專利名稱：含乳糖酸阿奇霉素的眼用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥品技術(shù)領(lǐng)域。
本發(fā)明涉及一種抗菌素藥物——乳糖酸阿奇霉素——加藥用輔料按常規(guī)方法加工成的眼用制劑組合物，如滴眼液、眼用凝膠等劑型。本發(fā)明組合物涉及乳糖酸阿奇霉素滴眼液和乳糖酸阿奇霉素眼用凝膠。
背景技術(shù)：
乳糖酸阿奇霉素(Azithromycin Lactobionate)是一種半合成的雜氮十五元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其化學(xué)名稱是(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-(-L-核-己吡喃糖基)氧)-2-乙基-3，4，10-三羥基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[(3，4，6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基)氧]-1-氧雜-6-氮雜環(huán)十五烷-15酮的2乳糖酸鹽，分子式C38H72N2O12·2C12H22O12，分子量1465.59，結(jié)構(gòu)式如下 阿奇霉素是在紅霉素內(nèi)酯環(huán)的9a位上引入NCH3，取代甲基制得的一個(gè)15元環(huán)類抗生素，由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，使藥物有較好的抗菌特性、藥動(dòng)學(xué)特性和治療效果對(duì)酸穩(wěn)定，抗菌譜與紅霉素相近，作用較強(qiáng)，有較高的生物利用度，不良反應(yīng)比紅霉素少而輕，吸收迅速，在感染部位組織及細(xì)胞內(nèi)濃度超過(guò)血清濃度的10～100倍，維持時(shí)間長(zhǎng)，消除半衰期超過(guò)40小時(shí)。
CN1344541A公開(kāi)的阿奇霉素與等當(dāng)量的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)生成水溶性鹽，然后用該鹽加工滴眼劑，是“由阿奇霉素水溶性鹽和醫(yī)用輔料組成的眼用片以及由水和醫(yī)用輔料，抑菌劑組成的專用液。使用時(shí)將眼用片投入專用液中經(jīng)振搖得到澄清透明的眼藥水，即可滴入眼內(nèi)?！钡闹苿┓绞?，即“片+水”的2合1制劑。說(shuō)明該專利未能解決制成溶液劑所存在的穩(wěn)定性問(wèn)題，無(wú)法制成一種長(zhǎng)期穩(wěn)定的眼藥水。另外，該制劑有明顯的眼刺激性，大多數(shù)患者難以忍受，使其在眼科應(yīng)用受到限制?！捌?水”的組合型制劑更有諸多使用上的不便如開(kāi)啟瓶會(huì)造成再次污染，片重差異和藥水量大小會(huì)造成藥量不均，使用者自行配制也有可能將異物如灰塵、細(xì)毛等帶入滴眼液等。
有研究表明，阿奇霉素及其酸式鹽均存在不穩(wěn)定因素，如氧化、水解等可導(dǎo)致其效價(jià)降低而失去抗菌活性，局部毒性如對(duì)肝臟的毒害明顯增加，對(duì)前庭系統(tǒng)毒性增加而發(fā)生耳鳴、聽(tīng)覺(jué)障礙，局部刺激性增加和過(guò)敏反應(yīng)等。
局限于阿奇霉素的不穩(wěn)定性和眼用制劑的刺激性，目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)沒(méi)有阿奇霉素滴眼液、眼用凝膠等上市銷售，正是由于制備眼用制劑還存在一些技術(shù)上的不足，主要表現(xiàn)在阿奇霉素及其酸式鹽的眼用制劑的穩(wěn)定性上，技術(shù)上不能保證阿奇霉素滴眼液和眼用凝膠在2年的有效期內(nèi)穩(wěn)定，就只有做“片+水”的2合1制劑。
本發(fā)明的研究者們從阿奇霉素的眾多酸式鹽中選擇乳糖酸阿奇霉素，進(jìn)行了一系列的穩(wěn)定性和眼刺激性研究，成功研制出乳糖酸阿奇霉素滴眼液和眼用凝膠。
阿奇霉素的酸式鹽包括磷酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、門冬氨酸鹽、乳酸鹽等，本發(fā)明的研究者們經(jīng)實(shí)驗(yàn)對(duì)比選擇乳糖酸阿奇霉素，加工成滴眼液和眼用凝膠，局部用藥量少，治療效果佳，是克服口服治療用藥量大的最佳選擇，故本發(fā)明所涉及的起始抗菌素藥物，僅指的是乳糖酸阿奇霉素，本發(fā)明的技術(shù)核心是解決了眼用制劑的穩(wěn)定性問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明組合物包括2個(gè)劑型，即乳糖酸阿奇霉素滴眼液和眼用凝膠。其技術(shù)核心是解決了制劑的穩(wěn)定性、眼刺激性和使用方便性問(wèn)題。
解決乳糖酸阿奇霉素滴眼液和眼用凝膠穩(wěn)定性的技術(shù)方案可分三個(gè)方面，一是在制劑中加入適宜的抗氧化穩(wěn)定劑，如維生素C、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、甘露醇、山梨酸、?；撬?、丙二醇、甘油、硼酸等，可以是其中的任一種或任幾種的混合物，以亞硫酸氫鈉和維生素C的使用效果最佳，且宜眼用。
另外，溶液劑中有大分子物質(zhì)存在時(shí)，往往可以增加制劑的穩(wěn)定性，尤其是當(dāng)這種大分子物質(zhì)是兩性物質(zhì)時(shí)更是如此，故本發(fā)明組合物中可添加穩(wěn)定劑如羥丙甲基纖維素、氫化蓖麻油、聚維酮K30、β～環(huán)糊精、聚乙二醇、玻璃酸鈉、殼聚糖、乳糖、卵磷脂等，可以是其中的任一種或任幾種的混合物，以聚維酮K30和氫化蓖麻油的使用效果最佳。
更重要的，是本發(fā)明采用微乳化技術(shù)，一舉三得解決了存在的諸如穩(wěn)定性差，刺激性大和使用不方便等問(wèn)題。
微乳是由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑按適當(dāng)比例自發(fā)形成的一種透明或半透明的低粘度的各相同性且熱力學(xué)穩(wěn)定的溶液體系。微乳所含的表面活性劑的量顯著高于普通乳狀液，通常還需加入助表面活性劑，微乳的質(zhì)點(diǎn)多是藥物有效成分，粒徑均勻，一般在10～100nm之間，通常若能將乳狀液粒子制成1um以下的亞微粒子，則其功能性急劇提高，甚至獲得特異性能，與熱力學(xué)不穩(wěn)定的普通乳狀液相比，微乳液是熱力學(xué)穩(wěn)定的分散體系，穩(wěn)定性很高，只要各組分比例適當(dāng)，不需外力做功即可形成，且與油水相的加入順序無(wú)關(guān)，在一定范圍內(nèi)既能與油相混勻又可與水相混勻，長(zhǎng)期放置或離心均不分層。
乳糖酸阿奇霉素滴眼液的油相由氫化蓖麻油、中鏈甘油酯、Transcutol-p(音譯全司油)按微乳劑常規(guī)用量組成。
微乳技術(shù)在本發(fā)明組合物之間能夠的成功應(yīng)用，使得乳糖酸阿奇霉素制備成滴眼溶液劑或凝膠劑成為可能，而不必再采用“片+水”的2合1制劑。
另外，為確保本發(fā)明組合物處于穩(wěn)定的和適宜的pH范圍，可按低用量使用以下三種緩沖溶液古斐氏緩沖液、雙氏緩沖液和巴氏緩沖液。
乳糖酸阿奇霉素滴眼液中以氯化鈉或乳糖調(diào)節(jié)其滲透壓與淚液等滲，采用乳糖的另外的好處是可以抑制乳糖酸阿奇霉素的化學(xué)分解反應(yīng)，使其朝向有利于生成乳糖酸阿奇霉素的方向移動(dòng)。
滴眼液中通常需使用抑菌劑，本發(fā)明組合物中可使用的抑菌劑有羥苯乙酯、苯扎氯銨、苯扎溴銨、三氯叔丁醇、苯氧乙醇等，以羥苯乙酯的使用效果最佳。
制備眼用凝膠時(shí)，可采用卡泊姆、羥丙甲基纖維素等做凝膠基質(zhì)，以卡泊姆940的使用效果最佳。
而眼刺激性的大小，是與組合物中的組分及用量搭配相關(guān)的，尤其是與油相組分和用量有關(guān)。選擇適宜的組分用量，可最大限度地減少刺激。
至此，本發(fā)明組合物可包含以下組分1.滴眼液含有以下組分乳糖酸阿奇霉素、亞硫酸氫鈉或維生素C、聚維酮K30、氫化蓖麻油、中鏈甘油酯、Transcutol-p、硼酸～硼砂、乳糖、羥苯乙酯。
2.眼用凝膠含有以下組分乳糖酸阿奇霉素、卡泊姆940、硼砂、亞硫酸氫鈉、氫化蓖麻油、中鏈甘油酯、Transcutol-p、硼酸、乳糖、羥苯乙酯。各組分常規(guī)使用量如下表1表1組合物中各組分用量表

*乳糖酸阿奇霉素的使用量以阿奇霉素計(jì)為0.3％。
本發(fā)明組合物的制備過(guò)程分述如下制劑1.乳糖酸阿奇霉素滴眼液的制備過(guò)程油相取氫化蓖麻油、中鏈甘油酯、Transcutol-p三組分混合，50-55℃適宜溫度下研磨融熔均勻，放涼至約35℃，加入乳糖酸阿奇霉素，仔細(xì)研磨均勻，備用。
水相85-90℃的適量注射用水溶解羥苯乙酯，降溫至40-45℃，再依次溶解亞硫酸氫鈉或維生素C、硼酸、硼砂、乳糖，全溶后加入事先溶解的聚維酮K30溶液，混合均勻，降溫備用。
調(diào)配攪拌下將油相加入到水相中，補(bǔ)水至全量，仔細(xì)攪拌均勻，分裝即得。
制劑2.乳糖酸阿奇霉素眼用凝膠的制備過(guò)程油相取氫化蓖麻油、中鏈甘油酯、Transcutol-p三組分混合，50-55℃適宜溫度下研磨融熔均勻，放涼至約35℃，加入乳糖酸阿奇霉素，仔細(xì)研磨均勻，備用。
水相85-90℃的適量注射用水溶解羥苯乙酯，降溫至40-45℃，再依次溶解硼酸、乳糖和亞硫酸氫鈉，混合均勻，備用。
膠相卡泊姆配制成2％的溶液，硼砂以適量的水溶解后加入其中，攪拌成粘稠膏狀，備用。
調(diào)配攪拌下將油相加入到水相中，仔細(xì)攪拌形成穩(wěn)定的微乳液，再緩慢加入到膠相中，攪拌至均一膠狀，補(bǔ)水至全量，繼續(xù)攪拌均勻，分裝即得。
發(fā)明的積極效果與現(xiàn)有技術(shù)的乳糖酸阿奇霉素劑型相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)①藥物穩(wěn)定性好，無(wú)論是滴眼液或眼用凝膠，均在2年的有效期內(nèi)穩(wěn)定，外觀性狀無(wú)明顯變化，含量穩(wěn)定。②眼刺激性小，絕大多數(shù)患者使用時(shí)感覺(jué)不到刺激，故也適合兒章使用。③使用方便，減少使用過(guò)程中再污染的機(jī)會(huì)。本發(fā)明在以上三方面起到非常顯著的效果。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1由以下組分及質(zhì)量百分比組成，其中含乳糖酸阿奇霉素0.59％(以阿奇霉素計(jì)為0.3％)，亞硫酸氫鈉1.0％，聚維酮K30為0.5％，氫化蓖麻油0.8％，中鏈甘油酯0.1％，Transcutol-p為0.4％，硼酸1.0％，硼砂0.2％，乳糖0.75％，羥苯乙酯0.03％，其余成分為水。制備過(guò)程同上。
實(shí)施例2由以下組分及質(zhì)量百分比組成，其中含乳糖酸阿奇霉素0.59％(以阿奇霉素計(jì)為0.3％)，維生素C為0.6％，聚維酮K30為0.5％，氫化蓖麻油0.8％，中鏈甘油酯0.1％，Transcutol-p為0.4％，硼酸1.0％，硼砂0.2％，乳糖0.75％，羥苯乙酯0.03％，其余成分為水。制備過(guò)程同上。
實(shí)施例3由以下組分及質(zhì)量百分比組成，其中含乳糖酸阿奇霉素0.59％(以阿奇霉素計(jì)為0.3％)，卡泊姆0.5％，硼砂1.4％，亞硫酸氫鈉1.0％，氫化蓖麻油1.5％，中鏈甘油酯0.3％，Transcutol-p為0.6％，硼酸0.1％，乳糖0.5％，羥苯乙酯0.03％，其余成分為水。制備過(guò)程同上。
權(quán)利要求
1 一種眼科用藥物組合物，其特征在于該組合物含有乳糖酸阿奇霉素、氫化蓖麻油、中鏈甘油酯、Transcutol-p。
2 權(quán)利要求1的眼科用藥物組合物，其特征在于該組合物還含有至少一種選自下列的組分亞硫酸氫鈉或維生素C，卡泊姆、硼砂、硼酸，聚維酮K30、乳糖、羥苯乙酯。
3 權(quán)利要求1至2之一的眼科用藥物組合物，其特征在于該組合物中以重量/體積百分比計(jì)含有乳糖酸阿奇霉素為0.3～1.0％。
4 權(quán)利要求1至2之一的眼科用藥物組合物，其特征在于該組合物中以重量/體積百分比計(jì)含有氫化蓖麻油為0.5～2.5％，中鏈甘油酯為0.05～0.4％，Transcutol-p為0.2～1.0％。
5 權(quán)利要求1至2之一的眼科用藥物組合物，其特征在于該組合物中以重量/體積百分比計(jì)含有亞硫酸氫鈉為0.5～2.5％或維生素C為0.3～1.5％。
6 權(quán)利要求1至2之一的眼科用藥物組合物，其特征在于該組合物中以重量/體積百分比計(jì)含有卡泊姆為0.2～1.0％，硼砂為0.2～1.2％，硼酸為0.1～1.0％，聚維酮K30為0.3～1.5％，乳糖為0.4～2.0％、羥苯乙酯為0.02～0.08％。
7 權(quán)利要求1至2之一的眼科用藥物組合物，其特征在于該組合物中以重量/體積百分比計(jì)含有乳糖酸阿奇霉素0.59％，亞硫酸氫鈉1.0％或維生素C0.6％，聚維酮K300.5％，氫化蓖麻油0.8％，中鏈甘油酯0.1％，Transcutol-p 0.4％，硼酸1.0％，硼砂0.2％，乳糖0.75％，羥苯乙酯0.03％，其余成分為水。
8 權(quán)利要求1至2之一的眼科用藥物組合物，其特征在于該組合物中以重量/體積百分比計(jì)含有乳糖酸阿奇霉素0.59％、卡泊姆0.35％、硼砂1.1％、亞硫酸氫鈉1.0％、氫化蓖麻油1.5％、中鏈甘油酯0.1％、Transcutol-p 0.4％、硼酸0.1％、乳糖0.5％，羥苯乙酯0.03％，其余成分為水。
9 權(quán)利要求1至8之一的眼科用藥物組合物，其特征在于該組合物為滴眼液或眼用凝膠。
10 權(quán)利要求1的組合物在制備治療眼科疾患藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明組合物為眼用制劑，涉及一種抗菌素藥物乳糖酸阿奇霉素為活性成分，還含有至少一種可形成微乳的表面活性劑和/或助表面活性劑如氫化蓖麻油、中鏈甘油酯、Transcutol－p，其用量足以調(diào)節(jié)形成微乳化；及其他藥用輔料如硼酸硼砂、亞硫酸氫鈉、乳糖等組成的滴眼液或眼用凝膠；制備眼用凝膠時(shí)，以卡泊姆為凝膠基質(zhì)。本發(fā)明組合物與同類產(chǎn)品比較，其優(yōu)點(diǎn)是在2年的有效期內(nèi)穩(wěn)定，外觀性狀無(wú)明顯變化，含量穩(wěn)定；眼刺激性小，也適合兒童使用；使用時(shí)直接滴入眼瞼內(nèi)，不必二次配制，質(zhì)量均一且減少污染機(jī)會(huì)，可快速達(dá)到有效抑菌濃度。
文檔編號(hào)A61K47/44GK101077352SQ20061004661
公開(kāi)日2007年11月28日 申請(qǐng)日期2006年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月22日
發(fā)明者劉繼東, 楊宇春, 宋長(zhǎng)海 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)市興齊制藥有限責(zé)任公司