性攪拌子6進(jìn)行攪拌的同時，以規(guī)定的時間間隔從接收池4側(cè)進(jìn)行200μl的取樣，為了使接收體溶液的體積保持一定，立即補充同樣量的不含藥物的磷酸緩沖液。實驗中，溫度維持在37℃。樣品中的酮替芬的定量分析通過下述的條件用HPLC進(jìn)行。結(jié)果示于圖2和表2。
<HPLC條件> 檢測器紫外吸光光度計(測定波長300nm) 柱Capcell pak C18MG S5μm，4.5×250mm，資生堂制 保護(hù)柱TSK-GEL ODS-80Ts，東曹制 柱溫40℃附近的恒定溫度 流動相0.1M三(羥甲基)氨基甲烷(和光純藥工業(yè)株式會社)緩沖液(pH9)∶乙腈＝30∶70 流速1.0ml/分鐘 注入量30μl [表2] dQ/dt[μg/cm2/小時]＝藥物的單位面積的皮膚滲透速度，td[小時]＝時間延遲 圖2(Q-t時間曲線)中，縱軸表示單位面積的累積透過量(Q)，橫軸表示時間(t)。表2中，時間延遲(td[小時])是將圖2的Q-t時間曲線的直線部延長而得到的時間切片。此外，dQ/dt是單位面積(1cm2)且單位時間(1小時)的藥理活性成分透過量(μg)。由圖2和表2可知，所有處方的固體藥劑都發(fā)現(xiàn)酮替芬向接收體側(cè)的持續(xù)滲透，與作為皮膚滲透促進(jìn)劑僅含有肉豆蔻酸異丙酯(也是基劑)的處方A1的固體藥劑(對照)相比，除了肉豆蔻酸異丙酯，還加入月桂基硫酸鈉、單油酸甘油酯或聚氧乙烯油基醚的情況下，發(fā)現(xiàn)皮膚滲透的顯著增強(qiáng)，聚氧乙烯油基醚的效果尤其好。
〔體外皮膚滲透試驗2〕 為了更具體地研究聚氧乙烯油基醚的濃度對藥理活性成分的皮膚滲透性的影響，按照表3中記載的處方調(diào)制含有不同濃度(0、1、5和8重量％)的聚氧乙烯油基醚的固體藥劑，與上述試驗同樣地測定皮膚滲透速度。結(jié)果示于圖3和表4。本試驗中，處方B1為對照。另外，以下的試驗例中，聚氧乙烯油基醚(POEO)使用NONI0N E-205S(油化產(chǎn)業(yè)株式會社)。
[表3] [表4] n＝3，數(shù)值為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差 由圖3和表4可知，基于聚氧乙烯油基醚的添加的藥理活性成分的皮膚滲透速度的增大是用量依賴性的，聚氧乙烯油基醚在1重量％和5重量％之間，藥理活性成分的皮膚滲透速度發(fā)生飛躍性的促進(jìn)。
〔體外皮膚滲透試驗3〕 為了研究藥理活性成分本身的濃度對藥理活性成分的皮膚滲透性的影響，調(diào)制酮替芬的濃度不同的表5的處方的固體藥劑，與上述試驗同樣地在體外研究皮膚滲透速度。結(jié)果示于圖4和表6。
[表5] [表6] n＝3，數(shù)值為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差 由圖4和表6可知，隨著將固體藥劑中的酮替芬濃度按1、2、4、8重量％提高，其皮膚滲透速度以濃度1重量％的處方的情況為基準(zhǔn)，2重量％時增大至1.76倍，4重量％時增大至3.24倍，8重量％時增大至6.22倍，其皮膚深度速度以大致與酮替芬的濃度成正比的形式增大。
〔體外皮膚滲透試驗4〕 比較研究不承載于皮膚上涂布含藥理活性成分的固體藥劑的情況和承載的情況的藥理活性成分的皮膚滲透性。按照上述表5的處方C4，在量取加入了酮替芬的燒杯中加入肉豆蔻酸異丙酯和聚氧乙烯油基醚，充分?jǐn)嚢?。在其中加入蜂蠟，在約75℃充分混合。然后，逐次少量地倒入旋轉(zhuǎn)唇膏管(容量5ml，H68.0mm×φ16.0mm)的螺栓而形成從容器上部空出約15mm的狀態(tài)(以容量計為約2ml)的容器中，在室溫下使其固化，從而獲得圓柱狀的眼科用固體外用藥劑。在采集的小鼠皮膚上涂抹10次來自上述唇膏管的固體藥劑，充分涂布(涂布區(qū)域約4cm2)，蒙蓋接收池，在該情況和與上述試驗同樣地在皮膚表面承載固體藥劑的情況下，研究酮替芬的皮膚滲透性。結(jié)果示于圖5。
圖5表明，將固體藥劑涂布于皮膚表面的情況的酮替芬的滲透速度與將固體藥劑承載于皮膚表面上的情況的酮替芬的滲透速度相比，為同等或以上。
〔體外皮膚滲透試驗5〕 對于2種基劑不同的固體藥劑，比較研究皮膚滲透速度。即，按照表7的處方，在唇膏管(容量5ml，H68.0mm×φ16.0mm)內(nèi)調(diào)制固體藥劑，涂布于切取的小鼠皮膚上后，蒙蓋在接收池上，測定酮替芬的滲透速度，進(jìn)行比較。結(jié)果示于表8。
[表7] [表8] 由表8可知，兩處方的固體藥劑都表現(xiàn)出持續(xù)性的高皮膚滲透性。此外，由于兩處方間實質(zhì)上沒有差異，確認(rèn)可以使用作為基劑可形成易涂布的適度硬度的固體藥劑的各種油性基劑。
〔體內(nèi)藥物移行試驗〕 如下試驗通過將含藥理活性成分的固體藥劑涂布于家兔的包括眼瞼的正表面的皮膚，判斷是否出現(xiàn)藥理活性成分向眼組織的移行。
<固體藥劑的調(diào)制>藥理活性成分使用酮替芬，按照下述的處方在唇膏管內(nèi)調(diào)制圓柱棒狀的固體藥劑。
(處方C4) 酮替芬………………8g 蜂蠟…………………42g 肉豆蔻酸異丙酯……45g 聚氧乙烯油基醚……5g 總量…………………100g 在量取加入了酮替芬的燒杯中加入肉豆蔻酸異丙酯和聚氧乙烯油基醚，充分?jǐn)嚢琛Ｔ谄渲屑尤敕湎?，在約75℃充分混合。然后，逐次少量地倒入唇膏管(容量5ml，H68.0mm×φ16.0mm)中，在室溫下使其固化，從而獲得棒狀的固體藥劑。
<固體藥劑的投與>在試驗前日用電推子進(jìn)行家兔的左右眼的上下眼瞼附近的除毛處理。固定家兔，在包括下眼瞼的一側(cè)眼的下方3.5～4cm2的皮膚區(qū)域作上標(biāo)記，在該區(qū)域通過涂抹10次上述固體藥劑來進(jìn)行涂布。由涂布后的固體藥劑的重量減少量和制劑的組成比例算出的酮替芬本身的涂布量為約14.4mg。
<組織采集>固體藥劑投與4、8或24小時后，輕輕抹去附著于皮膚表面的藥劑，為了防止皮膚上的藥物產(chǎn)生的污染，將投與部位用膠帶覆蓋，用毛細(xì)管采集淚液，采血后用過量的戊巴比妥鈉溶液使兔安樂死。采集的血液離心分離約5分鐘，將血漿移至微量離心管。此外，將眼前部用生理鹽水清洗后，從下眼瞼皮膚抹去藥劑，以帶結(jié)膜的狀態(tài)摘出眼球。然后，在濾紙上從摘出眼采取結(jié)膜。采取的結(jié)膜在-80℃冷凍保存。
<組織中酮替芬濃度的測定> (1)淚液中濃度測定測定采集到微量離心管中的淚液的濕重。在其中加入流動相并將3管樣品并作1管，將總量約160μl的樣品以14000rpm超離心分離5分鐘。將150μl上清移至管瓶，在HPLC中注入50μl進(jìn)行定量。
(2)結(jié)膜濃度測定測定采集到Spitz管的結(jié)膜的濕重。加入1ml 10mM磷酸二氫鈉緩沖液(pH7.0)，將結(jié)膜切細(xì)。然后，加入4ml乙腈，以300rpm振蕩10分鐘。以3000rpm離心分離10分鐘，將4ml上清分取到濃縮用試驗管后，用離心蒸發(fā)器減壓干燥約18小時(最終3管樣品濃縮1管)。然后，在其中加入300μl流動相再次溶解，將全部移至微量離心管。以14000rpm超離心分離5分鐘，將上清用膜濾器(0.22μm)過濾。將濾液移至管瓶，在HPLC中注入50μl進(jìn)行定量。
(3)血漿中濃度測定將1ml采集到微量離心管中的血漿移至試驗管，加入1ml 10mM磷酸二氫鈉緩沖液(pH7.0)，進(jìn)行攪拌。然后，加入4ml乙腈，再次攪拌，以300rpm振蕩10分鐘。以3000rpm離心分離10分鐘，將4ml上清分取到濃縮用試驗管后，用離心蒸發(fā)器減壓干燥約18小時(最終3管樣品濃縮1管)。然后，加入500μl流動相再次溶解，將全部移至微量離心管。以14000rpm超離心分離5分鐘，將上清用膜濾器(0.22μm)過濾。將濾液移至管瓶，在HPLC中注入50μl進(jìn)行定量。
固體藥劑涂布的4、8、24小時后的淚液中、結(jié)膜中和血漿中的酮替芬濃度分別示于圖6、7、8和表9、10、11。
[表9] [表10] [表11] 由圖6～8和表9～11可知，通過固體藥劑涂布，涂布側(cè)的淚液中的藥物濃度在4小時后達(dá)到0.440μg/g，雖然之后下降，但24小時后仍具有0.216μg/g的值。未涂布固體藥劑的相對側(cè)的淚液中的藥物濃度在涂布4小時后達(dá)到涂布側(cè)的約60％的濃度，然后緩慢降低，涂布的24小時后，達(dá)到與涂布側(cè)同等的濃度。
關(guān)于結(jié)膜(下眼瞼結(jié)膜)中的藥物濃度，在固體藥劑涂布眼時，4小時后達(dá)到比淚液中的藥物濃度稍低的0.353μg/g，涂布的8小時后達(dá)到0.598μg/g的高濃度，24小時后也維持0.447μg/g的值。與之相對，相對眼的結(jié)膜中藥物濃度一直為0.1μg/g的數(shù)量級，沒有大的變化。
血漿中的藥物濃度在涂布的4小時后為0.046μg/ml，但8小時后下降至0.030μg/ml，24小時后下降至0.017μg/ml。
在作為藥物的皮膚滲透分析用軟件的SKIN-CAD(Biocom Systems公司，福岡縣，日本)中輸入裸小鼠皮膚滲透參數(shù)和家兔淚液動態(tài)參數(shù)，對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行家兔中的酮替芬的結(jié)膜濃度的模擬。使用的參數(shù)示于表12。
[表12] 模擬的結(jié)果表明，假設(shè)投與的酮替芬的3％移行至淚液，預(yù)測值與實驗值良好地一致。根據(jù)文獻(xiàn)，正常的毛細(xì)血管中向血管下部組織的吸收藥物獲取率為3～5％左右(K.Tojo，《經(jīng)皮膚表面的藥物傳送的數(shù)學(xué)模型(Mathematicalmodels of transdermal and topical drug delivery)》，第2版，Biocom System，福岡縣，日本，2005)，上述3％的移行率(即，向淚液的獲取率)與之大致吻合。以該獲取率(3％)作為基礎(chǔ)，對于僅涂抹1次固體藥劑而非10次的情況下的結(jié)膜中藥物濃度的變化，通過將SKIN-CAD的藥劑厚度參數(shù)改為前述試驗中的值的1/10、即0.005cm，再進(jìn)行模擬。
此外，表13為表示將酮替芬(0.967W/V％)滴眼劑滴入家兔眼后的結(jié)膜中的酮替芬濃度的數(shù)據(jù)(出處14C-酮替芬的滴眼投與后的兔眼組織移行性(太田真一，臨床醫(yī)藥第4卷第11號(1988)))。
[表13] 由表10和13可知，滴眼的0.25小時后結(jié)膜中的藥物濃度高，但急速下降，5小時后為約1/5，1小時后為1/10以下。與之相對，如表10和圖7所示，固體藥劑涂布后的結(jié)膜中藥物濃度在投與后8小時左右達(dá)到高值，然后持續(xù)極長時間，而不是剛投與后的急速上升。
對于結(jié)膜中的藥物濃度，上述試驗得到的固體制劑的投與(表10，使用10次)的結(jié)果和與其相對應(yīng)的基于SKIN-CAD的圖、上述滴眼投與中的數(shù)據(jù)(表13)以及僅涂抹1次固體制劑時的SKIN-CAD的上述模擬的結(jié)果(使用1次)一并示于圖9。
圖9顯示在投與固體藥劑的情況(使用10次)下，與滴眼投與對比，可以在超過24小時的極長時間內(nèi)維持結(jié)膜中的藥物濃度。此外，圖9中的固體制劑使用1次的情況下的模擬圖顯示即使僅通過固體制劑的1次涂布，也可以獲得與滴眼的情況相比明顯更長時間的持續(xù)的結(jié)膜中藥物濃度。綜合這些結(jié)果可知，通過固體藥劑的涂布，可以遠(yuǎn)比滴眼更持久地維持眼局部組織中的藥物濃度。
〔制劑實施例1〕 酮替芬………………8g 蜂蠟…………………42g 肉豆蔻酸異丙酯……45g 聚氧乙烯油基醚……5g 總量…………………100g 在量取加入了酮替芬的燒杯中加入肉豆蔻酸異丙酯和聚氧乙烯油基醚，充分?jǐn)嚢?。在其中加入蜂蠟，在約75℃充分混合。然后，逐次少量地倒入規(guī)定的模具中，使其固化，獲得固體藥劑。
〔制劑實施例2〕 酮替芬………………8g 蜂蠟…………………14g 小炷樹蠟……………5g 三十碳烷……………23g 肉豆蔻酸異丙酯……45g 聚氧乙烯油基醚……5g 總量…………………100g 在量取加入了酮替芬的燒杯中加入三十碳烷、肉豆蔻酸異丙酯和聚氧乙烯油基醚，充分?jǐn)嚢?。在其中加入蜂蠟、小炷樹蠟，在約75℃充分混合。然后，逐次少量地倒入規(guī)定的模具中，使其固化，獲得固體藥劑。
〔制劑實施例3〕 酮替芬………………10g 凡士林………………40g 月桂醇………………5g 棕櫚酸異丙酯………45g 聚氧乙烯油基醚……5g 總量…………………100g 在量取加入了酮替芬的燒杯中加入棕櫚酸異丙酯和聚氧乙烯油基醚，充分?jǐn)嚢瑁偌尤朐鹿鸫?，充分混合。在其中加入凡士林，在約60℃充分混合。然后，逐次少量地倒入規(guī)定的模具中，使其固化，獲得固體藥劑。
〔制劑實施例4〕 雙氯滅酸鈉…………10g 凡士林………………40g 棕櫚酸異丙酯………45g 月桂基硫酸鈉………5g 總量…………………100g 在量取加入了雙氯滅酸鈉的燒杯中加入棕櫚酸異丙酯和月桂基硫酸鈉，充分混合。在其中加入凡士林，在約60℃充分混合。然后，逐次少量地倒入規(guī)定的模具中，使其固化，獲得固體藥劑。
〔制劑實施例5〕 鹽酸毛果蕓香堿……5g 小炷樹蠟……………35g 肉豆蔻酸異丙酯……55g 單油酸甘油酯………5g 總量…………………100g 在量取加入了鹽酸毛果蕓香堿的燒杯中加入肉豆蔻酸異丙酯和單油酸甘油酯，充分混合。在其中加入小炷樹蠟，在約75℃充分混合。然后，逐次少量地倒入規(guī)定的模具中，使其固化，獲得固體藥劑。
〔制劑實施例6〕 鹽酸奧洛他定………5g 蜂蠟…………………55g 棕櫚酸異丙酯………35g 聚氧乙烯油基醚……5g 總量…………………100g 在量取加入了鹽酸奧洛他定的燒杯中加入棕櫚酸異丙酯和聚氧乙烯油基醚，充分?jǐn)嚢?。在其中加入蜂蠟，在約75℃充分混合。然后，逐次少量地倒入規(guī)定的模具中，使其固化，獲得固體藥劑。
〔制劑實施例7〕 鹽酸依匹斯汀………10g 蜂蠟…………………40g 肉豆蔻酸異丙酯……45g 聚氧乙烯油基醚……5g 總量…………………100g 在量取加入了鹽酸依匹斯汀的燒杯中加入肉豆蔻酸異丙酯和聚氧乙烯油基醚，充分?jǐn)嚢琛Ｔ谄渲屑尤敕湎?，在約75℃充分混合。然后，逐次少量地倒入規(guī)定的模具中，使其固化，獲得固體藥劑。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性 本發(fā)明可用于提供具有能夠?qū)⑸砘钚晕镔|(zhì)長時間內(nèi)持續(xù)地供給到眼組織的優(yōu)良特征的新形態(tài)的眼科用外用藥劑。
權(quán)利要求
1.眼科用固體外用藥劑，它是在基劑中含有藥理活性成分而得的固體藥劑，其特征在于，通過將其涂抹于包括眼瞼表面的皮膚表面來進(jìn)行涂布，該藥理活性成分透過眼瞼皮膚，被供給到存在于眼瞼內(nèi)面?zhèn)鹊难劬植拷M織。
2.如權(quán)利要求1所述的眼科用固體外用藥劑，其特征在于，所述基劑包含油性固體基劑。
3.如權(quán)利要求2所述的眼科用固體外用藥劑，其特征在于，所述油性固體基劑為蠟或凡士林。
4.如權(quán)利要求3所述的眼科用固體外用藥劑，其特征在于，所述蠟為動物蠟或植物蠟。
5.如權(quán)利要求1～4中任一項所述的眼科用固體外用藥劑，其特征在于，含有皮膚滲透促進(jìn)劑。
6.如權(quán)利要求5所述的眼科用固體外用藥劑，其特征在于，所述皮膚滲透促進(jìn)劑選自脂肪酸與低級脂肪族醇的酯以及表面活性劑。
7.如權(quán)利要求6所述的眼科用固體外用藥劑，其特征在于，所述藥劑中的所述酯的含量為30～60重量％。
8.如權(quán)利要求6或7所述的眼科用固體外用藥劑，其特征在于，所述酯為肉豆蔻酸異丙酯或棕櫚酸異丙酯，所述表面活性劑為非離子類表面活性劑。
9.如權(quán)利要求1～8中任一項所述的眼科用固體外用藥劑，其特征在于，所述基劑包含油性固體基劑，所述藥劑中的所述油性固體基劑的含量為15～60重量％。
10.如權(quán)利要求1～9中任一項所述的眼科用固體外用藥劑，其特征在于，所述藥理活性成分選自非類固醇類抗炎藥、抗過敏藥、抗青光眼藥、抗白內(nèi)障藥、抗菌藥、抗病毒藥、抗真菌藥、抗生素、磺胺劑、類固醇類抗炎藥、縮瞳藥、擴(kuò)瞳藥、局部收斂劑、血管收縮藥、膽堿酯酶抑制劑、表面麻醉藥和維生素類。
11.如權(quán)利要求1～10中任一項所述的眼科用固體外用藥劑，其特征在于，藥劑的形狀為短棒狀。
12.棒狀眼科用劑，其特征在于，包含具備一可開放端的整體呈筒狀的容器主體、嵌于所述容器主體內(nèi)部的可向所述可開放端的方向移動的可動底部部件和用于使所述可動底部部件向所述開放端的方向移動的驅(qū)動裝置，權(quán)利要求1～11中任一項所述的眼科用固體外用藥劑在所述容器主體內(nèi)被收容于所述可開放端和所述可動底部部件之間，通過基于所述驅(qū)動裝置的可動底部部件的前進(jìn)，可以使所述眼科用固體外用藥劑從所述容器主體突出。
13.用于向存在于眼瞼內(nèi)面?zhèn)鹊难劬植拷M織供給藥理活性成分的方法，其特征在于，包括將在基劑中含有所述藥理活性成分而得的眼科用固體外用藥劑涂抹于包括眼瞼表面的皮膚表面來進(jìn)行涂布。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述基劑包含油性固體基劑。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述油性固體基劑為蠟或凡士林。
16.如權(quán)利要求13～15中任一項所述的方法，其特征在于，所述眼科用固體外用藥劑含有皮膚滲透促進(jìn)劑。
17.油性固體基劑在制造用于向存在于眼瞼內(nèi)面?zhèn)鹊慕M織供給藥理活性成分的含有所述藥理活性成分的眼科用固體外用藥劑中的應(yīng)用。
18.油性固體基劑和皮膚滲透促進(jìn)劑在制造用于向存在于眼瞼內(nèi)面?zhèn)鹊慕M織供給藥理活性成分的含有所述藥理活性成分的眼科用固體外用藥劑中的應(yīng)用。
19.如權(quán)利要求17或18所述的應(yīng)用，其特征在于，所述油性固體基劑為蠟或凡士林。
全文摘要
本發(fā)明揭示可以對眼局部持續(xù)且簡便地投與藥理活性成分的固體的眼科用外用藥劑。所述藥劑是在可包含油性固形基劑的基劑中含有藥理活性成分而得的眼科用固體外用藥劑，該通過將其涂抹于包括眼瞼的表面的皮膚表面來進(jìn)行涂布，該藥理活性成分透過眼瞼皮膚，被供給到存在于眼瞼內(nèi)面?zhèn)鹊难劬植拷M織。
文檔編號A61P27/02GK101123948SQ20068000479
公開日2008年2月13日 申請日期2006年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月17日
發(fā)明者東條角治, 木村千春 申請人:千壽制藥株式會社, 東條角治