專(zhuān)利名稱(chēng)：一種替硝唑注射用濃溶液的制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及替硝唑注射用濃溶液的制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
替硝唑(Tinidazole)為硝基咪唑類(lèi)衍生物，是20世紀(jì)60年代由美國(guó)Pfizer公司開(kāi)發(fā)研制的新一代抗原生物和專(zhuān)性厭氧菌的藥物，我國(guó)20世紀(jì)90年代開(kāi)始生產(chǎn)上市，目前廣泛用于厭氧菌感染、非特異性陰道炎、泌尿生殖道毛滴蟲(chóng)、賈滴蟲(chóng)、阿米巴病等疾病的預(yù)防和治療。上市的劑型有片劑、膠囊、輸液、栓劑等，但由于替硝唑在水中的溶解度較小，所以其作為靜脈給藥的注射劑的體積也均是不小于100ml的大容量注射劑，即便如此，替硝唑注射液還是很容易會(huì)出現(xiàn)結(jié)晶現(xiàn)象，尤其在冬季更為嚴(yán)重，嚴(yán)重影響了產(chǎn)品臨床使用。

發(fā)明內(nèi)容
中國(guó)藥典2005年版將注射劑分為注射液、注射用無(wú)菌粉末、注射用濃溶液三類(lèi)，其中注射用濃溶液系指將藥物制成的供臨床前稀釋供靜脈滴注用的無(wú)菌濃溶液。本發(fā)明的目的就是在于提供一種替硝唑注射用濃溶液的制劑及其制備工藝。
由于替硝唑在水中溶解度僅為0.08mg/ml，因此要制備濃度為40mg/ml的替硝唑注射用濃溶液，就必須尋找一種能夠改善替硝唑溶解度的方法，有文獻(xiàn)報(bào)道采用β環(huán)糊精及其衍生物來(lái)改善替硝唑的溶解度，但β環(huán)糊精衍生物的安全性(如羥丙基β環(huán)糊精的腎毒性)以及包合后藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的改變等問(wèn)題，使得這一方法并未能真正用于臨床。
本發(fā)明人通過(guò)采用混合溶劑來(lái)改善替硝唑的溶解度的方法，結(jié)果獲得令人驚喜的成功。本發(fā)明人的技術(shù)方案是從能與水任意比例混合并可以靜脈注射給藥的非水溶劑乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇中，篩選出一種能夠改善替硝唑溶解度的混合溶劑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示替硝唑在20～40％的丙二醇中，尤其是在30％的丙二醇溶液中的溶解度比在任意濃度的乙醇溶液、甘油溶液、聚乙二醇200溶液、聚乙二醇300溶液、聚乙二醇400溶液、聚乙二醇500溶液的溶解度要高，也比乙醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇500兩兩任意比例混合后與注射用水配成任意濃度的溶液中的溶解度要高。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)丙二醇溶液的pH值也對(duì)替硝唑的溶解度也有影響，丙二醇溶液的pH值在3.0～6.0的條件下，尤其在3.5的條件下，替硝唑的溶解度最大。
由于替硝唑注射用濃溶液是直接注入人體內(nèi)部的，所以必須確保替硝唑注射用濃溶液達(dá)到無(wú)菌、無(wú)熱原以及其他中國(guó)藥典注射劑項(xiàng)規(guī)定的一系列質(zhì)量要求，因此，要達(dá)上述要求就必須通過(guò)如下的制備方法實(shí)現(xiàn)。
一種制備方法為無(wú)菌過(guò)濾法，主要通過(guò)濾過(guò)的方法除去活的或死去的微生物，常用的除菌濾器有微孔濾膜濾器、G6號(hào)垂熔玻璃濾球、白陶土濾柱等。
另一種制備方法為濕熱滅菌法，是用飽和蒸汽或沸水或流通蒸汽進(jìn)行滅菌的方法，常用的滅菌方式有流通蒸氣滅菌100℃、30分鐘，100℃、45分鐘，熱壓滅菌115℃、30分鐘，121℃、20分鐘等。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1處方組成(a)替硝唑200mg(b)30％丙二醇溶液加至5ml制備工藝(1)用注射用水配制30％丙二醇溶液適量，并用0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至3.5，備用。
(2)量取上述溶液4ml，加熱至80℃左右，加入200mg的替硝唑，攪拌使完全溶解后，補(bǔ)加(1)中溶液至5ml。
(3)向上述溶液中加入0.01％的針用活性炭，攪拌均勻。
(4)藥液經(jīng)5um鈦棒脫碳后，藥液再依次經(jīng)過(guò)0.45um、0.22um的微孔濾膜精濾至澄明度符合規(guī)定。
(5)藥液分裝于5ml安瓿瓶中，每支約5ml，熔封，100℃、滅菌30min，即得替硝唑注射用濃溶液。
實(shí)施例1處方組成(a)替硝唑400mg(b)丙二醇3ml(c)注射用水加至 10ml
制備工藝(1)在配料容器中加入丙二醇3ml、注射用水5ml，攪拌均勻，加熱至80℃左右。
(2)在上述溶液加入400mg的替硝唑，攪拌使完全溶解，并用0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至3.0～6.0范圍，攪拌均勻后，補(bǔ)加注射用水至10ml。
(3)向上述溶液中加入0.01％的針用活性炭，攪拌均勻。
(4)藥液經(jīng)5um鈦棒脫碳后，藥液再在無(wú)菌條件下依次經(jīng)過(guò)0.45um、0.22um的滅均過(guò)的微孔濾膜精濾至澄明度符合規(guī)定。
(5)在無(wú)菌條件下將藥液分裝于滅菌過(guò)的西林瓶中，加上滅菌過(guò)的丁基膠塞、軋蓋，即得替硝唑注射用濃溶液。
權(quán)利要求
1.一種替硝唑注射用濃溶液，其特征在于，溶媒為藥學(xué)上可接受的非水溶劑與注射用水組成的混合溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用濃溶液，其特征在于，處方為a)替硝唑200～800mg，b)溶媒加至5～20ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用濃溶液，其特征在于，溶媒中的非水溶劑為丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇400中的一種或幾種混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用濃溶液，其特征在于，注射用濃溶液的pH值為3.0～6.0。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用濃溶液，其特征在于，注射用濃溶液的pH值為3.5～4.0。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用濃溶液，其特征在于，溶媒中的非水溶劑的濃度為20～40％。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用濃溶液，其特征在于，溶媒中的非水溶劑的濃度為30％。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的注射用濃溶液，其特征在于，非水溶劑為丙二醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的注射用濃溶液，其特征在于，采用濾過(guò)滅菌的方法制備成無(wú)菌溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的注射用濃溶液，其特征在于，采用濕熱滅菌的方法制備成無(wú)菌溶液。
全文摘要
本發(fā)明是一種替硝唑注射用濃溶液的制劑及其制備方法，由于替硝唑在水中溶解度很小，目前國(guó)內(nèi)外均沒(méi)有20ml以下的替硝唑注射用濃溶液的研究報(bào)道與產(chǎn)品上市，本發(fā)明通過(guò)采用30％的丙二醇溶液為溶媒，制備的替硝唑注射用濃溶液質(zhì)量穩(wěn)定，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1973837SQ20061009828
公開(kāi)日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2006年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月11日
發(fā)明者史劍奇 申請(qǐng)人:常州康恒醫(yī)藥科技有限公司