專利名稱：霉酚酸鹽的包有腸溶衣的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，更確切地，本發(fā)明涉及一種霉酚酸鹽的包有腸溶衣的藥物組合物。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及霉酚酸。
霉酚酸，本文中也稱之為MPA，于1896年首次分離，并已就其作為潛在的有商業(yè)利益的藥物進(jìn)行了廣泛研究。已知其具有抗腫瘤、抗病毒、免疫抑制、抗牛皮癬和抗炎活性(參見例如，W.A.Lee等人，藥學(xué)研究(1990)，7，161-166)?，F(xiàn)已試圖通過制造其衍生物來提高M(jìn)PA的生物利用率或特異性。霉酚酸的低生物利用度被認(rèn)為是由未確定的因素如藥物在胃腸腔中的絡(luò)合，狹窄的吸收窗，吸收前的代謝等引起的?，F(xiàn)已制造霉酚酸酯(MMF)將其生物利用率由MPA的43％提高到94％以上，目前這種衍生物已引入商業(yè)中作為免疫抑制劑用于治療或預(yù)防器官或組織移植排斥，每日劑量口服約200mg～3g，例如口服約2g?；颊邔?duì)MMF的順應(yīng)性不理想，MMF最常見的是胃腸道反應(yīng)，也可出現(xiàn)白細(xì)胞減少或某些感染的發(fā)生。
經(jīng)實(shí)驗(yàn)我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)霉酚酸鈉在包有腸溶衣或適宜于在腸例如在十二指腸、空腸和/或回腸的上部釋放時(shí)是有效的、耐受性好的、特別針對(duì)免疫抑制性適應(yīng)癥尤其是治療或預(yù)防器官、組織或細(xì)胞例如在移植后的同種移植或異種移植排斥，或者治療或預(yù)防免疫介導(dǎo)的疾病的藥物，并具有值得關(guān)注的生物利用度和穩(wěn)定性特征。另外，需要給藥的單位劑量比MMF小，這使得給藥更容易。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了包含霉酚酸鈉的口服藥物組合物，該組合物在胃中不釋放霉酚酸鈉，而在腸道上部可使霉酚酸鈉快速釋放并被吸收。
本發(fā)明提供的霉酚酸鈉的藥物組合物，內(nèi)部為一含有霉酚酸鈉的核心，核心外部包有腸溶衣層。該腸溶衣可防止霉酚酸鈉在胃中釋放，而保證其在腸道上部釋放。
本發(fā)明提供的“腸溶衣”由這樣的聚合物構(gòu)成具有耐酸性，在胃液中不溶，故可防止核心中的活性化合物在胃中釋放；而在腸液中溶解，從而在腸道中使活性化合物被充分釋放，以使活性化合物在腸道吸收。更具體地說，本文中所用的術(shù)語“腸溶衣”是指在37±0.5℃下HCL的pH為1的人工胃液中保持完整至少2小時(shí)，而在pH6.8的緩沖液這樣的人工腸液中于30分鐘內(nèi)崩解的包衣(參見中國藥典2005版二部附錄XD(釋放度測(cè)定法))。
腸溶衣的厚度可根據(jù)不同材料的具體性質(zhì)而變化。一般來說，令人滿意的結(jié)果是得到10-90um，優(yōu)選20-80um厚度的包衣。合適的腸溶聚合物列于例如，奚念朱，藥劑學(xué)，第三版，1996，第324～325頁；崔福德，藥劑學(xué)，第五版，2003，第145頁。它包括聚乙烯醇酞酸酯，纖維素酯衍生物，丙烯酸樹脂等。
本發(fā)明提供的腸溶聚合物是聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)或醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)。
聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)，又名聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯，已收載于美國藥典第21版，是由聚醋酸乙烯醇酯經(jīng)部分水解得到的聚乙烯醇與苯二甲酸酐酯化而制得。其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，成膜性能好，抗胃酸能力強(qiáng)，腸溶性可靠，包衣操作容易實(shí)施，口服使用安全無毒。典型的產(chǎn)品包括卡樂康公司的歐巴代OY-P，91S型。
醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)是羥丙基甲基纖維素(HPMC)的醋酸和琥珀酸混合物，是以HPMC為原料與醋酐、琥珀酸酐酯化得到的一種性能優(yōu)良的腸溶包衣材料。分子量為25,000到74,000道爾頓，依甲氧基、羥丙氧基、甲基甲?；汪纫壹柞；陌俜趾坎煌胁煌吞?hào)規(guī)格的產(chǎn)品。HPMCAS作為腸溶材料成膜性好，不需要增塑劑；特別的優(yōu)點(diǎn)是在小腸上部溶解性好。典型的產(chǎn)品包括日本信越公司(Shin-Etsu)的AQOATLG、AQOATLF。
包腸溶衣過程可按常規(guī)制劑方法進(jìn)行，一般分為兩步。第一步，配制腸溶衣溶液，其中包含腸溶材料、溶媒，如果必要，可加入增塑劑以使腸溶材料成膜性更好，還可加入滑石粉防止包衣過程中核心粘連，或加入色素改善視覺效果等；第二步，應(yīng)用包衣設(shè)備，將腸溶衣溶液均勻地噴在核心上，使形成一層光滑、完整的衣層。如果需要，還可在核心與腸溶衣之間包一層保護(hù)層，以使核心中的活性化合物保持穩(wěn)定。如果需要，還可進(jìn)一步進(jìn)行打光等，從而使所得包衣物外觀更加完善。
用于腸溶衣的合適的溶劑是有機(jī)溶劑或水，有機(jī)溶劑如乙醇、甲醇、丙酮，或如下列混合溶劑乙醇/水，體積比2∶1～10∶1；乙醇/二氯甲烷，體積比2∶1～10∶1。
常用的增塑劑，水溶性的有丙二醇、甘油、聚乙二醇；非水溶性的有甘油三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯等，以腸溶材料比增塑劑約為1∶0.01～1∶0.1(重量比)。
包衣方法有滾轉(zhuǎn)包衣法、流化包衣法、壓制包衣法。片劑常用的是滾轉(zhuǎn)包衣法，如采用傾斜包衣鍋、埋管包衣鍋、高效水平包衣鍋等。顆粒及小丸常用流化包衣裝置。
通常在包衣前將核心在室溫下或加熱到不超過40℃進(jìn)行處理，例如用40℃的熱空氣預(yù)熱。包衣過程中，為了避免核心粘連，噴淋一定量包衣液后，需用熱風(fēng)使核心上的包衣液干燥，再繼續(xù)噴淋。噴淋壓可根據(jù)包衣過程變化，一般用1到2巴的噴淋壓即可。
本發(fā)明的術(shù)語“核心”在廣義范圍內(nèi)，不僅包含片劑，小丸或顆粒，而且包含膠囊。可采用藥劑常規(guī)方法制備這樣的核心。小丸或顆粒可直接使用，也可填充到膠囊中使用。
本發(fā)明提供的“核心”中還包含其他藥學(xué)上可接受的成分，例如在藥物組合物的制備中常用的那些，例如填充劑如乳糖、淀粉，崩解劑如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，和助流劑如微粉硅膠，潤滑劑如硬脂酸鎂。
根據(jù)本發(fā)明制備的霉酚酸鈉腸溶片的釋放度完全符合中國藥典對(duì)腸溶制劑的要求(見釋放度試驗(yàn))。相對(duì)生物利用度試驗(yàn)通過beagle狗口服含有相等量的霉酚酸(MPA)的霉酚酸鈉腸溶片和霉酚酸酯制劑來測(cè)定。結(jié)果表明按本發(fā)明實(shí)施例4制備得到的制劑的藥時(shí)曲線下面積(AUC，以MPAJ計(jì))顯著高于霉酚酸酯制劑，而AUC的變異系數(shù)(CV)則低于霉酚酸酯制劑(見生物利用度試驗(yàn))。且穩(wěn)定性良好，在進(jìn)行加速試驗(yàn)(《中國藥典》規(guī)定的考察藥物制劑穩(wěn)定性的方法，條件為40℃、相對(duì)濕度75％)六個(gè)月后，外觀、含量、溶出度均無明顯變化，提示本藥物組合物的有效期可達(dá)兩年以上。


附圖1由PVAP包衣的霉酚酸鈉腸溶片的溶出曲線附圖2由HPMCAS包衣的霉酚酸鈉腸溶片的溶出曲線
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例、實(shí)驗(yàn)例僅是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說明，不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。
原料來源霉酚酸鈉鹽 華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司歐巴代OY-P，91S型(PVAP) 卡樂康包衣公司中國上海代表處AQOATLG(HPMCAS) 上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司其他均為市售。
流化床包衣機(jī)沈陽集琦藥業(yè)有限公司本發(fā)明中如非特別說明，所有的比例均為體積比。
實(shí)施例制劑的制備片芯處方(單位劑量)MPA鈉鹽 192mg(相當(dāng)于180mgMPA)乳糖 35.2mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮28mg微粉硅膠 8.4mg硬脂酸鎂 1.4mg
265mg取處方量的MPA鈉鹽、乳糖，加入3/10處方量的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混勻，用2％PVP(K30)乙醇溶液濕法制粒，40℃干燥，過28目篩整粒，再加入7/10處方量的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，處方量的微粉硅膠和硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實(shí)施例1-3采用歐巴代OY-P，91S型腸溶衣進(jìn)行包衣，實(shí)施例4-5采用AQOATLG進(jìn)行包衣。
實(shí)施例1歐巴代OY-P，91S型腸溶衣溶液配制稱取300g歐巴代OY-P，91S型腸溶材料，加入到6kg乙醇/水(88/12)溶液中，快速攪拌1小時(shí)即可。
取1kg片芯，在流化床包衣機(jī)中用上述腸溶衣溶液進(jìn)行包衣。當(dāng)片劑的總重量較原片芯增加6％左右時(shí)，停止包衣。即得霉酚酸鈉腸溶片。
實(shí)施例2歐巴代OY-P，91S型腸溶衣溶液配制如實(shí)施例1所述。
取1kg片芯，在流化床包衣機(jī)中用上述腸溶衣溶液進(jìn)行包衣。當(dāng)片劑的總重量較原片芯增加10％左右時(shí)，停止包衣。即得霉酚酸鈉腸溶片。
實(shí)施例3歐巴代OY-P，91S型腸溶衣溶液配制如實(shí)施例1所述。
取1kg片芯，在流化床包衣機(jī)中用上述腸溶衣溶液進(jìn)行包衣。當(dāng)片劑的總重量較原片芯增加18％左右時(shí)，停止包衣。即得霉酚酸鈉腸溶片。
實(shí)施例4AQOATLG包衣溶液的配制稱取300gAQOATLG加入到4kg乙醇/水(80/20)溶液中，快速攪拌1小時(shí)即可。
取1kg片芯，在流化床包衣機(jī)中用上述腸溶衣溶液進(jìn)行包衣。當(dāng)片劑的總重量較原片芯增加7％左右時(shí)，停止包衣。即得霉酚酸鈉腸溶片。
實(shí)施例5AQOATLG包衣溶液配制如實(shí)施例4所述。
取1kg片芯，在流化床包衣機(jī)中用上述腸溶衣溶液進(jìn)行包衣。當(dāng)片劑的總重量較原片芯增加20％左右時(shí)，停止包衣。即得霉酚酸鈉腸溶片。
實(shí)驗(yàn)例1.釋放度試驗(yàn)(1)儀器ZRS-8G型智能溶出試驗(yàn)儀天津大學(xué)無線電廠DU640型紫外分光光度計(jì)BECKMAN公司(2)試驗(yàn)樣品A按實(shí)施例1制備的組合物，其中腸溶衣增重6％B按實(shí)施例2制備的組合物，其中腸溶衣增重10％C按實(shí)施例3制備的組合物，其中腸溶衣增重18％D按實(shí)施例4制備的組合物，其中腸溶衣增重7％E按實(shí)施例5制備的組合物，其中腸溶衣增重20％(3)試驗(yàn)方法本試驗(yàn)照《中國藥典》2005版二部附錄XD(釋放度測(cè)定法)第一法(用于緩釋制劑或控釋制劑)，采用溶出度測(cè)定法第一法(籃法)的裝置進(jìn)行測(cè)定。
釋放條件介質(zhì)2h前人工胃液(pH為1的HCL溶液)；2h后改用人工腸液(pH為6.8的緩沖鹽溶液)轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分鐘；
溫度37℃。
分別于試驗(yàn)進(jìn)行到2h、2h10min、2h20min、2h30min時(shí)取樣，測(cè)量濃度并計(jì)算累積釋放度。
(4)檢測(cè)方法用紫外分光光度計(jì)于249nm處檢測(cè)吸收度，并計(jì)算濃度及累積釋放度。
(5)試驗(yàn)結(jié)果見下表霉酚酸鈉不同樣品的釋放度結(jié)果

2.生物利用度試驗(yàn)(1)儀器WATERS 2010型高效液相色譜儀美國WATERS公司(2)試驗(yàn)樣品a霉酚酸酯制劑b按實(shí)施例4制備的霉酚酸鈉腸溶片(3)試驗(yàn)方法采用隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，分別給予6只Beagle狗樣品a與樣品b(劑量為4.5mg/kg)。Beagle狗禁食過夜(12小時(shí))，隨機(jī)分成兩組于次日早晨空腹口服給藥。給藥前取空白血5ml，給藥后2小時(shí)方可飲水，4小時(shí)后方可喂食。給藥后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24hr取血5ml，肝素抗凝，立即3000r/min離心5min，分離出血漿于-20°保存?zhèn)溆?。洗凈期為一周，之后給另一制劑進(jìn)行交叉試驗(yàn)。
(4)檢測(cè)方法利用高效液相色譜法(HPLC)分析(紫外檢測(cè)器)游離MPA的血漿濃度。
(5)試驗(yàn)結(jié)果

權(quán)利要求
1.一種包含霉酚酸鹽的藥物組合物，該組合物適于防止霉酚酸鹽在胃中的釋放并適合于在腸道的上部釋放霉酚酸鹽，其中所述組合物中包含有腸溶衣的藥學(xué)上可接受的霉酚酸鹽，所述腸溶衣包含聚乙烯醇酞酸酯或羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其為片劑形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中片劑的片芯硬度為10-70N。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其為小丸或顆粒形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中小丸或顆粒被置于膠囊中。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述的鹽為鈉鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中所述的鈉鹽為結(jié)晶形式。
8.一種組合物，它含有如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的包有腸溶衣的藥學(xué)上可接受的霉酚酸鹽或組合物以及另一種用于同時(shí)、先后或分開給藥的免疫抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了霉酚酸鹽的包有腸溶衣的藥物組合物，此組合物含有霉酚酸鹽和腸溶衣。此組合物適于在腸道的上部釋放霉酚酸鹽，可防止霉酚酸鹽在胃中的釋放。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1994295SQ20061001230
公開日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2006年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月6日
發(fā)明者張莉, 張麗霞, 陳艷輝 申請(qǐng)人:華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司