專利名稱：一種降血脂的中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法，特別涉及一種用于治療高脂血癥(即高血脂)的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
高脂血癥是中老年常見病，是導(dǎo)致動脈粥樣硬化性心腦血管病的危險因素之一，因此，降低過高的血脂對于防治冠心病、高血壓病、動脈粥樣硬化、腦血管意外等疾病均有重要意義。故在飲食控制的基礎(chǔ)上，使用藥物或保健品降低血中膽固醇含量，對于治療高脂血癥以及腦血管病具有重要意義。中醫(yī)在長期的臨床實踐中，運用辨證與辨病相結(jié)合治療高脂血癥積累了豐富的經(jīng)驗，研究證實，中醫(yī)藥治療高脂血癥療效確切，有較明顯的優(yōu)勢，已日益受到國內(nèi)外學(xué)者的普遍重視。與西醫(yī)相比，中醫(yī)治療有以下幾個特點強調(diào)辨證論治，注重復(fù)方的整體調(diào)治優(yōu)勢，改善臨床癥狀明顯，毒副作用小，且中藥有來源廣泛、價格低廉等特點，因此，充分發(fā)掘中醫(yī)藥治療高脂血癥的豐富經(jīng)驗，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對本病的研究和中醫(yī)藥治療最新進(jìn)展，開發(fā)一種療效確切、價格低廉、適合我國國情、攜帶服用方便、無毒副作用的治療高脂血癥的中成藥，具有十分重要的理論意義與臨床實用價值，為眾多患者及家庭帶來福音。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于公開一種藥物組合物；本發(fā)明的另一個目的在于公開一種用于治療高脂血癥(即高血脂)的藥物組合物；本發(fā)明的第三個目的在于公開一種藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成及配比如下(按重量份)紅曲粉100-500重量份山楂200-800重量份澤瀉 100-400重量份本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選配比為(按重量份)紅曲粉250重量份山楂550重量份澤瀉 350重量份本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選配比為(按重量份)紅曲粉200重量份山楂700重量份澤瀉 300重量份本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選配比為(按重量份)紅曲粉150重量份山楂750重量份澤瀉 200重量份本藥物組合物的制備方法山楂、澤瀉破碎成粗粒；山楂用60-90％醇回流提取2-3次，每次用6-12倍量乙醇回流提取，每次1-3小時，合并醇提液，過濾，減壓濃縮，溫度50-85℃，濃縮至相對密度為1.20-1.25(50℃測定)的浸膏，將該浸膏真空干燥，干燥至水分小于5％，將干膏粉碎過80目篩，得干膏粉A；將醇提藥渣和配方量的澤瀉混合，用水煎煮提取2-3次，每次用5-10倍量水回流提取1-3小時，合并水提液，過濾，減壓濃縮，溫度50-85℃，濃縮至相對密度為1.20-1.25(50℃測定)的浸膏，將該浸膏真空干燥，干燥至水分小于5％，將干膏粉碎過80目篩，得干膏粉B；將干膏粉A、干膏粉B和配方量的無菌紅曲粉混合，用多維混合機充分混合得本藥物組合物，該藥物組合物可制成臨床可接受的劑型，包括片劑、顆粒劑、膠囊劑、軟膠囊、口服液體制劑、滴丸、丸劑、散劑等。
本發(fā)明藥物組合物對降血脂有顯著效果。
對本藥物組合物膠囊制劑(亞寶牌新旨康膠囊)的藥效學(xué)部分進(jìn)行初步研究，實驗表明亞寶牌新旨康膠囊可顯著降低大鼠血清總膽固醇及甘油三酯水平(P＜0.05)，提示該藥物具有輔助降血脂功能；人體試驗報告表明試驗組自身配對比較，試驗后CHOL、TG與試驗前比較均有下降，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，差異有顯著性意義(P＜0.05或P＜0.01)，試驗后試驗組CHOL、TG與對照組比較亦有下降，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，差異有顯著性意義(P＜0.05或P＜0.01)，表示該藥物具有降血脂功能。下述實驗例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明實驗例1 亞寶牌新旨康膠囊降血脂功能動物實驗報告1材料和方法
1.1樣品由山西亞寶藥業(yè)集團股份有限公司提供，膠囊、棕紅色粉末，0.3g/粒。置陰涼干燥處保存。人體口服推薦劑量為每天3次，每次2粒，成人按60kg體重計算，折合劑量0.03g/kg·bw，1.2實驗動物及環(huán)境條件湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院實驗動物養(yǎng)殖場提供的清潔級雄性SD大鼠40只，體重156.99±10.43g。實驗動物生產(chǎn)許可證號為SCXK(湘)2003-0003號。實驗期間環(huán)境溫度為21℃-24℃，濕度56％-58％。實驗動物使用許可證號為SYXK(湘)2003-0002號。
1.3劑量選擇設(shè)低、中、高劑量分別為0.15g/kg·bw、0.30g/kg·bw、0.90g/kg·bw(分別相當(dāng)于人體推薦量的5、10、30倍)，受試液配制時分別取亞寶牌新旨康膠囊1.5g、3.0g、9.0g加蒸餾水配至100ml，對照組給予等體積蒸餾水，分別給予受試動物灌胃，每日一次，灌胃體積為1.0ml/100g.bw，連續(xù)30天。
1.4主要儀器、器材與試劑OLYMPUSAU400全自動生化分析儀，LD5-10B離心機等、膽固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)購自上海復(fù)星長征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)試劑盒購自伊利康生物技術(shù)有限公司。
1.5高脂飼料78.8％基礎(chǔ)飼料，1％膽固醇，10％蛋黃粉，10％豬油，0.2％膽鹽。
1.6實驗方法以基礎(chǔ)飼料喂飼大鼠觀察一周后，禁食16小時，取豬血，用OLYMPUSAU400全自動生化分析儀測定血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，根據(jù)TC水平兼顧TG將動物隨機分為4組高脂對照組和三個受試物組。自正式試驗開始，各組動物換用高脂飼料，同時受試物組按上述劑量設(shè)計灌胃給予不同濃度的受試液，高脂對照組灌胃給予同體積的蒸餾水，連續(xù)30天，每周稱體重一次。于實驗結(jié)束禁食16小時，拔眼球采血測定血清TC、TG、HDL-C。
1.7數(shù)據(jù)處理數(shù)據(jù)用Spss軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。先對數(shù)據(jù)進(jìn)行方差齊性檢驗，若方差齊，采用單因素方差分析進(jìn)行總體比較，發(fā)現(xiàn)差異再用Dunnett法進(jìn)行多個劑量組與一個對照組均數(shù)間的兩兩比較。若方差不齊，則對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕涣哭D(zhuǎn)換，滿足方差齊性驗驗后，用轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計；若變量轉(zhuǎn)換后仍未達(dá)到方差齊的目的，改用秩和檢驗進(jìn)行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)總體比較有差異，則采用不要求方差齊性的Tamhane’sT2檢驗進(jìn)行兩兩比較。
1.8結(jié)果判定降血脂功能結(jié)果判定在血清總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇檢測中，血清總膽固醇、甘油三酯二頂指標(biāo)陽性，可判定該受試樣品降血脂功能動物實驗結(jié)果陽性。
降低甘油三酯結(jié)果判定①甘油三酯二個劑量組結(jié)果陽性；②甘油三酯一個劑量組結(jié)果陽性，同時高密度脂蛋白膽固醇顯著高于對照組，可判定該受試樣品輔助降低甘浩三酯動物實驗結(jié)果陽性。
降低血清總膽固醇結(jié)果判定①血清總膽固醇二個劑量組結(jié)果陽性；②血清總膽固醇一個劑量組結(jié)果陽性，同時高密度脂蛋白膽固醇顯著高于對照組，可判定該受試樣品輔助降低血清總膽固醇動物實驗結(jié)果陽性。
2對大鼠血清TC、TG的影響見表1。實驗后，高脂對照組血清TC、TO均明顯升高，與實驗前比較，差異具有顯著性(P＜0.05)，表明造模成功。以0.15g/kg’bw、0.30g/kg’bw、0.90g/kg’bw劑量的亞寶牌新旨康膠囊給大鼠灌胃30天，與高脂對照組比較，0.30g/kg’bw、0.90g/kg’bw劑量可顯著降低飼高脂飼料大鼠血清總固醇及甘油三酯水平P＜0.05)。
表1實驗前后各組血清TC水平

表2實驗前后各組血清TG水平

小結(jié)以0.15g/kg’bw、0.30g/kg’bw、0.90g/kg’bw劑量的亞寶牌新旨康膠囊給大鼠灌胃30天，與高脂對照組比較，0.30g/kg’bw、0.90g/kg’bw劑量可顯著降低飼高脂飼料大鼠血清總膽固醇及甘油三酯水平(P＜0.05)，提示送檢樣品具有降血脂功能。
實驗例2 亞寶牌新旨康膠囊降血脂功能作用人體試驗實驗報告1材料和方法1.1樣品亞寶牌新旨康膠囊1號、2號均由山西亞寶藥業(yè)集團股份有限公司提供，為膠囊劑型，0.3g/粒，兩者外觀、口味基本相同，其中一個為亞寶牌新旨康膠囊，另一個為安慰劑。人體口服推薦劑量為每天3次，每次2粒。
1.2受試者選擇1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)受試者選自湖南省長沙市岳麓區(qū)某社區(qū)，性別不限。年齡18-65歲，單純血脂異常的人群，半年內(nèi)兩次采血，兩次血清總膽固醇均為≥5.2mmol/L或血清甘油三酷≥1.65mmol/L，均可作為備選對象，并志愿受試保證配合。
1.2.2受試者排除標(biāo)準(zhǔn)妊娠或哺乳期婦女，對該產(chǎn)品過敏者；合并有，心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病患者；短期內(nèi)服用與受試功能有關(guān)的物品，影響到對結(jié)果判斷者不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定食用受試樣品，無法判定功效或資料不全影響功效或安全性判定者。
1.3實驗設(shè)計與分組采用自身和組間兩種對照設(shè)計。按受試者血脂水平隨機分為亞寶牌新旨康膠囊試驗組和安慰劑對照組，盡可能考慮影響結(jié)果的主要因素如年齡、性別等，進(jìn)行均衡性檢驗，以保證組間的可比性。按雙盲法進(jìn)行試驗。
1.4試驗方法受試者于2004年10月10日第一次采血測血脂，血脂異常者于2005年02月22日第二次采血測血脂，兩次均異常者納入試驗，試驗于2005年02月23日開始，受試者每天服用山西亞寶藥業(yè)集團股份有限公司提供的樣品3次，每次2粒，連續(xù)服用45天。試驗期間不改變原來的飲食習(xí)慣，正常飲食。
2觀察指標(biāo)各項觀察指標(biāo)于試驗試驗開始及結(jié)束時各測定一次。
2.1安全性指標(biāo)2.1.1一般體格檢查試驗前詳細(xì)詢問并了解受試者的精神、睡眠、飲食、大小便、血壓等情況。2.1.2血常規(guī)紅細(xì)胞計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)及分類、血紅蛋白含量測定等。2.1.3尿常規(guī)PH值、白細(xì)胞、尿糖等。2.1.4糞便常規(guī)。2.1.5腹部B超、心電圖、X線胸部透視檢查。2.1.6肝功能檢查血清總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)測定。
2.1.7腎功能檢查血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、血糖(GLU)測定。
2.2功效指標(biāo)膽固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)3結(jié)果判定3.1CHOL降低＞10％；TG降低＞15％HDL-C上升＞0.104mmol/L各功效觀察指標(biāo)試驗前后自身比較和試驗后組間比較均有統(tǒng)計學(xué)意義，方可判定該指標(biāo)陽性；3.2血清膽固醇、甘油三脂二項指標(biāo)陽性，高密度脂蛋白膽固醇不顯著低于對照組，可判定受試樣品具有輔助降血脂功能作用；血清膽固醇、甘油三脂二項指標(biāo)中一項陽性，高密度脂蛋白膽固醇不顯著低于對照組，可判定受試樣品具有降低血清膽固醇或輔助降低甘油三脂作用。
4統(tǒng)計學(xué)處理資料結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，自身配對資料采用配對t檢驗，試驗組和對照組之間在方差齊性的前提下，均數(shù)比較采用成組t檢驗，否則進(jìn)行變量轉(zhuǎn)化后滿足方差齊性后采用t檢驗，如果方差仍然不齊，采用秩和檢驗。
5結(jié)果雙盲法觀察結(jié)束揭曉服含2號者為亞寶牌新旨康膠囊，服食1號者為安慰劑。
5.1功效觀察試驗前后血清CHOL、TG、HDL-C水平變化情況見表3、表4、和表5；試驗前，對照組和試驗組血清CHOL、TG、HDL-C水平比較，無統(tǒng)計學(xué)意義，提示兩組之間具有可比性。試驗后，自身比較，試驗組試驗后CHOL、TG與試驗前比較，差異有顯著性意義(P＜0.05或P＞0.01)，對照組試驗后CHOL、TG與試驗前比較差異無顯著性(P＞0.05)；試驗后試驗組CHOL、TG與對照組比較，差異有顯著性意義(P＜0.05或P＞0.01)提示受試樣品具有降血脂功能作用。
表3試驗前血清CHOL、TG、HDL-C水平情況

表4試驗前后血清CHOL、TG、HDL-C水平變化情況

注*與試驗前比較P＜0.05#與對照組比較P＜0.05**與試驗前比較P＜0.01 ##與對照組比較P＜0.01表5試驗前后血清CHOL\TG\HDL-C變化率

6結(jié)果采用自身對照及組間對照法，選擇符合試驗條件的志愿受試者服用受試物45天后，結(jié)果表明服用亞寶牌新旨康膠囊試驗組自身配對比較，試驗組試驗后CHOL、TG與試驗前比較，差異有顯著性意義(P＜0.05或P＞0.01)試驗后試驗組CHOL、TG與對照組比較，差異有顯著性意義(P＜0.05或P＞0.01)。提示受試樣品具有降血脂功能作用。
實施例1紅曲粉250kg山楂550kg
澤瀉 350kg按照常規(guī)方法制成片劑。
實施例2紅曲粉200kg山楂700kg澤瀉 300kg按照常規(guī)方法制成膠囊劑。
實施例3紅曲粉150kg山楂750kg澤瀉 200kg按照常規(guī)方法制成顆粒劑。。
實施例4紅曲粉250kg山楂550kg澤瀉 350kg山楂、澤瀉破碎成粗粒；山楂用75％乙醇回流提取3次，每次用8倍量乙醇回流提取，每次1.5小時，合并醇提液，過濾，減壓濃縮，溫度50℃，濃縮至相對密度為1.20-1.25(50℃測定)的浸膏，將該浸膏真空干燥，干燥至水分小于5％，將干膏粉碎過80目篩，得干膏粉A；將醇提藥渣和配方量的澤瀉混合，用水煎煮提取3次，每次用6倍量水回流提取2小時，合并水提液，過濾，濃縮，溫度50℃，濃縮至相對密度為1.20-1.25(50℃測定)的浸膏，將該浸膏真空干燥，干燥至水分小于5％，將干膏粉碎過80目篩，得干膏粉B；將干膏粉A、干膏粉B和配方量的無菌紅曲粉混合，用多維混合機充分混合得本藥物組合物，制成片劑。
實施例5紅曲粉200kg山楂700kg澤瀉 300kg山楂、澤瀉破碎成粗粒；山楂用80％乙醇回流提取2次，第一次用10倍量乙醇回流提取，第二次用8倍量乙醇回流提取，每次2小時，合并醇提液，過濾，減壓濃縮，溫度50℃，濃縮至相對密度為1.20-1.25(50℃測定)的浸膏，將該浸膏真空干燥，干燥至水分小于5％，將干膏粉碎過80目篩，得干膏粉A；將醇提藥渣和配方量的澤瀉混合，用水煎煮提取2次，第一次用8倍量水回流提取2小時，第二次用6倍量水回流提取1.5小時，合并水提液，過濾，濃縮，溫度50℃，濃縮至相對密度為1.20-1.25(50℃測定)的浸膏，將該浸膏真空干燥，干燥至水分小于5％，將干膏粉碎過80目篩，得干膏粉B；將干膏粉A、干膏粉B和配方量的無菌紅曲粉混合，經(jīng)半成品檢驗合格后的混合粉用膠囊自動填充機填充膠囊，用“1”膠囊填充。用ZP-II型高速全自動硬膠囊計數(shù)裝瓶機分裝入瓶。成品為0.3g/粒，90粒/瓶。
實施例6紅曲粉150kg山楂750kg澤瀉 200kg山楂、澤瀉破碎成粗粒；山楂用85％乙醇回流提取2次，每次用10倍量乙醇回流提取，每次2小時，合并醇提液，過濾，濃縮，溫度50℃，濃縮至相對密度為1.20-1.25(50℃測定)的浸膏，將該浸膏真空干燥，干燥至水分小于5％，將干膏粉碎過80目篩，得干膏粉A；將醇提藥渣和配方量的澤瀉混合，用水煎煮提取2次，每次用8倍量水回流提取2小時，合并水提液，過濾，濃縮，溫度50℃，濃縮至相對密度為1.20-1.25(50℃測定)的浸膏，將該浸膏真空干燥，干燥至水分小于5％，將干膏粉碎過80目篩，得干膏粉B；將干膏粉A、干膏粉B和配方量的無菌紅曲粉混合，用多維混合機充分混合制成顆粒劑。
權(quán)利要求
1.一種治療高脂血癥的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的紅曲粉 100-500重量份 山楂 200-800重量份澤瀉 100-400重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的紅曲粉 250重量份 山楂 550重量份澤瀉 350重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的紅曲粉 200重量份 山楂 700重量份澤瀉 300重量份。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的紅曲粉 150重量份 山楂 750重量份澤瀉 200重量份。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為山楂、澤瀉破碎成粗粒；山楂用60-90％乙醇回流提取2-3次，每次用6-12倍量乙醇回流提取，每次1-3小時，合并醇提液，過濾，濃縮，溫度50℃，濃縮至相對密度為1.20-1.25的浸膏，將該浸膏真空干燥，干燥至水分小于5％，將干膏粉碎過80目篩，得干膏粉A；將醇提藥渣和配方量的澤瀉混合，用水煎煮提取2-3次，每次用5-10倍量水回流提取1-3小時，合并水提液，過濾，濃縮，溫度50℃，濃縮至相對密度為1.20-1.25的浸膏，將該浸膏真空干燥，干燥至水分小于5％，將干膏粉碎過80目篩，得干膏粉B；將干膏粉A、干膏粉B和配方量的無菌紅曲粉混合，得本藥物組合物，該藥物組合物可制成臨床接受的片劑、顆粒劑、膠囊劑、軟膠囊、口服液體制劑、滴丸、丸劑或散劑。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為山楂、澤瀉破碎成粗粒；山楂用80％乙醇回流提取2次，第一次用10倍量乙醇回流提取，第二次用8倍量乙醇回流提取，每次2小時，合并醇提液，過濾，濃縮，溫度50℃，濃縮至相對密度為1.20-1.25的浸膏，將該浸膏真空干燥，干燥至水分小于5％，將干膏粉碎過80目篩，得干膏粉A；將醇提藥渣和配方量的澤瀉混合，用水煎煮提取2次，第一次用8倍量水回流提取2小時，第二次用6倍量水回流提取1.5小時，合并水提液，過濾，濃縮，溫度50℃，濃縮至相對密度為1.20-1.25的浸膏，將該浸膏真空干燥，干燥至水分4小于5％，將干膏粉碎過80目篩，得干膏粉B；將干膏粉A、干膏粉B和配方量的無菌紅曲粉混合，得本藥物組合物，該藥物組合物可制成臨床接受的片劑、顆粒劑、膠囊劑、軟膠囊、口服液體制劑、滴丸、丸劑或散劑。
7.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物在制備治療高脂血癥的藥物中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物在制備具有降血脂作用的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開一種用于治療高脂血癥(即高血脂)的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物含有紅曲粉、山楂、澤瀉。山楂用乙醇回流提取，醇提液濃縮至浸膏，真空干燥，粉碎過80目篩，得干膏粉A；澤瀉用水煎煮，水提液濃縮至浸膏，真空干燥，粉碎過篩，得干膏粉B；將干膏粉A、干膏粉B和配方量的無菌紅曲粉混合得本藥物組合物，本發(fā)明藥物組合物對降血脂有顯著效果。
文檔編號A61P3/06GK101057916SQ20061006665
公開日2007年10月24日 申請日期2006年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月17日
發(fā)明者韓應(yīng)兵, 馮偉 申請人:山西亞寶藥業(yè)集團股份有限公司