專利名稱：輸送鼻孔噴霧劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及鼻孔噴霧劑的輸送，而更具體地說(shuō)，涉及含有奧洛他定的鼻孔噴霧劑的輸送。
相關(guān)技術(shù)說(shuō)明各種鼻孔噴霧劑可用于治療過(guò)敏性鼻炎。示例性的產(chǎn)品包括從United Kingdom的GlaxoSmithKline購(gòu)買的FLONASE鼻孔噴霧劑；從Kennilworth，New Jersey的Schering Corporation購(gòu)買的NASONEX鼻孔噴霧劑；及從Somerset，New Jersey的MedPointePharmaceuticals購(gòu)買的ASTELIN鼻孔噴霧劑。所有這些產(chǎn)品都是通過(guò)從供應(yīng)商如德國(guó)的Pfeiffer，法國(guó)的Saint-Gobain Calmar，或法國(guó)的Valois購(gòu)買的普通泵-噴霧器輸送局部用制劑。
美國(guó)專利Nos.4871865和4923892二者都轉(zhuǎn)讓給了BurroughsWellcome Co.(“Burroughs Wellcome專利”)，上述專利公開(kāi)了某些多塞平的羧酸衍生物，其中包括奧洛他定(化學(xué)名稱Z-11-(3-二甲氨基亞丙基)-6，1l-二氫二苯[b，e]更英-2-乙酸)，上述多塞平的羧酸衍生物具有抗組胺和鎮(zhèn)喘活性。Burroughs Wellcome專利說(shuō)明了各種含多塞平羧酸衍生物的藥物制劑，其中包括鼻孔噴霧劑和眼科制劑。例如見(jiàn)專利4871865的第7項(xiàng)7-26行，和實(shí)施例的8(H)和8(I)。
已轉(zhuǎn)讓給Hakko Kogyo Co.，Ltd.，(Kyowa專利)的美國(guó)專利No.5116863講述了多塞平的乙酸衍生物，尤其是奧洛他定具有抗過(guò)敏和消炎活性。由Kyowa專利對(duì)于多塞平的乙酸衍生物所講述的藥物形式包括很大范圍的可容許的載體，然而，只提到口腔和注射給藥形式。
已轉(zhuǎn)讓給Alcon Laboratories，Inc.和Kyowa Hakko Kogyo Co.，Ltd.，的美國(guó)專利5641805講述了用于治療眼疾的含有奧洛他定的局部眼科制劑。按照美國(guó)專利5641805，局部制劑可以是溶液、懸浮體或凝膠。
來(lái)自Fort Worth，Texas的Alcon Laboratories，Inc.的PATANOL(鹽酸奧洛他定眼科溶液)0.1％目前是唯一在市場(chǎng)上出售的供眼科使用的奧洛他定產(chǎn)品。根據(jù)上述產(chǎn)品的標(biāo)簽信息，產(chǎn)品含有與0.1％奧洛他定等效的鹽酸奧洛他定，0.01％的苯扎氯胺，及未規(guī)定量的氯化鈉，磷酸氫二鈉，鹽酸和/或氫氧化鈉(調(diào)節(jié)pH用)和純水。
由Alcon，Inc.所申請(qǐng)的美國(guó)專利申請(qǐng)公報(bào)No.20030055102公開(kāi)了局部用奧洛他定制劑，所述制劑對(duì)治療和/或防止眼或鼻子過(guò)敏癥或炎癥有效。公開(kāi)了含有約0.2-0.6％奧洛他定的水溶液制劑。
美國(guó)專利Nos.4871865；4923892；5116863；和5641805及美國(guó)專利申請(qǐng)公報(bào)No.20030055102都整體包括在本文中作為參考。
改進(jìn)的輸送局部用奧洛他定制劑的方法對(duì)治療鼻子的過(guò)敏或發(fā)炎狀態(tài)是有效的，所述方法仍然是理想的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)方面是輸送鼻孔噴霧劑的方法。提供具有含奧洛他定的制劑的噴霧器。將制劑的噴霧輸送到患者的鼻子中。噴霧劑具有噴霧特點(diǎn)，所述噴霧特點(diǎn)包括噴流型(spray pattern)，噴流型具有最長(zhǎng)的軸線為20-45mm，最短的軸線為14-20mm，及橢圓度為1-1.8。
另一方面，本發(fā)明是輸送鼻孔噴霧劑的方法。提供具有含奧洛他定的制劑的噴霧。將制劑的噴霧輸送到患者的鼻子中。噴霧劑具有噴霧特點(diǎn)，所述噴霧特點(diǎn)包括液滴大小分布，液滴大小分布具有D10為15-30μm，D50為30-60μm，D90為50-150μm，跨度(SPAN)不大于3，和＜10μm的體積百分?jǐn)?shù)為小于4％。


為了更完全的理解本發(fā)明，及對(duì)于本發(fā)明的另一些目的和優(yōu)點(diǎn)，參照下面結(jié)合附圖所作的說(shuō)明，其中圖1是按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例所述的鼻孔噴霧器的前面剖視圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施例及其優(yōu)點(diǎn)最好是參照附圖的圖1理解，對(duì)于各附圖中相同和對(duì)應(yīng)的部件采用相同的標(biāo)號(hào)。
除非另有說(shuō)明，否則所有組分的量都是以％(W/V)為基礎(chǔ)表示，并且所有涉及奧洛他定的都是涉及奧洛他定自由基。
圖1示出按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例所述的鼻孔噴霧器10。鼻孔噴霧器10一般包括瓶12、泵16、啟動(dòng)機(jī)構(gòu)18和蓋20，上述瓶12裝有制劑14，上述泵16與瓶12密封式接合，上述啟動(dòng)機(jī)構(gòu)18可拆卸地容納泵16的頂部16a，而上述蓋20可拆卸地與瓶12接合，并用于蓋住啟動(dòng)機(jī)構(gòu)18。瓶12和蓋20優(yōu)選的是用高密度聚乙烯制成。用于泵16的優(yōu)選的泵是Valois VP7/100S CS20型泵。啟動(dòng)機(jī)構(gòu)18優(yōu)選的是用聚丙烯制成。制劑14優(yōu)選的是水溶液制劑，所述水溶液制劑含有奧洛他定這對(duì)于在鼻子中治療和/或防止過(guò)敏或發(fā)炎狀態(tài)是有效的。制劑14優(yōu)選的是含0.38-0.62％奧洛他定。制劑14最優(yōu)選的是含0.6％奧洛他定。在取下蓋20并將啟動(dòng)機(jī)構(gòu)18的噴嘴18a插入他或她的鼻子中后，用戶可以通過(guò)朝箭頭22的方向移動(dòng)啟動(dòng)機(jī)構(gòu)18的表面18b，經(jīng)由泵16的管道16b和啟動(dòng)機(jī)構(gòu)18，從瓶12輸送一次制劑14的噴霧。鼻子噴霧器10可以用常規(guī)技術(shù)制造。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，對(duì)于含有0.6％奧洛他定和粘度為1-2cps(優(yōu)選的是1.7cps)的制劑14，從噴嘴18a噴出的某些噴霧特點(diǎn)產(chǎn)生意想不到有效的臨床性能。更具體地說(shuō)，優(yōu)選的是噴霧特點(diǎn)具有下列參數(shù)中的一個(gè)或多個(gè)參數(shù)散粒(Shot)重量為90-110mg，而最優(yōu)選的是100mg；噴流型具有最長(zhǎng)的軸線為20-45mm，而最優(yōu)選的是23.5mm；噴流型具有最短的軸線為14-20mm，而最優(yōu)選的是17.5mm；噴流型具有橢圓度為1-1.8，更優(yōu)選的是為1-1.4，而最優(yōu)選的是1.24；及下列液滴大小分布D10＝15-30μm，更優(yōu)選的是18-25μm，而最優(yōu)選的是22μm；D50＝30-60μm，更優(yōu)選的是39-53μm，而最優(yōu)選的是47μm；
D90＝50-150μm，更優(yōu)選的是83-128μm，而最優(yōu)選的是106μm；跨度＝不大于3，更優(yōu)選的是1.6-2.1，而最優(yōu)選的是1.8；＜10μm的體積百分?jǐn)?shù)＝小于4％，更優(yōu)選的是0.8-2.4％，而最優(yōu)選的是1.6％，此處，D10是10％液滴的液滴大小分布，D50是50％液滴的液滴大小分布，D90是90％液滴的液滴大小分布；跨度是(D90-D10)/D50的比值；而＜10μm的體積百分?jǐn)?shù)是直徑小于10μm的液滴的百分率。D10、D50和D90是微滴直徑的量度。當(dāng)把具有上述噴霧特點(diǎn)的所有優(yōu)選或更優(yōu)選的參數(shù)的含0.6％奧洛他定的制劑14的兩個(gè)噴霧/鼻孔在對(duì)4000多個(gè)患者的臨床試驗(yàn)中每天輸送兩次時(shí)，藥物動(dòng)力學(xué)測(cè)試顯示出，這種輸送方法產(chǎn)生特別有利的奧洛他定利用率。更具體地說(shuō)，觀察到在0.5-2小時(shí)內(nèi)后劑量(post-dose)用高效液相色譜法測(cè)量所得的最大奧洛他定血漿濃度(Cmax)為14.4-35.3ng/ml(平均為23.3±6.1ng/mL)。該濃度范圍可與通過(guò)系統(tǒng)的(比如口腔)劑量形式預(yù)期得到的濃度相一致。
下面說(shuō)明用于表征噴流型的優(yōu)選操作。獲得了TLC(薄層色譜法)板(比如硅凝膠60，F(xiàn)254(熒光指示劑)，在玻璃上250μm厚的層)和TLC板夾持器，購(gòu)自Gibbstown，N.J的EM Science；254nm經(jīng)過(guò)濾光的紫外光源；和適合于在紫外光中拍攝照片的照像機(jī)(比如數(shù)字照像機(jī))。噴霧器10裝滿制劑14，并由驅(qū)動(dòng)泵16通過(guò)啟動(dòng)機(jī)構(gòu)18提供，直至細(xì)霧出現(xiàn)排出噴嘴18a為止。噴霧器10和TLC板夾持器如此安裝，以便噴嘴18a距TLC板約3cm。泵16通過(guò)常規(guī)機(jī)械啟動(dòng)機(jī)構(gòu)用恒定的力(優(yōu)選的是5kg)驅(qū)動(dòng)。所產(chǎn)生的制劑14的噴霧能滲進(jìn)TLC板中。將TLC板移動(dòng)到干的部分，并重復(fù)操作手續(xù)。為了得到最好結(jié)果，從5個(gè)獨(dú)立的噴霧器10單元得到兩個(gè)噴流型。將所述兩個(gè)噴流型在254nm經(jīng)過(guò)濾光的紫外光中觀察，并拍攝每個(gè)噴流型的照片。
若采用打印的照片，則每個(gè)噴流型都用鉛筆劃圓。畫(huà)一條線包圍全部噴流型，其中包括任何似乎與噴流型其余部分無(wú)關(guān)的密度區(qū)。“外環(huán)”應(yīng)不變成圓形，上述“外環(huán)”有時(shí)可看到，并且是接觸之后液體散布在板上的結(jié)果。里面較暗的噴流型是起始待測(cè)量的噴流型。用鉛筆畫(huà)出最長(zhǎng)的軸線，所述最長(zhǎng)的軸線可以在每個(gè)變圓的噴流型內(nèi)找到。畫(huà)出最短的軸線，所述最短的軸線穿過(guò)每個(gè)最長(zhǎng)的軸線的中心。每個(gè)軸線都測(cè)量到最接近0.5mm。每個(gè)噴流型的橢圓度(形狀)按下式計(jì)算橢圓度＝最長(zhǎng)的軸線/最短的軸線。橢圓度報(bào)導(dǎo)是最接近1/10。將每個(gè)噴霧器10的每個(gè)噴流型的最長(zhǎng)軸線、最短軸線和橢圓度取平均值，以便為每個(gè)噴霧器10提供一組參數(shù)。然后將所有5個(gè)噴霧器10的單元取平均值，以便求出規(guī)定制劑14的一組噴流型參數(shù)。
下面說(shuō)明表征液滴大小分布的優(yōu)選操作。噴霧器10裝滿制劑14，并由驅(qū)動(dòng)泵16通過(guò)啟動(dòng)機(jī)構(gòu)18提供，直至出現(xiàn)細(xì)霧從噴嘴18a出來(lái)為止。將噴霧器10和市場(chǎng)上購(gòu)買的激光衍射儀如此安裝，以使噴嘴18a在激光衍射儀的激光束下方約5cm。泵16通過(guò)常規(guī)的機(jī)械啟動(dòng)機(jī)構(gòu)用恒定的力(優(yōu)選的是5kg)驅(qū)動(dòng)。所產(chǎn)生的制劑14的噴霧橫跨激光束。將數(shù)據(jù)收集用于D10、D50、D90、跨度和＜10μm的體積百分?jǐn)?shù)。對(duì)這些參數(shù)當(dāng)中的每個(gè)參數(shù)計(jì)算平均值用于兩個(gè)噴霧。
從上述情況，可以理解，本發(fā)明提供改進(jìn)的輸送局部用奧洛他定制劑的方法，上述制劑對(duì)處理鼻子的過(guò)敏或發(fā)炎狀態(tài)是有效的?？梢哉J(rèn)為，本發(fā)明的操作和結(jié)構(gòu)從上面的說(shuō)明將是顯而易見(jiàn)的。盡管上面所顯示和說(shuō)明的方法可以稱為是優(yōu)選的，但在不脫離如所附權(quán)利要求書(shū)所述的精神和范圍的情況下，其中可以進(jìn)行各種修改和改變。
權(quán)利要求
1.一種輸送鼻孔噴霧劑的方法，包括以下步驟提供噴霧器，所述噴霧器具有包含奧洛他定的制劑；和將上述制劑的噴霧輸送到患者的鼻子中，所述噴霧具有噴霧特點(diǎn)，上述噴霧特點(diǎn)包括噴流型，所述噴流型具有最長(zhǎng)軸線為20-45mm，最短軸線為14-20mm，及橢圓度為1-1.8。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中上述最長(zhǎng)的軸線為23.5mm。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中上述最短的軸線為17.5mm。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中上述橢圓度為1-1.4。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中上述制劑包括0.38-0.62％的奧洛他定。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中上述制劑包括0.6％的奧洛他定。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中上述噴霧特點(diǎn)還包括散粒重量為90-110mg。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中上述最長(zhǎng)的軸線是23.5mm，上述最短的軸線是17.5mm，上述橢圓度是1-1.4，上述制劑包括0.6％的奧洛他定，及上述噴霧特點(diǎn)還包括散粒重量為90-110mg。
9.一種輸送鼻孔噴霧劑的方法，包括以下步驟提供噴霧器，所述噴霧器具有包含奧洛他定的制劑；和將上述制劑的噴霧輸送到患者的鼻子中，所述噴霧具有噴霧特點(diǎn)，上述噴霧特點(diǎn)包括具有D10為15-30μm，D50為30-60μm，D90為50-150μm的液滴大小分布，跨度不大于3，及＜10μm的體積百分?jǐn)?shù)為小于4％。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中上述制劑包括0.38-0.62％的奧洛他定。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中上述制劑包括0.6％的奧洛他定。
12.如權(quán)利要求9所述的方法，其中上述噴霧特點(diǎn)還包括散粒重量為90-110mg。
13.如權(quán)利要求9所述的方法，其中D10是18-25μm，D50是39-53μm，D90是83-128μm，跨度是1.6-2.1，及＜10μm的體積百分?jǐn)?shù)是0.8-2.4％。
14.如權(quán)利要求9所述的方法，其中上述液滴大小分布具有D10為18-25μm，D50為39-53μm，D90為83-128μm，跨度為1.6-2.1，和＜10μm的體積百分?jǐn)?shù)為0.8-2.4％；上述制劑包括0.6％的奧洛他定；和上述噴霧特點(diǎn)還包括散粒重量為90-110mg。
15.一種輸送鼻孔噴霧的方法，包括以下步驟提供噴霧器，所述噴霧器具有包含奧洛他定的制劑；和將上述制劑的噴霧輸送到患者的鼻子中，所述噴霧具有噴霧特點(diǎn)，包括噴流型，所述噴流型具有最長(zhǎng)的軸線為20-45mm，最短的軸線為14-20mm，及橢圓度為1-1.8；和液滴大小分布，所述液滴大小分布具有D10為15-30μm，D50為30-60μm，D90為50-150μm，跨度為不大于3，及＜10μm的體積百分?jǐn)?shù)為小于4％。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中上述制劑包括0.38-0.62％的奧洛他定。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中上述制劑包括0.6％的奧洛他定。
18.如權(quán)利要求15所述的方法，其中上述噴霧特點(diǎn)還包括散粒重量為90-110mg。
19.如權(quán)利要求15所述的方法，其中上述最長(zhǎng)的軸線是23.5mm，上述最短的軸線是17.5mm，上述橢圓度是1-1.4，D10是18-25μm，D50是39-53μm，D90是83-128μm，跨度是1.6-2.1，＜10μm的體積百分?jǐn)?shù)是0.8-2.4％，上述制劑包括0.6％的奧洛他定，和上述噴霧特點(diǎn)還包括散粒重量為90-110mg。
全文摘要
一種輸送鼻孔噴霧劑的方法。提供一種噴霧器，所述噴霧器具有包括奧洛他定的制劑。將制劑的噴霧輸送到對(duì)象的鼻子中。噴霧可以具有噴霧特點(diǎn)，所述噴霧特點(diǎn)包括噴流型，該噴流型具有最長(zhǎng)軸線為20－45mm，最短的軸線為14－20μm，和橢圓度為1－1.8。噴霧還可以具有噴霧特點(diǎn)，所述噴霧特點(diǎn)包括液滴大小分布，該液滴大小分布具有D
文檔編號(hào)A61K31/335GK101065122SQ200580040226
公開(kāi)日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2005年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月24日
發(fā)明者G·卡格爾, G·M·沃爾 申請(qǐng)人:愛(ài)爾康公司