專利名稱：一種蛇膽川貝液體膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種液體膠囊的制備方法，具體涉及一種治療風熱咳嗽的蛇膽川貝液體膠囊的制備方法。
背景技術(shù)：
蛇膽川貝散、蛇膽川貝液和蛇膽川貝膠囊是目前用于治療咳嗽、痰多的常用中成藥之一，處方中含有川貝母、蛇膽等中藥，具有祛風止咳、除痰散結(jié)等功效，可用于治療風熱咳嗽、痰多氣喘、胸悶、咳嗽不爽或久咳不止等病癥。中國藥典2005年版一部收載了蛇膽川貝散，部頒中藥成方制劑(第九冊)收載了蛇膽川貝液，部頒中藥成方制劑(第六冊)收載了蛇膽川貝膠囊。
蛇膽川貝散因藥材系直接粉碎入藥，未經(jīng)提取，故具有服用量大，且起效緩慢，易滋長微生物，有效期相對較短等缺點。
蛇膽川貝液由于是糖漿劑，存在工藝復雜，服用量大，運輸不便等缺點；而且由于含糖量高，容易滋長微生物、有效期短，并且對于需要禁止或控制糖分攝入量的患者(如糖尿病患者)也不宜使用。
蛇膽川貝膠囊存在以下缺點工藝復雜；崩解較為緩慢，一般在15分鐘以上，在一定程度上影響其生物利用度，起效較慢；服用量較大。
專利申請?zhí)枮?3141739的中國發(fā)明專利公開了一種液體膠囊及其制備方法，將藥物活性成分用液體包裹起來，填充于膠囊外殼制得，具有生物利用度高、密封性好、含量準確等特點，藥物經(jīng)與油混合，用油包覆其表面現(xiàn)象，可增加其穩(wěn)定性，液體膠囊省去了裝膠囊前的許多步驟，所需的設(shè)備投入少，同時省去了生產(chǎn)軟膠囊時所必須的化膠、壓制、干燥等設(shè)備和工藝。且這種全透明液體膠囊劑具有良好的耐熱、耐濕性以及堅韌度，有良好的穩(wěn)定性，尤其適用于味道或氣味不佳的或易氧化變色的液體藥物、難溶性藥物或保健品加工制成液體膠囊劑。但是，各種中藥制劑成分復雜，君藥、臣藥、輔料的選擇及用量對藥效均有直接影響，制成液體膠囊是否能保持原有藥效及能否長期保持穩(wěn)定是各類中藥制劑工藝的關(guān)鍵。
公開號為CN1814156的發(fā)明專利申請公開了一種治療肺熱咳嗽及痰多的液體膠囊及其制備方法，但其中蛇膽汁的干燥溫度為80℃且干燥時間沒有明確說明，《蛇膽汁中?；悄懰岷繙y定方法的比較研究》(中國現(xiàn)代應用藥學雜志2000年6月第17卷第3期)和《?；悄懰徕c在不同介質(zhì)中及滅菌過程中的穩(wěn)定性研究》(中國中藥雜志1999年第24卷第2期)中說明了蛇膽中的主要藥用成份為牛磺膽酸且?；悄懰衢L時間放置在過高的溫度下會導致?；悄懰嶙冑|(zhì)，從而影響了藥物的療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種服用量小、崩解時限小、質(zhì)量穩(wěn)定、可控、均一的治療風熱咳嗽的蛇膽川貝液體膠囊及其制備方法。
本發(fā)明采用的兩種主要原料為川貝母和蛇膽。
川貝母百合科植物川貝母Fritillaria cirrhosa D.Don、暗紫貝母Fritillaria unibracteata Hsiao et K.C.Hsia、甘肅貝母Fritillaria przewalskiiMaxim.或梭砂貝母Fritillaria delavayi Franch.的干燥鱗莖。前三者按性狀不同分為習稱“松貝”和“青貝”，后者習稱“爐貝”。夏、秋二季或積雪融化時采挖，除去須根、粗皮及泥沙，曬干或低溫干燥。其有效成分主要為生物堿，川貝母含川貝堿(fritimine)、西貝素(sipeimine)、浙貝母素(verticine)、去氫浙貝母堿(verticinone)、異浙貝母堿(isoverticine)等，暗紫貝母含松貝辛、松貝甲素，甘肅貝母含岷貝堿甲、岷貝堿乙等，梭砂貝母含梭砂貝母堿、梭砂貝母酮堿、西貝母堿、川貝母酮堿、浙貝母素堿、去氫浙貝母堿、異浙貝母堿等。經(jīng)鑒定，所購藥材為川貝母，習稱“松貝”，經(jīng)檢驗符合《中華人民共和國藥典》2005年版一部的規(guī)定。
蛇膽眼鏡蛇科動物金環(huán)蛇Bungarus fasciatus(Schneider)、銀環(huán)蛇Bungarus multicincus Blyth、游蛇科動物三索錦蛇Elaphe radiate(Schlegel)、百花錦蛇Elaphe moellendorffi(Boettger)、灰鼠蛇Ptyas korros(Schlegel)、滑鼠蛇Ptyas mucosus(Linnaceus)或蝰科等動物多種蛇的膽，多于春秋二季捕捉，剖取蛇膽，保存于等量的含乙醇50％以上的白酒中。主要含有去氧膽酸和膽汁酸的?；悄懰峤Y(jié)合物。用時除去膽衣，以凈蛇膽汁投料，連同等量酒液使用。經(jīng)檢驗符合廣西地方藥材標準的規(guī)定。
一種蛇膽川貝液體膠囊，由硬膠囊外殼和內(nèi)容物組成，所述的內(nèi)容物由下列重量份的原料制成蛇膽汁44～54份，川貝母265～325份，聚乙二醇(400)378～462份。
所述的內(nèi)容物優(yōu)選為由下列重量份的原料制成蛇膽汁49重量份，川貝母295重量份，聚乙二醇(400)420份。
一種蛇膽川貝液體膠囊的制備方法，包括以下步驟所述的蛇膽川貝液體膠囊的制備方法，按重量份配比稱取原料，將川貝母粉碎成細粉，與蛇膽汁混勻，55～65℃減壓干燥6小時，粉碎成細的混合粉，加入聚乙二醇400和適量的水混勻，填充入膠囊，封口，即得。
所述的混合粉、聚乙二醇400、水的重量比為1∶1.4∶0.06。
本發(fā)明為新中藥制劑，處方中川貝母和蛇膽汁都為貴重藥材，川貝母直接以生粉入藥，且蛇膽汁含一定濃度的乙醇，為了減少干燥溫度對所含有效成分的影響和實際需要，因此工藝選擇減壓干燥，溫度定為55～65℃。通過大量實驗綜合考慮實際需要及生產(chǎn)成本，確定了制備工藝中產(chǎn)品的干燥時間為6小時。
本發(fā)明的劑型為液體膠囊，為防止藥物與基質(zhì)分層，滿足填充時生產(chǎn)需要，內(nèi)容物需要一定的粘稠度和適宜的流動性，同時結(jié)合本發(fā)明的制備工藝情況，確定選用聚乙二醇400作為基質(zhì)。通過實驗發(fā)現(xiàn)加入適量的水來調(diào)節(jié)水分平衡，可以防止膠囊殼脫水硬化。以粘稠度、流動性、沉降體積比、理論粒重為考察目標，綜合衡量實驗結(jié)果的各評價指標，對混合粉、聚乙二醇400和水的混合比例進行優(yōu)選，確定混合粉∶聚乙二醇400∶水＝1∶1.4∶0.06。
本發(fā)明通過對蛇膽川貝液體膠囊內(nèi)容物的配比、加工工藝、輔料種類和用量的篩選，得到了蛇膽川貝液體膠囊內(nèi)容物的最佳組成和制備方法，本發(fā)明產(chǎn)品在胃腸道中崩解快、顯效快、吸收好，同時采用液體膠囊這一中藥劑型，避免了軟膠囊所產(chǎn)生的廢膠皮和難于清洗的問題，生產(chǎn)自動化程度高，材料成本低，具有儲藏、攜帶、服用方便的優(yōu)點，同時質(zhì)量更加穩(wěn)定，又由于液體膠囊不含糖，可以適合更多的患者服用。
具體實施例方式
實施例1蛇膽汁44克川貝母265克以上二味，川貝母粉碎成細粉，與蛇膽汁混勻，60℃減壓干燥6小時，粉碎成細粉，加入聚乙二醇400約462克及水11ml，混勻，填充，封口，制成1000粒液體膠囊。
實施例2蛇膽汁44克川貝母325克以上二味，川貝母粉碎成細粉，與蛇膽汁混勻，55℃減壓干燥6小時，粉碎成細粉，加入聚乙二醇400約378克及水26ml，混勻，填充，封口，制成1000粒液體膠囊。
實施例3蛇膽汁49克川貝母295克以上二味，川貝母粉碎成細粉，與蛇膽汁混勻，60℃減壓干燥6小時，粉碎成細粉，加入聚乙二醇400約420克及水18ml，混勻，填充，封口，制成1000粒液體膠囊。
實施例4蛇膽汁54克川貝母265克以上二味，川貝母粉碎成細粉，與蛇膽汁混勻，65℃減壓干燥6小時，粉碎成細粉，加入聚乙二醇400約462克及水16ml，混勻，填充，封口，制成1000粒液體膠囊。
實施例5蛇膽汁54克川貝母325克以上二味，川貝母粉碎成細粉，與蛇膽汁混勻，60℃減壓干燥6小時，粉碎成細粉，加入聚乙二醇400約378克及水20ml，混勻，填充，封口，制成1000粒液體膠囊。
干燥時間優(yōu)化實驗取川貝母細粉59克，加蛇膽汁9.8克，混合均勻，放入減壓干燥箱中進行干燥，干燥溫度設(shè)定為60℃，真空度約為0.09Mpa，并開始計時。分別在1小時、2小時、4小時、6小時、8小時取樣，采用烘干法進行水分測定。取樣量約5克，照中國藥典2005年版一部水分測定法第一法操作。實驗結(jié)果見表1。
表1 干燥時間優(yōu)化實驗

結(jié)論通過以上實驗，綜合考慮實際需要及生產(chǎn)成本，以實驗4的干燥時間較為適宜，因此確定產(chǎn)品的干燥時間為6小時。
輔料配比優(yōu)化實驗本發(fā)明的劑型為液體膠囊，為防止藥物與基質(zhì)分層，滿足填充時生產(chǎn)需要，內(nèi)容物需要一定的粘稠度和適宜的流動性，同時結(jié)合本制劑的工藝情況，故選用聚乙二醇400作為基質(zhì)。根據(jù)相關(guān)文獻及實際生產(chǎn)經(jīng)驗，并加入適量的水來調(diào)節(jié)水分平衡，防止膠囊殼脫水硬化。按表2所列不同配比進行實驗。實驗結(jié)果見表3。
表2 聚乙二醇400配比優(yōu)化實驗

表3 聚乙二醇400配比優(yōu)化實驗結(jié)果

結(jié)果發(fā)現(xiàn)實驗3的效果比較理想，優(yōu)選配比為混合粉∶聚乙二醇400∶水的比例為1∶1.4∶0.06。表2、3中的混合粉指將川貝母粉碎成細粉，與蛇膽汁混勻，55～65℃減壓干燥6小時，粉碎成細的混合粉。
制備工藝效果實驗按照實施例3制備蛇膽川貝液體膠囊，生產(chǎn)7批樣品，通過對每批小試樣品各項指標的評價，考察制劑工藝的穩(wěn)定性。結(jié)果見表4。
表4 制備工藝效果實驗結(jié)果

表4中的藥材量指蛇膽和川貝原料藥的總重量；混合粉指將川貝母粉碎成細粉，與蛇膽汁混勻，55～65℃減壓干燥6小時，粉碎成細的混合粉；輔料指聚乙二醇400。
結(jié)論通過以上七批樣品的實驗數(shù)據(jù)可以看出，每批樣品中各項指標比較接近，表明制劑工藝合理可行，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控。
穩(wěn)定性實驗1、加速穩(wěn)定性效果實驗取實施例3制備的蛇膽川貝液體膠囊，進行穩(wěn)定性效果實驗。
儀器YSEI-SH-01 N(C)型恒溫恒濕實驗箱。
條件溫度40℃，相對濕度75％。
將實施例3制備的蛇膽川貝液體膠囊按上市藥品包裝后放入恒溫恒濕實驗箱中6個月，分別于0、1、2、3、6個月取樣，測定各項指標，結(jié)果見表5、6、7。
表5 穩(wěn)定性加速效果實驗(20050311)

表6 穩(wěn)定性加速效果實驗(20050312)

表7 穩(wěn)定性加速效果實驗(20050313)

2、長期實驗將實施例3制備的蛇膽川貝液體膠囊按市售包裝，于溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置12個月。在實驗期間，分別于0個月、1個月、2個月、3個月、9個月、12個月末取樣一次，按穩(wěn)定性考察項目進行檢測，以考察制劑的穩(wěn)定性。結(jié)果見表8、9、10。
表8 穩(wěn)定性長期效果實驗(20050311)

表9 穩(wěn)定性長期效果實驗(20050312)

表10 穩(wěn)定性長期效果實驗(20050313)

權(quán)利要求
1.一種蛇膽川貝液體膠囊，由硬膠囊外殼和內(nèi)容物組成，其特征在于所述的內(nèi)容物由下列重量份的原料制成蛇膽汁 44～54份川貝母 265～325份聚乙二醇400378～462份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蛇膽川貝液體膠囊，其特征在于所述的內(nèi)容物由下列重量份的原料制成蛇膽汁 49份川貝母 295份聚乙二醇400420份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的蛇膽川貝液體膠囊的制備方法，其特征在于按所述的重量份配比稱取原料，將川貝母粉碎成細粉，與蛇膽汁混勻，55～65℃減壓干燥6小時，粉碎成細的混合粉，加入聚乙二醇400和適量的水混勻，填充入膠囊，封口，即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的的制備方法，其特征在于所述的混合粉、聚乙二醇400、水的重量比為1∶1.4∶0.06。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療風熱咳嗽的蛇膽川貝液體膠囊及其制備方法，該液體膠囊由硬膠囊外殼和內(nèi)容物組成，內(nèi)容物由下列重量份的原料制成蛇膽汁44～54份，川貝母265～325份，聚乙二醇400 378～462份，其制備方法是川貝母粉碎成細粉，與蛇膽汁混勻，干燥，粉碎成細粉，加入聚乙二醇400及水適量，制成液體膠囊。本發(fā)明蛇膽川貝液體膠囊具有穩(wěn)定性好、密封性好、含量準確、崩解時限短、外形美觀、攜帶方便、服用量小，可實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。
文檔編號A61P11/14GK1951471SQ200610053748
公開日2007年4月25日 申請日期2006年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月30日
發(fā)明者湯旭東 申請人:?？诳盗υ扑幱邢薰?br>