專利名稱：治療肝纖維化及肝硬化的丹芪軟肝中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種治療肝纖維化及肝硬化的中藥制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
國(guó)內(nèi)外臨床上用于治療肝纖維化的藥物主要有秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素等。這些藥物雖然在一定程度上有抗肝纖維化的作用，但由于其毒副作用大，價(jià)格昂貴等因素，使其在臨床應(yīng)用上受到局限。另有馬洛替酯、羥化酶抑制劑等均因臨床發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用而終止研究、使用。其它的治療肝纖維化藥物如r干擾素、不飽和卵磷脂、前列腺素等藥物大都還在臨研究實(shí)驗(yàn)研究階段。因此目前西醫(yī)抗肝纖維化治療仍無較理想的藥物與治療方法。
中藥治療肝纖維化的研究不斷深入，并取得了一些成績(jī)。國(guó)內(nèi)已有經(jīng)過批準(zhǔn)可用于抗肝纖維化治療的中成藥，主要有1.強(qiáng)肝膠囊含丹參、黃芪、當(dāng)歸、白芍、郁金、黨參、黃精等16味中藥；2.大黃蔗蟲丸由熟大黃、土鱉蟲、水蛭、桃仁、蠐螬、虻蟲、于濠、苦杏仁、黃芩、白芍、甘草等12味中藥組成；3.復(fù)方鱉甲軟肝片由鱉甲、赤勺、三七、冬蟲夏草等11味中藥組成。都在一定程度上有改善癥狀和改善肝纖維化的作用。其中，鱉甲軟肝片以軟堅(jiān)散結(jié)、化瘀解毒、益氣養(yǎng)陰為治法，由鱉甲、赤芍、三七及冬蟲夏草等藥物組成，具有明顯抗肝纖維化作用。該藥可減少肝臟膠原沉積，抑制儲(chǔ)脂細(xì)胞，從而在一定程度上阻斷肝硬化的發(fā)展過程，但以上中成藥的處方中藥味數(shù)較多，甚至多達(dá)16味，且大多含有名貴藥材，且制作工藝復(fù)雜，價(jià)格昂貴；同時(shí)由于原料藥的味數(shù)多，有效藥物成份含量少，療效有待提高；且病人服用量大，通常需要每天服3-4次，每次服4片或4顆以上，病人服藥的順從性差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種治療肝纖維化及肝硬化的丹芪軟肝中藥制劑，該種中藥制劑，制作成本低，中藥味數(shù)少，有效藥物成份種類多、含量高；療效確切，治療效果好；服用量小，順從性好。
本發(fā)明實(shí)現(xiàn)其發(fā)明目的，所采用的技術(shù)方案是一種治療肝纖維化及肝硬化的丹芪軟肝中藥制劑，其藥物的組份為黃芪總多糖、黃芪總皂苷、丹參總酚酸、總丹參酮。
上述藥物的組份重量百分比為黃芪總多糖50-80份、黃芪總皂苷3-20份、丹參總酚酸5-20份、總丹參酮2-10份。
本發(fā)明的第二個(gè)發(fā)明目的是提供一種制備治療肝纖維化及肝硬化的丹芪軟肝中藥制劑的方法。
本發(fā)明實(shí)現(xiàn)以上第二個(gè)發(fā)明目的，所采用的技術(shù)方案是一種制備治療肝纖維化及肝硬化的丹芪軟肝中藥制劑的方法，其具體的步驟為(1)從黃芪中提取黃芪多糖和黃芪皂苷a、水提取切成塊片狀的黃芪，加水煎煮3次，每次1-3小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮至生藥量的1.5-4倍，高速離心，離心液減壓濃縮到相對(duì)密度1.1-1.4；b、醇沉加入乙醇，使含醇量達(dá)50-70％、靜置20-28小時(shí)、濾過，濾液回收乙醇至無醇味，得到沉淀和第一次醇沉的濾液；沉淀中再加水溶解至相對(duì)密度1.1-1.3，濾過，濾液加入乙醇，使含醇量達(dá)60-90％，靜置10-48小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，得到沉淀和第二次醇沉的濾液；兩次醇沉的濾液合并，得到提取黃芪皂苷的濾液；沉淀用于提取黃芪多糖；c、黃芪多糖的提取b步的沉淀加35-50℃熱水溶解至相對(duì)密度1.0-1.2，濾過，濾液噴霧干燥，得黃芪多糖提取物干粉；d、黃芪皂苷的提取將b步制得的提取黃芪皂苷的濾液，加水調(diào)節(jié)至每1毫升含生藥量0.4-1.5克，冷藏30-60小時(shí)，濾過，濾液通過大孔吸附樹脂柱，依次用水、10-40％乙醇、50-70％乙醇洗柱，收集50-70％乙醇洗脫液，回收乙醇至無醇味，濾過，濾液噴霧干燥，得黃芪皂苷提取物干粉；(2)從丹參中提取丹參酮和總酚酸提取物a、取丹參飲片加入乙醇回流提取3次，每次1.5-3.5小時(shí)，合并回流液，用于制取丹參酮，而藥渣用于制取總酚酸；b、丹參酮的提取將a步的回流液回收乙醇后，濃縮至相對(duì)密度1.1-1.35的稠膏，加入6-10倍量沸水，充分?jǐn)嚢韬箪o置10-48小時(shí)，濾過，沉淀于40-80℃干燥，研成細(xì)粉，得丹參酮提取物干粉；c、總酚酸的提取將a步的藥渣揮去乙醇后，加水煎煮3次，每次煮沸0.5-2.0小時(shí)，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.1-1.3；加乙醇使含醇量達(dá)50-85％，靜置10-48小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，相對(duì)密度1.1-1.2；加水調(diào)節(jié)至每毫升含生藥量0.4-1.5克，靜置40-60小時(shí)，用鹽酸調(diào)藥液至PH 3-5，濾過；濾液通過大孔吸附樹脂柱，經(jīng)水洗后，以50-80％乙醇洗脫，收集50-80％乙醇洗脫液，回收乙醇后濾過，濾液噴霧干燥，得總酚酸提取物干粉；(3)制劑將(2)步制得的2-10份重的丹參酮，溶解于70-90％乙醇中得到丹參酮乙醇溶液，再將其加入到(1)、(2)兩步制得的50-80份重的黃芪多糖3-20份重的黃芪皂苷、5-20份重的總酚酸混合物中，攪拌混勻，再加入適量聚維酮(PVPK30)的乙醇溶液，制得軟材；將軟材按顆粒劑、片劑、膠囊劑的成型工藝成型即可制得顆粒劑、片劑、膠囊劑。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是黃芪總皂苷和黃芪總多糖均有增強(qiáng)及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用。黃芪皂苷是黃芪抗肝損傷的有效成分。黃芪多糖也具有明顯的保肝作用，實(shí)驗(yàn)表明黃芪多糖能明顯提高內(nèi)毒素中毒小鼠的存活率，明顯拮抗內(nèi)毒素中毒小鼠肝臟的MDA，并能升高GSH，對(duì)線粒體結(jié)構(gòu)的損傷也有保護(hù)作用。膜夾黃芪皂苷甲和棉毛黃芪皂苷XI均能對(duì)抗D-半乳糖胺、醋氨酚引起的肝損傷，表現(xiàn)為減輕肝臟病變，使ALT降低，肝MDA下降，GSH升高。
丹參酚酸為脂溶性成分，是活血化瘀的有效藥物成份，能改善血液微循環(huán)，抗凝、抗炎和提高免疫能力等作用。丹參酚酸中的丹酚酸A能夠抗脂質(zhì)過氧化，從而具有顯著的抗肝損傷、肝纖維化作用；丹參酚酸B可顯著降低血清ALT、AST活性，減輕肝細(xì)胞壞死，抑制纖維增生，降低肝組織羥脯氨酸含量；可通過抑制脯氨酸羥化酶和賴化酶的活性從而抑制成纖維細(xì)胞的膠原分泌，也即丹參酚酸B能顯著改善肝組織損傷和纖維化程度。
丹參酮有抗炎、抑菌，延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間和促進(jìn)纖溶作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明總丹參酮對(duì)炎癥有明顯抑制作用。丹參酮與人白細(xì)胞共同孵育，可抑制白細(xì)胞趨化性的發(fā)生及白細(xì)胞隨機(jī)運(yùn)動(dòng)，亦表明其有抗炎作用。此外，總丹參酮可明顯抑制大鼠皮內(nèi)注入菌液引起感染性關(guān)節(jié)腫脹。體外抑菌試驗(yàn)，丹參酮對(duì)多種細(xì)菌均有較強(qiáng)的抑菌作用。丹參酮也有很好的抗凝作用和促進(jìn)纖溶作用。
總之，黃芪中的黃芪皂苷及多糖，丹參中的丹參酮及丹參酚酸具有明顯生理活性，均為治療肝纖維化及肝硬化的有效部位，這四種有效部位協(xié)同作用，而產(chǎn)生保肝降酶、益氣活血、促進(jìn)纖溶、抑制肝纖維化的功效。較之現(xiàn)有的同類治療肝纖維化的藥物，僅含有丹參和黃芪中的一種有效部位，而大量添加其它中藥，甚至名貴中藥的提取物；本發(fā)明藥物中含有丹參和黃芪各兩種有效部位，其有效成份多、含量高，各部位相互協(xié)作，既可增強(qiáng)黃芪的補(bǔ)氣作用，又可提高丹參活血化瘀的效果，療效顯著提高，且更確切；同時(shí)減少了藥物總重量，病人服用量減少至每天僅服顆粒1.5克，順從性好。并且原料藥僅為兩味，制作工藝先進(jìn)又簡(jiǎn)單、方便，生產(chǎn)成本低；不再使用名貴的中藥材，也大大地降低了藥物的成本，減輕了患者的負(fù)擔(dān)。
本發(fā)明的制備方法，較之于現(xiàn)有的制備方法其有益效果是黃芪多糖化學(xué)成分主要是葡萄糖的聚合體，易溶于水，不溶于高濃度乙醇。黃芪皂苷類成分能溶于水、乙醇，特別是熱水和熱醇，尤其以含水的醇更好；因此本發(fā)明采用的水提、醇沉法，即先用水將兩種成分同時(shí)提取出來，再通過醇沉將兩種成分分離開，總多糖成份可從水提醇沉的沉淀中，再次熱水提取而單獨(dú)提取出來；而在水提時(shí)，采用高速離心的方法可以除去水不溶性、分子量更大的多糖類雜質(zhì)，如淀粉、粘液質(zhì)等不溶或難溶于水的細(xì)微雜質(zhì)，減少水提液中的含固量，從而提高多糖提取物的純度；這樣，提取的黃芪總多糖收率大、純度高，且便于對(duì)總多糖成份的提取量的控制。而采用不同濃度乙醇進(jìn)行兩次分級(jí)沉淀，可有效去除雜質(zhì)多糖，而在清液中得到純度高的黃芪皂苷。對(duì)兩種成份分別進(jìn)行分離純化，使兩種成份的純度更高、雜質(zhì)少，成份含量便于控制，藥物的療效更可靠、確切。
丹參酚酸為多酚類化合物，一般可溶于水及常用的有機(jī)溶劑，如甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯及乙醚等。丹參酮為脂溶性成分，不溶于水，可溶于乙醇、乙醚和苯中。因此本發(fā)明對(duì)丹參酮、丹參酚酸分別進(jìn)行提取，即先用乙醇提取脂溶性總丹參酮，再用水提醇沉法和大孔吸附樹脂分離法提取水溶性總酚酸類成分；可在保留提取液中酚酸類成分的同時(shí)，大大降低總固形物得率，從而有利于提高制劑中總酚酸含量。
因此，本發(fā)明的制備方法采用了水提醇沉、高速離心、大孔樹脂吸附分離、低溫濃縮、噴霧干燥等先進(jìn)工藝的有機(jī)結(jié)合，使制得的丹芪軟肝中藥制劑的提取物有效成份多、純度高，藥效好。
以下通過實(shí)驗(yàn)說明本發(fā)明的中藥丹芪軟肝中藥制劑的藥效、藥理毒理和臨床療效。
一、藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)1、對(duì)化學(xué)因素D-氨基半乳糖小鼠急性肝損傷保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)條件如下表所示

以上實(shí)驗(yàn)的結(jié)果是丹芪膠囊大劑量組抑制肝臟腫大的作用明顯，其抑制肝臟腫大指標(biāo)達(dá)到P＜0.01的顯著水平，其降低血清中AST和ALT也均達(dá)到P＜0.05水平，并能顯著減輕肝細(xì)胞的變性和壞死P＜0.05。而現(xiàn)有治療肝纖維化效果最好的中藥鱉甲軟肝片組，則僅有改善趨勢(shì)，但其未能達(dá)到P＝0.05的顯著水平?？梢?，本發(fā)明的藥物較之目前最好的中藥藥物，其降酶和改善肝細(xì)胞變性、壞死作用效果更明顯。
2、對(duì)大鼠慢性肝纖維化的保護(hù)作用。

造模18周后，按上表?xiàng)l件隨機(jī)治療，本發(fā)明藥物三個(gè)劑量組轉(zhuǎn)氨酶和LN、HA、hp(III)有不同程度的下降，其中中劑量組效果最明顯(P＜0.001～0.05)，血清白蛋白顯著增高(P＜0.05～0.01)，肝臟內(nèi)羥輔氨酸降低，中劑量組與模型組比較差異顯著(P＜0.05)，病理結(jié)果顯示肝臟纖維病變和壞死明顯減輕，肝臟纖維化程度與模型組差異顯著(P＜0.05～0.01)，經(jīng)肝纖維化程度和脂肪變性圖象分析結(jié)果顯示，本發(fā)明藥物中、小劑量組纖維化面積相對(duì)比值比模型組明顯降低(P＜0.01)，大劑量組沒有改善，除大劑量組能降低脂肪變性外(P＜0.05)，中、小劑量組對(duì)脂肪變性作用不明顯。而現(xiàn)有的療效最好的中藥鱉甲軟肝片未能降低肝臟系數(shù)和羥脯氨酸水平，空泡變性沒有顯著改善(P＞0.05)。

造模18周后，模型組動(dòng)物全部形成II級(jí)以上肝纖維化，其中IV級(jí)以上病變占61.5％，血清中層粘連蛋白，透明質(zhì)酸，III型前膠原蛋白，免疫復(fù)合物及肝臟組織中羥脯氨酸含量顯著增高(P＜0.05～0.001)。上表實(shí)驗(yàn)結(jié)果是本發(fā)明藥物能顯著地提高血清中總蛋白及白蛋白的含量(P＜0.05～0.01)，能降低層粘連蛋白，透明質(zhì)酸(P＜0.05～0.01)，III型前膠原蛋白(P＜0.01～0.001)及免疫復(fù)合物(IC)(P＜0.05～0.001)，本發(fā)明藥物各劑量組均能顯著降低肝臟組織中羥脯氨酸(HyP)的含量(P＜0.05)，對(duì)照鱉甲軟肝片未能降低肝臟羥脯氨酸水平和肝臟系數(shù)，肝組織內(nèi)纖維化程度經(jīng)分級(jí)分型和圖象分析儀分析比較，本發(fā)明藥物組比模型組明顯降低(P＜0.05～0.01).而鱉甲軟肝片沒有明顯改變。
以上藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明的藥物對(duì)急性肝損傷具有保護(hù)作用；對(duì)化學(xué)性及免疫性慢性肝損傷及肝纖維化具有抑制作用，并在一定程度上具有提高免疫功能的作用，而療效指標(biāo)優(yōu)于現(xiàn)有對(duì)肝纖維化療效最好的鱉甲軟肝片中藥。
二、一般藥理學(xué)試驗(yàn)


上表的一般藥理試驗(yàn)結(jié)果表明丹芪軟肝膠囊對(duì)戊巴比妥鈉無協(xié)同作用；對(duì)小鼠的一般狀態(tài)、自主活動(dòng)和協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)均無明顯影響；丹芪軟肝膠囊160mg/kg劑量組藥后具有減慢動(dòng)物心率的作用；而對(duì)動(dòng)物的呼吸、血壓、心電圖各項(xiàng)指標(biāo)無明顯改變。
三、毒理試驗(yàn)通過對(duì)本發(fā)明藥物，口服給小鼠、大鼠和狗三種動(dòng)物的急性毒性和長(zhǎng)期(6-9個(gè)月)毒性試驗(yàn)，結(jié)果表明動(dòng)物對(duì)本發(fā)明藥物的總體耐受性較好，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，及與本發(fā)明藥物肯定有關(guān)的異常?？梢姳景l(fā)明藥物用于臨床是基本安全的。
下面結(jié)合具體的實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一本例的治療肝纖維化及肝硬化藥物組份及其重量配比為黃芪總多糖75份、黃芪總皂苷10份、丹參總酚酸10.5份、總丹參酮4.5份。其劑型為膠囊劑。它可以采用以下步驟制得(1)從黃芪中提取黃芪多糖和黃芪皂苷a、水提取切成塊片狀的黃芪，加水煎煮3次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮至生藥量的3倍，高速離心，離心液減壓濃縮到相對(duì)密度1.1；b、醇沉加入乙醇，使含醇量達(dá)60％、靜置24小時(shí)、濾過，濾液回收乙醇至無醇味，得到沉淀和第一次醇沉的濾液；沉淀中再加水溶解至相對(duì)密度1.15，濾過，濾液加入乙醇，使含醇量達(dá)80％，靜置24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，得到沉淀和第二次醇沉的濾液；兩次醇沉的濾液合并，得到提取黃芪皂苷的濾液；沉淀用于提取黃芪多糖；c、黃芪多糖的提取b步的沉淀加40℃熱水溶解至相對(duì)密度1.05，濾過，濾液噴霧干燥，得黃芪多糖提取物干粉；d、黃芪皂苷的提取將b步制得的提取黃芪皂苷的濾液，加水調(diào)節(jié)至每1毫升含生藥量0.5克，冷藏50小時(shí)，濾過，濾液通過D101型大孔吸附樹脂柱，依次用水、20％乙醇、70％乙醇洗柱，收集70％乙醇洗脫液，回收乙醇至無醇味，濾過，濾液噴霧干燥，得黃芪皂苷提取物干粉；(2)從丹參中提取丹參酮和總酚酸提取物a、取丹參飲片加入乙醇回流提取3次，每次3小時(shí)，合并回流液，用于制取丹參酮，而藥渣用于制取總酚酸；b、丹參酮的提取將a步的回流液回收乙醇后，濃縮至相對(duì)密度1.2的稠膏，加入8倍量沸水，充分?jǐn)嚢韬箪o置24小時(shí)，濾過，沉淀于60℃干燥，研成細(xì)粉，得丹參酮提取物干粉；c、總酚酸的提取將a步的藥渣揮去乙醇后，加水煎煮3次，每次煮沸1小時(shí)，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.2；加乙醇使含醇量達(dá)70％，靜置24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，相對(duì)密度1.1；加水調(diào)節(jié)至每毫升含生藥量0.5克，靜置48小時(shí)，用鹽酸調(diào)藥液至PH4，濾過；濾液通過D101型大孔吸附樹脂柱，經(jīng)水洗后，以70％乙醇洗脫，收集70％乙醇洗脫液，回收乙醇后濾過，濾液噴霧干燥，得總酚酸提取物干粉；(3)制劑將(2)步制得的4.5份丹參酮溶解于90％乙醇中得到丹參酮乙醇溶液，再將其加入到(1)、(2)兩步制得的黃芪多糖75份、黃芪皂苷10份、總酚酸10.5份的混合物中，攪拌混勻，再加入適量聚維酮PVPK30的乙醇溶液，制得軟材；將軟材按膠囊劑的成型工藝成型即可制得膠囊劑。
實(shí)施例二本例的治療肝纖維化及肝硬化藥物組份及其重量百分比為黃芪總多糖50份、黃芪總皂苷3份、丹參總酚酸20份、總丹參酮10份。其劑型為片劑。它可以采用以下步驟制得(1)從黃芪中提取黃芪多糖和黃芪皂苷a、水提取切成塊片狀的黃芪，加水煎煮3次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮至生藥量的1.5倍，高速離心，離心液減壓濃縮到相對(duì)密度1.1；b、醇沉加入乙醇，使含醇量達(dá)50％、靜置20小時(shí)、濾過，濾液回收乙醇至無醇味，得到沉淀和第一次醇沉的濾液；沉淀中再加水溶解至相對(duì)密度1.1，濾過，濾液加入乙醇，使含醇量達(dá)60％，靜置10小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，得到沉淀和第二次醇沉的濾液；兩次醇沉的濾液合并，得到提取黃芪皂苷的濾液；沉淀用于提取黃芪多糖；c、黃芪多糖的提取b步的沉淀加35℃熱水溶解至相對(duì)密度1.0，濾過，濾液噴霧干燥，得黃芪多糖提取物干粉；d、黃芪皂苷的提取將b步制得的提取黃芪皂苷的濾液，加水調(diào)節(jié)至每1毫升含生藥量0.4克，冷藏30小時(shí)，濾過，濾液通過D101型大孔吸附樹脂柱，依次用水、10％乙醇、50％乙醇洗柱，收集50％乙醇洗脫液，回收乙醇至無醇味，濾過，濾液噴霧干燥，得黃芪皂苷提取物干粉；(2)從丹參中提取丹參酮和總酚酸提取物a、取丹參飲片加入乙醇回流提取3次，每次3.5小時(shí)，合并回流液，用于制取丹參酮，而藥渣用于制取總酚酸；b、丹參酮的提取將a步的回流液回收乙醇后，濃縮至相對(duì)密度1.35的稠膏，加入10倍量沸水，充分?jǐn)嚢韬箪o置48小時(shí)，濾過，沉淀于80℃干燥，研成細(xì)粉，得丹參酮提取物干粉；
c、總酚酸的提取將a步的藥渣揮去乙醇后，加水煎煮3次，每次煮沸2小時(shí)，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.3；加乙醇使含醇量達(dá)85％，靜置48小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，相對(duì)密度1.2；加水調(diào)節(jié)至每毫升含生藥量1.5克，靜置60小時(shí)，用鹽酸調(diào)藥液至PH5，濾過；濾液通過D101型大孔吸附樹脂柱，經(jīng)水洗后，以80％乙醇洗脫，收集80％乙醇洗脫液，回收乙醇后濾過，濾液噴霧干燥，得總酚酸提取物干粉；(3)制劑將(2)步制得的丹參酮10份溶解于85％乙醇中得到丹參酮乙醇溶液，再將其加入到(1)、(2)兩步制得的黃芪多糖50份、黃芪皂苷3份、總酚酸20份的混合物中，攪拌混勻，再加入適量羧甲淀粉鈉和聚維酮(PVPK30)的75％乙醇溶液，制得軟材；將軟材按片劑的成型工藝成型即可制得片劑。
實(shí)施例三本例的治療肝纖維化及肝硬化藥物組份及其重量百分比為黃芪總多糖80份、黃芪總皂苷20份、丹參總酚酸5份、總丹參酮2。其劑型為顆粒劑。它可以采用以下步驟制得(1)從黃芪中提取黃芪多糖和黃芪皂苷a、水提取切成塊片狀的黃芪，加水煎煮3次，每次3小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮至生藥量的4倍，高速離心，離心液減壓濃縮到相對(duì)密度1.4；b、醇沉加入乙醇，使含醇量達(dá)70％、靜置28小時(shí)、濾過，濾液回收乙醇至無醇味，得到沉淀和第一次醇沉的濾液；沉淀中再加水溶解至相對(duì)密度1.3，濾過，濾液加入乙醇，使含醇量達(dá)90％，靜置48小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，得到沉淀和第二次醇沉的濾液；兩次醇沉的濾液合并，得到提取黃芪皂苷的濾液；沉淀用于提取黃芪多糖；c、黃芪多糖的提取b步的沉淀加50℃熱水溶解至相對(duì)密度1.2，濾過，濾液噴霧干燥，得黃芪多糖提取物干粉；d、黃芪皂苷的提取將b步制得的提取黃芪皂苷的濾液，加水調(diào)節(jié)至每1毫升含生藥量1.5克，冷藏60小時(shí)，濾過，濾液通過D101型大孔吸附樹脂柱，依次用水、40％乙醇、60％乙醇洗柱，收集60％乙醇洗脫液，回收乙醇至無醇味，濾過，濾液噴霧干燥，得黃芪皂苷提取物干粉；(2)從丹參中提取丹參酮和總酚酸提取物
a、取丹參飲片加入乙醇回流提取3次，每次1.5小時(shí)，合并回流液，用于制取丹參酮，而藥渣用于制取總酚酸；b、丹參酮的提取將a步的回流液回收乙醇后，濃縮至相對(duì)密度1.1的稠膏，加入6倍量沸水，充分?jǐn)嚢韬箪o置10小時(shí)，濾過，沉淀于40℃干燥，研成細(xì)粉，得丹參酮提取物干粉；c、總酚酸的提取將a步的藥渣揮去乙醇后，加水煎煮3次，每次煮沸0.5小時(shí)，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.1；加乙醇使含醇量達(dá)50％，靜置10小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，相對(duì)密度1.15；加水調(diào)節(jié)至每毫升含生藥量0.4克，靜置40小時(shí)，用鹽酸調(diào)藥液至PH3，濾過；濾液通過D101型大孔吸附樹脂柱，經(jīng)水洗后，以50％乙醇洗脫，收集50％乙醇洗脫液，回收乙醇后濾過，濾液噴霧干燥，得總酚酸提取物干粉；(3)制劑將(2)步制得的2份重的丹參酮，溶解于70％乙醇中得到丹參酮乙醇溶液，再將其加入到(1)、(2)兩步制得的80份重的黃芪多糖、20份重的黃芪皂苷、5份重的總酚酸混合物中，攪拌混勻，再加入適量聚維酮(PVPK30)的75％乙醇溶液，制得軟材；將軟材按顆粒劑的成型工藝成型即可制得顆粒劑。
實(shí)施例四本實(shí)施例與實(shí)施例一基本相同，所不同的僅僅是藥物組份的配比為黃芪總多糖79.5份、黃芪總皂苷9.5份、丹參總酚酸9.5份、總丹參酮4.5份。
實(shí)施例五本實(shí)施例與實(shí)施例一基本相同，所不同的僅僅是藥物組份的配比為黃芪總多糖65份、黃芪總皂苷13.5份、丹參總酚酸15.5份、總丹參酮6份。
本發(fā)明的藥物組份的重量配比為，黃芪總多糖50-80份、黃芪總皂苷3-20份、丹參總酚酸5-20份、總丹參酮2-10份時(shí)，藥物療效較好；實(shí)現(xiàn)這種配比的藥物在制備過程中，通常需要消耗的原料藥(生藥)黃芪和丹參的重量比例為1-7∶1，較優(yōu)的重量比例則為2∶1。
權(quán)利要求
1.一種治療肝纖維化及肝硬化的丹芪軟肝中藥制劑，其藥物的組份為黃芪總多糖、黃芪總皂苷、丹參總酚酸、總丹參酮。
2.如權(quán)利要求1所述的治療肝纖維化及肝硬化的丹芪軟肝中藥制劑，其特征在于所述的藥物組份的重量配比為黃芪總多糖50-80份、黃芪總皂苷3-20份、丹參總酚酸5-20份、總丹參酮2-10份。
3.一種制備權(quán)利要求1所述的治療肝纖維化及肝硬化的丹芪軟肝中藥制劑的方法，其具體的步驟為(1)從黃芪中提取黃芪多糖和黃芪皂苷a、水提取切成塊片狀的黃芪，加水煎煮3次，每次1-3小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮至生藥量的1.5-4倍，高速離心，離心液減壓濃縮到相對(duì)密度1.1-1.4；b、醇沉加入乙醇，使含醇量達(dá)50-70％、靜置20-28小時(shí)、濾過，濾液回收乙醇至無醇味，得到沉淀和第一次醇沉的濾液；沉淀中再加水溶解至相對(duì)密度1.1-1.3，濾過，濾液加入乙醇，使含醇量達(dá)60-90％，靜置10-48小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，得到沉淀和第二次醇沉的濾液；兩次醇沉的濾液合并，得到提取黃芪皂苷的濾液；沉淀用于提取黃芪多糖；c、黃芪多糖的提取b步的沉淀加35-50℃熱水溶解至相對(duì)密度1.0-1.2，濾過，濾液噴霧干燥，得黃芪多糖提取物干粉；d、黃芪皂苷的提取將b步制得的提取黃芪皂苷的濾液，加水調(diào)節(jié)至每1毫升含生藥量0.4-1.5克，冷藏30-60小時(shí)，濾過，濾液通過大孔吸附樹脂柱，依次用水、10-40％乙醇、50-70％乙醇洗柱，收集50-70％乙醇洗脫液，回收乙醇至無醇味，濾過，濾液噴霧干燥，得黃芪皂苷提取物干粉；(2)從丹參中提取丹參酮和總酚酸提取物a、取丹參飲片加入乙醇回流提取3次，每次1.5-3.5小時(shí)，合并回流液，用于制取丹參酮，而藥渣用于制取總酚酸；b、丹參酮的提取將a步的回流液回收乙醇后，濃縮至相對(duì)密度1.1-1.35的稠膏，加入6-10倍量沸水，充分?jǐn)嚢韬箪o置10-48小時(shí)，濾過，沉淀于40-80℃干燥，研成細(xì)粉，得丹參酮提取物干粉；c、總酚酸的提取將a步的藥渣揮去乙醇后，加水煎煮3次，每次煮沸0.5-2.0小時(shí)，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.1-1.3；加乙醇使含醇量達(dá)50-85％，靜置10-48小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，相對(duì)密度1.1-1.2；加水調(diào)節(jié)至每毫升含生藥量0.4-1.5克，靜置40-60小時(shí)，用鹽酸調(diào)藥液至PH 3-5，濾過；濾液通過大孔吸附樹脂柱，經(jīng)水洗后，以50-80％乙醇洗脫，收集50-80％乙醇洗脫液，回收乙醇后濾過，濾液噴霧干燥，得總酚酸提取物干粉；(3)制劑將(2)步制得的2-10份重的丹參酮，溶解于70-90％乙醇中得到丹參酮乙醇溶液，再將其加入到(1)、(2)兩步制得的50-80份重的黃芪多糖3-20份重的黃芪皂苷、5-20份重的總酚酸混合物中，攪拌混勻，再加入適量聚維酮(PVPK30)的乙醇溶液，制得軟材；將軟材按顆粒劑、片劑、膠囊劑的成型工藝成型即可制得顆粒劑、片劑、膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療肝纖維化及肝硬化的丹芪軟肝中藥制劑，其藥物的組份為黃芪總多糖、黃芪總皂苷、丹參總酚酸、總丹參酮。該種中藥制劑，制作成本低，中藥味數(shù)少，有效藥物成份種類多、含量高；療效確切，治療效果好；服用量小，順從性好。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK1973857SQ20061002249
公開日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2006年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月14日
發(fā)明者劉惠蓮, 萬方, 鄭士杰, 曹科, 趙衛(wèi)青, 張珣, 扶海, 倪念春 申請(qǐng)人:成都華神集團(tuán)股份有限公司