專利名稱：新吡咯并(2,3－b)吡啶衍生物，它們的制備與它們作為激酶抑制劑的藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新吡咯并(2，3-b)吡啶衍生物，它們的制備方法，它們作為藥物的應(yīng)用，含有它們的藥物組合物以及這樣一些衍生物在預(yù)防和治療通過抑制蛋白激酶活性而能調(diào)節(jié)疾病的藥物用途。
本發(fā)明涉及具有蛋白激酶抑制作用的新吡咯并(2，3-b)吡啶衍生物。
因此，本發(fā)明的產(chǎn)品特別可以用于預(yù)防和治療通過抑制蛋白激酶活性而能調(diào)節(jié)的疾病。
抑制和調(diào)節(jié)蛋白激酶尤其構(gòu)成治療大量固體腫瘤的新的強(qiáng)有力的作用機(jī)制。
因此，本申請產(chǎn)品可以治療的這樣一些疾病非常特別地是固體腫瘤。
這樣一些蛋白激酶主要屬于下述組IGF1、Raf、EGF、PDGF、VEGF、Tie2、KDR、Fltl-3、FAK、Src、Abl、cKit、cdkl-9、Auroral-2、cdc7、Akt、Pdk、S6K、Jnk、IR、FLK-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、PLK、Pyk2。更特別地，這樣一些蛋白激酶屬于下述組IGF1、cdc7、Auroral-2、Src、Jnk、FAK、KDR、IR、Tie2。
特別指出蛋白激酶IGF1(胰島素生長因子-1)。
因此，本發(fā)明特別涉及IGF-1R受體的新抑制劑，它們可以用于腫瘤治療。
癌依然是現(xiàn)有治療還不充分清晰的疾病。某些蛋白激酶在許多癌中起到重要的作用。抑制這樣一些蛋白激酶在化學(xué)治療癌，特別是縮短腫瘤生長或存活可能很重要。因此，本發(fā)明涉及鑒定能抑制這樣一些蛋白激酶的新產(chǎn)品。
這些蛋白激酶參與信號事件，或者在細(xì)胞外介質(zhì)作用下，或者在環(huán)境變化的作用下，這些事件控制著細(xì)胞激活、生長與分化。一般而言，這些激酶屬于兩組優(yōu)選地使絲氨酸和/或蘇氨酸殘基磷酸化的激酶和優(yōu)選地使酪氨酸殘基磷酸化的激酶[S.K.Hanks和T.Hunter，F(xiàn)ASEB.J.，1995，9，第576-596頁]。絲氨酸和/或蘇氨酸激酶例如是蛋白激酶C的isoformes[A.C.Newton，《J.Biol.Chem.》，1995，270，第28495-28498頁]和細(xì)胞周期蛋白的依賴激酶組，如cdc2[J.Pines，《生物化學(xué)科學(xué)趨勢》(Trends in Biochemical Sciences)，1995，18，第195-197頁]。
這些酪氨酸激酶含有生長因子受體，如表皮生長因子受體(EGF)[S.Iwashita和M.Kobayashi，《細(xì)胞信號》(Cellular Signalling)，1992，4，第123-132頁]，和細(xì)胞溶質(zhì)激酶，如p56tck、p59fYn、ZAP-70和csk激酶[C.Chan等人，《Ann.Rev.Immunol.》，1994，12，第555-592頁]。
在由非正常細(xì)胞功能造成的許多疾病都涉及非正常高水平的蛋白激酶活性。這可能直接或間接地來自于控制激酶活性機(jī)制的機(jī)能失常，其機(jī)能失常例如與突變、過表達(dá)或酶的不適當(dāng)激活相關(guān)，或細(xì)胞因子或生長因子過度產(chǎn)生或產(chǎn)生不足，也涉及在激酶上游或在激酶下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。在所有這些情況下，選擇性抑制激酶作用讓人們期待一種有益效果。
胰島素一樣的生長因子的類型1受體(IGF-I-R)是一種具有酪氨酸激酶活性的橫跨膜受體，它首先與IGFI結(jié)合，但也與IGFII結(jié)合和與具有較低親合性的胰島素結(jié)合。IGFI與其受體結(jié)合造成該受體低聚作用，酪氨酸激酶激活作用，分子間自磷酸化作用和細(xì)胞基質(zhì)磷酸化作用(主要基質(zhì)IRS1和Shc)。被其配位體激活的受體誘發(fā)正常細(xì)胞中的致有絲分裂活性。但是，IGF-I-R在所謂的非正常生長中起作重要的作用。
多份臨床報告都強(qiáng)調(diào)指出IGF-I途徑在人類癌發(fā)展中具有重要的作用經(jīng)常發(fā)現(xiàn)IGF-I-R在許多類型的腫瘤中過表達(dá)(乳房、結(jié)腸、肺、肉瘤等)，并且它往往與更具進(jìn)攻性的表型結(jié)合存在。
高循環(huán)IGF1濃度與發(fā)生前列腺、肺和乳腺癌的危險性高度相關(guān)。
此外，曾廣泛地提供文獻(xiàn)，IGF-I-R對于在離體外建立和保持該轉(zhuǎn)變表型是必不可少的，如在活體內(nèi)一樣[Baserga R，《Exp.Cell.Res.》，1999，253，第1-6頁]。IGF-I-R的激酶活性對于幾種致癌基因轉(zhuǎn)變活性是實質(zhì)性的EGFR、PDGFR、SV40病毒大T抗原、激活Ras、Raf和v-Src。在正常成纖維細(xì)胞中IGF-I-R表達(dá)誘發(fā)瘤表型，然后，它可以導(dǎo)致在活體內(nèi)生成腫瘤。IGF-I-R表達(dá)在不依賴于基質(zhì)的生長中起作重要的作用。IGF-I-R還表明在化療誘發(fā)和輻射誘發(fā)的細(xì)胞凋亡中，以及由細(xì)胞因子誘發(fā)的細(xì)胞凋亡中作為一種保護(hù)劑。此外，陰性優(yōu)勢種抑制內(nèi)源IGF-I-R、生成三股螺旋或反義表達(dá)都會引起活體外轉(zhuǎn)化活性的過表達(dá)與降低動物模型內(nèi)的腫瘤生長。
本發(fā)明的目的是式(I)產(chǎn)品 式中R代表氫或選自R2和R3的值，R1代表烯基或烷基，它們?nèi)芜x地被-CO-NR7R8、-NR7R8、游離或酯化羧基、羥基、烷氧基或鹵素原子取代，R2和R3，相同或不同，代表烷基或-O-烷基，它們?nèi)芜x地被-CO-NR7R8、-NR7R8、烷氧基、烷氧基-NR7R8、游離或酯化羧基或苯基取代，苯基本身任選地被取代，R4、R5和R6，相同或不同，選自氫原子、鹵素原子和氰基、氨基、烷氧基或任選取代的烷基，R4還可以選自下述值甲醛-CH＝O、甲醛肟-CH＝N-OH和甲基羥胺-CH2NHOH；R7和R8，相同或不同，選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，所有這些基任選地被取代，或R7和R8與它們連接的氮原子一起構(gòu)成不飽和或部分或全部飽和的雜環(huán)基，該雜環(huán)基由3-10個鏈節(jié)組成并含有一個或多個選自O(shè)、S、N和NR14的雜原子，這個基任選地被取代，所有上述的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和單環(huán)或雙環(huán)雜芳基、以及由R7和R8與它們連接的氮原子所構(gòu)成的雜環(huán)基，任選地被一個或多個選自鹵素原子和氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、硝基、氧代(oxo)、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-C(＝O)-R9、-C(＝O)-OR10、-N(R11)-C(＝O)-R9、-N(R11)-C(＝O)-OR10、-NR12R13、-C(＝O)-NR12R13、-N(R11)-C(＝O)-NR12R13、-S(O)n-R9、-N(R11)-S(O)n-R9、-S(O)n-NR12R13和-N(R11)-S(O)n-NR12R13的相同或不同基取代，n代表0-2的整數(shù)，這些后面的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、-NR12R13、游離或酯化羧基、CF3、硝基、氰基、苯基和苯基烷基的相同或不同基取代，其中苯基本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、硝基、氰基和吡啶基的相同或不同基取代；R9代表烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，所有這些基任選地被取代，R10代表R9的值和氫，R11代表氫或任選取代的烷基，R12和R13，相同或不同，代表氫、?；?、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、SO2-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-苯基、-CO-NH-苯基和苯基，所有這些基任選地被取代，或R12和R13與它們連接的氮原子構(gòu)成不飽和或部分或全部飽和的雜環(huán)基，該雜環(huán)基由3-10個鏈節(jié)組成并含有一個或多個選自O(shè)、S、N和NR14的雜原子，這個基任選地被取代，R14代表R9值和氫、?；陀坞x和酯化羧基，上述的R9、R10、R11、R12、R13和R14基以及R12和R13與它們連接的氮原子一起可以構(gòu)成的環(huán)基，它們?nèi)芜x地被一個或多個選自鹵素原子和烷基、烷基-NH2、烷基-NHCO2烷基、NH2、NHCO2烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、SCF3、OCF3、OCHF2、SO2CF3、硝基、氰基、雜環(huán)烷基、雜芳基和苯基的相同或不同基取代，這些后面環(huán)基本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和烷基、羥基、烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、SCF3、OCF3、OCHF2、SO2CF3、NH2、NHCO2烷基、硝基和氰基的相同或不同基取代，所有上述這些芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基還任選地被烯二氧基取代，所有上述烷基、烯基、烷氧基或-O-烷基和烷硫基是直鏈或支鏈，并含有至多6個碳原子，所有上述的環(huán)烷基含有至多7個碳原子，所有上述的芳基，雜芳基和雜環(huán)烷基含有至多10個碳原子，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
于是，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中其中R代表氫或選自R2和R3的值，R1代表任選地被-CO-NR7R8、-NR7R8、游離或酯化羧基、羥基、烷氧基或鹵素原子取代的烯基或烷基，R2和R3，相同或不同，代表任選地被-CO-NR7R8、-NR7R8、烷氧基、烷氧基-NR7R8、游離或酯化羧基或本身任選取代的苯基取代的烷基或-O-烷基，R4、R5和R6，相同或不同，選自氫原子、鹵素原子和氰基、氨基、任選取代的烷氧基或烷基，R4還可以選自下述值甲醛-CH＝O、甲醛肟-CH＝N-OH和甲基羥胺-CH2NHOH；R7和R8，相同或不同，選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，所有這些基任選地被取代，或R7和R8與它們連接的氮原子一起構(gòu)成不飽和或部分或全部飽和的雜環(huán)基，該雜環(huán)基由3-10個鏈節(jié)組成并含有一個或多個選自O(shè)、S、N和NR14的雜原子，這個基任選地被取代，所有上述的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，以及由R7和R8與它們連接的氮原子所構(gòu)成的雜環(huán)基，任選地被一個或多個選自鹵素原子和氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、硝基、氧代、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-C(＝O)-R9、-C(＝O)-OR10、-N(R11)-C(-O)-R9、-N(R11)-C(＝O)-OR10、-NR12R13、-C(＝O)-NR12R13、-N(R11)-C(＝O)-NR12R13、-S(O)n-R9、-N(R11)-S(O)n-R9、-S(O)n-NR12R13和-N(R11)-S(O)n-NR12R13基的相同或不同基取代，n代表0-2的整數(shù)，這些后面的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、-NR12R13、游離或酯化羧基、CF3、硝基、氰基、苯基和苯基烷基的相同或不同基取代，其中苯基本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、硝基、氰基和吡啶基的相同或不同基取代；R9代表烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，所有這些基任選地被取代，R10代表R9的值和氫，R11代表氫或任選取代的烷基，R12和R13，相同或不同，代表氫、?；?、烷基、環(huán)烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡唑基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻唑基、噻唑烷基、-SO2-噻吩基、-SO2-吡啶基、-SO2-烷基、-SO2-苯基、-CO-NH-苯基和苯基，所有這些基任選地被取代，或R12和R13與它們連接的氮原子構(gòu)成不飽和或部分或全部飽和的雜環(huán)基，該雜環(huán)基由3-10個鏈節(jié)組成并含有一個或多個選自O(shè)、S、N和NR14的雜原子，這個基任選地被取代，R14代表R9的值和氫、酰基和游離和酯化羧基，上述的R9、R10、R11、R12、R13和R14基以及R12和R13與它們連接的氮原子可以構(gòu)成的環(huán)基，任選地被一個或多個選自鹵素原子和烷基、-CH2-NH2、-CH2-NHCO2烷基、NH2、NHCO2烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、SCF3、OCF3、OCHF2、SO2CF3、硝基、氰基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻唑烷基和苯基的相同或不同基取代，這些后面環(huán)基本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和烷基、羥基、烷氧基、游離或酯化的羧基、CF3、SCF3、OCF3、OCHF2、SO2CF3、NH2、NHCO2烷基、硝基和氰基的相同或不同基取代，所有上述這些芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基還任選地被亞烷二氧基取代，所有上述的烷基、烯基、烷氧基或-O-烷基和烷硫基是直鏈或支鏈，含有至多6個碳原子，所有上述的環(huán)烷基含有至多7個碳原子，所有上述的芳基，雜芳基和雜環(huán)烷基含有至多10個碳原子，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
本發(fā)明的目的是下式(I)產(chǎn)品 式中R代表氫或選自R2和R3的值，R1代表任選地被-CO-NR7R8、-NR7R8、游離或酯化羧基、羥基、烷氧基或鹵素原子取代的烯基或烷基，R2和R3，相同或不同，代表任選地被-CO-NR7R8、-NR7R8、羥基、烷氧基、烷氧基-NR7R8、游離或酯化羧基或本身任選取代的苯基取代的烷基或-O-烷基，R4、R5和R6，相同或不同，選自氫原子、鹵素原子和氰基、氨基、烷氧基或任選取代的烷基，R7和R8，相同或不同，選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，所有這些基任選地被取代，或R7和R8與它們連接的氮原子一起構(gòu)成不飽和或部分或全部飽和的雜環(huán)基，該雜環(huán)基由3-10個鏈節(jié)組成并含有一個或多個選自O(shè)、S、N和NR14的雜原子，這個基任選地被取代，
所有上述的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，以及由R7和R8與它們連接的氮原子所構(gòu)成的雜環(huán)基，任選地被一個或多個選自鹵素原子和氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、硝基、氧代、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-C(＝O)-R9、-C(＝O)-OR10、-N(R11)-C(＝O)-R9、-N(R11)-C(＝O)-OR10、-NR12R13、-C(＝O)-NR12R13、-N(R11)-C(＝O)-NR12R13、-S(O)n-R9、-N(R11)-S(O)n-R9、-S(O)n-NR12R13和-N(R11)-S(O)n-NR12R13的相同或不同基取代，n代表0-2的整數(shù)，這些后面的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、-NR12R13、游離或酯化羧基、CF3、硝基、氰基、吡咯烷基、苯基和苯基烷基的相同或不同基取代，其中苯基本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、硝基、氰基和吡啶基的相同或不同基取代，R9代表烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，所有這些基任選地被取代，R10代表R9的值和氫，R11代表氫或任選取代的烷基，R12和R13，相同或不同，代表氫、酰基、烷基、環(huán)烷基和苯基，這些基任選地被取代，或R12和R13與它們連接的氮原子構(gòu)成不飽和或部分或全部飽和的雜環(huán)基，該雜環(huán)基由3-10個鏈節(jié)組成并含有一個或多個選自O(shè)、S、N和NR14的雜原子，這個基任選地被取代，R14代表R9的值和氫、?；陀坞x和酯化羧基，上述的R9、R10、R11、R12、R13和R14基任選地被一個或多個選自鹵素原子和烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、硝基、氰基和苯基的相同或不同基取代，苯基本身任選被一個或多個選自鹵素原子和烷基、羥基、烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、硝基和氰基的相同或不同基取代，所有上述的這些芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基還任選地被亞烷二氧基取代，所有上述的烷基、烯基、烷氧基或-O-烷基和烷硫基是直鏈或支鏈并含有至多6個碳原子，所有上述的環(huán)烷基含有至多7個碳原子，所有上述的芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基含有至多10個碳原子，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
同樣，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R2和R3，相同或不同，代表含有至多4個碳原子的-O-烷基，它任選地被-CO-NR7R8、-NR7R8、烷氧基、烷氧基-NR7R8或游離或酯化羧基取代，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有上述定義的值，并且在本發(fā)明中，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
同樣，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R2和R3，相同或不同，代表含有至多4個碳原子的-O-烷基，它任選地被-CO-NR7R8、-NR7R8、烷氧基、烷氧基-NR7R8取代，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有上述定義的值，并且在本發(fā)明中，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
同樣，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R2和R3，相同或不同，代表含有至多4個碳原子的-O-烷基，它任選地被-CO-NR7R8或-NR7R8取代，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有上述定義的值，并且在本發(fā)明中，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
同樣，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R1代表任選被-CO-NR7R8、-NR7R8、游離或酯化羧基、羥基、烷氧基或鹵素原子取代的烷基，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有上述定義的值，并且在本發(fā)明中，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
同樣，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R1代表含有至多4個碳原子的烷基，它任選地被-CO-NR7R8、-NR7R8、游離或酯化羧基或羥基取代，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有上述定義的值，并且在本發(fā)明中，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
同樣，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R1代表含有至多4個碳原子的烷基，它任選地被-CO-NR7R8、-NR7R8或羥基取代，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有上述定義的值，并且在本發(fā)明中，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
同樣，本發(fā)明的目的是如其它權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品，式中R1代表含有至多4個碳原子的烷基，它任選地被-CO-NR7R8或-NR7R8取代，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有上述定義的值，并且在本發(fā)明中，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
因此，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R1代表含有至多4個碳原子的烷基，它任選地被NR7R8取代，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有上述定義的值，并且在本發(fā)明中，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
同樣，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R4、R5和R6是這樣的，一個基代表氫，而其它的基，相同或不同，選自氫原子、鹵素原子和氰基、氨基或任選取代的烷基，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有上述定義的值，并且在本發(fā)明中，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
同樣，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R4、R5和R6是這樣的，即使得R5和R6，相同或不同，選自氫原子和鹵素原子，而R4與R5和R6相同或不同，選自鹵素原子、氨基、甲醛-CH＝O、甲醛肟-CH＝N-OH、甲基羥胺-CH2NHOH和烷基，該烷基任選被一個或多個選自鹵素原子和氰基、羥基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、雜芳基和-NR12R13的相同或不同基取代；R、R1、R2、R3、R12和R13具有其它權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所限定的值，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
同樣，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R4、R5和R6是氫或是這樣的，其中兩個基代表氫，第三個代表鹵素原子或氰基，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有上述定義的值，并且在本發(fā)明中，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
同樣，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R4、R5和R6代表氫，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有上述定義的值，并且在本發(fā)明中，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
同樣，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R4、R5和R6是這樣的，其中兩個基代表氫，而第三個基代表鹵素原子或氰基，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有上述定義的值，并且在本發(fā)明中，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
同樣，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R4、R5和R6是這樣的，其中兩個基代表氫，而第三個基代表鹵素原子，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有上述定義的值，并且在本發(fā)明中，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
同樣，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R4、R5和R6是這樣的，其中兩個基代表氫，而第三個基代表氯或氟原子，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有上述定義的值，并且在本發(fā)明中，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
同樣，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R4、R5和R6是這樣的，其中兩個基代表氫，而第三個基代表氰基，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有上述定義的值，并且在本發(fā)明中，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
同樣，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R6代表氫，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有上述定義的值，并且在本發(fā)明中，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
同樣，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R5和R6代表氫，而R4代表鹵素原子或氰基，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有上述定義的值，并且在本發(fā)明中，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
同樣，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R4和R6代表氫，而R5代表氟原子，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有上述定義的值，并且在本發(fā)明中，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
在式(I)產(chǎn)品中，在下文中，使用的術(shù)語具有下述意義-術(shù)語′Hal′、“Halo”或鹵素表示氟、氯、溴或碘原子。
-術(shù)語烷基或alk表示含有至多12個碳原子的直鏈或支鏈基，它選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、異己基、仲己基、叔己基以及庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基，以及它們的直鏈或支鏈位異構(gòu)體。
更特別地列舉具有至多6個碳原子的烷基，特別地甲基、乙基、丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、叔丁基、直鏈或支鏈戊基、直鏈或支鏈己基。
-術(shù)語烯基表示含有至多12個碳原子，優(yōu)選地4個碳原子的直鏈或支鏈基，例如選自下述值乙烯基、丙烯基或烯丙基、1-丙烯基、n-丁烯基、i-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、n-戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、環(huán)己基丁烯基和癸烯基以及它們的直鏈或支鏈位異構(gòu)體。
在烯基值中，更具體地列舉烯丙基或丁烯基值。
-術(shù)語烷氧基或O-烷基表示含有至多12個碳原子，優(yōu)選地6個碳原子的直鏈或支鏈基、例如選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、直鏈仲或叔丁氧基、戊氧基、己氧基和庚氧基以及它們的直鏈或支鏈位異構(gòu)體，-術(shù)語烷氧基羰基或烷基-O-CO-表示含有至多12個碳原子的直鏈或支鏈基，其中烷基具有前面指出的意義例如可以列舉甲氧基-和乙氧基羰基。
-術(shù)語亞烷二氧基或-O-亞烷基-O-表示含有至多12個碳原子的直鏈或支鏈基，其中亞烷基具有前面指出的意義，例如可以列舉亞甲二氧基和亞乙二氧基。
-術(shù)語烷基亞磺?；蛲榛?SO-表示含有至多12個碳原子的直鏈或支鏈基，其中烷基具有前面指出的意義，優(yōu)選地含有4個碳原子。
-術(shù)語烷基磺?；蛲榛?SO2-表示含有至多12個碳原子的直鏈或支鏈基，其中烷基具有前面指出的意義，優(yōu)選地含有4個碳原子。
-術(shù)語烷基磺?；被柞；蛲榛?SO2-NH-C(＝O)-表示含有至多12個碳原子的直鏈或支鏈基，其中烷基具有前面指出的意義，優(yōu)選地含有4個碳原子。
-術(shù)語烷硫基或烷基-S-表示含有至多12個碳原子的直鏈或支鏈基，特別地表示甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基。
-術(shù)語環(huán)烷基表示含有3-10個鏈節(jié)的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)基，特別地表示環(huán)-丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，-術(shù)語-O-環(huán)烷基表示基，其中環(huán)烷基具有前面指出的意義，-術(shù)語環(huán)烯基表示含有至少一個雙鍵和含有3-10個鏈節(jié)的非芳族單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)基，特別地表示環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基。
-術(shù)語環(huán)烷基烷基表示一個基，其中環(huán)烷基和烷基選自前面指出的值這個基于是表示例如環(huán)丙基-甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基和環(huán)庚基甲基。
-術(shù)語酰基或r-CO-基表示含有至多12個碳原子的直鏈或支鏈基，其中r基代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，這些基具有前面或后面的任選取代的值同樣?；貏e地代表CO-烷基、CO-芳基或CO-雜芳基。例如可以列舉甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁?；虮郊柞；蛭祯；⒓乎；⒈；投辊；被柞；⑦量┩榛然蜻秽然?。
-酸基應(yīng)該理解是酰基-O-基，其中酰基具有前面指出的意義例如可以列舉乙酸基或丙酸基。
-?；被鶓?yīng)該理解是?；?NH-，其中?；哂星懊嬷赋龅囊饬x。
-術(shù)語芳基表示單環(huán)的不飽和基或由碳環(huán)稠合環(huán)構(gòu)成的基。作為這樣的芳基，可以列舉苯基或萘基，更具體地列舉苯基。
-芳基烷基應(yīng)該理解是前面列舉任選取代的烷基與前面也列舉的任選取代的芳基的結(jié)合結(jié)果例如列舉基芐基、苯基乙基、2-苯乙基、三苯基甲基或萘甲基。
-術(shù)語雜環(huán)基表示由至多6個鏈節(jié)構(gòu)成的飽和(雜環(huán)烷基)或不飽和(雜芳基)碳環(huán)基，這些鏈節(jié)被一個或多個選自氧、氮或硫原子的相同或不同雜原子中斷。
作為雜環(huán)烷基，特別地可以列舉二氧戊環(huán)基、二氧雜環(huán)己烷基、二噻茂烷基、硫代氧雜環(huán)戊烷基、硫代環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、嗎啉基或四氫呋喃基、四氫噻吩基、苯并二氫吡喃基、二氫苯并呋喃基、吲哚滿基、哌啶基、全氫-吡喃基、吡咯并[1，2-a]吡啶烷基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基或硫代氮雜環(huán)戊烷基、哌啶基、四氫-呋喃-2-基、咪唑啉基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、二吖庚因、全氫-1，4-二吖庚因、四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-酮、四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮和1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷，所有這些基任選地被取代。
在雜環(huán)烷基中，特別可以列舉哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、嗎啉基、硫代氮雜環(huán)戊烷基、哌啶基、四氫-呋喃-2-基、咪唑啉基、二氫吡咯基、四氫-吡咯基、二吖庚因、全氫-1，4-二吖庚因、四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-酮、四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮和1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷，所有這些基任選地被取代。
-雜環(huán)烷基烷基應(yīng)該理解是雜環(huán)烷基和烷基殘基具有上述意義的基。
在具有5鏈節(jié)的雜芳基中，可以列舉呋喃基，例如2-呋喃基、噻吩基，例如2-噻吩基和3-噻吩基、吡咯基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、噻三唑基、異噻唑基、_唑基、_二唑基、3-或4-異_唑基、咪唑基、吡唑基、異_唑基。
在具有6鏈節(jié)的雜芳基中，特別可以列舉吡啶基，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、嘧啶基(pyrimidyle)、嘧啶基(pyrimidinyle)、噠嗪基、吡嗪基和四唑基。
作為含有至少一個選自硫，氮和氧的雜原子的稠合雜芳基，例如可以列舉苯并噻吩基，例如3-苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并_唑基、硫代萘基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基和二氮雜萘基。
在稠合雜芳基中，更具體地可以列舉苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基或喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、中氮茚基、異_唑基、異喹啉基、異噻唑基、_二唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基團(tuán)，這些基如就雜芳基所指出的那樣任選地被取代。
-術(shù)語環(huán)胺表示含有3-8個鏈節(jié)的環(huán)烷基，其中碳原子被氮原子取代，該環(huán)烷基具有前面指出的意義，并且還可能含有一個或多個選自O(shè)、S、SO2、N或NR9的其它雜原子，其中R9如前面所定義，作為這樣一些環(huán)胺實例，例如可以列舉吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吲哚滿基、吡咯并[1，2-a]吡啶烷基或四氫喹啉基，這些基任選地被取代。
術(shù)語病人表示人類，但也表示其它哺乳動物。
術(shù)語“前體藥物”表示一種產(chǎn)品，它在活體內(nèi)通過代謝機(jī)制(例如水解)轉(zhuǎn)化成式(I)產(chǎn)品。例如，含有羥基的式(I)產(chǎn)品在活體內(nèi)通過水解轉(zhuǎn)化成其母體分子?；蚝恤然氖?I)產(chǎn)品在活體內(nèi)通過水解轉(zhuǎn)化成其母體分子。
含有羥基的式(I)產(chǎn)品實例可以列舉例如乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞甲基-雙-b-羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、2-羥基乙磺酸酯、二-p-甲苯酰基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、p-甲苯磺酸酯、環(huán)己基-氨基磺酸酯和奎尼酸酯。
可以由酸殘基制備特別有用的含有羥基的式(I)產(chǎn)品，例如Bundgaard等人，《J.Med.Chem.》，1989，32，第2503-2507頁所描述的酯這些酯特別包括取代的(氨基甲基)-苯甲酸酯、二烷基氨基-甲基苯甲酸酯，其中兩個烷基基團(tuán)可以連成一體，或可能被任選取代的氧原子或氮原子中斷，即烷基化氮原子或嗎啉代-甲基苯甲酸酯，例如3-或4-(嗎啉代甲基)-苯甲酸酯，和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
可以使用本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的各種各樣基團(tuán)使式(I)產(chǎn)品的一個或多個羧基成鹽或成酯，其中作為非限制性實例可以列舉下述化合物。
-在成鹽作用的化合物中，無機(jī)堿，例如像鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨的等同物，或有機(jī)堿例如像，甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羥基甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、皮考啉、二環(huán)己基胺、嗎啉、苯甲胺、 賴氨酸、精氨酸、組氨酸、N-甲基葡糖胺，-在成酯作用的化合物中，用于生成烷氧基羰基，例如像甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧基-羰基或苯甲氧基羰基的烷基，這些烷基可以被例如選自鹵素原子、羥基、烷氧基、?；?、酸基、烷硫基、氨基或芳基的基取代，例如像在氯甲基、羥基丙基、甲氧基-甲基、丙酸基甲基、甲硫基甲基、二甲基-氨基乙基、芐基或苯乙基中。
成酯羧基應(yīng)該理解是例如這些基，像烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基-羰基、丁基或叔-丁氧基羰基、環(huán)丁氧基-羰基、環(huán)戊氧基羰基或環(huán)己氧基羰基。
還可以列舉與易分離酯殘基生成的基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基；酸基烷基，例如新戊酸基甲基、新戊酸基乙基、乙酸基甲基或乙酸基乙基；烷氧基酸基烷基，例如甲氧基酸基甲基或乙基、異丙氧基酸基甲基或乙基。
例如在歐洲專利EP0 034 536中可以見到這樣一些酯基表。
酰胺化羧基應(yīng)該理解是-CONR7R8類的，如前面或下面所定義的。
烷基-或二烷基-氨基應(yīng)該理解是這樣一些基，其中這個或這些烷基優(yōu)選地有1-4個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔-丁基例如同樣有甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或直鏈或支鏈丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基。
這些氨基還可以含有一個或兩個雜環(huán)，它們?nèi)芜x地可以含有補(bǔ)充的雜原子。例如可以列舉吡咯基、咪唑基、吲哚基、哌啶基、嗎啉基和哌嗪基，特別地哌啶基，嗎啉基或哌嗪基。
成鹽羧基應(yīng)該理解是與鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨的等同物生成的鹽。還可以列舉有機(jī)堿例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺生成的鹽。優(yōu)選鈉鹽。
式(I)產(chǎn)品含有一個用酸可成鹽的氨基，當(dāng)然這些酸鹽也是本發(fā)明的一部分?？梢粤信e例如用鹽酸或甲烷磺酸得到的鹽。
式(I)產(chǎn)品與無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽例如可以是與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸、天門冬氨酸、抗壞血酸、烷基單磺酸，例如像甲烷磺酸、乙烷磺酸、丙烷磺酸，烷基二磺酸，例如像甲烷二磺酸、α，β-乙烷二磺酸、芳基單磺酸，例如苯磺酸，和芳基二磺酸生成的鹽。
可以提及，該立體異構(gòu)體從廣義上可以定義為具有同一展開式，但不同基團(tuán)在其空間位置不同的化合物異構(gòu)體，具體地例如在單取代環(huán)己烷中，它的取代基可以是處于軸或赤道位置，以及乙烷衍生物的可能不同旋轉(zhuǎn)構(gòu)象。但是，由于或者固定在雙鍵上，或者固定在環(huán)上的取代基不同空間排列，所以存在其它類型的立體異構(gòu)體，往往將這種異構(gòu)體稱之幾何異構(gòu)體或順-反式異構(gòu)體。本申請中采用了最廣義的術(shù)語立體異構(gòu)體，因此涉及前面指出的所有化合物。
因此，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，其中所述的式(I)產(chǎn)品的取代基R、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有下面定義的值，在本發(fā)明中，其中-NR12R13基是這樣的，R12和R13，相同或不同，代表氫原子；以及?；?、烷基、環(huán)烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡唑基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻唑基、噻唑烷基、-SO2-噻吩基、-SO2-吡啶基、-SO2-烷基、-SO2-苯基、-CO-NH-苯基和苯基，所有這些基任選地被一個或多個相同或不同選自如下的基取代鹵素原子和烷基、CH2-NH2、CH2-NHCO2烷基、NH2、NHCO2烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、SCF3、OCF3、OCHF2、SO2CF3、硝基、氰基、噻吩基、哌啶基、嗎啉代基，該嗎啉基任選地被一個或兩個烷基取代，以及苯基，它本身任選地被一個或多個相同或不同基取代，該基選自鹵素原子和烷基、羥基、烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、SCF3、OCH3、OCHF2、SO2CF3、NH2、NHCO2烷基、硝基和氰基；或R12和R13與它們連接的氮原子一起構(gòu)成不飽和的或部分或全部飽和的雜環(huán)基，該雜環(huán)基由3-10個鏈節(jié)構(gòu)成，并含有一個或多個選自O(shè)、S、N和NR11的雜原子，這個基任選地被一個或多個選自鹵素原子和烷基、-CH2-NH2、-CH2-NHCO2烷基、NH2、NHCO2烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、SCF3、OCF3、OCHF2、SO2CF3、硝基、氰基，以及哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻唑烷基和苯基的相同或不同基取代，它們本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和烷基、羥基、烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、SCF3、NH2、NHCO2烷基、硝基和氰基的相同或不同基取代，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
特別地R12和R13，相同或不同，可以代表氫、酰基，例如像烷基-CO-、苯基-CO-、吡唑基-CO-、吡啶基-CO-、咪唑基-CO-、嘧啶基-CO-、噻唑基-CO-；被噻吩基，烷氧基或苯基任選取代的烷基，該苯基本身任選被OCH3，SCF3，NHCO2ALK或NH2取代；環(huán)烷基；任選地被烷基取代的哌啶基；哌嗪基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基；任選地被烷基取代的吡唑基；吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻唑基、噻唑烷基；-SO2-噻吩基；-SO2-吡啶基；-SO2-烷基；任選地被OCF3取代的-SO2-苯基；任選地被OCF3取代的-CO-NH-苯基；以及本身任選地被OCH3、SCF3、哌啶基或嗎啉代基取代的苯基，其后者任選地被一個或兩個烷基取代。
同樣，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有前面指出的意義，在本發(fā)明中，其中R7和R8，相同或不同，選自氫、烷基、環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)烷基和單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，所有這些基都被取代，或R7和R8與它們連接的氮原子一起構(gòu)成不飽和或部分或全部飽和的雜環(huán)基，該雜環(huán)基由3-10個鏈節(jié)組成并含有一個或多個選自O(shè)、S、N和NR14的雜原子，這個基任選地被取代，所有上述的烷基、環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)烷基和單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，以及由R7和R8與它們連接的氮原子所構(gòu)成的雜環(huán)基，都任選地被一個或多個選自鹵素原子和羥基、氧代、硝基、烷基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)烷基、雜芳基、-C(＝O)-R9、-C(＝O)-OR10、-N(R11)-C(＝O)-R9、-N(R11)-C(＝O)-OR10、-NR12R13、-C(＝O)-NR12R13和-N(R11)-C(＝O)-NR12R13的相同或不同基取代，這些后面的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)烷基和雜芳基，它們本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、-NR12R13、游離或酯化羧基、吡咯烷基、苯基和苯基烷基的相同或不同基取代，其中苯基本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、硝基、氰基和吡啶基的相同或不同基取代，R9代表烷基、環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)烷基和雜芳基，所有這些基任選地被取代，R10代表R9的值和氫，R11代表氫或任選取代的烷基，R12和R13，相同或不同，代表氫、?；?、烷基、環(huán)烷基和苯基，這些基任選地被取代，或R12和R13與它們連接的氮原子構(gòu)成不飽和或部分或全部飽和的雜環(huán)基，它由3-10個鏈節(jié)組成并含有一個或多個選自O(shè)、S、N和NR11的雜原子，這個基任選地被取代，R14代表氫、?；?、游離和酯化羧基、烷基、環(huán)烷基和苯基，它們?nèi)芜x地被取代的，上述的R9、R10、R11、R12、R13和R14基任選地被一個或多個選自鹵素原子、烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、硝基、氰基和苯基的相同或不同基取代，苯基本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和烷基、羥基、烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、硝基和氰基的相同或不同基取代，所有上述苯基和雜芳基還任選地被二氧代基(dioxol)取代，所有上述的烷基、烯基、烷氧基或-O-烷基和烷硫基是直鏈或支鏈并含有至多4個碳原子，所有上述的環(huán)烷基含有至多7個碳原子，所有上述的雜芳基和雜環(huán)烷基含有至多10個碳原子，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
例如，R14可以代表氫原子、環(huán)烷基、例如被羥基、烷氧基、羥基烷氧基或苯基任選取代的烷基，苯基本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和CF3、烷氧基和二氧代基取代、雜環(huán)基，例如像哌啶基或吡啶基、本身任選地被烷氧基、CF3或鹵素取代的苯基、游離或酯化羧基、?；?，例如像-CO-CH3或-CO-呋喃基。
下面給出可以代表上述基的雜環(huán)基實例在下面這些雜環(huán)基中，含有至少一個氮原子的這些雜環(huán)基成為R7和R8與它們連接的氮原子一起構(gòu)成基的實例，以及R12和R13與它們連接的氮原子一起也構(gòu)成基的實例。于是非限制性地列舉下述基吡咯烷基、哌啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吡喃基、呋喃基，四氫呋喃基、四氫-呋喃-2-基、咪唑啉基、咪唑基、哌嗪基、吲哚基、吡咯基、苯并吡喃基、喹啉基、吡啶基、嘌呤基和嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、azépanyle、二吖庚因、螺[4.5]癸烷基、吡咯基、2H-吡咯基、哌啶基、吲哚滿基、吡咯并[1，2-a]吡啶烷基、四氫喹啉基、噻唑烷基、萘啶基或喹唑啉基，二氫吡咯基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷和四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯基，所有這些基任選地被取代。
更特別地，R12和R13與它們連接的氮原子一起構(gòu)成環(huán)基時，這個環(huán)基可以選自吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基，或氮雜環(huán)丁烷基，如前面所指出的，所有這些基任選地被取代。
特別地，R12和R13與它們連接的氮原子一起構(gòu)成環(huán)基時，這個環(huán)基可以選自哌啶基，它本身任選地被哌啶基或羥基取代；氮雜環(huán)丁烷基，它本身任選地被NH-CO2alk、CH2-NH2-CO2alk、CH2-NH2和NH2基取代；和哌嗪基，它本身任選地被烷基、苯基烷基或苯基取代，其中苯基本身任選地被一個或多個選自O(shè)CF3、OCHF2、SCF3或SO2CF3基取代。
特別地，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有前面指出的意義，在本發(fā)明，R7和R8，相同或不同，選自氫、環(huán)烷基、任選取代的烷基、任選取代的苯基、任選取代的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)烷基和雜芳基，或R7和R8與它們連接的氮原子一起構(gòu)成含有一個或多個雜原子并任選取代的雜環(huán)基，所有上述的烷基、苯基和雜環(huán)基，以及R7和R8可以與它們連接的氮原子一起構(gòu)成的雜環(huán)基，任選地被一個或多個選自如下基取代鹵素原子和羥基、氧代、硝基、環(huán)烷基、烷氧基、OCF3、羥基烷氧基、烷硫基、酰基、游離或酯化羧基、任選取代的苯基、任選取代的氨基、被一個或多個選自如下基任選取代的烷基鹵素原子和羥基、烷氧基、吡咯烷基、苯基和氨基，它們本身任選被取代，以及吡咯烷基，哌啶基，吡啶基和哌嗪基，它們本身任選地被一個或多個選自羥基、烷基、烷氧基、游離或酯化羧基、本身任選被取代的苯基和苯基烷基取代，這些氨基任選地被一個或兩個選自烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、?；⒈交捅交榛南嗤虿煌〈?，這些取代基任選地被取代，苯基和苯基烷基任選地被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、CF3、游離或酯化羧基、吡啶基和二氧代基取代，所有烷基和烷氧基是直鏈或支鏈的，含有至多4個碳原子，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
R7和R8基，相同或不同，因此特別地代表氫和烷基、環(huán)烷基、任選取代的苯基和雜環(huán)基，在R7和R8值中，例如可以列舉任選被一個或多個鹵素原子取代的嘧啶基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、噻唑基、被一個或多個OCOAlK任選取代的吡喃基、被一個或多個選自鹵素原子和烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和游離羧基或被烷基酯化的羧基的基任選取代的苯基、被苯基取代的烷基，而苯基本身被一個或多個選自鹵素原子、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、游離羧基或被烷基酯化的羧基的基任選取代；被哌嗪基取代的烷基，而哌嗪基本身被一個或多個選自Alk、Alk-OH和吡啶基的基任選取代；被咪唑基取代的烷基；被一個或多個選自NH2、NHAlk、N(Alk)2、N(alk)(苯基烷基)、N(Alk)(氨基烷基)N(Alk)(烷基氨基烷基)和N(Alk)(二烷基氨基烷基)的基取代的烷基；被嗎啉基取代的烷基，而嗎啉基被一個或兩個Alk基任選取代；被吡咯烷基取代的烷基；被哌啶基取代的烷基，而哌啶基本身被一個或兩個Alk基任選取代；被硫代嗎啉基取代的烷基；被氮雜環(huán)丁烷基取代的烷基；被氮雜環(huán)庚烷基(azépanyle)取代的烷基，而氮雜環(huán)庚烷基被氧代基任選取代。
作為R7和R8與它們連接的氮原子可以構(gòu)成的基還可以列舉二氫吡咯基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷或四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯基，這些基都被任選取代。
R7和R8與它們連接的氮原子可以構(gòu)成的基特別可以任選地被一個或多個選自鹵素原子和烷基、羥基、烷氧基和苯基的相同或不同基取代，苯基本身被一個或多個選自鹵素原子和烷基與烷氧基的基任選取代，該吡咯烷基和喹唑啉基特別可以被氧代基或硫氧代基任選取代。
該哌嗪基特別可以被一個或多個選自Alk、Alk-OH和吡啶基的基任選取代，該?；貏e代表-CO-烷基，其中烷基含有至多4個碳原子、-CO-呋喃基或-CO-吡咯烷基。
更具體地，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有前面指出的意義，在本發(fā)明中，R7和R8，相同或不同，選自氫和烷基、環(huán)烷基、苯基和雜環(huán)基，例如吡咯烷基、哌啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吡喃基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫-呋喃-2-基、咪唑啉基、哌嗪基、吲哚基、吡咯基、苯并吡喃基、喹啉基、吡啶基、嘌呤基和嗎啉基，這些基任選地被取代，或R7和R8與它們連接的氮原子構(gòu)成雜環(huán)基，它選自吡咯烷基、咪唑基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、噻唑基、二吖庚因、螺[4.5]癸烷基、吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯基、哌啶基、吲哚滿基、吡咯并[1，2-a]吡啶烷基、四氫-喹啉基、噻唑烷基、萘啶基、氮雜環(huán)丁烷或喹唑啉基，這些基都任選地被取代，所有上述的烷基、苯基和雜環(huán)基任選地被一個或多個選自下列的基團(tuán)取代鹵素原子和羥基、氧代、硝基、環(huán)烷基、烷氧基、OCF3、羥基烷氧基、烷硫基、?；⒂坞x或酯化羧基、任選取代的苯基、任選取代的氨基、被一個或多個選自如下基任選取代的烷基鹵素原子和羥基、烷氧基、吡咯烷基、苯基和氨基，它們本身任選被取代，以及吡咯烷基，哌啶基，吡啶基和哌嗪基，它們本身任選地被一個或多個選自羥基、烷基、烷氧基、游離或酯化羧基、本身任選被取代的苯基和苯基烷基，這些氨基任選地被一個或兩個選自烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、?；?、苯基和苯基烷基的相同或不同基取代，取代基任選地被取代，苯基和苯基烷基任選地被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、CF3、游離或酯化羧基、吡啶基和二氧代基取代，所有烷基和烷氧基是直鏈或支鏈的，含有至多4個碳原子，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
更具體地，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有前面指出的意義，在本發(fā)明中，R7和R8，相同或不同，選自氫、環(huán)烷基、烷基、苯基和雜環(huán)基，例如吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫-呋喃-2-基、咪唑啉基、哌嗪基、吲哚基、吡咯基、苯并吡喃基、苯并吡喃-8-羧酸、吡啶基、嘌呤基和嗎啉基，所有這些基任選地被取代或R7和R8與它們連接的氮原子構(gòu)成雜環(huán)基，它選自吡咯烷基、咪唑基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、噻唑基、二吖庚因、螺[4.5]癸烷、吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯基，所有這些基都任選地被取代，所有上述的烷基、苯基和R7和R8代表的雜環(huán)基或R7和R8與它們連接的氮原子一起構(gòu)成的雜環(huán)基，被一個或多個選自如下的基任選取代氧代基、環(huán)烷基、CO-烷基、-CO-呋喃基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷硫基、游離或酯化羧基、任選取代的苯基、被選自羥基、烷氧基、吡咯烷基的基任選取代的烷基、被一個或兩個選自烷基和任選取代苯基的基任選取代的苯基和任選取代的氨基、被一個或多個選自烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、CO-烷基和任選取代苯基的相同或不同基任選地取代的氨基、被一個或多個選自游離或酯化羧基、烷基、烷氧基、羥基、苯基烷基和任選取代苯基的基任選取代的吡咯烷基、哌啶基、吡啶基和哌嗪基，所有苯基被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、CF3、游離或酯化羧基、吡啶基和二氧代基的相同或不同基任選取代，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
因此，R7和R8與它們連接的氮原子特別構(gòu)成一種選自下述的基吡咯烷基、咪唑基、二氫吡咯基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、噻唑基、二吖庚因、全氫-1，4-二吖庚因、4-甲基-全氫-1，4-二吖康因-1-基、四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-酮、四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮，這些基任選地被一個或多個如前面指出的或在實驗部分中說明的基取代。
特別地，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有前面指出的意義，并且在本發(fā)明中，R7和R8，相同或不同，選自下述的基-氫；-苯并吡喃基；-本身任選地被羥基取代的吡啶基；-被烷基任選取代的哌啶基，而烷基本身被苯基任選取代；-嘌呤基；-被一個或多個選自下述基任選取代的烷基羥基、烷氧基、烷硫基、吡啶基、咪唑啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、氨基，氨基任選地被一個或兩個選自烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和苯基的相同或不同基取代，而苯基本身任選地被烷基取代、吡咯烷基，它本身任選地被烷基取代、哌啶基，它本身任選地被烷基或苯基烷基取代、哌嗪基，它本身任選地被烷基取代、任選地被二氧代基或游離或酯化羧基取代的苯基，-苯基，它任選地被一個或多個選自烷氧基、哌啶基或哌嗪基的基取代，而該基本身任選地被烷基取代；或R7和R8與它們連接的氮原子構(gòu)成選自下述基的雜環(huán)基-咪唑基；-二氫吡咯基；-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷；-噻唑基；-四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-酮；-四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮；-吡咯烷基，它任選地被選自吡啶基、本身被烷基和?；芜x取代的氨基以及烷基的基取代，后面的烷基本身被選自羥基、烷氧基、吡咯烷基和氨基的基任選取代，而后面的氨基任選地被苯基取代；-被一個或多個烷基任選取代的嗎啉基；-哌嗪基，它任選地被一個或多個選自下述的相同或不同的基取代氧代基、環(huán)烷基、?；?、羧基、吡啶基、含有至多4個碳原子的烷基，該烷基本身被羥基、烷氧基、含有至多4個碳原子的羥基烷氧基和苯基任選地取代，而該苯基本身被二氧代基任選取代；本身被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷氧基和CF3基的基任選取代的苯基；-哌啶基，它被一個或多個選自羥基、烷基、羥基烷基和哌啶基的取代基任選取代；-任選地被烷基取代的二吖庚因或全氫-1，4-二吖庚因，而烷基本身任選地被吡咯烷基取代；所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
更特別地，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有前面指出的意義，并且在本發(fā)明中，R7和R8，相同或不同，選自氫、本身被吡咯烷基或哌啶基烷基任選取代的烷基、本身被一個或多個選自哌嗪基的基任選取代的苯基，而哌嗪基本身被烷基任選取代，或R7和R8與它們連接的氮原子構(gòu)成選自如下基的基嗎啉基、噻唑基、任選地被烷基取代的二吖庚因或全氫-1，4-二吖庚因、1-四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-酮；哌嗪基，它被一個或多個選自氧代基和烷基的相同或不同基任選取代，而烷基本身任選地被羥基、烷氧基或羥基烷氧基取代；被羥基、烷基、羥基烷基或哌啶基任選取代的哌啶基；這些烷基和烷氧基含有至多4個碳原子，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
更特別地，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，式中R和R6代表氫原子，R1代表烷基，它含有至多2個碳原子并被-CO-NR7R8或-NR7R8任選取代，R2和R3，相同或不同，代表-O-烷基，它含有至多3個碳原子并任選地被-CO-NR7R8或-NR7R8取代，R4和R5是這樣的，一個代表氫，而另一個代表鹵素原子或氰基，R7和R8具有前面指出的意義，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
更特別地，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有前面指出的意義，在本發(fā)明中，其條件是R7和R8兩個不都是氫，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
更特別地，本發(fā)明的目的是如上述定義的式(I)產(chǎn)品，在本發(fā)明中，式中
R、R1、R2、R3、R4、R5、R6具有其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求指出的意義，而R7和R8是這樣的，或者R7和R8中的一個代表氫或烷基，而另一個選自如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求限定的R7和R8的值，或者R7和R8與它們連接的氮原子一起構(gòu)成如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求限定的雜環(huán)基，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
在本發(fā)明的優(yōu)選產(chǎn)品中，更具體地可以列舉如上述定義的式(I)產(chǎn)品，其名稱如下2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-(4-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙醇，2-(1-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙醇，1′-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-[1，4′]聯(lián)吡啶，1-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-哌啶-3-醇，2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-全氫-1，4-二吖庚因-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-1-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙酮，2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-1-噻唑烷-3-基-乙酮，4-{[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-1-甲基-哌嗪-2-酮，4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈，4-氯-2-[5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-(1-{2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-5，6-二甲氧基-吲哚-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙醇，4-氯-2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈，2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-(5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基)-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-1-嗎啉-4-基-乙酮，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-1-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-乙酮，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮，1-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-乙酮，(3aS，6aS)-5-{2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-乙?；鶀-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1-酮三氟乙酸鹽，2-{5-甲氧基-1-甲基-6-[3-(4-甲基-全氫-1，4-二吖庚因-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(4-哌啶基哌啶-1-基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{5-甲氧基-1-甲基-6-[2-(2-吡咯烷基-乙基氨基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(2-哌啶基-乙基氨基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
在本發(fā)明的優(yōu)選產(chǎn)品中，更特別地可以列舉如前面定義的式(I)產(chǎn)品，其名稱如下2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-(4-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙醇，2-(1-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙醇，1′-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-[1，4′]聯(lián)吡啶，1-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-哌啶-3-醇，2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-全氫-1，4-二吖庚因-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-1-(4-羥基哌啶-1-基)-乙酮，2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-1-噻唑烷-3-基-乙酮，4-{[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙?；鶀-1-甲基-哌嗪-2-酮，4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈，4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1-(嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-(1-{2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-5，6-二甲氧基-吲哚-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙醇，4-氯-2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈，2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-[5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-1-嗎啉-4-基-乙酮，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-1-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-乙酮，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮，1-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-乙酮，
(3aS，6aS)-5-{2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-乙酰基}-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1-酮三氟乙酸鹽，2-{5-甲氧基-1-甲基-6-[3-(4-甲基-全氫-1，4-二吖庚因-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(4-哌啶基哌啶-1-基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{5-甲氧基-1-甲基-6-[2-(2-吡咯烷基-乙基氨基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(2-哌啶基-乙基氨基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
本發(fā)明還有一個目的是如前面描述的式(I)產(chǎn)品的制備方法。
可如下述流程1-6所指出的那樣制備如前面描述的本發(fā)明式(I)產(chǎn)品這些流程于是描述了本發(fā)明式(I)產(chǎn)品的合成步驟，是本發(fā)明的一部分。
流程1如此描述了獲得式(I)衍生物的所述方法A2-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
流程2如此描述了獲得式(I)衍生物的所述方法B2-(吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
流程3和4分別描述了在合成本發(fā)明式(I)產(chǎn)品時在R1位置引入取代基和在R3位置引入取代基的方法。
根據(jù)附圖
中的流程1-4可以制備下述本發(fā)明通式1的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R如前面所定義這些流程是本發(fā)明的一部分。
在流程1中，更具體地，例如像在Fuss A.和Koch V.(Synthesis，1990，8，681-5)描述的條件下，在例如乙酸的溶劑中，在溫度20-80℃下，用N-碘琥珀酰亞胺或N-溴琥珀酰亞胺處理通式(A)的2-氨基吡啶，其中R5≠H的，得到通式(B)的3-鹵-2-氨基吡啶。
更特別地，例如像在Knochel P.及其同事(《四面體》(Tetrahedron)，2003，59，1571-1587)所描述的條件下，在例如[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)或雙(三苯基膦基)氯化鈀(II)的催化劑，碘化銅，例如三乙胺的堿和任選地氯化鋰的存在下，在例如二甲基甲酰胺的溶劑中，在溫度20-120℃下，使用通式(B)的3-鹵-2-氨基吡啶，通過與乙炔基-三甲基硅烷的Sonogashira類偶聯(lián)反應(yīng)可以得到通式(C)的3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺。
更特別地，在例如叔-丁醇鉀或氫化鉀的強(qiáng)堿存在下，在例如1-甲基-2-吡咯烷酮的溶劑中，在溫度20-120℃下，通過通式(C)衍生物的環(huán)化作用，可以得到通式(D)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，在專利WO 03/000688 A1中描述的條件下，在例如1，2-二甲氧基乙烷的含醚溶劑中，在溫度約20℃下，通過用3-氯-過氧化苯甲酸處理通式(D1)的衍生物，可以得到通式(E)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7氧化物；使用通式(E)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7氧化物，通過在溫度20-50℃下用氯氧化磷處理，可以通式(D)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其中R4＝Cl。
更特別地，在專利WO 03/000688 A1中描述的條件下，在例如氫氧化鈉的強(qiáng)堿和例如硫酸氫四丁基銨的季銨存在下，在水與例如甲苯的溶劑的混合物中，在溫度約20℃時，通過用相應(yīng)的磺酰基氯處理，用例如像p-甲苯磺?；虮交酋；幕鶊F(tuán)保護(hù)通式(D)衍生物的氮原子，可以得到通式(F)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
如在上述專利中描述的條件下，在例如四氫呋喃的含醚溶劑中，用n-丁基鋰或叔-丁基鋰的強(qiáng)堿處理通式(F)衍生物，接著在溫度約-78℃時，添加碘在例如四氫呋喃的溶劑中的溶液，可以得到通式(G)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，如在M.Allegretti及其同事(《Synlett》，2001，5，609-612)描述的條件下，在碘化鈉的存在下，在例如乙腈的溶劑中，在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下，通過用乙酰氯處理，由通式(D)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其中R4＝Cl，可以得到通式(F)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其中R4＝I和GP＝乙?；?。
在上述列舉參考文獻(xiàn)所描述的條件下，在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下，通過在例如甲醇的溶劑中處理，通式(F)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其中R4＝I和GP＝乙酰基，可以得到通式(D)衍生物，其中R4＝I。
更特別地，如在Javier Form及其同事(《Synth Commun.》，23(21)，2965，1993)所描述的條件下，在例如雙(三苯基膦基)氯化鈀(II)的催化劑、氯化鋰、例如三苯基膦的膦的存在下，在例如二甲基甲酰胺的溶劑中，在溫度20-120℃下，通過使用例如像四甲基錫的錫衍生物處理，由通式(F)衍生物，其中R4＝I，通過Stille偶聯(lián)作用可以得到通式(F1)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，使用通式(H)的衍生物，如在專利WO 03/000688 A1所描述的條件下，在例如像氫氧化鉀的強(qiáng)堿和例如像4-(二甲基氨基)吡啶的有機(jī)堿存在下，通過用碘處理，接著在溫度20-60℃下，添加在例如二甲基甲酰胺的溶劑中的二碳酸二叔丁酯，這樣可以得到通式(I)的1H-吲哚。
更特別地，使用通式(I)的衍生物，如在專利WO 03/000688 A1所描述的條件下，在例如四氫呋喃的含醚溶劑中，在溫度-100℃至20℃下，通過使用例如像n-丁基鋰的強(qiáng)堿和例如像硼酸三丁酯的硼酸酯的處理，可以得到通式(J)的1H-吲哚。
更特別地，例如像在專利WO 03/000688 A1所描述的條件下，在例如四(三苯基膦)鈀催化劑、例如碳酸氫鈉水溶液的堿的存在下，在例如二甲基甲酰胺的溶劑中，在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下，通過通式(J)衍生物與通式(G)衍生物之間的Suzuki類的偶聯(lián)作用，可以得到通式(K)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
在流程2中，更特別地，如在Gordon W.Gribble(《J.Nat.Prod》，2002，65，748-749)所描述的條件下，在例如二甲基甲酰胺的溶劑中，使用例如像氫氧化鉀的強(qiáng)堿，處理通式(H)的1H-吲哚，接著在溫度約20℃，添加碘或溴，然后例如添加烷基鹵(優(yōu)選地碘甲烷)，這樣得到通式(N)的3-鹵-1H-吲哚。
如在前面關(guān)于通式(C)衍生物所描述的條件下，通過Sonogashira類的偶聯(lián)作用，由通式(N)的衍生物可以得到通式(O)的3-三甲基硅烷基乙炔基-1H-吲哚。
在例如甲醇的溶劑中，通過使用例如像氟化鉀的含氟衍生物的處理，或在例如四氫呋喃溶劑中，在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下，通過使用例如像四丁基氟化銨的含氟衍生物的處理，處理通式(O)衍生物可以得到通式(P)的3-乙炔基-1H-吲哚。
更特別地，如在前面關(guān)于通式(P)衍生物所描述的條件下，使用通式(C)衍生物可以得到通式(L)的3-乙炔基-吡啶-2-基胺。
更特別地，在前面描述的條件下，通過Sonogashira類的偶聯(lián)作用，可以得到通式(M)的3-(1H-吲哚-3-乙炔基)-吡啶-2-基胺-或者通式(B)的3-鹵-2-氨基吡啶與通式(P)的3-乙炔基-1H-吲哚之間，-或者通式(N)的3-鹵-1H-吲哚與通式(L)的3-乙炔基-吡啶-2-基胺之間。
如在Knochel P.及其同事(《四面體》，2003，59，1571-1587)所描述的條件下，在例如1-甲基-2-吡咯烷酮的溶劑中，在溫度20-120℃下，使用例如像叔丁醇鉀或氫化鉀的強(qiáng)堿，通過處理通式(M)衍生物可以得到通式1的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
在流程3中，更特別地，例如像在Oelgen D.及其同事(《Pharmazie》，57(4)，238，2002)所描述的條件下，在例如氫化鈉的堿存在下，在例如二甲基甲酰胺的溶劑中，在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下，通過使用在末端位被下述基團(tuán)任選取代的烷基鹵使通式(K)衍生物烷基化，可以得到通式(Q)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-任選取代的環(huán)狀或非環(huán)狀胺-得到通式(Q2)衍生物的鹵素，-得到通式(Q3)衍生物的烷氧基基團(tuán)，-得到通式(Q4)衍生物的烷氧基羰基基團(tuán)。
在通式(Q2)衍生物的情況下，可以任選地采用D.Bogdal及其同事(《合成通訊》(Synthetic Communication)，30(18)，3341-3352，2000)所描述的條件，在二氯乙烷中，在例如氫氧化鉀、碳酸鉀、像四丁基溴化銨的季銨的堿的存在下，在溫度約20℃下。
或者，例如像在Reddy M.V.R.及其同事(《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)，67(15)，5382，2002)所描述的條件下，在例如碳酸鉀的堿存在下，在例如二甲基甲酰胺的溶劑中，在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下，使用丙烯酸叔-丁酯使通式(K)衍生物烷基化，可以得到通式(Q4)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其中R′1＝2-(CH2)2CO2tBu。
更特別地，例如像在Samet A.V.及其同事(《合成通訊》，31(9)，1441，2001)所描述的條件下，在例如氫氧化鉀的堿存在下，在例如甲醇的溶劑中，在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下，使p-甲苯磺酰基和通式(Q4)的衍生物酯基團(tuán)同時去保護(hù)，可以得到通式(1a)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，在Dourtoglou V.et Gross B.(《合成》(Synthesis)，572，1984)所描述的條件下，在例如二甲基甲酰胺的溶劑中，在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下，使用例如像O-苯并-三唑基-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟-磷酸鹽(HBTU)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸鹽(HAUT)的肽偶聯(lián)劑時，使用HNR7R8胺使通式(1a)的衍生物酰胺化，這樣可以得到通式(1)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其中R1＝(CH2)nCONR7R8。
更特別地，例如像在Allen C.F.H.及其同事(《有機(jī)化學(xué)雜志》，14，754，1949)所描述的條件下，在例如甲乙酮的溶劑中，在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下，通過通式(Q2)衍生物與碘化鈉或鉀的反應(yīng)，可以得到通式(R)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，例如像在Pujol M.D.及其同事(《Eur.J.Med.Chem.》，31(11)，889，1996)所描述的條件下，在例如碳酸鉀的堿存在下，在例如甲乙酮的溶劑中，在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下，通過通式(R)衍生物與HNR7R8胺的反應(yīng)，可以得到通式(S)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，例如像在Fuqiang Jin及其同事(《四面體通信》(Tetrahedron Letters)，41，2000，3271-3273)所描述的條件下，在鋅與例如像1，1’雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)的催化劑的存在下，在例如二甲基乙酰胺的溶劑中，在溫度20-150℃下，通過氰化鋅的作用，由通式(Q1)或(S1)的4-氯1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，可以得到通式(U)或(T)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，例如像在L.Büchwald及其同事(《有機(jī)化學(xué)雜志》，61，1996，7240-7241)所描述的條件下，在例如碳酸銫的堿、例如乙酸鈀(II)的催化劑、例如像2，2′-雙(二苯基膦基)1，1′-聯(lián)萘的配位體存在下，在例如甲苯的溶劑中，在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下，通過與苯并苯基酮亞胺(benzophénone imine)的Büchwald類偶聯(lián)作用，由通式(Q1)的衍生物，可以得到通式(V)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
在Greene和Wuts于《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groupsin Organic Synthesis)》，第三版，Wiley-Interscience所描述的經(jīng)典條件下，在例如四氫呋喃的溶劑中，在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下，在酸性介質(zhì)中，例如像在鹽酸水溶液中通過水解亞銨，可以由通式(V)衍生物得到通式(W)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，例如像在Corey E.J.和Venkateswarlu A.(《美國化學(xué)學(xué)會雜志》(J Am Chem Soc)，94，6190，1972)所描述的條件下，在例如四氫呋喃的溶劑中，在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下，通過與例如像四丁基氟化銨的含氟衍生物反應(yīng)，由通式(Q3)衍生物，其中R′1＝(CH2)nOSiMe2tBu[(CH2)nOTBDMS]，可以得到通式(X)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其中Φ＝OH。這個反應(yīng)時也得到通式(X)衍生物，其中Φ＝F。
更特別地，在Greene和Wuts于《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》，第三版，Wiley-Interscience，1999年所描述的經(jīng)典條件下，通過通式(S)、(T)、(U)、(W)、(X)和(Q)衍生物去保護(hù)，可以得到通式(1)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
在保護(hù)基團(tuán)是p-甲苯磺?；鶊F(tuán)的情況下，例如像在前面關(guān)于通式(1a)衍生物所描述的條件下或例如在四丁基氟化銨的存在下，在例如四氫呋喃的溶劑中，在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下，進(jìn)行通式(S)、(T)、(U)、(W)、(X)和(Q)衍生物的N-去保護(hù)。
在流程4中，更特別地，如前面關(guān)于通式(Q)衍生物所描述的那樣，由通式(K1)的衍生物，可以得到通式(Q5)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，例如像在Jung M.E.和Lyster M.A.(《有機(jī)化學(xué)雜志》，42，3761，1977)所描述的條件下，在三甲基碘硅烷的存在下，在例如乙腈的溶劑中，在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下，通過通式(Q5)衍生物的脫芐基化，可以得到通式(Y)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，例如像在Gonzalez-Gomez J.C.及其同事(《Bioorg Med.Chem.Letters》，12(2)，175，2003)所描述的條件下，在例如氫化鈉的堿存在下，在例如二甲基甲酰胺的溶劑中，在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下，通過通式(Y)衍生物與例如X(CH2)nOCO-烷基的取代烷基鹵的反應(yīng)，可以得到通式(Z)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物，其中∑＝CO-烷基。
更特別地，例如像在前面關(guān)于通式(1a)衍生物所描述的條件下，通過p-甲苯磺?；鶊F(tuán)與(Y)的酯，其中∑＝CO-烷基同時去保護(hù)，可以得到通式(1)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其中∑＝H。
或者，例如像在Leschot A.及其同事(《合成通訊》，32(20)，3219，2002)所描述的條件下，在例如碳酸銫或碳酸鉀的堿存在下，在例如丙酮、乙腈或二甲基甲酰胺的溶劑中，在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下，通過通式(Y)衍生物與例如X(CH2)nO-烷基的鹵化烷基醚的反應(yīng)，可以得到通式(Z)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其中∑＝烷基。
或者，例如像在前面關(guān)于通式(Z)衍生物，其中∑＝CO-烷基所描述的條件下，通過通式(Y)衍生物與例如X(CH2)nO-(CH2)nX的二鹵化二烷基醚的反應(yīng)，可以得到通式(Z)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其中∑＝(CH2)nCl。
或者，例如像在前面關(guān)于通式(S)衍生物所描述的條件下，通過通式(Z)衍生物，其中∑＝(CH2)nCl，與HNR7R8胺的反應(yīng)，可以得到通式(Z)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其中∑＝(CH2)nNR7R8。
更特別地，例如像在前面關(guān)于通式(Z)衍生物(其中∑＝CO-烷基)所描述的條件下，通過使用鹵化乙酸烷基酯使通式(Y)衍生物烷基化，可以得到通式(AA)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其中GP＝p-甲苯磺酰基。
更特別地，例如像在前面關(guān)于通式(1a)衍生物所描述的條件下，通過p-甲苯磺酰基基團(tuán)和(AA)的酯的同時去保護(hù)，可以得到通式(1b)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，例如像在《組合化學(xué)實踐指南》(Practical Guide toCombinatorial Chemistry)，ISBN 0-8412-3485-x，p-51-97所描述的條件下，在二環(huán)己基碳化二亞胺、羥基氮雜苯并三唑和堿的存在下，在例如二甲基甲酰胺的溶劑中，在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下，通過使用HNR7R8胺使通式(1b)衍生物酰胺化，可以得到通式(1)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其中R3＝OCH2CONR7R8。
更特別地，例如像在前面關(guān)于通式(Y)衍生物所描述的條件下，通過使通式(K1)衍生物去芐基化，可以得到通式(AB)的6-羥基1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，例如像在前面關(guān)于通式(AA)衍生物所描述的條件下，通過使用鹵化乙酸烷基酯使通式(AB)衍生物雙-烷基化，可以得到通式(AC)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其中GP＝p-甲苯磺?；?。
更特別地，例如像在Parker K.A.和Ding Q.J.(《四面體》，56(52)，10249，2000)所描述的條件下，在例如吡啶的堿存在下，在例如二氯甲烷的溶劑中，在0℃至該溶劑回流溫度的溫度下，通過通式(Y)衍生物與三氟甲基磺酸酐的反應(yīng)，可以得到通式(AD)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，例如像在Cockerill G.S.(《J Chem Soc，Perkin Trans.》1，2591，2000)所描述的條件下，在例如四(三苯基膦)鈀的催化劑和例如碳酸氫鈉水溶液的堿的存在下，在例如二甲基甲酰胺的溶劑中，在20℃至該溶劑回流溫度的溫度下，通過通式(AD)衍生物與烷基硼酸的Suzuki類偶聯(lián)作用，可以得到通式(AE)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，例如像在前面關(guān)于通式(AA)衍生物所描述的條件下，通過使用二鹵烷基使通式(Y)衍生物烷基化，可以得到通式(AF)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，例如像在前面關(guān)于通式(R)衍生物所描述的條件下，通過通式(AF)衍生物的鹵素交換，可以得到通式(AG)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，例如像在前面關(guān)于通式(S)衍生物所描述的條件下，通過通式(AG)衍生物與HNR7R8胺的反應(yīng)，可以得到通式(AH)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，在Greene和Wuts于《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》，第三版，Wiley-Interscience，1999年所描述的經(jīng)典條件下，通過使通式(AC)、(AE)、(AH)和(Z)衍生物去保護(hù)，可以得到通式(1)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
在保護(hù)基團(tuán)是p-甲苯磺?；鶊F(tuán)的情況下，例如像在前面關(guān)于通式(1a)衍生物所描述的條件下，進(jìn)行通式(AC)、(AE)、(AH)和(Z)衍生物的去保護(hù)。
流程5描述了一種能夠獲得2-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛衍生物的合成途徑。
更特別地，例如像在Anderson，B.A.及其同事(《有機(jī)化學(xué)雜志》，1997，62(25)，8634-8639)所描述的條件下，在例如甲苯的質(zhì)子惰性溶劑中，在溫度-30℃至20℃下，使用例如二異丁基氫化鋁(DIBAH)的還原劑處理通式(AI)的4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，得到通式(AJ)的4-甲醛-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，例如像在Pasto M.及其同事(《四面體不對稱》(TetrahedronAsymmetry)，1995，6(9)，2329-2342)所描述的條件下，在例如甲苯的溶劑中，在例如對-甲苯磺酸的酸性催化劑存在下，在溫度80-120℃下，通過通式(AJ)衍生物與乙二醇的反應(yīng)，可以得到通式(AK)的4-(1，3-二氧戊環(huán))-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
如在專利WO 03/000688 A1所描述的條件下，在例如四氫呋喃的含醚溶劑中，使用例如n-丁基鋰或叔-丁基鋰的強(qiáng)堿處理通式(AK)衍生物，接著在溫度約-78℃下，添加在例如四氫呋喃的溶劑中的碘溶液，這樣可以得到通式(AL)的4-(1，3-二氧戊環(huán))-2-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，如前面關(guān)于通式(K)衍生物所描述的，通過通式(J)衍生物與通式(AL)衍生物的Suzuki類偶聯(lián)作用，可以得到通式(AM)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，如前面關(guān)于通式(Q)衍生物所描述的，由通式(AM)衍生物可以得到通式(AN)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，例如像在Ishimaru K.及其同事(《雜環(huán)》(Heterocycles)，2001，55(8)，1591-1597)所描述的條件下，在例如鹽酸的酸存在下，在例如四氫呋喃的溶劑中，在溫度20-60℃下，通過處理通式(AN)衍生物，可以得到通式(AO)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
流程6描述了一種能在式(I)產(chǎn)品中引入取代基R4的合成途徑。
更特別地，例如像在Patra，P.K.等人(《Eur J Org Chem》，2001，22，4195-4206)所描述的條件下，在例如硼氫化鈉的氫化物和例如硫酸鎂的脫水劑的存在下，在例如甲醇或乙醇的溶劑中，在溫度約20℃時，通過使用胺處理通式(AO)衍生物，可以得到通式(AP)和(AP2)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
采用下述方法也可以得到這些通式(AP)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，或者例如像在Kaneko，T.等人(《Chem Pharm Bull》，2002，50(7)，922-929)所描述的條件下，在例如碳酸鈉的堿的存在下，在例如乙腈的溶劑中，在20℃至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下，通過使用鹵化物或甲磺酸處理通式(AR)衍生物。
或者，例如像在前面描述的條件下，在例如碳酸鈉的堿存在下，在例如乙腈的溶劑中，在20℃至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下，通過使用胺處理通式(AU)衍生物。
例如像在Schroeder，M.C.及其同事(《雜環(huán)化學(xué)雜志》(JHeterocyclic Chem.)，1992，29(6)，1481-1498)所描述的條件下，在例如吡啶的溶劑中，在溫度20-50℃下，通過使用羥基胺鹽酸鹽的處理，由通式(AO)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，可以得到通式(AQ)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，例如像在Prasitpan，N.及其同事(《合成通訊》，1990，20(22)，3459-3466)所描述的條件下，在例如乙酸或甲酸的酸存在下，在例如水和/或乙醇的溶劑中，在溫度約20℃下，通過使用例如鋅的金屬還原肟(AQ)，可以得到通式(AR)的4-氨基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，如在Metz，P.及其同事(《Synlett》，1996，(8)，741-742)、Hergueta，A.R.等人(《Chem Pharm Bull》，2002，50(10)，1379-1382)和Coelho，P.J.及其同事(《Synlett》，2001，(9)，1455-1457)所描述的條件下，在例如三乙胺的堿存在下，在例如二氯甲烷的質(zhì)子惰性溶劑中，在溫度0-20℃下，通過使用取代磺?；?、取代異氰酸酯或取代?；忍幚硗ㄊ?AR)衍生物，可以得到通式(AS)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
例如像在Wang，E.C.及其同事(《雜環(huán)》，2002，57(11)，2021-2033)所描述的條件下，在例如四氫呋喃的含醚溶劑中，在溫度約20℃下，通過使用例如硼氫化鈉的氫化物還原通式(AO)衍生物，可以得到通式(AT)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醇.
更特別地，如在Fucase K.及其同事(《四面體通信》，1991，32(32)，4019-4022)所描述的條件下，在DMF的存在下，在例如二氯甲烷的溶劑中，在溫度0-20℃下，通過使用亞硫?；鹊奶幚?，由通式(AT)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醇，可以得到通式(AU)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其中X＝Cl。
如在Altamura M.及其同事(《有機(jī)化學(xué)雜志》，1993，58(1)，272-274)所描述的條件下，在例如吡啶的堿存在下，在例如二氯甲烷的溶劑中，在溫度-10℃至20℃下，通過使用甲烷磺酸酐的處理，由通式(AT)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醇，可以得到通式(AU)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其中X＝OSO2Me。
更特別地，如在Labrosse，J.R.及其同事(《合成通訊》，2002，32(23)，3667-3674)所描述的條件下，在例如四氫呋喃的溶劑中，在溫度0-20℃，通過使用Grignard試劑處理通式(AO)衍生物，可以得到通式(AV)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，如前面關(guān)于通式(AS)衍生物所描述的，由通式(AP2)衍生物，可以得到通式(AW)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其中B＝CORa、CONHRb、SO2Rc。
更特別地，在Greene和Wuts于《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》，第三版，Wiley-Interscience，1999年所描述的經(jīng)典條件下，通過使通式(AW)衍生物去保護(hù)，可以得到通式(AX)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
更特別地，如在Madar，D.J.及其同事(《Tet Lett》，2001，42，3681-3684)所描述的條件下，在例如二氯甲烷或甲苯的溶劑中，在溫度20-100℃下，通過使用例如像三氟乙酸或?qū)?甲苯磺酸的酸的處理，由通式(AX)衍生物可以得到通式(1)的1H-吲哚。
更特別地，在Greene和Wuts于《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》，第三版，Wiley-Interscience，1999年所描述的經(jīng)典條件下，通過使通式(AP)、(AQ)、(AR)、(AS)或(AV)衍生物去保護(hù)，可以得到通式(1)的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
本發(fā)明還有一個目的是下述制備方法-通式(D)的產(chǎn)品，非常特別地根據(jù)流程1使用2-氨基吡啶(A)的反應(yīng)。
-通式(1)的產(chǎn)品，非常特別地根據(jù)流程2的反應(yīng)。
可以指出，在根據(jù)本發(fā)明制備式(I)產(chǎn)品的反應(yīng)中，特別在這些流程指出的反應(yīng)中，如果必要，這些中間產(chǎn)物或這些式(I)產(chǎn)品可以呈保護(hù)形式，這些可能的反應(yīng)官能任選地被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。
呈保護(hù)形式或非保護(hù)形式的這些中間產(chǎn)物或這些式(I)產(chǎn)品，如果希望與如果必要，為了得到式(I)產(chǎn)品或另外的式(I)產(chǎn)品，可以經(jīng)受按照某種順序的一個或多個下述轉(zhuǎn)化反應(yīng)a)酸官能的酯化反應(yīng)，b)酯官能皂化成酸官能的反應(yīng)，c)烷硫基基團(tuán)氧化成相應(yīng)的亞砜或砜的反應(yīng)，d)酮官能轉(zhuǎn)化成肟官能的反應(yīng)，e)游離或酯化羧基官能還原成醇官能的反應(yīng)，f)烷氧基官能轉(zhuǎn)化成羥基官能，或羥基官能轉(zhuǎn)化成烷氧基官能的反應(yīng)，g)醇官能氧化成醛、酸或酮官能的反應(yīng)，h)腈基還原成四唑基的反應(yīng)，i)含氮化合物還原成含胺化合物的反應(yīng)，j)除去可以帶這些被保護(hù)反應(yīng)官能的保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)，k)使用無機(jī)或有機(jī)酸或使用堿的成鹽反應(yīng)，以得到相應(yīng)的鹽，l)外消旋形態(tài)分解成分解產(chǎn)物的反應(yīng)，如此得到的所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)。
可以指出，還可以讓起始產(chǎn)品以及如前面定義的中間產(chǎn)物進(jìn)行由一些取代基轉(zhuǎn)化成其它取代基的這樣一些反應(yīng)，再按照前面所描述方法指出的反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行合成。
還可以應(yīng)用或調(diào)整已知的方法，特別是在文獻(xiàn)中描述的方法制備本發(fā)明的式(I)產(chǎn)品，例如像R.C.Larock在《綜合性有機(jī)轉(zhuǎn)化》(Comprehensive Organic Transformations)，VCH publishers，1989年中所描述的方法。
為了制備式(I)產(chǎn)品，保護(hù)反應(yīng)性官能團(tuán)，例如像羥基、氨基、亞氨基、硫代或羧基因此可能是必要的，這是指當(dāng)希望它們在最后產(chǎn)品中而不期望它們參與式(I)產(chǎn)品合成反應(yīng)時。特別可以使用與通常標(biāo)準(zhǔn)實施相一致的常見保護(hù)基團(tuán)，如例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)》(Protective Groups in Organic Chemistry)，JohnWiley and Sons，1991年中描述的保護(hù)基團(tuán)。
前面定義的某些反應(yīng)化合物可以帶的各種反應(yīng)官能，如果必要的話可以被保護(hù)例如涉及羥基、酰基、游離羧基或氨基和單烷基氨基，它們可以使用合適的保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。
下面非窮舉的表列舉了反應(yīng)性官能的保護(hù)實例-例如使用烷基，像叔-丁基、三甲基-甲硅烷基、叔-丁基二甲基-甲硅烷基、甲氧基甲基、四氫-吡喃基、芐基或乙?；?，可以保護(hù)羥基基團(tuán)，-例如使用乙?；⑷郊谆?、芐基、叔-丁氧基羰基、芐氧基羰基、苯二甲酰亞氨基或在肽化學(xué)中其它的已知基，可以保護(hù)氨基基團(tuán)，-例如以環(huán)狀或非環(huán)狀的縮酮或硫代縮酮形式，像二甲基或二乙基縮酮或亞乙基二氧縮酮，或二乙基硫代縮酮或亞乙基二硫代縮酮，可以保護(hù)酰基基團(tuán)，例如甲?；鶊F(tuán)，-如果希望的話，例如在二氯甲烷中，在例如1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽的存在下，在室溫下，使用伯胺或仲胺可以使上述產(chǎn)品的酸官能酰胺化，-這些酸官能可以例如呈與易分裂酯生成的酯形式，像芐基酯或叔丁基酯或肽化學(xué)中的已知酯進(jìn)行保護(hù)。
例如如下面所指出的，可以進(jìn)行前面指出的這些反應(yīng)a)-k)。
a)如果希望，上述的產(chǎn)品可以對可能的羧基官能進(jìn)行酯化反應(yīng)，這些反應(yīng)可以按照本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知通常方法進(jìn)行。
b)如果希望，在本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常條件下，特別地采用酸或堿水解，例如在醇介質(zhì)中，例如像在甲醇中使用氫氧化鈉或氫氧化鉀，或使用鹽酸或硫酸，可以實現(xiàn)將酯官能任選轉(zhuǎn)化成酸官能。
c)如果希望，在本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常條件下，例如像使用過酸，例如過乙酸或間氯過苯甲酸，或使用臭氧、過硫酸氫鉀制劑(I’oxone)、高碘酸鈉，在例如像二氯甲烷或二氧雜環(huán)己烷的溶劑中，在室溫下，可以將上述產(chǎn)品的任選烷硫基基團(tuán)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的亞砜或砜官能，在這些產(chǎn)品中，該烷基被一個或多個鹵素原子，特別是氟原子任選取代。
使用含有烷硫基基團(tuán)的產(chǎn)品與反應(yīng)物(例如特別地過酸)的等摩爾混合物，可以有利于得到亞砜官能。
使用含有烷硫基基團(tuán)的產(chǎn)品與過量反應(yīng)物(例如特別地過酸)的混合物，可以有利于得到砜官能。
d)在本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知通常條件下，例如特別在任選O-取代的羥基胺的存在下，在例如像乙醇的醇中，在室溫或加熱時作用，可以實現(xiàn)酮官能轉(zhuǎn)化成肟的反應(yīng)。
e)采用本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法可以將上述產(chǎn)品的任選游離或酯化羧基官能還原成醇官能如果希望，采用本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法，特別地在例如像四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷或乙醚的溶劑中，使用氫化鋁鋰可以將任選的酯化羧基官能還原成醇官能。
如果希望，特別地使用氫化硼，可以將上述產(chǎn)品的任選游離羧基官能還原成醇官能。
f)在本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常條件下，在例如像二氯甲烷的溶劑中例如使用三溴化硼，在水或三氟乙酸中在回流下，使用吡啶氫溴化物或鹽酸鹽或使用氫溴酸或鹽酸，可以將上述產(chǎn)品的任選烷氧基官能，例如特別是甲氧基官能轉(zhuǎn)化成羥基官能。
g)如果希望，在本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常條件下，通過氧化作用將上述產(chǎn)品的任選醇官能轉(zhuǎn)化成醛或酸官能，例如像通過氧化錳的作用以得到醛，或通過Jones試劑的作用以得到酸。
h)如果希望，在本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知通常條件下，例如像通過金屬疊氮化物(azidure)，例如像疊氮化鈉或疊氮化三烷基錫，與腈官能的環(huán)加成作用，以及在如下參考文獻(xiàn)文章中所描述的方法中指出的KOZIMA S及其同事《有機(jī)金屬化學(xué)雜志》(J.OrganometallicChemistry.)，33，337(1971)，可以將上述產(chǎn)品的任選腈官能轉(zhuǎn)化成四唑基。
可以指出，例如在像甲苯的溶劑回流下，在適當(dāng)胺的存在下，可以進(jìn)行將氨基甲酸酯轉(zhuǎn)化成脲的反應(yīng)，特別是將磺酰基氨基甲酸酯轉(zhuǎn)化成磺?；宓姆磻?yīng)。
當(dāng)然，上述這些反應(yīng)可以如所指出的那樣進(jìn)行，或必要時，按照本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其它常見方法進(jìn)行。
i)在本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知通常條件下，特別地通過使用例如鹽酸、苯磺酸或?qū)?甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸的酸，或通過催化氫化作用或使用例如氫氧化鉀、氫氧化鈉或四丁基氟化銨的堿進(jìn)行的酸解或堿解，可以除去保護(hù)基團(tuán)，例如像前面指出的保護(hù)基團(tuán)。
使用肼可以除去苯二甲酰亞氨基基團(tuán)。
例如在專利BF 2 499 995中可以見到可使用的不同保護(hù)基團(tuán)的表。
j)如果希望，根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常方法，例如使用無機(jī)或有機(jī)酸或使用無機(jī)或有機(jī)堿，上述產(chǎn)品可以進(jìn)行成鹽反應(yīng)。
k)根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知通常方法，通過分離外消旋混合物，可以制備上述產(chǎn)品的可能的光活性形態(tài)。
任選的反應(yīng)官能可以是羥基或氨基官能為了保護(hù)這些官能而使用通常的保護(hù)基團(tuán)。例如可以列舉氨基的下述保護(hù)基團(tuán)叔-丁基、叔-戊基、三氯-乙酰基、氯乙?；?、二苯甲基(benzhydryle)、三苯甲基、甲酰基、芐氧基羰基、對甲苯磺酰基、乙?；?、苯磺?；虮郊柞；?。
作為羥基保護(hù)基團(tuán)可以列舉例這些基，例如甲?；⑵S基、乙酰基、氯乙?；⑺臍溥拎?、三甲基-甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基。
應(yīng)正確地理解，上述名單不是限制性的，并且可以使用其它的保護(hù)基團(tuán)，例如在肽化學(xué)中已知的其它保護(hù)基團(tuán)。這樣一些保護(hù)基團(tuán)名單例如在法國專利BF 2 499 995中見到，本文將其以參考文獻(xiàn)引入其專利內(nèi)容。
如在所述專利BF 2 499 995所指出的那樣進(jìn)行除去保護(hù)基團(tuán)的可能反應(yīng)。除去保護(hù)基團(tuán)的優(yōu)選方式是使用選自鹽酸、苯磺酸或?qū)妆交撬?、甲酸或三氟乙酸的酸的酸解。?yōu)選鹽酸。
優(yōu)選地，使用酸，例如鹽酸水溶液，例如在回流下也能進(jìn)行＞C＝NH基團(tuán)水解成酮基團(tuán)的可能反應(yīng)。
例如使用鹽酸可以除去叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)。
在通常的條件下進(jìn)行游離OH基的可能酯化反應(yīng)。例如可以使用酸或官能衍生物，例如在如吡啶的堿存在下的酸酐，像乙酸酸酐。
在本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常條件下進(jìn)行COOH基團(tuán)的可能酯化反應(yīng)或成鹽作用。
在通常的條件下進(jìn)行COOH基的可能酰胺化作用。對酸的官能衍生物，例如對稱或混合酸酐，可以使用伯胺或仲胺。
本發(fā)明的目的產(chǎn)品具有有益的藥理學(xué)性質(zhì)觀察到它們尤其具有蛋白激酶的抑制性質(zhì)。
在這些蛋白激酶中，特別可以列舉IGF1R。
下面實驗部分提到的試驗說明了本發(fā)明產(chǎn)品對這樣一些蛋白激酶的抑制活性。
這些性質(zhì)因此使得本發(fā)明通式(I)產(chǎn)品可用作治療惡性腫瘤的藥物。
式(I)產(chǎn)品也可以用于獸醫(yī)領(lǐng)域。
因此，本發(fā)明的目的是在藥學(xué)上可接受的通式(I)產(chǎn)品作為藥物的用途。
特別地，本發(fā)明的目的是式(I)產(chǎn)品作為藥物的用途，其產(chǎn)品名稱如下2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-(4-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙醇，2-(1-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙醇，1′-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-[1，4′]聯(lián)吡啶，1-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-哌啶-3-醇，2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-全氫-1，4-二吖庚因-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-1-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙酮，2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-1-噻唑烷-3-基-乙酮，4-{[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙?；鶀-1-甲基-哌嗪-2-酮，4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈，4-氯-2-[5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-(1-{2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-5，6-二甲氧基-吲哚-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙醇，4-氯-2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈，2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-(5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基)-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-1-嗎啉-4-基-乙酮，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-1-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-乙酮，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮，1-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-乙酮，(3aS，6aS)-5-{2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-乙?；鶀-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1-酮三氟乙酸鹽，2-{5-甲氧基-1-甲基-6-[3-(4-甲基-全氫-1，4-二吖庚因-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(4-哌啶基哌啶-1-基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{5-甲氧基-1-甲基-6-[2-(2-吡咯烷基-乙基氨基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(2-哌啶基-乙基氨基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，以及它們的前藥，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與藥學(xué)上可接受的無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
特別地，本發(fā)明的目的是式(I)產(chǎn)品作為藥物的用途，其產(chǎn)品名稱如下2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-(4-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙醇，2-(1-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙醇，1′-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-[1，4′]聯(lián)吡啶，1-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基對客}-哌啶-3-醇，2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-全氫-1，4-二吖庚因-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-1-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙酮，2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-1-噻唑烷-3-基-乙酮，4-{[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙?；鶀-1-甲基-哌嗪-2-酮，4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈，4-氯-2-[5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-(1-{2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-5，6-二甲氧基-吲哚-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙醇，4-氯-2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈，2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-(5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基)-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-1-嗎啉-4-基-乙酮，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-1-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-乙酮，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮，1-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-乙酮，(3aS，6aS)-5-{2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-乙?；鶀-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1-酮三氟乙酸鹽，2-{5-甲氧基-1-甲基-6-[3-(4-甲基-全氫-1，4-二吖庚因-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(4-哌啶基哌啶-1-基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{5-甲氧基-1-甲基-6-[2-(2-吡咯烷基-乙基氨基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(2-哌啶基-乙基氨基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，以及它們的前藥，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與藥學(xué)上可接受的無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
這些產(chǎn)品可以通過胃腸外、口、經(jīng)舌、直腸或局部途徑給藥。
本發(fā)明還有一個目的是藥物組合物，其特征在于它含有至少一種通式(I)藥物作為活性組分。
這些組合物可以是可注射液或懸液、片劑、包衣片劑、膠囊、糖漿、栓劑、乳劑、軟膏和洗劑劑型。按照通常的方法可以制備這些藥物劑型。可以把該活性組分加到這些組合物通常使用的賦形劑中，例如含水或非水賦形劑、滑石、阿拉伯樹膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、椰子油、動物或植物源脂肪、石蠟衍生物、乙二醇類、各種潤濕劑、分散劑或乳化劑、防腐劑。
根據(jù)治療患者與所涉及的疾病而可改變的通常劑量例如可以是每人每天口服10mg-500mg。
本發(fā)明于是涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽，在制備用于抑制蛋白激酶類活性，特別是蛋白激酶活性的藥物的用途。
本發(fā)明于是涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其中該蛋白激酶是一種蛋白酪氨酸激酶。
本發(fā)明于是涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其中該蛋白激酶選自如下IGF1，Raf，EGF，PDGF，VEGF，Tie2，KDR，F(xiàn)ltl-3，F(xiàn)AK，Src，Abl，cKit，cdkl-9，Auroral-2，cdc7，Akt，Pdk，S6K，Jnk，IR，F(xiàn)LK-1，F(xiàn)GFR1，F(xiàn)GFR2，F(xiàn)GFR3，F(xiàn)GFR4，F(xiàn)GFR5，PLK，Pyk2。
本發(fā)明于是涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其中該蛋白激酶更特別地選自如下IGF1、cdc7、Auroral-2、Src、Jnk、FAK、KDR、IR、Tie2。
本發(fā)明于是涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其中該蛋白激酶是IGF1R。
本發(fā)明也涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其中該蛋白激酶是在細(xì)胞培養(yǎng)物中，這也用于哺乳動物中。
本發(fā)明于是涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療疾病的藥物中的用途，所述疾病的特征在于蛋白激酶活性不正常，特別是在哺乳動物中的這種用途。
本發(fā)明涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療疾病的藥物中的用途，所述疾病屬于下述組中血管增生紊亂、纖維變性紊亂、腎小球膜(mésangiales)細(xì)胞增生紊亂、代謝紊亂、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、血栓形成、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肌肉變性、腫瘤學(xué)疾病、癌。
本發(fā)明于是涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療腫瘤學(xué)疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明特別涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療癌的藥物中的用途。
在這些癌中，本發(fā)明對治療固體腫瘤與對治療耐細(xì)胞毒素劑的癌非常特別有意義。
在這些癌中，本發(fā)明非常特別涉及治療乳腺、胃、結(jié)腸、肺、卵巢、子宮、腦、腎、喉、淋巴系統(tǒng)、甲狀腺、泌尿生殖道、包括精囊和前列腺道的癌、骨癌、胰腺癌、黑色素瘤。
本發(fā)明對治療乳腺、結(jié)腸和肺癌還更特別有意義。
本發(fā)明還涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于化學(xué)治療癌的藥物中的用途。
作為用于化學(xué)治療癌的本發(fā)明藥物，本發(fā)明的式(I)產(chǎn)品可以單獨(dú)使用，或與化學(xué)治療或放射治療結(jié)合使用，或者與其它治療劑結(jié)合使用。
因此，本發(fā)明特別涉及如前面定義的藥物組合物，它們還含有抗癌化學(xué)治療的其它藥物活性組分。
這樣一些治療劑可以是通常使用的抗腫瘤劑。
作為已知的蛋白激酶抑制劑實例，特別可以列舉丁內(nèi)酯、flavopiridol、2-(2-羥基乙基氨基)-6-芐基氨基-9-甲基嘌呤、olomucine、Glivec以及Iressa。
本發(fā)明的式(I)產(chǎn)品于是與抗增生劑結(jié)合使用也是很有利的作為這樣一些抗增生劑實例，但不限于這個名單，可以列舉芳香酶抑制劑、抗雌激素藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活性劑、烷基化劑、組蛋白脫乙?；敢种苿?、法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、COX-2抑制劑、MMP抑制劑、mTOR抑制劑、抗腫瘤抗代謝物藥、鉑化合物、使蛋白激酶活性降低的化合物，還有抗-血管由來的化合物、促性腺激素釋放因子促效藥、抗-雄激素、bengamides、膦酸氫鹽和司徒曼布。
于是，作為抗微管劑的實例可以列舉例如taxoides、長春胺-生物堿、烷基化劑，例如環(huán)磷酰胺、DNA-插入劑，例如順-鉑，與拓?fù)洚悩?gòu)酶相互作用劑，例如喜樹堿與衍生物、氨慈那環(huán)素類，例如阿霉素，抗代謝藥類，例如5-氟尿嘧啶與衍生物和類似物。
因此，本發(fā)明涉及式(I)產(chǎn)品作為蛋白激酶抑制劑，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與藥學(xué)上可接受的無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
本發(fā)明特別涉及例如前面定義的式(I)產(chǎn)品作為IGF1R抑制劑。
合成本發(fā)明式(I)產(chǎn)品的起始產(chǎn)品可以是在本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員資料中已知的，已描述的，可從市場上獲得的，或是按照本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常方法制備得到的，或是根據(jù)這些所附流程所描述方法制備得到的。
更特別地，下面實驗部分采用本申請實施例1-175的制備方法說明了關(guān)于本發(fā)明流程所描述的合成方法。
下面涉及制備產(chǎn)品或制備藥物組合物的制備實施例闡釋本發(fā)明，而不限制其發(fā)明。
在下面的制備方法中，表征這些產(chǎn)品所采用的分析和純化方法如下質(zhì)譜法使用Finnigan SSQ7000譜儀，采用電子轟擊(IE)和/或化學(xué)解吸電離(IC)(反應(yīng)氣體氨)方法測定這些譜。
分析方法方法A除非另外明確指出，Micromass modèle LCT設(shè)備與HP1100設(shè)備聯(lián)用，進(jìn)行反相液相色譜與質(zhì)譜法的聯(lián)合分析(LC/MS)。使用HPG1315A二極管陣列檢測器在200-600nm波長范圍內(nèi)(DAD)與Sedex65光散射檢測器測量了產(chǎn)品的豐度。在180-800范圍內(nèi)進(jìn)行了質(zhì)譜取數(shù)。采用Micromass MassLynx軟件分析了這些數(shù)據(jù)。使用HypersilBDS C18，3μm(50×4.6mm)柱進(jìn)行分離，采用在含有0.05％(v/v)TFA的水中含有0.05％(v/v)三氟-乙酸(TFA)的5-90％乙腈線性梯度在3.5mn內(nèi)以流速1cm3/mn進(jìn)行洗脫?？偡治鰰r間，其中包括該柱再平衡時間，是7mn。
純化方法方法B一般而言，采用反相液相色譜與質(zhì)譜法的聯(lián)用(LC/MS)，同時采用Waters FractionsLynx系統(tǒng)，對所得到的化合物進(jìn)行純化，而這個系統(tǒng)是由Waters modèle 600梯度泵、Waters modèle 515再生泵、WatersReagent Manager稀釋泵、Waters modèle 2700自動注射器、兩個Rheodyne LabPro modèle閥、Waters modèle 996二極管陣列檢測器、Waters modèle ZMD質(zhì)譜儀和Gilson modèle 204餾分收集器組成的，這個系統(tǒng)用Waters FractionLynx軟件進(jìn)行控制。兩個WatersSymmetry柱(C18，5μm，19×50mm，定貨目錄186000210)交替進(jìn)行分離，一個柱是處于用含有0.07％(v/v)三氟乙酸的水/乙腈混合物95/5(v/v)的再生過程，其間另一個柱用于分離。通過在含有0.07％(v/v)三氟乙酸的水中含有0.07％(v/v)三氟乙酸的乙腈的線性梯度以流速10cm3/mn保證柱洗脫。在分離柱出口，使用LC Packing Accurate分離出千分之一的流出物，以流速0.5cm3/mn用甲醇稀釋，再送到這些檢測器，其中75％送到二極管陣列檢測器，而余下25％送到質(zhì)譜儀。把余下的流出物(999/1000)送到餾分收集器，在這里只要期望的產(chǎn)物質(zhì)量未被FractionLynx軟件檢測到就除去該流。把這些期望產(chǎn)物的分子式提供給FractionLynx軟件，檢測質(zhì)量信號符合離子[M+H]+和/或[M+Na]+時，該軟件就啟動收集該產(chǎn)物。在某些情況下，取決于LC/MS分析結(jié)果，檢測到相應(yīng)于[M+2H]++的強(qiáng)離子時，把相應(yīng)于計算分子量一半(MW/2)的值也提供給FractionLynx軟件。在這些條件下，檢測到離子[M+2H]++和/或[M+Na+H]++質(zhì)量信號時也啟動這種收集。把這些產(chǎn)物收集在配衡玻璃管中。
體積大于0.5cm3的溶液分兩次進(jìn)行純化，其它的溶液只是一次進(jìn)行純化。把這些餾分收集在預(yù)先貼標(biāo)簽和配衡的溶血管內(nèi)，使用僅僅裝有期望分子量化合物的這些管。
除非明確另外指出，這些純化使用的二元稀釋梯度如下

在本文中，參比方法“方法D”使用與前面描述的同樣設(shè)備，但采用下面的洗脫梯度。

在本文中，參比方法“方法E”使用與前面描述的同樣設(shè)備，但采用下面的洗脫梯度。

在本文中，參比方法“方法F”使用與前面描述的同樣設(shè)備，但采用下面的洗脫梯度。

在本文中，參比方法“方法G”使用與前面描述的同樣設(shè)備，但采用下面的洗脫梯度。

實施例12-(5，6-二甲氧基-1-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶三氟乙酸鹽以下述方式可以制備2-(5，6-二甲氧基-1-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶三氟乙酸鹽往10cm3用隔膜封閉的圓底燒瓶中，加入2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.5g；1.117mmol)在二甲基甲酰胺(5cm3)中的溶液，添加1-溴-2-氯乙烷(0.865g；0.5cm3；6.032mmol)。該反應(yīng)混合物在室溫下進(jìn)行攪拌，然后分33個相繼的份添加氫化鈉(0.1g；3.35mmol)。該反應(yīng)混合物變成綠色時，添加1-溴-2-氯乙烷(0.865g；0.5cm3；6.03mmol)。采用CCM(環(huán)己烷/乙酸乙酯50/50)跟蹤該反應(yīng)，直到起始產(chǎn)品消失。把該反應(yīng)混合物倒入20cm3水與飽和氯化銨溶液(20cm3)的混合物中。添加乙酸乙酯(50cm3)，然后進(jìn)行傾析，用乙酸乙酯(30cm3)提取。合并的提取物用飽和氯化銨溶液(30cm3)洗滌，用硫酸鎂干燥與減壓蒸發(fā)。把蒸發(fā)產(chǎn)物溶于環(huán)己烷/乙酸乙酯50/50混合物中，然后，在室溫下放置24小時。生成的固體進(jìn)行過濾，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物72/25(15cm3)洗滌，然后減壓干燥。得到的化合物采用LCMS純化(方法B)。
分離出2-[1-(2-氯-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.33g)，其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.30(s3H)；3.73(s3H)；3.90(s3H)；4.09(t，J＝6Hz；2H)；4.63(t，J＝6Hz2H)；6.76(s1H)；6.95(s1H)；7.26(d，J＝8.5Hz2H)；7.27(s1H)；7.32(dd，J＝8和5Hz1H)；7.55(s1H)；7.58(d，J＝8.5Hz2H)；7.96(dd，J＝8和1.5Hz1H)；8.38(dd，J＝5和1.5Hz1H)。
質(zhì)譜(IE)m/z＝509[M]+；m/z＝354[M- C7H7NSO2]+(基本峰)還分離出2-(5，6-二甲氧基-1-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶三氟乙酸鹽(0.042g)，其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)3.89(s3H)；3.93(s3H)；4.86(寬d，J＝8.5Hz1H)；5.32(寬d，J＝15.5Hz1H)；6.97(d，J＝2Hz1H)；7.11(dd，J＝8和5Hz1H)；7.46(s1H)；7.47(s1H)；7.63(dd，J＝15.5和8.5Hz1H)；7.99(寬d，J＝8Hz1H)；8.21(dd，J＝5和1.5Hz1H)；8.34(s1H)；11.96(mf1H)。
質(zhì)譜(IE)m/z＝319[M]+(基本峰)如專利WO 030006881A1所描述的那樣，得到2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
實施例2-79a)制備以下述方式可以制備2-[1-(2-碘-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶往10cm3圓底燒瓶中，加入實施例1描述的2-[1-(2-氯-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-]吡啶(0.331g；649μmol)和碘化鈉(0.195g；1.298mmol)在甲乙酮(5cm3)中的溶液。該反應(yīng)混合物加熱回流16小時。蒸發(fā)后，將其溶于水(15cm3)和乙酸乙酯(15cm3)的混合物中。
傾析并用乙酸乙酯(2×15cm3)提取后，有機(jī)提取物合并，用硫酸鎂干燥，再減壓蒸發(fā)。該蒸發(fā)殘留物采用硅膠柱色譜純化，使用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(50/50)洗脫。含有期望化合物的這些餾分進(jìn)行合并與蒸發(fā)，得到2-[1-(2-碘-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.24g；69％)其特征如下LC/MS分析tr＝3.9min，m/z＝601.99[M+H]+b)實施例2-79的烷基化往貼標(biāo)簽和配衡的玻璃管(1.2×10cm)中，加入上述胺在二甲基甲酰胺中的溶液，其濃度是每0.5cm3二甲基甲酰胺為90μmol。
將化合物2-[1-(2-碘-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶制成二甲基甲酰胺溶液，其濃度是每0.5cm3溶劑為30μmol。



在適于平行合成的反應(yīng)器中，分配0.5cm3每個前面制備的溶液以及每個孔0.5cm3前面描述的2-[1-(2-碘-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在二甲基-甲酰胺中的溶液，然后，添加0.01-0.015g碳酸鉀。這些反應(yīng)器用隔膜封閉，將它們置于80℃下軌道攪拌16小時。返回到室溫后，反應(yīng)器內(nèi)容物進(jìn)行過濾，然后采用反相液相色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用進(jìn)行純化(方法B)。餾分蒸發(fā)后，稱量和分析由反相液相色譜法與制備質(zhì)譜法聯(lián)用得到的結(jié)果，分離與鑒定可用于后續(xù)步驟的中間化合物。
c)實施例2-79的去甲苯磺?；瘜⑶懊娣蛛x的每種化合物溶于0.1g/cm3氫氧化鉀甲醇溶液(0.5cm3)中，然后封閉每個管，在室溫下攪拌60小時。每個管的內(nèi)容物進(jìn)行減壓蒸發(fā)，用蒸餾水(1.5cm3)稀釋，用二氯甲烷(3×0.9cm3)提取。有機(jī)提取物合并，用硫酸鎂干燥，在貼標(biāo)簽和配衡的玻璃管中過濾(1.2×10cm)，再蒸發(fā)。稱取蒸發(fā)后分離的化合物，用二甲基亞砜(0.5cm3)稀釋，然后以制備方式進(jìn)行反相液相色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用純化(方法B)。含有期望分子量化合物的餾分進(jìn)行蒸發(fā)，稱量和稀釋達(dá)到在二甲基亞砜中的濃度為10mM。采用反相液相色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用分析(方法A)鑒定和表征了這些期望的化合物。得到的結(jié)果匯集于下表中。






實施例80{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺三氟乙酸鹽a)以下述方式可以制備{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺三氟乙酸鹽將(2-{5，6-二甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吲哚-1-基}-乙基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺三氟乙酸鹽(0.0152g；22.46μmol)溶于氫氧化鉀甲醇溶液中(0.5cm3；0.1g氫氧化鉀/cm3甲醇)，然后，在室溫下攪拌48小時。蒸發(fā)后，該殘留物在攪拌下將該殘留物溶于0.7cm3二甲基亞砜和12N鹽酸水溶液混合物(50/50v/v)中。返回到室溫后添加二甲基亞砜(0.35cm3)，再采用反相液相色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用(方法B)進(jìn)行純化。含有期望化合物的這些餾分進(jìn)行合并與蒸發(fā)。
分離出{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺三氟乙酸鹽(0.0094g；80％)，其特征如下
LC/MS分析tr＝2.4min，m/z＝409.24[M+H]+b)以下述方式可以制備(2-{5，6-二甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吲哚-1-基}-乙基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺三氟乙酸鹽往5cm3圓錐形底的Weathon反應(yīng)器中加入2-[1-(2-氯-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-]吡啶(0.021g 50μmol)在N-甲基吡咯烷酮(0.5cm3)中的溶液，然后，添加2-甲氧基-N-甲胺(0.013g；150μmol)、碳酸鉀(0.021g；150μmol)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行攪拌，在70℃加熱一夜。返回到室溫后，過濾，蒸發(fā)至干，然后，將該殘留物溶于二甲基亞砜中，采用反相液相色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用(方法B)進(jìn)行純化。一些餾分在處理與蒸發(fā)后，分離出(2-{5，6-二甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吲哚-1-基}-乙基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺三氟乙酸鹽(0.015g；45％)，其特征如下LC/MS分析(方法B)tr＝5.6min，m/z＝563.35[M+H]+實施例812-[(3-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基氨基}-丙基)-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙醇三氟乙酸鹽a)以下述方式可以制備2-[(3-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基氨基}-丙基)-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙醇三氟乙酸鹽將2-[[3-(2-{5，6-二甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吲哚-1-基}-乙基氨基)-丙基]-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙醇三氟乙酸鹽(0.013g；17.6μmol)溶于氫氧化鉀甲醇溶液(0.5cm3；每cm3甲醇為0.1g氫氧化鉀)中，然后，在室溫下攪拌48小時。蒸發(fā)后，該殘留物在攪拌下溶于0.7cm3二甲基亞砜和12N鹽酸水溶液混合物(50/50v/v)。返回到室溫后，添加0.35cm3二甲基亞砜，再采用反相液相色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用(方法B)進(jìn)行純化。含有期望化合物的這些餾分進(jìn)行合并與蒸發(fā)，得到2-[(3-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基氨基}-丙基)-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙醇三氟乙酸鹽(0.005g；39％)，其特征如下LC/MS分析tr＝3.1min，m/z＝482.02[M+H]+b)以下述方式可以制備2-[[3-(2-{5，6-二甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吲哚-1-基}-乙基氨基)-丙基]-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙醇三氟乙酸鹽往5cm3圓錐形底的Weathon反應(yīng)器中，加入2-[1-(2-氯-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.02g，50μmol)在N-甲基吡咯烷酮(0.5cm3)中的溶液，然后添加N-(3-氨基丙基)二-乙醇胺(0.024g，150μmol)、碳酸鉀(0.021g，150μmol)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行攪拌，并在70℃加熱一夜。返回到室溫后，過濾與蒸發(fā)至干，然后，將該殘留物溶于二甲基亞砜中，并采用反相液相色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用(方法B)進(jìn)行純化。一些餾分在處理與蒸發(fā)后，分離出2-[[3-(2-{5，6-二甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吲哚-1-基}-乙基氨基)-丙基]-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙醇三氟乙酸鹽(0.013g，35％)其特征如下LC/MS分析(方法B)tr＝5min，m/z＝636.43[M+H]+實施例822-(4-{3-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-乙醇三氟乙酸鹽a)以下述方式可以制備2-(4-{3-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-乙醇三氟乙酸鹽往溶血管(1.3×10cm)中加入2-[4-(3-{5，6-二甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吲哚-1-基}-丙基)-哌嗪-1-基]-乙醇三氟乙酸鹽(0.038g；52.2μmol)在氫氧化鉀甲醇溶液(3cm3，每cm3甲醇為0.1g氫氧化鉀)中的溶液，然后，在20℃攪拌72小時。生成的固體進(jìn)行過濾，然后，采用反相液相色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用進(jìn)行純化(方法E)。含有期望化合物的這些餾分合并，再減壓蒸發(fā)，得到2-(4-{3-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-丙基)-哌嗪-1-基)-乙醇三氟乙酸鹽(0.022g；90％)其特征如下LC/MS分析tr＝2.7min，m/z＝464.29[M+H]+b)以下述方式可以制備2-[4-(3-{5，6-二甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吲哚-1-基}-丙基)-哌嗪-1-基]-乙醇三氟乙酸鹽往溶血管(1.3×10cm)中加入2-[1-(3-碘-丙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.04g；65μmol)在二甲基甲酰胺(0.5cm3)中的溶液，然后，相繼添加碳酸鉀(0.027g；195μmol)和N-(2-羥基乙基)哌嗪(0.025g；195μmol)。該反應(yīng)器在60℃攪拌16小時。返回到21℃與過濾后，得到的溶液采用反相液相色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用(方法B)進(jìn)行純化。含有期望化合物的這些餾分合并，然后減壓蒸發(fā)，得到2-[4-(3-{5，6-二甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吲哚-1-基}-丙基)-哌嗪-1-基]-乙醇三氟乙酸鹽(0.038g，69％)，它原樣用于后續(xù)步驟。
c)以下述方式可以制備2-[1-(3-碘-丙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶往50cm3單頸瓶中，在回流下加入2-[1-(3-氯-丙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.395g；753.8μmol)和碘化鈉(0.169g；1.13mmol)在甲乙酮(10cm3)中的溶液。16小時后，添加碘化鈉(0.169g；1.13mmol)，再保持回流5小時。該反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓蒸發(fā)，再將該殘留物溶于50cm3乙酸乙酯中，轉(zhuǎn)移到安瓿進(jìn)行傾析，用蒸餾水洗滌兩次，每次30cm3。有機(jī)提取物用硫酸鎂干燥，過濾與減壓蒸發(fā)，得到粗制化合物，它采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化(10g，硅膠20-40μm)，使用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(70/30；v/v)以10cm3/min洗脫。含有期望化合物的這些餾分合并與蒸發(fā)，得到2-[1-(3-碘-丙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈無定形固體狀(0.287g，62％)，其特征如下
質(zhì)譜(IE)m/z＝615[M]+；m/z＝460[M-C7H7NSO2]+；m/z＝333[460-I]+(基本峰)d)以下述方式可以制備2-[1-(3-氯-丙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶往保持在氬氣下的25cm3三頸瓶中，加入2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b](0.447g；998μmol)在二甲基甲酰胺(10cm3)中的溶液，然后添加氫化鈉(0.0898g；2.99mmol)。在21℃攪拌10分鐘，然后添加1-溴-3-氯丙烷(0.514g；2.99mmol)。該反應(yīng)在這個溫度下繼續(xù)進(jìn)行1.5小時。把該反應(yīng)混合物倒入100cm3水中，然后用乙酸乙酯提取三次，每次50cm3。有機(jī)提取物合并，用50cm3飽和氯化銨溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。分離出油，它在異丙醚中研磨。生成的固體進(jìn)行過濾。分離出2-[1-(3-氯-丙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈白色固體狀(0.395g；75.5％)，其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.30(s3H)；2.31(mt2H)；3.66(t，J＝6.5Hz2H)；3.74(s3H)；3.90(s3H)；4.41(寬t，J＝6.5Hz2H)；6.79(s1H)；6.96(s1H)；7.21(s1H)；7.26(寬d，J＝8.5Hz2H)；7.32(dd，J＝8和5Hz1H)；7.51(s1H)；7.58(d，J＝8.5Hz2H)；7.96(dd，J＝8和1.5Hz1H)；8.37(dd，J＝5和1.5Hz1H)。
質(zhì)譜(IE)m/z＝523[M]+；m/z＝368[M- C7H7NSO2]+(基本峰)如專利WO 03000688 A1中所描述的那樣制備了2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
實施例832-{5，6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基-全氫-1，4-二吖庚因-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶三氟乙酸鹽a)可以與前面(實施例82a)相同的方式制備2-{5，6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基-全氫-1，4-二吖庚因-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶三氟乙酸鹽，但使用2-{5，6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基-全氫-1，4-二吖庚因-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-基}-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶三氟乙酸鹽(0.053g，63.9μmol)。于是得到2-{5，6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基-全氫-1，4-二吖庚因-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶三氟乙酸鹽(0.023g，45％)，其特征如下LC/MS分析tr＝2.8min，m/z＝448.30[M+H]+b)可以與前面(實施例82b)相同的方式制備2-{5，6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基-全氫-1，4-二吖庚因-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-基}-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶三氟乙酸鹽，但使用2-[1-(3-碘-丙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.04g，65μmol)、碳酸鉀(0.027g，195μmol)和1-甲基均哌嗪(0.022g，195μmol)，得到2-{5，6-二甲氧基-1-[3-(4-甲基-全氫-1，4-二吖庚因-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-基}-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶三氟乙酸鹽(0.053g，98％)，它可原樣用于后續(xù)步驟。
c)根據(jù)實施例82c制備2-[1-(3-碘-丙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
實施例84-87步驟1烷基化稱取在下表列舉的胺并加到二甲基甲酰胺溶液中(濃度為在0.5cm3二甲基甲酰胺中120μmol)。

往適合平行合成的反應(yīng)器中分配0.5cm3每種胺溶液，然后添加碳酸鉀(每孔0.017g)，最后每個反應(yīng)器分配40μmol 2-[1-(3-碘-丙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(實施例82c)在二甲基甲酰胺(0.5cm3)中的溶液。封閉calypso反應(yīng)器，然后置于軌道攪拌下在50℃攪拌16小時。在返返回到20℃后，上述得到的溶液采用反相液相色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用(方法B)進(jìn)行純化。在蒸發(fā)、稱量、稀釋與采用反相液相色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用(方法A)分析后，分離出期望化合物，它們可以用于后續(xù)步驟。
步驟2去保護(hù)前面得到的每種化合物可用1cm3氫氧化鉀甲醇溶液(每cm3甲醇為0.1g氫氧化鉀)在21℃處理48小時。這些溶液進(jìn)行減壓蒸發(fā)，然后將得到的固體溶于二甲基亞砜(0.5cm3)中。往如此得到的溶液添加0.5cm35M鹽酸水溶液，然后，這些得到的化合物采用兩次相繼的反相液相色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用(方法E)進(jìn)行純化。一些餾分在處理與采用反相液相色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用(方法A)分析后，鑒定與表征出下述化合物

實施例882-[5，6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶a)以下述方式制備2-[5，6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在溫度約20℃下，往3.1cm3氫氧化鉀甲醇溶液(0.1g/cm3；1.78M)添加0.080g 2-[5，6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。該反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行在這個溫度下攪拌5小時。該反應(yīng)介質(zhì)然后在50℃加熱4小時。冷卻后，生成的固體用燒結(jié)玻璃過濾器過濾，然后用甲醇洗滌兩次，每次3cm3，再用水洗滌5次，每次5cm3。固體在真空干燥箱(35℃)中進(jìn)行干燥。于是得到0.019g 2-[5，6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下
1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)3.29(s3H)；3.73(t，J＝5Hz2H )；3.87(s3H)；3.90(s3H)；4.37(寬t，J＝5Hz2H)；6.79(寬s1H)；7.03(dd，J＝8和5Hz1H)；7.22(s1H)；7.44(s1H)；7.87(寬d，J＝8Hz1H)；7.87(s1H)；8.03(dd，J＝5和1.5Hz1H)；11.79(寬s1H)。
質(zhì)譜(IE)m/z＝351[M+H]+(基本峰)b)以下述方式制備2-[5，6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶往0.1g 2-[5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在2.5cm3無水二甲基甲酰胺中的溶液，在氬氣惰性氣氛與溫度約20℃下，添加0.01g氫化鈉(60％)。在這個溫度下保持?jǐn)嚢?0分鐘。添加0.023cm3溴乙基甲醚。該反應(yīng)介質(zhì)在相同溫度下攪拌16小時。添加3cm3水和3cm3乙酸乙酯。傾析后，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮。得到的殘留物采用閃式填充色譜柱進(jìn)行純化(硅膠，二氯甲烷作為洗脫劑)。含有該產(chǎn)物的餾分進(jìn)行減壓濃縮。于是得到0.082g 2-[5，6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下質(zhì)譜(EI)m/z＝505[M]+；m/z＝350(基本峰)根據(jù)專利WO 03000688 A1所描述的方法制備2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶化合物。
實施例892-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙醇a)以下述方式制備2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙醇
往0.18g 2-{5，6-二甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吲哚-1-基}-乙醇在10cm3甲醇中的溶液，在溫度約20℃下添加1.65cm35N氫氧化鉀水溶液。該反應(yīng)介質(zhì)加熱回流4小時。冷卻后，生成的固體用燒結(jié)玻璃過濾器進(jìn)行過濾，用甲醇洗滌兩次，每次3cm3，然后用水洗滌5次，每次5cm3。固體采用閃式填充色譜法進(jìn)行純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇，以體積計95/05，作為洗脫劑)。得到0.045g 2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙醇，其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)3.80(mf2H)；3.87(s3H)；3.91(s3H)；4.26(寬t，J＝5.5Hz2H)；5.00(mf1H)；6.78(d，J＝2Hz1H)；7.03(dd，J＝8和5Hz1H)；7.19(s1H)；7.45(s1H)；7.87(寬d，J＝8Hz1H)；7.89(s1H)；8.13(dd，J＝5和1.5Hz1H)；11.78(寬s1H)。
質(zhì)譜(IE)m/z＝337[M]+(基本峰)b)以下述方式制備2-{5，6-二甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吲哚-1-基}-乙醇在氫氣惰性氣氛與溫度約20℃下，往0.46g 2-[5，6-二甲氧基-1-(2-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在9.5cm3無水四氫呋喃中的溶液中，滴加1.52cm3四丁基氟化銨(TBAF)。該反應(yīng)介質(zhì)在相同的溫度下攪拌6小時。該反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行減壓濃縮。得到的殘留物采用閃式色譜法進(jìn)行純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇，以體積計98/02，作為洗脫劑，氬氣)。含有該產(chǎn)物的餾分進(jìn)行減壓濃縮。于是得到0.187g 2-{5，6-二甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吲哚-1-基}-乙醇，其特征如下
1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.30(s3H)；3.74(s3H)；3.83(mt2H)；3.88(s3H)；4.30(t，J＝6Hz2H)；5.00(mf1H)；6.75(s1H)；6.95(s1H)；7.20(s1H)；7.25(寬d，J＝8Hz2H)；7.31(dd，J＝8和5Hz1H)；7.50(s1H)；7.58(d，J＝8Hz2H)；7.95(dd，J＝8和1.5Hz1H)；8.37(dd，J＝5和1.5Hz1H)。
c)以下述方式制備2-[5，6-二甲氧基-1-(2-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶)在氬氣惰性氣氛與溫度約20℃下，往0.5g 2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在12.5cm3無水二甲基甲酰胺中的溶液中，添加0.049g氫化鈉(60％)。在這個溫度下保持?jǐn)嚢?0分鐘。添加0.264cm32-叔-丁基二甲基-甲硅烷氧基-乙基溴。該反應(yīng)介質(zhì)在相同溫度下攪拌16小時。添加25cm3水和20cm3乙酸乙酯。傾析后，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮。得到的殘留物采用閃式色譜法進(jìn)行純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇，以體積計98/02，作為洗脫劑，氬氣)。含有該產(chǎn)物的餾分進(jìn)行減壓濃縮。于是得到0.47g 2-[5，6-二甲氧基-1-(2-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-乙基)-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下質(zhì)譜(IE)m/z＝605[M]+；m/z＝450(基本峰)根據(jù)專利WO 03000688A1所描述的方法制備2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶化合物。
實施例903-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-丙醇a)按照實施例88a所描述的操作方式制備3-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-丙醇，但使用0.24g 3-[5，6-二甲氧基-3-(1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-丙醇和9.3cm3氫氧化鉀甲醇溶液(0.1g/cm3；1.78M)。采用閃式填充色譜法純化后(硅膠，二氯甲烷/甲醇，以體積計98/02，作為洗脫劑)，得到0.103g 3-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-丙醇，其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)1.99(mt2H)；3.48(mt2H)；3.88(s3H)；3.92(s3H)；4.27(寬t，J＝7Hz2H)；4.66(寬t，J＝5Hz1H)；6.78(d，J＝2Hz1H)；7.03(dd，J＝8和5Hz1H)；7.17(s1H)；7.45(s1H)；7.87(s1H)；7.87(dd，J＝8和1.5Hz1H)；8.13(dd，J＝5和1.5Hz1H)；11.73(mf1H)。
質(zhì)譜(EI)m/z＝351[M]+(基本峰)b)按照實施例89b所描述的操作方式制備3-{5，6-二甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吲哚-1-基}-丙醇和2-[5，6-二甲氧基-1-(3-氟丙基)-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.605g 2-[5，6-二甲氧基-1-(3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-丙基)-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和1.95cm3四丁基氟化銨(TBAF)。采用閃式色譜法純化后(硅膠，二氯甲烷/甲醇，以體積計98/02，作為洗脫劑，氬氣)，得到0.243g 3-{5，6-二甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吲哚-1-基}-丙醇，其特征如下質(zhì)譜(EI)m/z＝505[M]+(基本峰)和0.046g 2-[5，6-二甲氧基-1-(3-氟丙基)-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下質(zhì)譜(EI)m/z＝507[M]+(基本峰)
c)按照實施例89c所描述的操作方式制備2-[5，6-二甲氧基-1-(3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-丙基)-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.285cm32-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-丙基溴和0.5g 2-[5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶與0.049g氫化鈉(60％)。采用閃式色譜法純化后(硅膠，二氯甲烷/甲醇，以體積計98/02，作為洗脫劑，氬氣)，得到0.605g 2-[5，6-二甲氧基-1-(3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-丙基)-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下質(zhì)譜(IE)m/z＝619[M]+(基本峰)根據(jù)專利WO 03000688A1所描述的方法制備2-(5，6-二甲氧基-1-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
實施例912-[1-(3-氟-丙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶按照實施例88a所描述的操作方式制備2-[1-(3-氟-丙基)-5，6-二甲氧基-1-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.042g 2-[5，6-二甲氧基-1-(3-氟丙基)-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和1.63cm35N氫氧化鉀水溶液。采用閃式色譜法純化后(硅膠，二氯甲烷/甲醇，以體積計98/02，作為洗脫劑)，得到0.008g 2-[1-(3-氟-丙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.22(dt，J＝26和6.5Hz2H)；3.88(s3H)；3.91(s3H)；4.33(t，J＝6.5Hz2H)；4.52(dt，J＝48和6.5Hz2H)；6.80(寬d，J＝2Hz1H)；7.04(dd，J＝8和5Hz1H)；7.18(s1H)；7.45(s1H)；7.88(寬dd，J＝8和1.5Hz1H)；7.89(s1H)；8.14(dd，J＝5和1.5Hz1H)；11.78(寬s1H)。
質(zhì)譜(EI)m/z＝353[M]+(基本峰)
實施例923-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-丙酸a)按照實施例88a所描述的操作方式制備3-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-丙酸，但使用1g 3-[5，6-二甲氧基-3-(1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-丙酸甲酯和74cm3氫氧化鉀甲醇溶液(0.1g/cm3；1.78M)。得到0.601g 3-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-丙酸，其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.82(t，J＝6.5Hz2H)；3.88(s3H)；3.90(s3H)；4.44(t，J＝6.5Hz2H)；6.78(寬d，J＝2Hz1H)；7.03(dd，J＝8和5Hz1H)；7.22(s1H)；7.44(s1H)；7.86(寬d，J＝8Hz1H)；7.87(s1H)；8.13(寬dd，J＝5和1.5Hz1H)；11.78(寬s1H)。
質(zhì)譜(IE)m/z＝365[M]+(基本峰)b)以下述方式制備3-{5，6-二甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吲哚-1-基}-丙酸甲酯在氬氣惰性氣氛與溫度約20℃下，往1g 2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在20cm3無水二甲基甲酰胺中的溶液中，滴加0.34g碳酸鉀和0.243cm3丙烯酸甲酯。該反應(yīng)介質(zhì)在相同的溫度下攪拌16小時。添加20cm3水和20cm3乙酸乙酯。傾析后，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮。采用閃式色譜法純化后(硅膠，二氯甲烷作為洗脫劑，氬氣)，含有該產(chǎn)物的餾分進(jìn)行減壓濃縮。于是得到1g 3-{5，6-二甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吲哚-1-基}-丙酸甲酯，其特征如下質(zhì)譜(IE)IE m/z＝533[M]+(基本峰)，m/z＝378根據(jù)專利WO 03000688 A1所描述的方法制備2-[5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶化合物。
實施例933-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-1-嗎啉-4-基-丙烷-1-酮以下述方式制備3-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-1-嗎啉-4-基-丙烷-1-酮在氬氣惰性氣氛與溫度約20℃下，往0.035g 3-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-丙酸在3cm3二甲基甲酰胺中的溶液中，添加0.036g O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸鹽。該反應(yīng)介質(zhì)在這個溫度下攪拌1小時。添加0.01cm3嗎啉，再添加0.017cm3二異丙基乙胺。在同樣溫度下攪拌3小時后，添加10cm3水和10cm3乙酸乙酯。傾析后，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮。得到的殘留物采用閃式填充色譜法純化后(硅膠，二氯甲烷/甲醇，以體積計98/02，作為洗脫劑)。含有該產(chǎn)物的餾分進(jìn)行減壓濃縮。于是得到0.025g 3-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-1-嗎啉-4-基-丙烷-1-酮，其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.90(t，J＝6.5Hz2H)；從3.30到3.55(mt8H)；3.88(s3H)；3.90(s3H)；4.47(寬t，J＝6.5Hz2H)；6.78(d，J＝2Hz1H)；7.03(dd，J＝8和5Hz1H)；7.19(s1H)；7.44(s1H)；7.86(s1H)；7.87(寬d，J＝8Hz1H)；8.13(dd，J＝5和1.5Hz1H)；11.78(寬s1H)。
質(zhì)譜(IE)m/z＝434[M]+(基本峰)實施例942-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-1-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙酮a)按照實施例93所描述的操作方式制備2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-1-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙酮，但使用0.2g 2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙酸和0.07g 4-羥基哌啶。采用閃式填充色譜法純化后(硅膠，二氯甲烷/甲醇，以體積計98/02，作為洗脫劑)，得到0.096g 2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-1-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙酮，其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)從1.20到1.55(mt2H)；從1.70到1.95(mt2H)；3.12和從3.20到3.45(分別地寬t，J＝11Hz和mt2H，總體)；從3.75到4.00(mt2H)；3.78(mt1H)；3.84(s3H)；3.91(s3H)；4.81(d，J＝3.5Hz1H)；5.21(限定的AB，J＝16.5Hz2H)；6.79(d，J＝2Hz1H)；7.03(dd，J＝8和5Hz1H)；7.10(s1H)；7.46(s1H)；7.76(s1H)；7.88(dd，J＝8和1.5Hz1H)；8.13(dd，J＝5和1.5Hz1H)；11.76(寬s1H)。
質(zhì)譜(IE)m/z＝434[M]+(基本峰)b)按照實施例88a所描述的操作方式制備2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙酸，但使用1g-2-{5，6-二甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吲哚-1-基}-乙酸叔-丁基酯和73cm3氫氧化鉀甲醇溶液(0.1g/cm3；1.78M)。得到0.701g 2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙酸，其特征如下質(zhì)譜(IE)m/z＝351[M]+(基本峰)c)按照實施例89c所描述的操作方式制備2-{5，6-二甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁基酯，但使用1.91g溴乙酸叔-丁基酯和4g 2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。4.5g 2-{5，6-二甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁基酯，其特征如下質(zhì)譜(IC)m/z＝562[M+H]+(基本峰)實施例952-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-1-噻唑烷-3-基-乙酮按照實施例93所描述的操作方式制備2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-1-噻唑烷-3-基-乙酮，但使用0.2g 2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙酸和0.061g噻唑烷。得到0.133g2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-1-噻唑烷-3-基-乙酮，其特征如下1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，在373K的溫度，以ppm計的δ)3.16(mf2H)；從3.85到3.95(mt2H)；3.86(s3H)；3.90(s3H)；4.66(寬s2H)；5.16(s2H)；6.72(d，J＝1.5Hz1H)；7.01(dd，J＝8和4.5Hz1H)；7.11(s1H)；7.49(s1H)；7.76(s1H)；7.86(dd，J＝8和1.5Hz1H)；8.13(dd，J＝4.5和1.5Hz1H)；11.45(mf1H)。
質(zhì)譜(IE)m/z＝422[M]+(基本峰)實施例964-{[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙?；鶀-1-甲基-哌嗪-2-酮按照實施例93所描述的操作方式制備4-{[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙?；鶀-1-甲基-哌嗪-2-酮，但使用0.1g 2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙酸和0.039g 1-甲基-哌嗪-2-酮。得到0.088g 4-{[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-1-甲基-哌嗪-2-酮，其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)。在室溫下，我們觀察到旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物50/50。
*2.94和2.96(2s3H，總體)；3.39和3.54(2mts2H，總體)；3.75和3.91(2mts2H，總體)；3.85(s3H)；3.91(s3H)；4.07和4.34(2寬s2H，總體)；5.25和5.30(2寬s2H，總體)；6.79(d，J＝1.5Hz1H)；7.04(dd，J＝8和5Hz1H)；7.13和7.15(2寬s1H，總體)；7.46(s1H)；7.71和7.74(2s1H，總體)；7.88(寬d，J＝8Hz1H)；8.14(dd，J＝5和1.5Hz1H)；11.79(mf1H)。
質(zhì)譜(IE)m/z＝447[M]+(基本峰)實施例974-氯-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶a)按照實施例89a所描述的操作方式制備4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用2.8g 4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和25.5cm35N氫氧化鉀水溶液。得到1.81g 4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)3.86(s3H)；3.89(s3H)；3.92(s3H)；6.73(s1H)；7.16(d，J＝5Hz1H)；7.17(s1H)；7.46(s1H)；7.86(s1H)；8.09(d，J＝5Hz1H)；12.16(mf1H)。
質(zhì)譜(IE)m/z＝341[M]+(基本峰)b)按照實施例89c所描述的操作方式制備4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用7.1g 4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和1.10cm3碘甲烷。采用閃式色譜法純化后(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷，以體積計40/60，作為洗脫劑，氬氣)，得到5.69g 4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下質(zhì)譜(IE)m/z＝495[M]+m/z＝340(基本峰)c)以下述方式制備4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在氬氣惰性氣氛與溫度約20℃下，往10g 1-(甲苯-4-磺?；?-1H-2-碘-4-氯-吡咯并[2，3-b]吡啶、245cm3無水二甲基甲酰胺和7.42g 1-叔-丁氧基羰基-5，6-二甲氧基吲哚-3-硼酸的溶液中，添加67cm3飽和碳酸氫鈉水溶液和1.34g四(三苯基膦)鈀。該反應(yīng)介質(zhì)在130℃加熱45分鐘。冷卻后，該反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行減壓濃縮。得到的油用300cm3水和300cm3乙酸乙酯回收。傾析后，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮。得到的殘留物采用閃式色譜法進(jìn)行純化(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷，以體積計40/60，作為洗脫劑，氬氣)。含有該產(chǎn)物的餾分進(jìn)行減壓濃縮。于是得到7.52g 4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下質(zhì)譜(IE)m/z＝481[M]+；m/z＝326(基本峰)根據(jù)專利WO 03000688A1所描述的方法制備1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-2-碘-4-氯-吡咯并[2，3-b]吡啶和1-叔-丁氧基-羰基-5，6-二甲氧基吲哚-3-硼酸化合物。
實施例982-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈a)以下述方式可以制備2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈0.14g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈在1.3cm35N氫氧化鉀水溶液和5cm3甲醇中的懸浮液在溫度約60℃下加熱約30分鐘。在返回到約20℃后，不溶物進(jìn)行脫水、用水洗滌直到中性pH。不溶物采用硅膠柱閃式色譜純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2，以體積計)]。得到0.05g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈，呈固體狀，其特征如下CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2，體積)]Rf＝0.171H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)3.87(s3H)；3.89(s3H)；3.92(s3H)；6.87(寬s1H)；7.17(s1H)；7.44(寬d，J＝5Hz1H)；7.49(寬s1H)；7.95(s1H)；8.25(d，J＝5Hz1H)；12.44(mf1H)。
質(zhì)譜(EI)m/z＝332[M]+(基本峰)；m/z＝317[M-CH3]+；m/z＝289；[m/z＝317-CO]+b)以下述方式可以制備2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈在約15分鐘內(nèi)，0.2g 4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、0.084g氰化鋅、0.013g鋅粉在20cm3N，N-二甲基乙酰胺中的懸浮液在用氬氣脫氣后，往其中添加0.029g[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)。該反應(yīng)混合物在溫度約150℃下加熱約2.5小時。在返回到約20℃后，該反應(yīng)混合物用硅藻土進(jìn)行過濾，不溶物用100cm3二氯甲烷洗滌。濾液用水洗滌三次，每次100cm3，用硫酸鎂干燥，過濾和減壓濃縮至干(13kPa)。該殘留物采用硅膠柱閃式色譜純化[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(50/50，以體積計)]。得到0.14g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈，呈漆狀，其特征如下CCM硅膠[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(50/50，以體積計)]＝Rf 0.40質(zhì)譜(EI)m/z＝486[M]+；m/z＝331[M-C7H7O2S]+(基本峰)；m/z＝316[331-CH3]+；m/z＝155[C7H7O2S+]；m/z＝91[C7H7+]如實施例97b所描述的那樣制備4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
實施例994-氯-2-[5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶a)以下述方式可以制備4-氯-2-[5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在約2小時內(nèi)，將0.54g 4-氯-2-[5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和1.8g氫氧化鉀在18cm3甲醇中的溶液升溫到約60℃。返回到約20℃后，該沉淀進(jìn)行脫水，用甲醇洗滌兩次，每次3cm3，用水洗滌三次，每次5cm3，然后在烘箱中在減壓(13kPa)與溫度約40℃下干燥約8小時。得到0.241g 4-氯-2-[5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈固體狀，其特征如下熔點(diǎn)240℃(Banc-K_fler)1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.48(t，J＝4.5Hz4H)；2.74(t，J＝6.5Hz2H)；3.49(t，J＝4.5Hz4H)；3.87(s3H)；3.89(s3H)；4.32(寬t，J＝6.5Hz2H)；6.71(s1H)；7.14(d，J＝5Hz1H)；7.20(s1H)；7.42(s1H)；7.92(s1H)；8.07(d，J＝5Hz1H)；12.13(mf1H)。
質(zhì)譜(EI)m/z＝440[M]+(基本峰)；m/z＝340[M-C5H10NO]+；m/z＝100[C5H10NO]+b)以下述方式可以制備4-氯-2-[5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶1g 4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、0.655g 4-(2-氯-乙基)-嗎啉鹽酸鹽和1.11g碳酸鉀在10cm3二甲基甲酰胺中的懸浮液在約95℃加熱約3小時。冷卻到溫度約20℃后，把該反應(yīng)混合物倒入20cm3水中，用乙酸乙酯提取三次，每次100cm3。合并的有機(jī)相用100cm3飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾與減壓(13kPa)濃縮至干。該殘留物采用硅膠柱閃式色譜純化[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(90/10，以體積計)]。得到0.54g 4-氯-2-[5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈固體狀，其特征如下CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2，以體積計)]Rf＝0.18質(zhì)譜(EI)m/z＝594[M]+；m/z＝481[M-C6H11NO]+；m/z＝439[M- C7H7O2S]+；m/z＝326[m/z＝481-C7H7O2S]+；m/z＝100[C5H10NO+](基本峰)如實施例97c所描述的那樣制備4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
實施例1002-(1-{2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-h]吡啶-2-基)-5，6-二甲氧基-吲哚-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙醇a)可如實施例99a所描述的那樣制備2-(1-{2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-5，6-二甲氧基-吲哚-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙醇，但使用0.160g 2-[1-(2-{3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-5，6-二甲氧基-吲哚-1-基}-乙基)-哌啶-4-基]-乙醇、0.58g氫氧化鉀在10cm3甲醇中的溶液。在硅膠柱閃式色譜[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(80/20，以體積計)]后于是得到0.078g 2-(1-{2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-5，6-二甲氧基-吲哚-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙醇，呈固體狀，其特征如下熔點(diǎn)200℃(K_fler)
1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)從1.00到1.25(mt2H)；從1.25到1.40(mt3H)；1.63(很寬d，J＝13Hz2H)；1.99(寬t，J＝11.5Hz2H)；2.70(t，J＝6.5Hz2H)；2.93(寬d，J＝11.5Hz2H)；3.43(mf2H)；3.88(s3H)；3.90(s3H)；4.32(mt3H)；6.71(寬s1H)；7.15(d，J＝5Hz1H)；7.20(s1H)；7.42(s1H)；7.92(s1H)；8.07(d，J＝5Hz1H)；12.16(mf；1H)。
質(zhì)譜(EI)m/z＝482[M]+；m/z＝142[C8H16NO]+(基本峰)b)以下述方式可以制備2-[1-(2-{3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-5，6-二甲氧基-吲哚-1-基}-乙基)-哌啶-4-基]-乙醇將0.280g 4-氯-2-[1-(2-碘-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、0.061g碳酸鉀、0.114g 2-哌啶-4-基-乙醇在30cm3乙腈中的懸浮液升溫到溫度約60℃。在在這個溫度加熱約5小時后，再添加0.061g碳酸鉀和0.114g 2-哌啶-4-基-乙醇，該混合物在這個溫度下攪拌約2小時。在返回到溫度約20℃后，該混合物減壓(13kPa)濃縮至干，再用50cm3水溶解，用二氯甲烷提取三次，每次40cm3。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾與減壓(13kPa)濃縮至干。該殘留物采用硅膠柱閃式色譜純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5，以體積計)]。得到0.16g 2-[1-(2-{3-[4-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-5，6-二甲氧基-吲哚-1-基}-乙基)-哌啶-4-基]-乙醇，呈油狀，其特征如下質(zhì)譜(IE)m/z＝636[M]+；m/z＝481[M-C7H7O2S]+；m/z＝142[C8H16NO]+(基本峰)c)以下述方式可以制備4-氯-2-[1-(2-碘-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶將0.760g 4-氯-2-[1-(2-氯-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和0.315g碘化鈉在70cm32-丁酮中的懸浮液升溫回流約24小時。該反應(yīng)混合物減壓(13kPa)蒸發(fā)至干，用50cm3水溶解，再用乙酸乙酯提取三次，每次50cm3。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾與減壓(13kPa)濃縮至干。得到0.98g 4-氯-2-[1-(2-碘-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈黃色油狀，其特征如下CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯(90/10，以體積計)]Rf＝0.71質(zhì)譜(IE)m/z＝635[M]+(基本峰)；m/z＝480[M-C7H7O2S]+；m/z＝353[480-I]+；m/z＝338[353-CH3]+；m/z＝91[C7H7]+d)以下述方式可以制備4-氯-2-[1-(2-氯-乙基)-5，6-二甲氧基-1H吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶往1g 4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和0.013g四丁基溴化銨在25cm31，2-二氯-乙烷中的溶液，添加0.79g氫氧化鉀和0.61g碳酸鉀。該懸浮液升溫到接近50℃約5小時。在返回到溫度約20℃與在這個溫度攪拌約16小時后，該反應(yīng)混合物用硅藻土進(jìn)行過濾；不溶物用二氯甲烷洗滌三次，每次10cm3。濾液用水洗滌三次，每次50cm3，用硫酸鎂干燥，過濾與減壓濃縮至干。該殘留物采用硅膠柱閃式色譜純化[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(75/25，以體積計)]。得到0.62g 4-氯-2-[1-(2-氯-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈固體狀，其特征如下CCM硅膠[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(50/50，以體積計)]Rf＝0.41質(zhì)譜(IE)m/z＝543[M]+；m/z＝388[M-C7H7O2S]+(基本峰)；m/z＝91[C7H7]+如實施例97c所描述的那樣制備4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
實施例1014-氯-2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶a)可如實施例100a所描述的那樣可以制備4-氯-2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.2g 4-氯-2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和0.65g氫氧化鉀在7cm3甲醇中的溶液。在硅膠柱閃式色譜法后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(80/20，以體積計)]于是得到0.05g 4-氯-2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈固體狀，其特征如下熔點(diǎn)192℃(K_fler)1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.16(s3H)；2.33(mf4H)；從2.40到2.55(mt4H)；2.74(寬t，J＝6.5Hz2H)；3.88(s3H)；3.91(s3H)；4.30(寬t，J＝6.5Hz2H)；6.71(寬s1H)；7.15(d，J＝5Hz1H)；7.20(s1H)；7.43(s1H)；7.93(s1H)；8.08(d，J＝5Hz1H)；12.14(mf1H)。
質(zhì)譜(IE)m/z＝453[M]+；m/z＝113[C6H13N2]+；(基本峰)m/z＝70[C4H8N]+b)如實施例100b所描述的那樣可以制備4-氯-2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.98g 4-氯-2-[1-(2-碘-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，0.21g碳酸鉀和0.31g 1-甲基-哌嗪在100cm3乙腈。在硅膠柱閃式色譜法后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10，以體積計)]于是得到0.52g 4-氯-2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈油狀，其特征如下質(zhì)譜(IE)m/z＝607[M]+；m/z＝452[M-C7H7O2S]+；m/z＝113[C6H13N2]+(基本峰)；m/z＝70[C4H8N]+實施例1022-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈以下述方式可以制備2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈0.3g 4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、0.104g氰化鋅、0.016g鋅粉在20cm3N，N-二甲基乙酰胺中的懸浮液，在用氬氣脫氣約15分鐘后，往其中添加0.036g[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)。該反應(yīng)混合物升溫到溫度接近150℃約1小時。在該混合物返回到約20℃與攪拌18小時后，該反應(yīng)混合物用硅藻土進(jìn)行過濾，不溶物用100cm3二氯甲烷洗滌。濾液用水洗滌兩次，每次100cm3，再用100cm3飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾與減壓(13kPa)濃縮至干。該殘留物采用硅膠柱閃式色譜純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10，以體積計)]。得到0.08g 2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈，呈固體狀，其特征如下熔點(diǎn)196℃(K_fler)
1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.17(s3H)；2.34(mf4H)；從2.40到2.55(mt4H)；2.75(t，J＝6.5Hz2H)；3.89(s3H)；3.92(s3H)；4.33(寬t，J＝6.5Hz2H)；6.98(d，J＝1.5Hz1H)；7.23(s1H)；7.45(d，J＝5Hz1H)；7.49(s1H)；8.03(s1H)；8.26(d，J＝5Hz1H)；12.43(寬s1H)。
質(zhì)譜(EI)m/z＝444[M]+；m/z＝113[C6H13N2]+(基本峰)；m/z＝70[C4H8N]+實施例1035-氯-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶a)以下述方式可以制備5-氯-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶將0.44g 5-氯-3-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基乙炔基)-吡啶-2-基胺和0.58g叔丁醇鉀在25cm31-甲基-吡咯烷-2-酮中的懸浮液加熱到溫度接近70℃約4.5小時。該混合物減壓(13kPa)濃縮至干。該殘留物用40cm3水溶解，再添加冰醋酸將得到的懸浮液的pH調(diào)節(jié)到約4-5。攪拌約10分鐘后，固體脫水，用水洗滌三次，每次5cm3，再用空氣干燥。在160cm3丙烷-1-醇中重結(jié)晶后，得到0.28g 5-氯-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈淺灰褐色固體狀，其特征如下熔點(diǎn)282℃(Capillaire Büchi)1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)3.84(s3H)；3.88(s3H)；3.89(s3H)；6.76(寬s1H)；7.14(s1H)；7.42(s1H)；7.81(s1H)；7.91(d，J＝3Hz1H)；8.09(d，J＝3Hz1H)；11.99(mf1H)。
質(zhì)譜(EI)m/z＝341[M]+(基本峰)；m/z＝326[M-CH3]+
b)以下述方式可以制備5-氯-3-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基乙炔基)-吡啶-2-基胺0.43g 5-氯-3-乙炔基-吡啶-2-基胺、0.6g 3-碘-5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(實施例103-f)、0.072g碘化銅在60cm3三乙胺和30cm3二甲基甲酰胺混合物中的懸浮液，用氬氣脫氣15分鐘。往前面的懸浮液添加0.066g雙(三苯基-膦)氯化鈀(II)。該混合物在約20℃下攪拌約6小時；添加0.075g 5-氯-3-乙炔基-吡啶-2-基胺，該混合物在這個溫度下攪拌2天。該混合物減壓(13kPa)濃縮至干。該殘留物用100cm3水溶解，用二氯甲烷提取三次，每次100cm3。這些有機(jī)相合并，硫酸鎂干燥，過濾與減壓(13kPa)濃縮。該殘留物采用硅膠柱閃式色譜純化[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(50/50，以體積計)]。于是得到0.44g 5-氯-3-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基乙炔基)-吡啶-2-基胺，呈固體狀，其特征如下熔點(diǎn)192℃(Banc-K_fler)質(zhì)譜(EI)m/z＝341[M]+(基本峰)；m/z＝326[M-CH3]+c)以下述方式可以制備5-氯-3-乙炔基-吡啶-2-基胺將1.6g 5-氯-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺和1.24g氟化鉀在80cm3甲醇中的懸浮液加熱回流約3.5小時。在返回到溫度約20℃后，該混合物用硅藻土進(jìn)行過濾，不溶物用甲醇洗滌三次，每次50cm3。濾液減壓(13kPa)濃縮至干。該殘留物用100cm3二氯甲烷溶解。得到的溶液用水洗滌三次，每次60cm3，用硫酸鎂干燥，過濾與減壓(13kPa)濃縮至干。于是得到0.97g 5-氯-3-乙炔基-吡啶-2-基胺，呈固體狀，其特征如下CCM硅膠[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(50/50，以體積計)]Rf＝0.72質(zhì)譜(IC)m/z＝153[M+H]+(基本峰)d)以下述方式可以制備5-氯-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺2.54g 5-氯-3-碘-吡啶-2-基胺、2.12cm3乙炔基-三甲基-硅烷、0.38g碘化銅、0.47g氯化鋰在7cm3三乙胺和75cm3二甲基甲酰胺中的懸浮液在氬氣下脫氣約15分鐘。往上述懸浮液添加0.408g[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)。將該混合物加熱到接近40℃約19小時，然后減壓濃縮至干(13kPa)。該殘留物用50cm3水溶解，用乙酸乙酯提取三次，每次100cm3。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾與減壓(13kPa)濃縮至干。該殘留物采用硅膠柱閃式色譜純化[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(70/30，以體積計)]。得到1.63g 5-氯-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺，呈固體狀，其特征如下熔點(diǎn)108℃(Banc-K_fler)質(zhì)譜(IC)m/z＝225[M+H]+(基本峰)e)以下述方式可以制備5-氯-3-碘-吡啶-2-基胺將6.43g 5-氯-吡啶-2-基胺和12.38g N-碘琥珀酰亞胺在300cm3冰醋酸中的混合物加熱到接近55℃約6小時。在返回到溫度約20℃后，該混合物攪拌約18小時，然后減壓(13kPa)濃縮至干。該殘留物用400cm3水溶解；添加碳酸氫鈉飽和水溶液將得到的懸浮液的pH調(diào)節(jié)到約8。該沉淀進(jìn)行脫水，用水洗滌，在40℃減壓(13kPa)干燥約3小時。得到12.35g 5-氯-3-碘-吡啶-2-基胺，呈固體狀，其特征如下CCM硅膠[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(50/50，以體積計)]Rf＝0.68質(zhì)譜(EI)m/z＝254[M]+(基本峰)；m/z＝127[M-I]+；m/z＝100[127-HCN]+；m/z＝92[127-Cl]+f)以下述方式可以制備3-碘-5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚往0.5g 5，6-二甲氧基-1H-吲哚在15cm3二甲基甲酰胺中的溶液添加0.465g氫氧化鉀粉末。往上述混合物滴加0.725g雙-升華碘在15cm3二甲基甲酰胺中的溶液。該反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌約3小時后，滴加0.21cm3碘甲烷，同時通過水浴冷卻將其保持在這個溫度下。在約20℃下攪拌1.5小時后，把混合物倒入1.5g硫代硫酸鈉在150cm3水中的溶液里，該溶液冷卻接近5℃，并攪拌約10分鐘。沉淀進(jìn)行脫水，用接近5℃的冷水洗滌五次，每次5cm3，然后用五氧化二磷真空(13kPa)干燥。得到0.78g 3-碘-5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚，呈固體狀，其特征如下熔點(diǎn)80-90℃，有分解(Banc-K_fler)質(zhì)譜(EI)m/z＝317[M]+(基本峰)；m/z＝302[M-CH3]+；m/z＝190[M-I]+實施例1042-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶a)如實施例103a那樣可以制備2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.19g 3-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基乙炔基)-5-氟-吡啶-2-基胺、0.263g叔丁醇化鉀在15cm31-甲基-吡咯烷-2-酮中的溶液。在硅膠柱閃式色譜純化[洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯(90/10，以體積計)]后于是得到0.046g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈固體狀，其特征如下熔點(diǎn)283℃(Capillaire Büchi)1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)3.83(s3H)；3.87(s3H)；3.89(s3H)；6.76(寬s1H)；7.13(s1H)；7.41(s1H)；7.70(dd，J＝9.5和3Hz1H)；7.80(s1H)；8.06(dd，J＝3和2.5Hz1H)；11.87(mf1H)。
質(zhì)譜(EI)m/z＝325[M]+(基本峰)；m/z＝310[M-CH3]+；m/z＝282[M-CO]+b)以下述方式可以制備3-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基乙炔基)-5-氟-吡啶-2-基胺0.57g 3-乙炔基-5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚、0.316g5-氟-3-碘吡啶-2-基胺、0.06g碘化銅在39.5cm3三乙胺和20cm3二甲基甲酰胺中的懸浮液用氬氣脫氣約15分鐘，往其中添加0.049g雙(三苯基膦)氯化鈀(II)，該混合物在溫度約20℃下攪拌18小時，然后減壓(13kPa)濃縮至干。該殘留物用150cm3二氯甲烷溶解。有機(jī)溶液用水洗滌五次，每次50cm3，用硫酸鎂干燥，過濾與減壓(13kPa)濃縮至干。該殘留物采用硅膠柱閃式色譜純化[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(50/50，以體積計)]。得到0.14g 3-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基-乙炔基)-5-氟-吡啶-2-基胺，呈固體狀，其特征如下CCM硅膠[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2，以體積計)]Rf＝0.28質(zhì)譜(IC)m/z＝326[M+H]+(基本峰)c)如實施例103e所描述的那樣可以制備5-氟-3-碘-吡啶-2-基胺，但使用5g 5-氟-吡啶-2-基胺和11.04g N-碘琥珀酰亞胺在250cm3冰醋酸中的溶液。于是得到6.1g 5-氟-3-碘-吡啶-2-基胺，呈固體狀，其特征如下熔點(diǎn)70℃(Banc-K_fler)質(zhì)譜(IC)m/z＝239[M+H]+(基本峰)d)如實施例103c所描述的那樣可以制備3-乙炔基-5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚，但使用1.71g 5，6-二甲氧基-1-甲基-3-三甲基硅烷基乙炔基-1H-吲哚和1.04g氟化鉀在70cm3甲醇中的溶液。于是得到1g 3-乙炔基-5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚，呈固體狀，其特征如下CCM硅膠(洗脫劑二氯甲烷)Rf＝0.49質(zhì)譜(EI)m/z＝215[M]+(基本峰)；m/z＝200[M-CH3]+m/z＝172[M-CO]+e)以下述方式可以制備5，6-二甲氧基-1-甲基-3-三甲基硅烷基乙炔基-1H-吲哚3.81g 3-碘-5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚、2.36g乙炔基-三甲基-硅烷、0.457g碘化銅在150cm3三乙胺中的懸浮液在氬氣下脫氣15分鐘，往其中添加0.421g雙(三苯基膦基)氯化鈀(II)。該混合物在溫度約20℃下攪拌約18小時，然后，加熱接近50℃約24小時。在返回到溫度約20℃后，該混合物用100cm3乙酸乙酯，用150cm3水洗滌。含水相用乙酸乙酯再提取兩次，每次150cm3；合并的有機(jī)相用200cm3飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾與減壓(13kPa)濃縮至干。用硅膠過濾與用二氯甲烷洗脫后，得到1.71g 5，6-二甲氧基-1-甲基-3-三甲基硅烷基乙炔基-1H-吲哚，呈固體狀，其特征如下熔點(diǎn)124℃(Banc-K_fler)質(zhì)譜(EI)m/z＝287[M]+(基本峰)；m/z＝272[M-CH3]+m/z＝214[M-SiMe3]+實施例103f中描述了3-碘-5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚。
實施例1052-[5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶a)以下述方式可以制備2-[5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶0.83g 2-[5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-5-氟-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在100cm3甲醇中的溶液加熱回流，往其中添加2.08g氫氧化鉀在7cm3水中的溶液。該混合物回流攪拌3.5小時。在返回到約20℃后，該混合物減壓(13kPa)濃縮至干。該殘留物用50cm3水溶解，用二氯甲烷提取三次，每次80cm3合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾與減壓(13kPa)濃縮至干。該殘留物采用硅膠柱閃式色譜純化[洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(90/10，以體積計)]。得到0.37g2-[5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈固體狀，其特征如下熔點(diǎn)205-210℃(Banc-K_fler)
1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.49(寬t，J＝4.5Hz4H)；2.73(t，J＝6.5Hz2H)；3.61(寬t，J＝4.5Hz4H)；3.87(s3H)；3.89(s3H)；4.32(寬t，J＝6.5Hz2H)；6.78(寬s1H)；7.20(s1H)；7.41(s1H)；7.70(dd，J＝9.5和3Hz1H)；7.89(s1H)；8.07(dd，J＝3和2.5Hz1H)；11.88(mf1H)。
質(zhì)譜(EI)m/z＝424[M]+；m/z＝100[C5H10NO]+(基本峰)b)如實施例100b所描述的那樣可以制備2-[5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-5-氟-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用1g5-氟-2-[1-(2-碘-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、0.223g碳酸鉀、0.28cm3嗎啉在100cm3乙腈中的溶液。于是得到0.83g 2-[5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-5-氟-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈固體狀，其特征如下熔點(diǎn)182℃(Banc-K_fler)質(zhì)譜(IC)m/z＝620[M′+H]+；m/z＝579[M+H]+(基本峰)c)如實施例100c所描述的那樣可以制備5-氟-2-[1-(2-碘-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用2g 5-氟-2-[1-(2-氯-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、0.85g碘化鈉在100cm32-丁酮中的溶液。于是得到2.2g5-氟-2-[1-(2-碘-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈固體狀，其特征如下熔點(diǎn)176℃(Banc-K_fler)質(zhì)譜(EI)m/z＝619[M]+；m/z＝492[M-I]+；
m/z＝464[M-C7H7O2S]+(基本峰)；m/z＝337[464-I]+d)如實施例100d所描述的那樣可以制備5-氟-2-[1-(2-氯-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用在50cm31，2-二氯-乙烷中的2g 2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-氟-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、0.028g四丁基溴化銨、1.89g氫氧化鉀和1.38g碳酸鉀。在硅膠柱閃式色譜法后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98.5/1.5，以體積計)]于是得到2.05g 5-氟-2-[1-(2-氯-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈固體狀，其特征如下熔點(diǎn)150℃(K_fler)質(zhì)譜(EI)m/z＝527[M]+；m/z＝372[M-C7H7O2S]+(基本峰)e)以下述方式可以制備2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-氟-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶3.1g 5-氟-2-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、2.4g 1-叔-丁氧基羰基-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-硼酸、20.3cm3飽和碳酸氫鈉水溶液在100cm3二甲基甲酰胺中的混合物用氬氣脫氣約15分鐘，然后添加0.43g四(三苯基膦)鈀。將該混合物加熱到接近110℃約2小時，然后減壓(13kPa)濃縮至干。該殘留物用500cm3水溶解，用乙酸乙酯提取三次，每次250cm3。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾與減壓濃縮至干。該殘留物用100cm3異丙醚溶解，脫水，用異丙醚洗滌三次，每次20cm3，在氫氧化鉀片存在下在溫度約20℃下減壓(13kPa)干燥。得到2.66g 2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-氟-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈固體狀，其特征如下熔點(diǎn)218℃(K_fler)質(zhì)譜(EI)m/z＝465[M]+；m/z＝310[M-C7H7O2S]+(基本峰)如專利WO 03000688 A1所描述的那樣制備1-叔-丁氧基羰基-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-硼酸。
f)以下述方式可以制備5-氟-2-碘-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶3.5g 5-氟-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在100cm3四氫呋喃中的溶液冷卻到約-78℃后，往其中滴加7.54cm31.6Nn-丁基鋰在己烷中的溶液，同時保持介質(zhì)溫度接近-75℃。在這個溫度下攪拌約1小時后，滴加6.12g雙升華碘在50cm3四氫呋喃中的溶液。在返回到溫度約20℃后，該反應(yīng)混合物用600cm3乙酸乙酯稀釋，用5％硫代硫酸鈉水溶液洗滌三次，每次100cm3，用硫酸鎂干燥，用植物炭黑處理，過濾與減壓(13kPa)濃縮至干。該殘留物用30cm3異丙醚溶解，脫水，用異丙醚洗滌三次，每次5cm3，減壓(13kPa)干燥。得到3.6g 5-氟-2-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈固體狀，其特征如下熔點(diǎn)158℃(K_fler)質(zhì)譜(EI)m/z＝416[M]+；m/z＝352[M-SO2]+；m/z＝155[C7H7O2S]+；m/z＝91[C7H7]+(基本峰)g)以下述方式可以制備5-氟-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶2.3g 5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、3.54g 4-甲基-苯-磺酰氯、7.56g溶于55cm3水中的氫氧化鈉、0.115g四丁基硫酸氫銨在125cm3甲苯中的混合物在約20℃下攪拌約24小時。該混合物用500cm3乙酸乙酯稀釋；有機(jī)相用水洗滌三次，每次200cm3，用硫酸鎂干燥，過濾與減壓(13kPa)濃縮至干。該殘留物采用硅膠柱閃式色譜純化[洗脫劑二氯甲烷]。得到3.85g 5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈固體狀，其特征如下熔點(diǎn)160℃(Banc-K_fler)質(zhì)譜(EI)m/z＝290[M]+；m/z＝226[M-SO2]+；m/z＝155[C7H7O2S]+；m/z＝91[C7H7]+(基本峰)h)以下述方式可以制備5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶將3.8g 5-氟-3-三甲基硅烷基-乙炔基-吡啶-2-基胺和3.4g叔丁醇化鉀在100cm31-甲基-吡咯烷-2-酮中的混合物加熱接近130℃約4小時。在返回到溫度約20℃后，把該混合物倒入1000cm3飽和氯化鈉水溶液中，用乙醚提取5次，每次250cm3。這些有機(jī)相合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌5次，每次100cm3，用硫酸鎂干燥，過濾與減壓(13kPa)濃縮至干。得到2.35g 5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈固體狀，其特征如下熔點(diǎn)110℃(Banc-K_fler)質(zhì)譜(EI)m/z＝136[M]+(基本峰)；m/z＝109[M-HCN]+i)如實施例103d所描述的那樣可以制備5-氟-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺，但使用在441cm3二甲基甲酰胺中的14g5-氟-3-碘-吡啶-2-基胺、12.47cm3乙炔基三甲基硅烷、2.24g碘化銅、2.74g氯化鋰、41.33cm3三乙胺和2.15g[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)。在硅膠柱閃式色譜純化[洗脫劑二氯甲烷]后于是得到7.91g 5-氟-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺，呈固體狀，其特征如下熔點(diǎn)65℃(K_fler)質(zhì)譜(EI)m/z＝208[M]+；m/z＝193[M-CH3]+(基本峰)在實施例104c中描述了5-氟-3-碘-吡啶-2-基胺。
實施例1062-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶a)如實施例105a所描述的那樣可以制備2-5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用溶于100cm3甲醇中的0.82g 2-[5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基]-5-氟-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和溶于7cm3水中的2g氫氧化鉀。在硅膠柱閃式色譜法后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(70/30，以體積計)]，于是得到0.37g 2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈固體狀，其特征如下
熔點(diǎn)210℃(K_fler)1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.16(s3H)；2.32(mf4H)；從2.40到2.55(mt4H)；2.73(寬t，J＝6.5Hz2H)；3.87(s3H)；3.89(s3H)；4.30(寬t，J＝6.5Hz2H)；6.76(寬s1H)；7.18(s1H)；7.42(s1H)；7.71(dd，J＝9.5和3Hz1H)；7.88(s1H)；8.07(mt1H)；11.87(mf1H)。
質(zhì)譜(EI)m/z＝437[M]+；m/z＝113[C6H13N2]+(基本峰)；m/z＝70[C4H8N]+b)如實施例100b所描述的那樣可以制備2-[5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基]-5-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用在100cm3乙腈中的1g 5-氟-2-[1-(2-碘-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、0.223g碳酸鉀、0.323g 1-甲基-哌嗪。于是得到0.83g 2-[5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基]-5-氟-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈固體狀，其特征如下熔點(diǎn)188℃(Banc-K_fler)質(zhì)譜(EI)m/z＝591[M]+；m/z＝491[M-C4H8N]+；m/z＝436[M-C7H7O2S]+；m/z＝113[C6H13N2]+(基本峰)；m/z＝70[C4H8N]+實施例107[1-羧基甲基-5-甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-氧基]-乙酸a)以下述方式制備[1-羧基甲基-5-甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-氧基]-乙酸往裝有{5-甲氧基-1-甲氧基羧基甲基-3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-基氧基}-乙酸酯(0.056g；97.1μmol)的溶血管中，加入0.3cm3氫氧化鉀甲醇溶液(0.1g/cm3)，然后在20℃下攪拌16小時。反相液相色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用分析表明，期望產(chǎn)物生成了，但不是主要的。在這個反應(yīng)階段試圖進(jìn)行的純化是無效的，含有所有起始產(chǎn)品和期望產(chǎn)物混合物的所得到化合物進(jìn)行蒸發(fā)，再與2cm3氫氧化鉀甲醇溶液(0.1g/cm3)進(jìn)行反應(yīng)20小時。該反應(yīng)混合物為乳白色。蒸發(fā)至干，再用1cm3二甲基亞砜和1cm36M鹽酸水溶液的混合物溶解。如此得到的溶液在過濾除去已生成的白色沉淀后采用反相液相色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用(方法C)進(jìn)行純化。這些餾分在蒸發(fā)后，將這些管中的期望化合物合并，得到[1-羧基甲基-5-甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-氧基]-乙酸(0.015g；31％)，其特征如下LC/MS分析tr＝2.9min[M+H]+；m/z＝396.17[M+H]+b)以下述方式制備{5-甲氧基-1-甲氧基羰基甲基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-氧基}-乙酸甲酯往1.3×10cm溶血管中加入5-甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-醇(0.043g；100μmol)在二甲基甲酰胺(10cm3)中的溶液，然后添加碳酸鉀(0.027g；200μmol)，在室溫下攪拌5分鐘。添加溴乙酸甲酯(0.028cm3；300μmol)，然后在50℃加熱4小時，CCM對照(洗脫劑，環(huán)己烷/乙酸乙酯，50/50v/v)表明，該反應(yīng)已結(jié)束。把該反應(yīng)混合物倒入5cm3蒸餾水中，然后，用乙酸乙酯(15cm3)提取該反應(yīng)混合物。合并的提取物用水(20cm3)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾與蒸發(fā)，得到粗制化合物，它采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，使用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(60/40，v/v)洗脫。含有期望化合物的這些餾分合并與蒸發(fā)，得到{5-甲氧基-1-甲氧基羰基甲基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-基氧基}-乙酸甲酯(0.056g；97％)，其特征如下LC/MS分析tr＝4.1，m/z＝578.1[M+H]+c)以下述方式制備5-甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-醇在100cm3三頸瓶中，在50℃下，2-(6-苯甲氧基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.52g；993μmol)在乙腈(40cm3)中的溶液用三甲基甲硅烷基碘(0.353cm3；2.483mmol；2.5當(dāng)量)處理2小時，然后在20℃下處理16小時。蒸發(fā)后，將該反應(yīng)混合物溶于二氯甲烷(50cm3)和水(50cm3)的混合物中，然后傾析。含水相用二氯甲烷(250cm3)提??；這些提取物合并，用硫酸鎂干燥與蒸發(fā)，得到的化合物采用硅膠(10g，硅膠35μm)柱色譜純化，使用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(60/40，vol/vol)洗脫。含有期望化合物的這些餾分合并與蒸發(fā)，得到的固體在異丙醚中進(jìn)行研磨，得到5-甲氧基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-醇(0.215g；50％)，其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.30(s3H)；3.75(s3H)；6.75(s1H)；6.90(s1H)；6.93(寬s1H)；7.26(寬d，J＝8.5Hz2H)；7.304(dd，J＝8和5Hz1H)；7.42(d，J＝2.5Hz1H)；7.57(寬d，J＝8.5Hz2H)；7.94(dd，J＝8和1.5Hz1H)；8.34(dd，J＝5和1.5Hz1H)；8.71(寬s1H)；11.08(寬s1H)。
實施例108{5-甲氧基-1-甲基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-基氧基}-乙酸a)以下述方式制備{5-甲氧基-1-甲基-3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-基氧基}-乙酸往100cm3圓底燒瓶里加入{5-甲氧基-1-甲基-3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-基氧基}-乙酸甲酯(0.91g；1.751mmol)在氫氧化鉀甲醇(74cm3，1g/cm3)中的溶液，在20℃下攪拌16小時。反應(yīng)后，生成的沉淀經(jīng)過濾后，用甲醇(20cm3)洗滌。往250cm3厄倫美氏燒瓶加入上述固體在水(30cm3)中的懸浮液，然后使用2N鹽酸水溶液將其pH調(diào)節(jié)到4。生成的黃色固體在該反應(yīng)混合物中進(jìn)行研磨，然后過濾，用水洗滌與減壓干燥。分離出{5-甲氧基-1-甲基-3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-基氧基}-乙酸(0.666g；98％)，其特征如下質(zhì)譜(IC)m/z＝352[M+H]+(基本峰)b)以下述方式制備{5-甲氧基-1-甲基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-基氧基}-乙酸甲酯在氬氣下，往25cm3三頸瓶中加入5-甲氧基-1-甲基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-醇(0.558g；1.247mmol)在二甲基甲酰胺(10cm3)中的溶液，然后添加氫化鈉(0.045g；1.49mmol)，在室溫下攪拌10分鐘。一停止放出氣體就滴加溴乙酸甲酯(0.142cm3；1.496mmol)，然后繼續(xù)在室溫下攪拌3小時。把該反應(yīng)混合物倒入100cm3蒸餾水中，再過濾生成的固體，用水洗滌(30cm3)。將這種固體溶于二氯甲烷(150cm3)中，然后如此得到的溶液用蒸餾水(50cm3)進(jìn)行洗滌，硫酸鎂干燥，再減壓蒸發(fā)，得到{5-甲氧基-1-甲基-3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-基氧基}-乙酸甲酯，呈栗色油狀(0.5g；77％)，其特征如下LC/MS分析tr＝4.1min；m/z＝520.13[M+H+]c)以下述方式制備5-甲氧基-1-甲基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-醇在20℃下，往250cm3三頸瓶中加入2-(6-芐氧基-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.5g；279mmol)在乙腈(120cm3)中的溶液，然后滴加三甲基甲硅烷碘(0.956cm3，6.97mmol)。該反應(yīng)混合物在50℃加熱4小時，然后減壓蒸發(fā)至干。將蒸發(fā)殘留物溶于二氯甲烷(200cm3)中，再用蒸餾水(1×200cm3)洗滌。這些提取物合并，用蒸餾水洗滌，硫酸鎂干燥與減壓蒸發(fā)，得到粗制化合物，該化合物采用硅膠柱色譜純化(AITFlashSmart Pack，BP-0610300-093，50g硅膠)，使用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(95/5，v/v)以15cm3/min洗脫。含有期望產(chǎn)物的餾分合并與蒸發(fā)，得到5-甲氧基-1-甲基-3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-醇(0.87g；70％)，呈赭石色的蛋糖霜狀，它可原樣用于后續(xù)步驟。
d)以下述方式制備2-(6-芐氧基-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在氬氣下，往25cm3三頸瓶中加入2-(6-芐氧基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1g，1.9mmol)在二甲基甲酰胺(10cm3)，然后添加氫化鈉(0.063g；2.101mmol)，繼續(xù)攪拌15分鐘。停止放出氣體時，滴加碘甲烷(0.131cm3，2.101mmol)，然后讓其在21℃下反應(yīng)2小時。把該反應(yīng)介質(zhì)倒入100cm3蒸餾水中，然后用二氯甲烷提取兩次，每次100cm3。有機(jī)提取物合并，硫酸鎂干燥，過濾與減壓蒸發(fā)至干。該蒸發(fā)化合物在異丙醚中研磨。如此得到的粉狀固體化合物進(jìn)行過濾與洗滌。分離出2-(6-芐氧基-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.888g；86％)，呈淡褐灰色固體狀，其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.30(s3H)；3.77(s3H)；3.87(s3H)；5.21(s2H)；6.76(s1H)；7.00(s1H)；7.27(寬d，J＝8.5Hz2H)；7.29(s1H)；7.31(dd，J＝8和5Hz1H)；7.39(寬t，J＝7.5Hz1H)；7.47(寬t，J＝7.5Hz2H)；7.51(s1H)；從7.55到7.65(mt4H)；7.95(dd，J＝8和1.5Hz1H)；8.36(dd，J＝5和1.5Hz1H)。
如專利WO 03000688A1所描述的那樣制備了2-(6-芐氧基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
實施例109-146試劑的制備
制備[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-乙酸(如實施例108所制備)(0.228g；0.585mmol)在二甲基甲酰胺(3.25cm3；溶液A)中的溶液以及N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(0.465g，2.25mmol)在二甲基甲酰胺(3.75cm3；溶液C)中的溶液與1-羥基苯并三唑(0.206g；1.52mmol)和二甲基氨基吡啶(0.015g；0.12mmol)在二甲基甲酰胺(3.75cm3；溶液D)中的混合物，并加到容器中。
可以稱取下表的每種胺，并稀釋在二甲基甲酰胺中。
表1使用的試劑


使用的非商業(yè)化胺的制備制備順-全氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮(實施例118)a)以下述方式制備順-全氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮往1000cm3壓力釜中，加入5-芐基-四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮(11.5g；49.9mmol)在乙醇(200cm3)中的溶液，然后添加炭載鈀(5％；2g；0.9mmol)。在用氮?dú)鈨艋磻?yīng)器后，該壓力釜置于58巴氫下在70℃達(dá)16小時。返返回到20℃后，過濾與洗滌催化劑，減壓蒸發(fā)，然后將得到的固體在甲醇(100cm3)中重結(jié)晶，減壓干燥至恒重。分離出全氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮(3.6g)，其特征如下熔點(diǎn)222℃(K_fler)
b)以下述方式制備5-芐基-四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮往1000cm3圓底燒瓶中，加入2-乙?；?5-芐基-四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮(107.7g；395mmol)在乙醇中的懸浮液，將其加熱，同時添加4N氫氧化鈉水溶液(200cm3)。該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后減壓蒸發(fā)。將該蒸發(fā)殘留物溶于水(100cm3)和乙酸乙酯(300cm3)的混合物中，再添加4N鹽酸水溶液(100cm3)將其酸化到pH4。傾析與用乙酸乙酯(2×200cm3)提后取，有機(jī)提取物合并，用鹽水(100cm3)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾與減壓蒸發(fā)。該蒸發(fā)殘留物在乙醇(100cm3)中結(jié)晶，然后7.5g得到的固體在乙腈(25cm3)中重結(jié)晶。得到的固體進(jìn)行過濾，用乙腈(5cm3)洗滌，然后減壓干燥至恒重。分離出5-芐基-四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮(5.8g)，其特征如下熔點(diǎn)158℃(K_fler)。
c)以下述方式制備2-乙?；?5-芐基-四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮往2000cm3三頸瓶中，加入N-乙?；R來酰亞胺(64g；460mmol)和n-丁氧基甲基n-三甲基甲硅烷基甲基芐胺(128g；460mmol)在二氯甲烷(1000cm3)中的混合物，然后，將該反應(yīng)混合物冷卻到10℃。保持有效攪拌的同時，倒入三氟乙酸(0.5cm3)。讓反應(yīng)混合物的溫度升高在15分鐘內(nèi)直到38℃。添加碳酸鉀(100g)，該反應(yīng)混合物在20℃攪拌48小時。過濾除去固體，然后濾液進(jìn)行減壓蒸發(fā)。得到的油采用硅膠柱色譜純化(硅膠，40-63μm，洗脫劑，環(huán)己烷/乙酸乙酯，65/35v/v)。含有期望化合物的這些餾分合并，然后減壓蒸發(fā)，得到2-乙?；?5-芐基-四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮(107.7g；86％)，呈褐色油狀，它可直接用于后續(xù)步驟。
d)以下述方式制備N-乙酰基馬來酰亞胺往1000cm3三頸瓶中，加入馬來酰亞胺(68g；700mmol)在乙酸酐(500cm3)中的溶液，然后加熱反應(yīng)混合物回流3小時。返返回到20℃后，該反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓蒸發(fā)，得到的油在乙酸乙酯(100cm3)中結(jié)晶。該固體經(jīng)過濾與用乙酸乙酯(25cm3)和異丙醚(100cm3)洗滌后，減壓干燥至恒重，分離出N-乙?；R來酰亞胺(64.1g；65.8％)，其特征如下熔點(diǎn)58℃(K_fler)制備順-全氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1-酮(實施例128)a)以下述方式制備六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1-酮往250cm3壓力釜中，加入5-芐基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1-酮(7.2g；33mmol)在無水乙醇(100cm3)中的溶液，然后添加5％碳載鈀(1.5g)。在用氮?dú)鈨艋螅瑢毫Ω糜?6巴氫氣下在70℃達(dá)16小時。在返返回到20℃后，過濾催化劑，減壓蒸發(fā)濾液。得到的化合物在回流下溶于乙腈(15cm3)中，用濾紙趁熱過濾，然后結(jié)晶。結(jié)晶后，得到的固體進(jìn)行過濾，用乙腈(3cm3)洗滌，然后用乙醚(20cm3)洗滌，最后減壓干燥至恒重。分離出六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1-酮，(1.3g；31％)，其特征如下熔點(diǎn)145℃(K_fler)b)以下述方式制備5-芐基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1-酮往1000cm3三頸瓶中，加入5-芐基-3-羥基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1-酮(7g；30mmol)在二氯甲烷(50cm3)中的懸浮液，然后用冰浴冷卻。在3℃下，緩慢倒入三甲基硅烷(7.1g；60mmol)。該反應(yīng)混合物是均勻的，并繼續(xù)在25℃反應(yīng)10分鐘，然后冷卻到3℃，以便倒入三氟乙酸(50cm3)。該反應(yīng)混合物在20℃下進(jìn)行攪拌16小時，然后減壓蒸發(fā)。該殘留物溶于乙酸乙酯(100cm3)和4N氫氧化鈉水溶液(50cm3)的混合物中，傾析與用水(100cm3)洗滌。用硫酸鎂干燥、減壓蒸發(fā)后，分離出黃色油，它采用硅膠柱色譜純化(硅膠40-63μm，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇90/10)。含有期望化合物的這些餾分合并，然后減壓蒸發(fā)，得到5-芐基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1酮(7.2g)，該化合物可直接用于后續(xù)步驟。
c)以下述方式制備5-芐基-3-羥基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1-酮往500cm3三頸瓶中，把四氫化鋰鋁(2g；55mmol)在四氫呋喃中的懸浮液(該懸浮液用冰浴冷卻到3℃)加到5-芐基-四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮(12.7g；55mmol){制備順-全氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮(b)所描述的制備方法}中的溶液。該反應(yīng)混合物在這個溫度下攪拌25分鐘，然后相繼添加水(2cm3)、4N氫氧化鈉水溶液(2cm3)和水(6cm3)。采用過濾除去如此生成的固體；濾液用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)，得到白色固體，這種固體在異丙醚(50cm3)中研磨。生成的固體進(jìn)行過濾，用異丙醚(25cm3)洗滌，然后減壓干燥至恒重。分離出5-芐基-3-羥基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1-酮(7g；55％)，其特征如下熔點(diǎn)138℃(K_fler)。
實施例137(3aR，6aS)-2-苯基四氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮-鹽酸鹽a)以下述方式制備(3aR，6aS)-2-苯基四氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮-鹽酸鹽往250cm3三頸瓶里加入2-苯基四氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮(8g；37mmol)在乙醇(80cm3)中的溶液，然后該反應(yīng)混合物加熱到70℃。用4.9N鹽酸乙醇(37mmol)趁熱處理于是得到的溶液，然后使其返回到20℃。生成的沉淀經(jīng)過濾后，先用乙醇(10cm3)洗滌，然后用乙醚(25cm3)洗滌，并干燥至恒重。分離出2-苯基四氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮鹽酸鹽(6.85g；73.1％)，其特征如下熔點(diǎn)250℃(K_fler)b)以下述方式制備2-苯基四氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮往5000cm3高壓釜里加入5-芐基-2-苯基四氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮(用4N氫氧化鈉(93.2g；304mmol)處理預(yù)先除去其鹽酸鹽)在無水乙醇(1200cm3)中的溶液，然后加入5％(11g)炭載鈀。用氮?dú)鈨艋?，該高壓釜置?4巴氫氣下在70℃達(dá)120小時。返返回到20℃后，過濾催化劑，減壓蒸發(fā)濾液。得到的化合物在異丙醚(500cm3)中研磨，然后過濾得到的固體，用異丙醚洗滌，最后干燥至恒重。分離出2-苯基四氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮(6.6g；92％)，其特征如下熔點(diǎn)128℃(K_fler)c)以下述方式制備5-芐基-2-苯基四氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮
往2000cm3三頸瓶里加入苯基馬來酰亞胺(77.85g；450mmol)和n-(丁氧基甲基)-n-(三甲基甲硅烷基甲基)芐基胺(180g；450mmol)在二氯甲烷(1000cm3)中的混合物，然后加入三氟乙酸(0.1cm3)，同時保持有效攪拌。該反應(yīng)混合物升溫在2小時反應(yīng)中直到36℃，然后加入碳酸鉀(100g)，該反應(yīng)混合物在20℃攪拌15分鐘。過濾固體，然后濾液減壓蒸發(fā)。得到的油溶于丙酮(2000cm3)中，然后用4.9N鹽酸乙醇(490mmol)處理，在20℃下攪拌16小時。過濾生成的固體，用丙酮(150cm3)和乙醚(250cm3)洗滌，減壓干燥至恒重。分離出5-芐基-2-苯基四氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮鹽酸鹽(129g)，它可直接用于后續(xù)步驟。
實施例138(3aR，6aS)-2-芐基四氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮-鹽酸鹽的制備a)以下述方式制備(3aR，6aS)-2-芐基四氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮-鹽酸鹽往5000cm3高壓釜里加入2，5-二芐基四氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮(253g；790mmol)在乙醇(2000cm3)中的溶液，然后加入5％(2g；0.9mmol)炭載鈀。用氮?dú)鈨艋磻?yīng)器后，該高壓釜置于59巴氫下在70℃達(dá)16小時。返回到20℃后，過濾并洗滌催化劑，減壓濃縮直到反應(yīng)混合物為2000cm3，然后加入9.6N鹽酸乙醇(90cm3)。過濾得到的結(jié)晶固體，然后用乙醇(100cm3)和乙醚(250cm3)洗滌，最后干燥至恒重。分離出2-芐基四氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮鹽酸鹽(3.6g)，其特征如下熔點(diǎn)240℃(K_fler)b)以下述方式制備2，5-二芐基四氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮往2000cm3三頸瓶里加入芐基馬來酰亞胺(70.4g；376mmol)和n-(丁氧基甲基)-n-(三甲基甲硅烷基甲基)芐基胺(105g；376mmol)在二氯甲烷(1000cm3)中的混合物，然后加入三氟乙酸(1cm3)，同時保持有效攪拌。該反應(yīng)混合物升溫在1小時反應(yīng)內(nèi)直到33℃，然后加入碳酸鉀(50g)，該反應(yīng)混合物在20℃攪拌10分鐘。過濾固體，然后濾液減壓蒸發(fā)。得到的油溶于異丙醚(500cm3)中，然后研磨直到結(jié)晶。生成的固體過濾，用異丙醚(50cm3)洗滌，減壓干燥至恒重。分離出2，5-二芐四氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮(70g；58％)，其特征如下
熔點(diǎn)100℃(K_fler)在一組適合于平行合成的反應(yīng)器中，相繼分配0.25cm3溶液A(每個反應(yīng)器50μmol)、0.25cm3溶液B、上表中的每種胺溶液、0.25cm3溶液C和0.035cm3三乙胺。關(guān)閉反應(yīng)器，然后攪拌并在88℃加熱4.5小時。返回到室溫后，這些反應(yīng)器攪拌48小時。每個反應(yīng)器的內(nèi)容物進(jìn)行過濾，然后每種濾液用固相提取管吸收(每個管2g 0.8mmol/g SCX相，預(yù)先用甲醇潤濕5個體積；第一次洗脫5個體積甲醇)，然后采用2M、5體積甲醇/氨第二次洗脫解吸。蒸發(fā)含氨甲醇后，這些化合物稀釋在1cm3二甲基亞砜中，并采用反相液相色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用純化(方法C)。含有期望化合物的餾分進(jìn)行蒸發(fā)、稱量、用二甲基亞砜中稀釋至10mM，采用反相液相色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用分析。
1.如此純化的化合物用其保留時間及其分子峰表征(下表)。
2.采用反相液相色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用(方法D)，讓[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]乙酸(如實施例88制備的)與上表第16、17、18和19行所提到的前體經(jīng)偶聯(lián)作用得到的化合物，進(jìn)行補(bǔ)充純化循環(huán)。含有期望化合物的餾分進(jìn)行蒸發(fā)、稱量、用二甲基亞砜中稀釋至10mM，然后采用反相液相色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用分析。純化后的化合物用保留時間及其分子峰表征(下表)。
3.采用反相液相色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用(方法D)，讓[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]乙酸與第21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31和35行提到的前體經(jīng)偶合作用得到的化合物，進(jìn)行補(bǔ)充純化循環(huán)。含有期望化合物的餾分進(jìn)行蒸發(fā)、稱量和稀釋至10mM，采用反相液相色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用分析。純化后的化合物用保留時間及其分子峰表征(下表)。
4.采用反相液相色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用(方法D)，讓[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-氧基]乙酸與第29和30行提到的前體經(jīng)偶合作用得到的化合物，進(jìn)行補(bǔ)充純化循環(huán)。含有期望化合物的餾分進(jìn)行蒸發(fā)、稱量、稀釋至10mM，采用反相液相色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用分析。純化后的化合物用保留時間及其分子峰表征(下表)。
實施例1394-{2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]乙?；被鶀-1-苯并吡喃-8-羧酸由[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]乙酸(如實施例88所描述的那樣得到的)與上表第31行提到的前體偶聯(lián)得到的4-{2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]乙?；被鶀-1-苯并吡喃-8-羧酸甲酯，溶于1cm3氫氧化鉀甲醇溶液(每cm3甲醇0.1g氫氧化鉀)，然后在室溫下攪拌16小時。蒸發(fā)后，該化合物用二甲基亞砜(0.75cm3)和12N鹽酸水溶液(0.25cm3)的混合物稀釋。得到的溶液進(jìn)行過濾，采用反相液體色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用(方法F)純化。分離出4-{2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]乙?；被鶀-1-苯并吡喃-8-羧酸(0.0016g，30％)，其特征如下LC/MS分析tr＝3.5min，m/z＝526.88(M+H+)




實施例1472-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶a)根據(jù)實施例89a所描述的操作方式制備2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.24g 2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和1.93cm35N氫氧化鉀水溶液。得到0.116g 2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)從2.50到2.65(mt4H)；2.76(t，J＝6Hz2H)；3.60(寬t，J＝5Hz4H)；3.79(s3H)；3.87(s3H)；4.16(t，J＝6Hz2H)；6.73(d，J＝1.5Hz1H)；6.99(dd，J＝8和5Hz1H)；7.16(s1H)；7.42(s1H)；7.77(s1H)；7.82(寬d，J＝8Hz1H)；8.09(dd，J＝5和1.5Hz1H)；11.71(寬s1H)。
質(zhì)譜(IE)m/z＝407[M]+(基本峰)b)以下述方式制備2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在惰性氬氣氛與溫度約20℃下，往0.24g 2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-碘乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在24cm3乙腈中的溶液里，加入0.11g碳酸鉀和0.14cm3嗎啉。該反應(yīng)介質(zhì)在60℃加熱24小時。冷卻后，減壓濃縮該反應(yīng)介質(zhì)。得到的油用10cm3水和10cm3乙酸乙酯溶解。傾析后，有機(jī)相用硫酸鎂干燥、過濾，然后減壓濃縮。得到的殘留物采用閃式填充色譜法(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷，30/70以體積計，作為洗脫劑)純化。含有產(chǎn)物的餾分進(jìn)行減壓濃縮。于是得到0.24g 2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下質(zhì)譜(IC)m/z＝561[M+H]+(基本峰)c)以下述方式制備2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-碘乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在惰性氬氣氛與溫度約20℃下，往0.59g 2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在42cm32-丁酮中的溶液里加入0.260g碘化鈉。該反應(yīng)介質(zhì)加熱回流24小時。冷卻后，該反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行減壓濃縮。得到的殘留物采用閃式填充色譜法(硅膠、二氯甲烷作為洗脫劑)純化。含有產(chǎn)物的餾分進(jìn)行減壓濃縮。于是得到0.565g 2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-碘乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下質(zhì)譜(IE)m/z＝601[M]+，m/z＝446(基本峰)d)以下述方式制備2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在惰性氬氣氛與溫度約20℃下，往0.94g 2-[1-甲基-5-甲氧基-6-羥基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在22cm3二甲基甲酰胺中的溶液里，加入0.101g氫化鈉。該反應(yīng)介質(zhì)在這個溫度下攪拌15分鐘。接著加入0.525cm31-氯-2-溴乙烷。在相同的溫度下攪拌2小時后，再一次加入0.1g氫化鈉(60％，在油中)和0.525cm31-氯-2-溴乙烷。反應(yīng)介質(zhì)在這個溫度下保持?jǐn)嚢?0分鐘。添加20cm3水和20cm3乙酸乙酯；傾析后，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。得到的殘留物采用閃式填充色譜法(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷，35/65以體積計，作為洗脫劑)純化。含有產(chǎn)物的餾分進(jìn)行減壓濃縮。于是得到0.596g 2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下質(zhì)譜(IE)m/z＝509[M]+，m/z＝354(基本峰)e)以下述方式制備2-[1-甲基-5-甲氧基-6-羥基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在惰性氬氣氛與溫度約20℃下，往1.2g 2-[1-甲基-5-甲氧基-6-芐基氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在90cm3乙腈中的溶液里，加入0.798g碘三甲基硅烷。該反應(yīng)介質(zhì)在50℃下攪拌4小時。冷卻后加入60cm3水和60cm3乙酸乙酯；傾析后，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。得到的殘留物采用閃式色譜法(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷，40/60以體積計，作為洗脫劑，氬)純化。含有產(chǎn)物的餾分進(jìn)行減壓濃縮。于是得到0.825g2-[1-甲基-5-甲氧基-6-羥基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下質(zhì)譜(IE)m/z＝447[M]+，m/z＝292(基本峰)根據(jù)專利WO 03000688 A1所述的方法制備2-[1-甲基-5-甲氧基-6-芐氧基]-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶化合物。
實施例1482-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶a)根據(jù)實施例89a所描述的操作方式制備2-(1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.195g 2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(4-甲基哌嗪-4-基乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和1.53cm35N氫氧化鉀水溶液。采用閃式填充色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇，90/10以體積計，作為洗脫劑，氬)純化后，得到0.086g 2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.18(s3H)；2.37(mf4H)；從2.50到2.65(mt4H)；2.78(t，J＝6Hz2H)；3.83(s3H)；3.90(s3H)；4.17(t，J＝6Hz2H)；6.77(d，J＝2Hz1H)；7.03(dd，J＝8和5Hz1H)；7.20(s1H)；7.46(s1H)；7.80(s1H)；7.86(寬dd，J＝8和1.5Hz1H)；8.13(dd，J＝5和1.5Hz1H)；11.75(寬s1H)。
質(zhì)譜(IE)m/z＝419[M]+，m/z＝127(基本峰)b)根據(jù)實施例147b所描述的操作方式制備2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-(4-甲基哌嗪-4-基乙氧基)-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.1cm3N-甲基哌嗪和0.27g 2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-碘乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。采用閃式填充色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇，90/10以體積計，作為洗脫劑，氬)純化后，得到0.197g 2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-(4-甲基哌嗪-4-基乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下質(zhì)譜(IE)m/z＝573[M]+，m/z＝127(基本峰)
實施例1491-{2-[1-甲基-5-甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]乙基}哌啶-4-醇a)根據(jù)實施例89a所描述的操作方式制備1-{2-[1-甲基-5-甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-氧基]乙基}哌啶-4-醇，但使用0.23g 1-{2-[1-甲基-5-甲氧基-3-(1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]乙基}哌啶-4-醇和1.8cm35N氫氧化鉀水溶液。采用閃式填充色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇，90/10以體積計，作為洗脫劑，氬)純化后，得到0.017g 1-{2-[5-1-甲基甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]乙基}哌啶-4-醇，其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)1.41(mt2H)；1.72(很寬d，J＝12Hz2H)；2.16(寬t，J＝11Hz2H)；2.73(t，J＝6Hz2H)；2.84(mt2H)；3.45(mt1H)；3.81(s3H)；3.88(s3H)；4.13(t，J＝6Hz2H)；4.55(d，J＝4Hz1H)；6.75(寬d，J＝2Hz1H)；7.00(dd，J＝8和5Hz1H)；7.16(s1H)；7.42(s1H)；7.77(s1H)；7.84(寬d，J＝8Hz1H)；8.12(寬dd，J＝5和1.5Hz1H)；11.73(寬s1H)。
質(zhì)譜(IE)m/z＝420[M]+，m/z＝128(基本峰)b)根據(jù)實施例147b所描述的操作方式制備1-{2-[1-甲基-5-甲氧基-3-(1-甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-基氧基)乙基}-哌啶-4-醇，但使用0.089g 4-羥基哌淀和0.265g 2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-碘乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。采用閃式填充色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇，90/10以體積計，作為洗脫劑，氬)純化后，得到0.234g 1-{2-[1-甲基-5-甲氧基-3-(1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-基氧基)乙基}-哌啶-4-醇，其特征如下質(zhì)譜(IC)m/z＝575[M+H]+(基本峰)實施例150-159a)以下述方式制備2-[6-(2-碘乙氧基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶往50cm3三頸瓶中加入2-[6-(2-氯乙氧基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.660g，1,294μmol)在甲乙酮(10cm3)中的溶液，然后加入碘化鈉(0.29g；1.941mmol)。該反應(yīng)介質(zhì)加熱回流16小時。薄層色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯50/50)分析表明反應(yīng)達(dá)到終點(diǎn)。返回到20℃后，該反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓蒸發(fā)，殘留物溶于水(50cm3)和二氯甲烷(50cm3)的混合物中，進(jìn)行傾析；有機(jī)提取物用水(30cm3)洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，得到的化合物采用硅膠柱色譜純化(FC-10-Si-BP-Sup柱，10g硅膠，粒度15-35μm，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物70/30洗脫)。含有期望化合物的餾分合并，然后減壓蒸發(fā)，得到2-[6-(2-碘乙氧基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.695g；89％)，其特征如下LC/MS分析tr＝4.0，m/z＝601.96[M+H]+b)以下述方式制備2-[6-(2-氯-乙氧基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶往氬氣惰性氣氛的50cm3圓底燒瓶中加入5-甲氧基-1-甲基-3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-醇(0.8g；1.788mmol)在二甲基甲酰胺(5cm3)中的溶液，然后加入氫化鈉(0.064g；2.146mmol)。該反應(yīng)混合物變成栗色，再添加1-溴-2-氯乙烷(0.308g；2.146mmol)。該反應(yīng)混合物在20℃攪拌1小時30分鐘，然后再次加入氫化鈉(0.064g；2.146mmol)和1-溴-2-氯乙烷(2×0.5cm3)。薄層色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯50/50)分析表明反應(yīng)達(dá)到終點(diǎn)。該反應(yīng)混合物用水(150cm3)和乙酸乙酯(50cm3)稀釋，用乙酸乙酯(2×50cm3)提取。有機(jī)提取物合并，用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)，得到粗制化合物，采用硅膠柱色譜純化(AIT柱，F(xiàn)C 25 Si-BP-Sup，洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯，65/35，10cm3/min)。含有期望化合物的餾分合并，再減壓蒸發(fā)，得到2-[6-(2-氯乙氧基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.66g；72％)，呈粉末狀，其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.30(s3H)；3.75(s3H)；3.87(s3H)；4.04(寬t，J＝5Hz2H)；4.36(寬t，J＝5Hz2H)；6.75(s1H)；6.99(s1H)；7.20(s1H)；7.26(寬d，J＝9Hz2H)；7.30(dd，J＝8和5Hz1H)；7.54(d，J＝9Hz2H)；7.59(寬s1H)；7.94(dd，J＝8和1.5Hz1H)；8.35(dd，J＝5和1.5Hz1H)。
c)實施例150-159的烷基化在10個玻璃反應(yīng)器(1.3×10cm)中，稱量下表中的每種胺，并用二甲基甲酰胺(0.5cm3)制成溶液。往該溶液添加在二甲基甲酰胺(0.5cm3/反應(yīng)器)的2-[6-(2-碘乙氧基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.05g/反應(yīng)器，83μmol/反應(yīng)器)，接著加入碳酸鉀(0.035g/反應(yīng)器，249μmol/反應(yīng)器)。關(guān)閉反應(yīng)器，然后置于60℃油浴達(dá)4小時30分鐘。每個反應(yīng)器的內(nèi)容物進(jìn)行過濾，然后轉(zhuǎn)移到用甲醇(12cm3)預(yù)處理的固相提取柱上(Varian Mega BondElut-SCX，ref12256011，1gr，6cm3，Batch1728002，MFG號3102)。這些固相提取柱先用甲醇(2×6cm3)洗脫，然后用甲醇/2M氨(2×6cm3)洗脫。含有氨的洗脫餾分合并并蒸發(fā)，得到這些粗制化合物。該粗制化合物采用硅膠柱色譜純化(24cm3柱，裝有10g 40-60μm硅膠和二氯甲烷)，使用可變比例且又適合于每種情況(97/3-80/20)的二氯甲烷/甲醇混合物洗脫。含有期望化合物的餾分合并并蒸發(fā)，得到相應(yīng)的中間化合物，把這些化合物加到去甲苯磺?；襟E中。

d)實施例150-159的去保護(hù)往10個裝有來自上述反應(yīng)的化合物的溶血瓶(1.3×10cm)加入氫氧化鉀甲醇溶液(每個試管1.5cm3，0.1g氫氧化鉀/cm3甲醇)，然后這些試管在20℃下攪拌16小時。減壓蒸發(fā)后，將殘留物溶于二甲基甲酰胺(0.6cm3)中，然后，從固相提取柱(Varian Mega Bond Elut，SCX，2g，6cm3，Ref.19102)洗脫如此得到的溶液，該柱已用甲醇(2×6cm3)預(yù)處理。用甲醇(6cm3)第一次洗脫后，該柱用2N含氨甲醇(5cm3)洗脫；含氨洗脫液蒸發(fā)至干。最終采用硅膠柱色譜純化如此得到的化合物(2g 40-60μm硅膠柱，二氯甲烷)，用二氯甲烷和2M含氨甲醇混合物(95/5)以5cm3/min洗脫。含有期望化合物的餾分合并，然后減壓蒸發(fā)，得到預(yù)期的化合物。每種化合物溶解在二甲基甲酰胺(0.6cm3)中，然后從用甲醇(2×3cm3)預(yù)先處理的固相提取柱洗脫(Varian Mega Bond Elut，SCX，0.5g，3cm3)。用甲醇(4.8cm3)第一次洗脫后，該柱用2N含氨甲醇(4.8cm3)洗脫；含氨洗脫液蒸發(fā)至干燥，得到預(yù)期化合物，它們可采用反相液體色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用(方法A)表征。下表中列出保留時間和分子離子。

實施例160-164a)以下述方式制備2-[6-(3-碘丙氧基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶往50cm3單頸燒瓶中加入2-[6-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.415g；792μmol)在甲乙酮(10cm3)中的溶液，然后加入碘化鈉(0.178g；1.18mmol)。該反應(yīng)混合物加熱回流16小時。薄層色譜法(50/50環(huán)己烷/乙酸乙酯)分析表明起始產(chǎn)物依然存在。加入補(bǔ)充的碘化鈉(0.178g；1.18mmol)，保持回流3小時。返回到20℃后，將沉淀溶于二氯甲烷(200cm3)中，然后用水(50cm3)洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，將殘留物溶于乙酸乙酯(20cm)中；除去不溶物，然后濾液進(jìn)行減壓蒸發(fā)。分離出2-[6-(3-碘丙氧基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.367g；75％)，其特征如下LC/MS分析tr＝4.32min；m/z＝615.96[M+H]+b)以下述方式制備2-[6-(3-氯-丙氧基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶往在氬氣惰性氣氛下的50cm3圓底燒瓶中，加入5-甲氧基-1-甲基-3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-醇(0.45g；1.006mmol)在二甲基甲酰胺(5cm3)中的溶液，然后加入氫化鈉(0.06g；2.01mmol)。該反應(yīng)混合物變成深色，添加1-溴-3-氯丙烷(0.199g；2.01mmol)。該反應(yīng)混合物在20℃攪拌30分鐘。該反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50cm3)和水(100cm3)稀釋，傾析，用二氯甲烷(2×50cm3)提取。有機(jī)提取物合并，用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)，得到油。將該油溶于異丙醚(10cm3)中，然后研磨，析出晶體。過濾后，用異丙醚洗滌，減壓干燥，分離出2-[6-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.415g；79％)，呈赭石色晶體狀，其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.27(mt2H)；2.30(s3H)；3.75(s3H)；3.87(s3H)；3.89(t，J＝6.5Hz2H)；4.20(t，J＝6.5Hz2H)；6.74(s1H)；6.97(s1H)；7.19(s1H)；7.26(寬d，J＝8.5Hz2H)；7.29(dd，J＝8和5Hz1H)；7.50(s1H)；7.57(d，J＝8.5Hz2H)；7.93(dd，J＝8和1.5Hz1H)；8.34(dd，J＝5和1.5Hz1H)。
c)實施例160-164的烷基化在5個1.2×10cm溶血管中，稱量下表中的5種胺，并溶于二甲基甲酰胺(0.5cm3)中。往5個溶血管(1.2×10cm)中加入2-[6-(3-碘丙氧基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(81.2μmol/管)在二甲基甲酰胺(0.5cm3/管)中的溶液，往其中添加下述胺溶液。用刮刀添加碳酸鉀(0.035g/管)。關(guān)閉反應(yīng)器，然后在65℃攪拌加熱3小時。回到室溫后，每個反應(yīng)器的內(nèi)容物進(jìn)行過濾，然后采用反相液體色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用(每個樣本2次注入，方法B)純化濾液。含有期望化合物的餾分合并，然后減壓蒸發(fā)，得到用于后續(xù)步驟的化合物。

d)實施例160-164的去保護(hù)往5個裝有前面得到的化合物的溶血瓶(1.2×10cm)中加入氫氧化鉀甲醇溶液(每個管1.6cm3，每1cm3甲醇為0.1g氫氧化鉀的溶液)，然后在20℃攪拌16小時，再蒸發(fā)至干。把蒸發(fā)殘留物溶于二甲基甲酰胺(0.8cm3)和乙酸(0.2cm3)的混合物中，然后采用反相液體色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用(方法B，每個樣本2次注入)純化。含有期望化合物的餾分合并，然后從用甲醇(2×6cm3)預(yù)先處理的固相提取柱(Varian Mega BondElut-SCX柱，1gr，6cm3)進(jìn)行洗脫。用甲醇(2×6cm3)洗脫后，再用2M含氨甲醇(2×6cm3)洗脫，含氨洗脫液合并，減壓蒸發(fā)。干提取物溶于二氯甲烷和甲醇(90/10)的混合物中，然后用硅膠柱(Thermoquest，Hypersep Silica，0.1g，#60300-494)過濾。洗脫液減壓蒸發(fā)，得到預(yù)期的化合物，其特性在于其保留時間和分子峰。

實施例165-167a)以下述方式制備2-{6-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基}-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶往50cm3單頸燒瓶中加入2-{6-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基}-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.145g；261.7μmol)在甲乙酮(3cm3)中的溶液，然后加入碘化鈉(0.118g；785μmol)。該反應(yīng)混合物加熱回流16小時。薄層色譜法(50/50環(huán)己烷/乙酸乙酯)分析表明起始產(chǎn)物依然存在。加入補(bǔ)充的碘化鈉(0.178g；1.18mmol)，保持回流3小時。返回到20℃后，將沉淀溶于二氯甲烷(30cm3)中，然后用水(10cm3)洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，把殘留物溶于異丙醚(10cm3)中；除去生成的固體，然后濾液進(jìn)行減壓蒸發(fā)。分離出2-{6-[2-(2-氯乙氧基)-乙氧基]-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基}-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.137g；81％)，它可原樣使用。
b)以下述方式制備2-{6-[2-(2-氯乙氧基)-乙氧基]-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基}-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶往10cm3圓底燒瓶中加入5-甲氧基-1-甲基-3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-醇(2.998g；670μmol)在二甲基甲酰胺(3cm3)中的溶液，然后加入氫化鈉(0.603g；2.01mmol)，該混合物攪拌5分鐘。該反應(yīng)混合物變成綠色，然后加入雙(2-氯代乙基)醚(0.235cm3；2.01mmol)。該反應(yīng)混合物在20℃攪拌1.5小時。薄層色譜法(50/50環(huán)己烷/乙酸乙酯)表明起始化合物已耗完。把該反應(yīng)混合物倒入水(30cm3)中，然后用二氯甲烷(20cm3)提取。有機(jī)提取物合并，用硫酸鎂干燥、過濾，然后減壓蒸發(fā)，得到粗制化合物，采用硅膠柱色譜法純化(AIT柱，F(xiàn)lash Silica柱，20-40μm，25g，refFC-25SI-BP-SUP，10cm3/min，環(huán)己烷/乙酸乙酯，70/30-50/50)。含有期望化合物的餾分合并，然后減壓蒸發(fā)，得到2-{6-[2-(2-氯乙氧基)-乙氧基]-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基}-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.145g；39％)，它可原樣用于后續(xù)步驟。
c)實施例165-167的烷基化往3個溶血管(1.2×10cm)中，加入下表列出的溶于二甲基甲酰胺(每個管1cm3)中的胺。往4個溶血管(1.2×10cm)中加入2-{6-[2-(2-氯乙氧基)-乙氧基]-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基}-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(每管0.032g，每個反應(yīng)器50μmol)溶液，然后加入上述的每種胺溶液以及碳酸鉀(每管0.021g；150μmol)。關(guān)閉反應(yīng)器，然后在65℃攪拌加熱6小時。返回到20℃后，每個反應(yīng)器的內(nèi)容物進(jìn)行過濾，然后用乙酸(0.2cm3)稀釋。于是得到的溶液從用甲醇(2×6cm3)預(yù)先處理的固相提取柱洗脫(Varian，Mega Bond Elut，SCX，2g，6cm3，#19102)。這些柱用甲醇(2×6cm3)第一次洗脫，再用2N含氨甲醇(5cm3)洗脫；含氨洗脫液蒸發(fā)至干，以得到預(yù)期化合物，它可用于后續(xù)步驟。

d)實施例165-167的去甲苯磺?；?個裝有前面得到的化合物的溶血瓶(1.2×10cm)中加入氫氧化鉀甲醇溶液(1.5cm3，每1cm3甲醇為0.1g氫氧化鉀)，然后每種反應(yīng)混合物在20℃攪拌16小時。每個管中的內(nèi)容物用乙酸(0.2cm3)稀釋，然后放到用甲醇(2×6cm3)預(yù)先處理的提取柱(Varian Mega Bond Elut，SCX柱，2g，6cm3，Ref.19102，Batch 1706002)上。這些柱用甲醇(6cm3)第一次洗脫后，用2N含氨甲醇(2×5cm3)洗脫；含氨洗脫液結(jié)合蒸發(fā)至干，然后將每個樣品稀釋在二甲基亞砜(0.5cm3)中，采用反相液體色譜法與質(zhì)譜法聯(lián)用(方法G)純化。含有期望化合物的餾分合并，然后減壓蒸發(fā)，得到預(yù)期的化合物。把這些餾分加到用甲醇(2×6cm3)預(yù)先處理的SCX柱(Varian Mega BondElut-SCX柱，ref12256011，1g，6cm3，Batch 1728002，MFG碼3102)上。這些柱用甲醇(2×6cm3)洗脫后，用2N含氨甲醇(2×6cm3)洗脫；含氨洗脫液減壓蒸發(fā)，得到預(yù)期的化合物，它們可用其保留時間和峰表征(下表)。

實施例1682-[5-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶a)根據(jù)實施例89a所描述的操作方式制備2-[5-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.102g 2-[5-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和0.80cm35N氫氧化鉀。采用閃式填充色譜法純化后(硅膠，二氯甲/甲醇，92.5/7.5以體積計，作為洗脫液，氬)，得到0.033g 2-[5-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)3.39(s3H)；3.76(mt2H)；3.83(s3H)；3.91(s3H)；4.21(mt2H)；6.78(d，J＝2Hz1H)；7.04(dd，J＝8和5Hz1H)；7.17(s1H)；7.46(s1H)；7.80(s1H)；7.88(dd，J＝8和1.5Hz1H)；8.13(dd，J＝5和1.5Hz1H)；11.75(寬s1H)。
質(zhì)譜(IE)m/z＝351[M]+(基本峰)b)根據(jù)實施例147d所描述的操作方式制備2-[5-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.195g 1-溴-2-甲氧基乙烷代替實施例147d中的1-氯-2-溴乙烷，和0.224g 2-[1-甲基-5-甲氧基-6-羥基]-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。采用閃式填充色譜法純化后(硅膠，乙酸乙基酯/環(huán)己烷，80/20以體積計，洗脫液，氬)，得到0.121g 2-[5-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下質(zhì)譜(IE)m/z＝505[M]+(基本峰)實施例1692-[5-甲氧基-6-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶a)根據(jù)實施例89a所描述的操作方式制備2-[5-甲氧基-6-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.5g 2-[5-甲氧基-6-(2-乙?；趸已趸?-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和8.43cm35N氫氧化鉀水溶液。采用閃式填充色譜法純化后(硅膠，二氯甲烷/甲醇，95/05以體積計，洗脫劑，氬氣)，得到0.103g 2-[5-甲氧基-6-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下1H NMR譜1H(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)從3.75到3.85(mt2H)；3.82(s3H)；3.90(s3H)；4.09(t，J＝5.5Hz2H)；4.88(寬t，J＝5Hz1H)；6.76(d，J＝2Hz1H)；7.02(dd，J＝8和5Hz1H)；7.15(s1H)；7.44(s1H)；7.79(s1H)；7.86(寬dd，J＝8和1.5Hz1H)；8.12(dd，J＝5和1.5Hz1H)；12.24(mf1H)。
質(zhì)譜(IE)m/z＝337[M]+(基本峰)b)根據(jù)實施例147d所描述的操作方式制備2-[5-甲氧基-6-(2-乙?；趸已趸?-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.246cm32-溴代乙酸乙酯和0.5g 2-[1-甲基-5-甲氧基-6-羥基]-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。采用閃式填充色譜法純化后(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷，40/60以體積計，洗脫劑)，得到0.506g2-[5-甲氧基-6-(2-乙?；趸已趸?-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下質(zhì)譜(IE)m/z＝533[M]+，m/z＝292(基本峰)實施例1702-(5-甲氧基-1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶a)根據(jù)實施例89a所描述的操作方式制備2-(5-甲氧基-1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.028g2-(5-甲氧基-1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和0.283cm35N氫氧化鉀水溶液。得到0.01g 2-(5-甲氧基-1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.33(s3H)；3.83(s3H)；3.94(s3H)；6.78(d，J＝2Hz1H)；7.03(dd，J＝8和5Hz1H)；7.35(寬s1H)；7.40(寬s1H)；7.84(s1H)；7.87(寬dd，J＝8和1.5Hz1H)；8.12(dd，J＝5和1.5Hz1H)；11.78(寬s1H)。
質(zhì)譜(ES+)m/z＝292[M+H]+(基本峰)b)以下述方式制備2-(5-甲氧基-1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在惰性氬氣氛與溫度約20℃下，往0.1g 2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(三氟磺?；趸?-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在3cm3無水二氧雜環(huán)己烷中的溶液里加入0.012g甲基硼酸、0.0715g碳酸鉀和0.020g四(三苯基膦)鈀。該反應(yīng)介質(zhì)在120℃加熱24小時。冷卻后，加入5cm3水和5cm3乙酸乙酯。沉淀分離后，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮。得到的殘留物采用閃式填充色譜法(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷，30/70以體積計，作為洗脫劑)純化。含有產(chǎn)物的餾分進(jìn)行減壓濃縮。于是得到0.03g 2-(5-甲氧基-1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下質(zhì)譜(IE)m/z＝445[M]+，m/z＝290(基本峰)c)以下述方式制備2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(三氟磺?；趸?-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在惰性氬氣氛與溫度約0℃下，往1g 2-[1-甲基-5-甲氧基-6-羥基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在30cm3二氯甲烷中的溶液里，加入0.451cm3三氟甲磺酸酐和1.35cm3吡啶。該反應(yīng)介質(zhì)在這個溫度下攪拌3小時。移去冰浴。讓溫度返回到約20℃后，加入15cm3水。沉淀分離后，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮。得到的殘留物采用閃式填充色譜法(硅膠，二氯甲烷作為洗脫劑)純化。含有產(chǎn)物的餾分進(jìn)行減壓濃縮。于是得到1.12g 2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(三氟磺?；趸?-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下質(zhì)譜(IC)m/z＝580[M+H]+(基本峰)根據(jù)實施例147e所描述的操作方式制備2-[1-甲基-5-甲氧基-6-羥基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶化合物。
實施例1714-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶a)根據(jù)實施例89a所描述的操作方式制備4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶，但使用0.300g 4-氯-2-[1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(4-甲基哌嗪-4-基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶和2.22cm35N氫氧化鉀水溶液。得到0.169g 4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶，其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.17(s3H)；2.36(mf4H)；從2.45到2.60(mt4H)；2.77(t，J＝6.5Hz2H)；3.84(s3H)；3.90(s3H)；4.16(t，J＝6.5Hz2H)；6.71(寬s1H)；7.14(d，J＝5Hz1H)；7.21(s1H)；7.44(s1H)；7.85(s1H)；8.08(d，J＝5Hz1H)；12.16(mf1H)。
質(zhì)譜(IE)m/z＝453[M]+，m/z＝127(基本峰)b)根據(jù)實施例147b所描述的操作方式制備4-氯-2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.087cm3N-甲基哌嗪和0.25g 4-氯-2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-碘乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶。得到0.303g 4-氯-2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-(4-甲基哌嗪-4-基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下質(zhì)譜(IE)m/z＝607[M]+，m/z＝127(基本峰)c)根據(jù)實施例147c所描述的操作方式制備4-氯-2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-碘乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用1.15g 4-氯-2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和0.950g碘化鈉。采用閃式色譜法(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷，40/60以體積計，作為洗脫劑，氬)純化后，得到1.21g 4-氯-2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-碘乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下質(zhì)譜(IE)m/z＝635[M]+，m/z＝480(基本峰)d)根據(jù)實施例147d所描述的操作方式制備4-氯-2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用1.3g 4-氯-2-[1-甲基-5-甲氧基-6-羥基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和0.675cm31-溴-2-氯乙烷。采用閃式色譜法(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷，40/60以體積計，作為洗脫劑，氬)純化后，得到1.16g 4-氯-2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下質(zhì)譜(IC)m/z＝544[M+H]+(基本峰)e)根據(jù)實施例147e所描述的操作方式制備4-氯-2-[1-甲基-5-甲氧基-6-羥基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用1.8g 4-氯-2-[1-甲基-5-甲氧基-6-芐氧基]-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和1.124cm3碘代三甲基硅烷。采用閃式色譜法(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷，40/60以體積計，作為洗脫劑，氬)純化后，得到1.3g4-氯-2-[1-甲基-5-甲氧基-6-羥基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下質(zhì)譜(IC)m/z＝482[M+H]+(基本峰)f)根據(jù)實施例89c所描述的操作方式制備4-氯-2-(1-甲基-5-甲氧基-6-芐氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用2.5g 4-氯-2-(5-甲氧基-6-芐氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和0.335cm3碘甲烷。采用閃式色譜法(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷，40/60以體積計，作為洗脫劑，氬)純化后，得到2.1g 4-氯-2-(1-甲基-5-甲氧基-6-芐氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下質(zhì)譜(IC)m/z＝571[M]+，m/z＝480(基本峰)g)根據(jù)實施例97c所描述的操作方式制備4-氯-2-(5-甲氧基-6-芐氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用2.75g 1-叔丁氧基羰基-5-甲氧基-6-芐氧基-吲哚-3-硼酸和3g 1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-2-碘-4-氯-吡咯并[2，3-b]吡啶。采用閃式色譜法(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷，40/60以體積計，作為洗脫劑，氬)純化，得到2.53g 4-氯-2-(5-甲氧基-6-芐氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下質(zhì)譜(IE)m/z＝557[M]+，m/z＝466(基本峰)根據(jù)專利WO 03000688 A1所描述的操作方式制備化合物1-(甲苯-4-磺?；?-1H-2-碘-4-氯-吡咯并[2，3-b]吡啶和1-叔丁氧基-羰基-5甲氧基-6-芐氧基吲哚-3-硼酸。
實施例1724-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(4-哌啶基哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶a)根據(jù)實施例89a所描述的操作方式制備4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(4-哌啶基哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶，但使用0.41g 4-氯-2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-(4-哌啶基哌啶-1-基)乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和2.73cm35N氫氧化鉀水溶液。得到0.272g 4-氯-2-{5-甲氧基-1-甲基-6-[2-(4-哌啶基哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶，其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)從1.30到1.60(mt8H)；1.70(寬d，J＝12Hz2H)；2.05(寬t，J＝11Hz2H)；2.18(寬tt，J＝12和3.5Hz1H)；2.46(mt4H)；2.75(t，J＝6Hz2H)；3.04(寬d，J＝11Hz2H)；3.83(s3H)；3.90(s3H)；4.15(t，J＝6Hz2H)；6.71(寬s1H)；7.15(dd，J＝5.5Hz1H)；7.20(s1H)；7.44(s1H)；7.85(s1H)；8.19(d，J＝5.5Hz1H)；12.14(寬s1H)。
質(zhì)譜(IE)m/z＝521[M]+，m/z＝195(基本峰)b)根據(jù)實施例147b所描述的操作方式制備4-氯-2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-(4-哌啶基哌啶-1-基)乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶，但使用0.212g 4-哌啶基哌啶和0.400g 4-氯-2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-碘乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶。得到0.415g 4-氯-2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-(4-哌啶基哌啶-1-基)-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶，其特征如下質(zhì)譜(IC)m/z＝676[M+H]+
實施例1734-氯-2-{5-甲氧基-1-甲基-6-[2-(2-吡咯烷-乙基氨基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶a)根據(jù)實施例89a所描述的操作方式制備4-氯-2-{5-甲氧基-1-甲基-6-[2-(2-吡咯烷-乙基氨基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶，但使用0.22g 4-氯-2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-(2-吡咯烷乙基氨基)乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和1.6cm35N氫氧化鉀水溶液。采用閃式色譜法(硅膠，氯仿/甲醇/氨水(28％)，12/3/0.5以體積計，作為洗脫劑)純化后，得到0.095g 4-氯-2-{5-甲氧基-1-甲基-6-[2-(2-吡咯烷乙基氨基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶，其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)1.70(mt4H)；從1.70到2.10(相當(dāng)展開的mf1H)；2.45(mt4H)；從2.45到2.55(mt2H)；2.73(t，J＝6.5Hz2H)；2.97(t，J＝6Hz2H)；3.84(s3H)；3.91(s3H)；4.13(t，J＝6Hz2H)；6.72(寬s1H)；7.15(d，J＝5.5Hz1H)；7.18(s1H)；7.45(s1H)；7.85(s1H)；8.08(d，J＝5.5Hz1H)；12.14(寬s1H)。
質(zhì)譜(IC)m/z＝468[M+H]+b)根據(jù)實施例147b所描述的操作方式制備4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(2-吡咯烷乙基氨基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.100cm3N-(2-氨基乙基)吡咯烷和0.3g 4-氯-2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-碘乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶。得到0.229g 4-氯-2-[5-甲氧基-1-甲基-6-(2-(2-吡咯烷乙基氨基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下質(zhì)譜(IC)m/z＝622[M+H]+(基本峰)
實施例1744-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(2-哌啶乙基氨基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶a)根據(jù)實施例89a所描述的操作方式制備4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(2-哌啶乙基氨基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶，但使用0.240g 4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[-(2-哌啶乙基氨基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和1.7cm35N氫氧化鉀水溶液。采用閃式填充色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨水(28％)，40/5/0.5以體積計，作為洗脫劑)純化后，得到0.092g 4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(2-吡啶乙基氨基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶，其特征如下1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)1.40(mt2H)；1.51(mt4H)；1.88(展開的mf1H)；2.35(mt4H)；2.39(t，J＝6.5Hz2H)；2.71(t，J＝6.5Hz2H)；2.96(t，J＝5.5Hz2H)；3.83(s3H)；3.91(s3H)；4.13(t，J＝5.5Hz2H)；6.71(寬s1H)；7.15(dd，J＝5.5Hz1H)；7.17(s1H)；7.45(s1H)；7.85(s1H)；8.08(d，J＝5.5Hz1H)；12.14(寬s1H)。
質(zhì)譜(IC)m/z＝482[M+H]+(基本峰)b)根據(jù)實施例147b所描述的操作方式制備4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(2-哌啶乙基氨基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.135cm3N-(2-氨基乙基)哌啶和0.3g 4-氯-2-[1-甲基-5-甲氧基-6-(2-碘乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶。得到0.246g 4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(2-哌啶乙基氨基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下質(zhì)譜(IC)m/z＝636[M+H]+(基本峰)
實施例1752-(5，7-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶a)以下述方式制備2-(5，7-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶往0.31g 2-(5，7-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在20cm3甲醇中的溶液里，加入3.3cm35N氫氧化鉀水溶液。該混合物在約80℃加熱約18小時，把反應(yīng)介質(zhì)倒入100cm3冰水混合物中，用75cm3乙酸乙酯提取三次。合并的有機(jī)相先用100cm3水，然后用100cm3飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，再在減壓(13kPa)下濃縮至干。該殘留物采用硅膠柱閃式色譜法(洗脫劑二氯甲烷)純化。得到0.073g 2-(5，7-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈固體狀，其特征如下熔點(diǎn)220℃(Banc-K_fler)1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)3.86(s3H)；3.90(s3H)；4.01(s3H)；6.43(d，J＝2Hz1H)；6.71(d，J＝2Hz1H)；6.99(d，J＝1.5Hz1H)；7.01(dd，J＝8和5Hz1H)；7.76(s1H)；7.85(寬d，J＝8Hz1H)；8.11(dd，J＝5和1.5Hz1H)；11.74(mf1H)。
質(zhì)譜(EI)m/z＝307[M]+(基本峰)；m/z＝292[M-CH3]+b)以下述方式制備2-(5，7-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶往0.26g 2-(5，7-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在11.5cm3二甲基甲酰胺中的溶液里，以小份加入0.028g 60％在油中的氫化鈉。該懸浮液在約20℃攪拌約1小時，然后加入0.04cm3碘甲烷。在約20℃攪拌約18小時后，把該混合物倒入100cm3冰水混合物中，用75cm3乙酸乙酯提取三次。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮至干。于是得到0.3g 2-(5，7-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈泡沫狀，其特征如下質(zhì)譜(EI)m/z＝461[M]+(基本峰)；m/z＝306[M-C7H7O2S]+c)根據(jù)實施例105e所描述的操作方式制備2-(5，7-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶但使用在63cm3二甲基甲酰胺中的2.9g 2-碘-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、2.34g 1-叔丁氧基羰基-5，7-二甲氧基-1H-吲哚-3-硼酸和19cm3碳酸氫鈉飽和水溶液，添加0.42g四(三苯基膦)鈀。采用硅膠柱閃式色譜法(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(70/30以體積計)純化后，得到0.26g 2-(5，7-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈固體狀，其特征如下CCM硅膠[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(70/30以體積計)]Rf＝0.51質(zhì)譜(EI)m/z＝447[M]+(基本峰)；m/z＝292[M-C7H7O2S]+根據(jù)專利WO 2003000688 A1所描述的操作方式制備2-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
d)以下述方式制備1-叔丁氧基羰基-5，7-二甲氧基-1H-吲哚-3-硼酸往2.2g在3-碘-5，7-二甲氧基吲哚-1-甲酸叔丁酯、1.8cm3硼酸三丁酯在33cm3四氫呋喃中的冷卻到-100℃的溶液里，滴加9.82cm32.5N n-丁基鋰在己烷中的溶液，維持溫度約-100℃。當(dāng)反應(yīng)介質(zhì)的溫度達(dá)到約-5℃時，移去冷卻浴，添加2g冰。在溫度約20℃攪拌1小時后，混合物減壓(13kPa)濃縮至干。該殘留物用200cm3乙酸乙酯提取，然后用100cm3氯化鈉飽和水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓(13kPa)濃縮至干。于是得到2.34g 1-叔丁氧基羰基-5，7-二甲氧基-1H-吲哚-3-硼酸，呈固體狀，它可原樣用于后續(xù)步驟。
e)以下述方式制備3-碘-5，7-二甲氧基-吲哚-1-羧酸的叔丁基酯往1.18g 5，7-二甲氧基-1H-吲哚在34cm3二甲基甲酰胺中的溶液里，添加0.94g氫氧化鉀粉末。往上述混合物中滴加1.71g雙升華的碘在34cm3二甲基甲酰胺中的溶液。該混合物在約20℃攪拌3小時后，加入0.062g 4-二甲基氨基吡啶，接著加入1.82g二碳酸氫二叔丁酯在10cm3二甲基甲酰胺中的溶液。在約20℃攪拌18小時后，把混合物倒入89cm30.2％硫代硫酸鈉水溶液。該混合物用200cm3乙酸乙酯提取三次。有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓(13kPa)濃縮至干。殘留物采用硅膠柱閃式色譜法(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(90/10以體積計))純化。得到2.2g 3-碘-5，7-二甲氧基-吲哚-1-羧酸的叔丁基酯，呈固體狀，其特征如下CCM硅膠[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(70/30以體積計)]Rf＝0.67質(zhì)譜(EI)m/z＝403[M]+；m/z＝303[M-CO2tBu]+(基本峰)根據(jù)P.J.Milligan和S La Berge在《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》(Journal ofMedicinal Chemistry)，1970，Vol.13，No.6，1248-1中所描述的操作方式制備5，7-二甲氧基-1H-吲哚。
實施例1764-氯-5-氟-2-[5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶(A003364503(P-32416-147-2))a)如實施例100a所描述的方式制備4-氯-5-氟-2-[5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.260g 4-氯-5-氟-2-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和0.62g 85％氫氧化鉀。采用在11cm3乙腈中結(jié)晶純化后，得到0.115g 4-氯-5-氟-2-[5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下
-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.47(部分掩蔽的m，4H)；2.71(寬t，J＝6.5Hz，2H)；3.57(m，4H)；3.86(s，3H)；3.89(s，3H)；4.31(寬t，J＝6.5Hz，2H)；6.74(d，J＝2.0Hz，1H)；7.19(s，1H)；7.42(s，1H)；7.93(s，1H)；8.19(d，J＝2.0Hz，1H)；12.2(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝458(M)+(基本峰)b)根據(jù)實施例100b所描述的操作方式制備4-氯-5-氟-2-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.280g 4-氯-5-氟-2-[1-(2-碘乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、0.065碳酸鉀和0.075g嗎啉。于是得到0.270g 4-氯-5-氟-2-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶，呈橙色樹脂狀，其特征如下-Rf CCM，硅膠[洗脫劑環(huán)己烷/甲醇(95/5以體積計)]＝0.52-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.27(s，3H)；從2.45到2.55(掩蔽的m，4H)；2.77(t，J＝6.5Hz，2H)；3.58(m，4H)；3.70(s，3H)；3.87(s，3H)；4.35(t，J＝6.5Hz，2H)；6.77(s，1H)；6.84(s，1H)；7.17(s，1H)；7.20(寬d，J＝8.5Hz，2H)；7.49(寬d，J＝8.5Hz，2H)；7.60(s，1H)；8.48(d，J＝2.0Hz，1H)c)根據(jù)實施例100c所描述的操作方式制備4-氯-5-氟-2-[1-(2-碘乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.260g 4-氯-5-氟-2-[1-(2-氯乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和0.104g碘化鈉。于是得到0.283g 4-氯-5-氟-2-[1-(2-碘乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下-CCM，硅膠[洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯(95/5以體積計)]Rf＝0.72-質(zhì)譜(EI)m/z＝653(M)+基本峰d)根據(jù)實施例100d所描述的操作方式制備4-氯-5-氟-2-[1-(2-氯乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.390g 4-氯-5-氟-2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和0.005g溴化四丁基銨在30cm31，2-二氯乙烷中的溶液、0.343g氫氧化鉀和0.251g碳酸鉀。得到0.260g 4-氯-5-氟-2-[1-(2-氯-乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈橙色樹脂狀，其特征如下-CCM，硅膠[洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯(95/5以體積計)]Rf＝0.56-質(zhì)譜(EI)m/z＝562(M)+e)根據(jù)實施例97c所描述的操作方式制備4-氯-5-氟-2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.750g 1-(甲苯-4-磺?；?-1H-2-碘-4-氯-5-氟吡咯并[2，3-b]吡啶、0.534g 1-叔丁氧基羰基-5，6-二甲氧基-吲哚-3-硼酸和0.096g四(三苯基膦)鈀。于是得到0.390g 4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.29(s，3H)；3.70(s，3H)；3.82(s，3H)；6.79(s，1H)；6.92(s，1H)；7.00(s，1H)；7.26(寬d，J＝8.5Hz，2H)；7.52(寬d，J＝8.5 Hz，2H)；7.53(s，1H)；8.47(d，J＝2.0Hz，1H)；11.3(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝499(M)+
根據(jù)專利WO 03000688 A1所描述的操作方式制備1-叔丁氧基羰基-5，6-二甲氧基-吲哚-3-硼酸。
f)以下述方式制備1-(甲苯-4-磺?；?-1H-2-碘-4-氯-5-氟-吡咯并[2，3-b]吡啶在約-78℃，往0.650g 1-(甲苯-4-磺?；?-1H-4-氯-5-氟吡咯并[2，3-b]吡啶在15cm3四氫呋喃中的溶液里，滴加1.18cm3叔丁基鋰。該反應(yīng)介質(zhì)在約-78℃下攪拌30分鐘后，滴加1.01g碘在6cm3四氫呋喃中的溶液，在溫度-78℃下保持2小時。使溫度返回到約0℃。添加5cm3飽和氯化銨水溶液后，該反應(yīng)混合物用80cm3乙酸乙酯提取，然后有機(jī)相用20cm3水洗滌三次，用硫酸鎂干燥，再在減壓(13KPa)下濃縮。于是得到0.750g 1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-2-碘-4-氯-5-氟吡咯并[2，3-b]吡啶，呈乳白色固體狀，其特征如下-CCM，硅膠[洗脫劑二氯甲烷]Rf＝0.59-質(zhì)譜(EI)m/z＝451(M)+g)以下述方式制備1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-4-氯-5-氟吡咯并[2，3-b]吡啶1.30g 4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、1.6g 4-甲基苯磺?；?、3.40g溶于16cm3水中的氫氧化鈉和0.052g四丁基硫酸氫銨的混合物，在200cm3甲苯中在20℃下攪拌約24小時。該混合物用500cm3乙酸乙酯稀釋；有機(jī)相用水洗滌三次，每次200cm3，用硫酸鎂干燥、過濾并在減壓(13kPa)下蒸發(fā)至干。該殘留物采用硅膠柱閃式色譜法[洗脫劑二氯甲烷]純化。于是得到1.90g的4-氯-5-氟-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)在125℃熔化(Banc Kofler)-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.36(s，3H)；6.93(d，J＝3.0Hz，1H)；7.44(寬d，J＝8.0Hz，2H)；7.99(寬d，J＝8.0Hz，2H)；8.12(d，J＝3.0Hz，1H)；8.52(d，J＝2.5Hz，1H)-質(zhì)譜(EI)m/z＝324(M)+
h)以下述方式制備4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶1.7g 5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-氧化物在10cm3磷酰氯中的溶液加熱POCl3回流8小時。真空蒸餾POCl3后，殘留物用50g冰處理，添加碳酸氫鈉使該溶液的pH達(dá)到8-9。含水相用乙酸乙酯提取5次，每次80cm3。然后，合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，減壓(13kPa)濃縮至干。于是得到1.3g 4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈固體狀，其特征如下-Rf CCM，硅膠[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2以體積計)]＝0.19-1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)6.56(m，1H)；7.70(m，1H)；8.35(d，J＝2.5Hz，1H)；12.15(寬m，1H)-質(zhì)譜(EI)m/z＝170(M)+i)以下述方式制備5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-氧化物往2.7g 5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在70cm3二甲氧基乙烷的溶液中加入6.22g 3-氯代過苯甲酸。該反應(yīng)介質(zhì)在20℃下攪拌1小時30分鐘。添加2g氫氧化鉀在20cm3甲醇中的溶液后，該混合物用乙酸乙酯提取5次，每次100cm3。然后用飽和氯化銨溶液洗滌2次，每次15cm3，合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，減壓(13kPa)濃縮至干。該殘留物采用硅膠柱閃式色譜法[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(95/5以體積計)]純化得到3.6g固體，它用25cm3乙醚洗滌，然后脫水干燥。該殘留物采用硅膠柱閃式色譜法[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(50/50以體積計)]純化，得到1.70g 5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物，呈粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)在178℃熔化(Banc Kofler)-IR譜KBr3128；3085；2919；2863；2734；2629；2406；1588；1507；1349；1256；1206；1129；1077；990；804；723；670和466cm-1j)以下述方式制備5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
3.80g 5-氟-3-三甲基硅烷基乙炔基吡啶-2-基胺和3.40g叔丁醇化鉀在100cm31-甲基吡咯烷-2-酮中的混合物加熱到接近130℃約4小時。返回到約20℃后，把該混合物倒入1000cm3飽和氯化鈉水溶液中，用乙醚提取5次，每次250cm3。有機(jī)相合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌5次，每次100cm3，用硫酸鎂干燥，減壓(13kPa)濃縮至干。得到2.35g 5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，呈固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)在110℃熔化(Banc-K_fler)-質(zhì)譜(EI)m/z＝136(M)+基本峰m/z＝109(M-HCN)+k)以下述方式制備5-氟-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺往14g 5-氟-3-碘-吡啶-2-基胺在440cm3二甲基甲酰胺中的溶液里(用氬氣脫氣)，添加12.47cm3乙炔基三甲基硅烷、2.24g碘化銅、2.74g氯化鋰、41.33cm3三乙胺和2.15g[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)。得到的溶液加熱到接近55℃約5小時。返回到約20℃后，該混合物減壓(13kPa)濃縮；該殘留物用300cm3水溶解，用乙酸乙酯提取3次，每次100cm3。合并的有機(jī)相用水洗滌3次，每次100cm3，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓(13kPa)濃縮。在采用硅膠柱閃式色譜法(洗脫劑二氯甲烷)純化后，于是得到7.91g 5-氟-3-甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺，呈粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)在65℃熔化(banc K_fler)-質(zhì)譜(EI)m/z＝208(M)+m/z＝193(M-CH3)+基本峰l)以下述方式制備5-氟-3-碘-吡啶-2-基胺9.9g 5-氟吡啶-3-基胺和21.85g N-碘代琥珀酰亞胺在400cm3乙酸中的混合物在70℃下攪拌6小時。減壓(13kPa)濃縮至干后，該殘留物用250cm3水溶解；添加碳酸氫鈉使其pH達(dá)到約8。有機(jī)相用二氯甲烷提取5次，每次150cm3。合并的有機(jī)相用水洗滌3次，每次100cm3，然后用10％硫代硫酸鈉溶液洗5次，每次50cm3，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓(13kPa)濃縮至干。采用硅膠柱閃式色譜法[洗脫劑二氯甲烷]純化后，得到11g 5-氟-3-碘-吡啶-2-基胺，呈固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)在76℃熔化(banc K_fler)-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)5.98(寬s，2H)；從7.93到7.98(m，2H)。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝238(M)+實施例1772-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基胺(A003346712(P-32441-067-1))a)以下述方式可以制備2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基胺往0.1g 2-(1-甲基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基胺在10cm3四氫呋喃(用氬氣脫氣)中的溶液里，添加1.05cm3四丁基氟化胺。得到的溶液加熱回流約24小時。返回到溫度約20℃后，該混合物進(jìn)行減壓(13kPa)濃縮；將殘留物溶于50cm3飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯提取三次，每次50cm3，然后用二氯甲烷提取三次，每次100cm3。合并的有機(jī)相用水洗滌三次，每次100cm3，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓(13kPa)濃縮。在硅膠柱閃式色譜法[洗脫劑二氯甲烷/甲醇，90/10，以體積計]后，于是得到0.015g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基胺，其特征如下-1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)3.79(s，3H)；3.87(s，3H)；3.89(s，3H)；6.07(寬s，2H)；6.13(d，J＝5.0Hz，1H)；6.82(寬s，1H)；7.09(s，1H)；7.43(s，1H)；7.63(s，1H)；7.67(d，J＝5.0Hz，1H)；11.2(寬s，1H)-質(zhì)譜(EI)m/z＝322(M)+b)以下述方式制備2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基胺往0.7g二苯甲基(benzhydrylidène)-[2-(1-甲基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基胺在20cm3四氫呋喃中的溶液里，添加5.5cm32N鹽酸水溶液。得到的溶液在約20℃攪拌約3小時。該混合物進(jìn)行減壓(13kPa)濃縮；該殘留物溶于50cm3飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯提取三次，每次50cm3，然后用二氯甲烷提取三次，每次25cm3。合并的有機(jī)相用水洗滌三次，每次50cm3，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓(13kPa)濃縮。在硅膠柱閃式色譜法[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2以體積計)]后，于是得到0.31g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基胺，呈淺玫瑰色固體狀，其特征如下-CCM，硅膠[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2以體積計)]Rf＝0.125-質(zhì)譜(EI)m/z＝476(M)+c)以下述方式制備二苯甲基-[2-(1-甲基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基胺往0.8g 4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在80cm3甲苯(用氬氣脫氣)中的溶液里，添加1.7g碳酸銫、0.4g(R)-(+)-2，2-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘和0.377g二苯甲酮亞胺。得到的溶液在約20℃下攪拌約15分鐘，然后添加0.144g乙酸鈀。該混合物加熱回流4小時，返回到約20℃后，使用裝有硅藻土的燒結(jié)玻璃過濾器過濾。滌餅用二氯甲烷洗三次，每次20cm3，濾液進(jìn)行減壓(13kPa)濃縮。在硅膠柱閃式色譜法[洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯(50/50以體積計)]后，于是得到1.3g二苯甲基-[2-(1-甲基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]胺，呈黃色固體狀，其特征如下
-1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.31(s，3H)；3.72(s，3H)；3.82(s，3H)；3.86(s，3H)；6.49(s，1H)；6.61(d，J＝5.0Hz，1H)；6.88(s，1H)；7.08(s，1H)；7.20(寬d，8.5Hz，2H)；7.39(寬d，J＝8.5Hz，2H)；7.41(s，1H)；從7.05到7.75(相當(dāng)展開的m，10H)；8.02(d，J＝5.0Hz，1H)。
-質(zhì)譜(IC)m/z＝641(M+H)+如實施例97b所描述的那樣制備4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
實施例178環(huán)己基-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺(A003341949(P-31916-162-1))a)以下述方式可以制備環(huán)己基-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺在溫度約20℃，往0.14g環(huán)己基-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺在10cm3四氫呋喃中的溶液里，添加1cm31M叔丁基氟化胺(TBAF)在四氫呋喃中的溶液。該反應(yīng)介質(zhì)在這個相同的溫度下攪拌15小時，然后加熱回流24小時。冷卻后，該反應(yīng)介質(zhì)減壓蒸發(fā)至干。添加4cm3水。生成的固體采用燒結(jié)玻璃過濾器過濾，先用水，然后用乙醚洗滌。將得到的固體溶于水中，用0.1N氫氧化鈉使該介質(zhì)的pH堿化到10。該產(chǎn)物用二氯甲烷提取5次。有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。于是得到0.029g環(huán)己基-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺，其特征如下
-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)1.05到1.28(m，5H)；從1.48到1.76(m，3H)；從1.85到2.03(m，2H)；從3.17到3.42(掩蔽的m，1H)；3.80(8，3H)；3.85(s，3H)；3.88(s，3H)；4.05(寬s，2H)；6.82(d，J＝2.0Hz，1H)；7.02(d，J＝5.0Hz，1H)；7.11(s，1H)；7.45(s，1H)；7.75(s，1H)；8.03(d，J ＝5.0Hz，1H)；11.65(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝418(M)+；m/z＝321(M-C6H11N)+基本峰b)以下述方式可以制備環(huán)己基-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺在氬氣惰性氣氛與溫度約20℃下，往0.24g環(huán)己胺在5cm3二氯甲烷中的溶液里，添加0.16g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛和0.4g硫酸鈉。在室溫下保持?jǐn)嚢?8小時。再添加5cm3甲醇和0.023g硼氫化鈉。該反應(yīng)介質(zhì)在相同的溫度下攪拌6小時。該反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行減壓濃縮。得到的殘留物溶于10cm3二氯甲烷中。生成的沉淀進(jìn)行過濾，濾液進(jìn)行減壓濃縮，然后采用硅膠柱閃式色譜法純化(SiO2，二氯甲烷/乙醇，98/02以體積計，作為洗脫劑)。含有產(chǎn)物的餾分合并，減壓濃縮至干，得到0.143g環(huán)己基-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝572(M)+；m/z＝417(M-C7H7SO2)+基本峰；m/z＝320(m/z＝417-C6H11N)+c)以下述方式可以制備2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛在溫度約20℃下，往4.4g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1，3-二氧戊環(huán))-2-基-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在100cm3四氫呋喃中的溶液里，加入16.5cm35N鹽酸。該反應(yīng)介質(zhì)在相同的溫度下攪拌24小時。加入30cm3水和30cm3二氯甲烷。傾析后，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，然后用硅膠柱純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(50/50，以體積計)洗脫。含有產(chǎn)物的餾分合并，減壓濃縮至干，得到2.6g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛，其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝489(M)+；m/z＝334(M-C7H7SO2)+基本峰d)以下述方式制備2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1，3-二氧戊環(huán))-2-基-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在溫度約20℃與氬氣惰性氣氛下，往5g 2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-4-(1，3-二氧戊環(huán))-2-基-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在185cm3無水二甲基甲酰胺中的溶液里，加入0.462g 60％氫化鈉在油中的懸浮液。該反應(yīng)介質(zhì)在相同的溫度下攪拌45分鐘。滴加0.719cm3碘甲烷。該反應(yīng)介質(zhì)在相同的溫度下攪拌20小時。加入200cm3水和100cm3乙酸乙酯。傾析后，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，然后用硅膠柱純化，用二氯甲烷和乙醇混合物(98/2以體積計)洗脫。含有產(chǎn)物的餾分合并，減壓濃縮至干，得到4.42g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1，3-二氧戊環(huán))-2-基-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝533(M)+；m/z＝378(M-C7H7SO2)+基本峰e)以下述方式制備2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-4-(1，3-二氧戊環(huán))-2-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在溫度約20℃與氬氣惰性氣氛下，往6.2g 4-(1，3-二氧戊環(huán))-2-基-2-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、135cm3無水DMF和7.42g 1-叔丁氧基羰基-5，6-二甲氧基吲哚-3-硼酸的溶液中，加入41cm3飽和碳酸氫鈉溶液和0.611g四(三苯基膦)鈀。該反應(yīng)介質(zhì)在130℃加熱3小時。冷卻后，該反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行減壓濃縮。將得到的油溶于80cm3水和100cm3乙酸乙酯中。傾析后，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。得到的殘留物采用閃式色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯/環(huán)己烷，50/50以體積計，作為洗脫劑，氬氣)。含有產(chǎn)物的餾分減壓濃縮至干。于是得到5g 2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)-4-(1，3-二氧戊環(huán))-2-基-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝519(M)+；m/z＝364(M-C7H7SO2)+基本峰根據(jù)專利WO 03000688 A1所描述的操作方式制備1-叔丁氧基羰基-5，6-二甲氧基吲哚-3-硼酸f)以下述方式制備4-(1，3-二氧戊環(huán))-2-基-2-碘-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在溫度約-78℃與氬氣惰性氣氛下，往5g 4-(1，3-二氧戊環(huán))-2-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在100cm3無水四氫呋喃中的溶液里，滴加5.81cm3n-丁基鋰(2.5M，己烷中)。反應(yīng)介質(zhì)在這個相同的溫度下攪拌25分鐘，然后滴加7.37g碘在50cm3四氫呋喃中的溶液。該反應(yīng)介質(zhì)在-78℃下攪拌15分鐘。移去冷卻浴。攪拌2小時后，將溫度升到室溫。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌20小時。加入15cm3水和15cm3乙酸乙酯。傾析后，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮。得到的殘留物采用閃式色譜法(SiO2，二氯甲烷作為洗脫劑，氬氣)純化。含有產(chǎn)物的餾分減壓濃縮至干。于是得到4-(1，3-二氧戊環(huán))-2-基-2-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下-質(zhì)譜(ES)m/z＝471(M+H)+；基本峰g)以下述方式制備4-(1，3-二氧戊環(huán))-2-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在氬氣惰性氣氛下，往5.8g 1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛在250cm3甲苯中的溶液里，添加2.15cm3乙二醇和0.735g對甲苯磺酸。該反應(yīng)介質(zhì)在120℃加熱3小時。冷卻后，加入50cm3水和50cm3乙酸乙酯。傾析后，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮。得到的殘留物在乙醚中研磨。生成的固體進(jìn)行過濾，然后用20cm3乙醚洗滌。于是得到5.3g 4-(1，3-二氧戊環(huán))-2-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝344(M)+；m/z＝237(M-C7H7SO2)+基本峰；m/z＝91(C7H7)+h)以下述方式制備1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛在溫度約-30℃與氬氣惰性氣氛下，往10g 1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈在400cm3甲苯中的溶液里，滴加50.5cm320％(重量)二異丁基氫化銨(DIBAH)在甲苯(1M)中的溶液。在這個相同的溫度下攪拌40分鐘后，移去冷卻浴。使其溫度升到20℃。該反應(yīng)介質(zhì)在溫度約20℃下攪拌1小時。使反應(yīng)介質(zhì)冷卻到4℃。滴加1N鹽酸將其pH調(diào)節(jié)到6。生成的沉淀進(jìn)行過濾，然后用50cm3水和280cm3乙酸乙酯洗滌。濾液傾析后，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，然后采用硅膠柱閃式色譜法(SiO2，二氯甲烷作為洗脫劑，Ar)純化。含有產(chǎn)物的餾分進(jìn)行減壓濃縮。于是得到4.3g 1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛，其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝300(M)+；m/z＝236(M-SO2)+；m/z＝91；(C7H7)+基本峰i)以下述方式制備1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈在氬氣惰性氣氛下，往10g 4-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在200cm3N，N-二甲基乙酰胺中的溶液里，添加6.9g氰化鋅和1.07g鋅粉末。在溫度約20℃下攪拌45分鐘后，添加2.4g[1，1’-二(二苯基膦)-二茂鐵]鈀(II)(PdCl2，dppf)。該反應(yīng)介質(zhì)在溫度約140℃下加熱90分鐘。冷卻后，該反應(yīng)介質(zhì)使用硅藻土進(jìn)行過濾，然后用二氯甲烷洗滌。往該濾液添加150cm3水。傾析后，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮。采用硅膠柱閃式色譜法(SiO2，環(huán)己烷/乙酸乙酯，75/25以體積計，作為洗脫劑，Ar)純化后，得到8.57g 1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈，其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝297(M)+；m/z＝233(M-SO2)+；m/z＝91；(C7H7)+基本峰根據(jù)專利WO 03000688 A1所描述的操作方式制備4-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
實施例179[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺(A003364149(P-32520-098-1))a)以下述方式可以制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)-胺在溫度約20℃下，往0.04g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺在2cm3甲醇中的溶液里，加入0.265cm35N氫氧化鉀。該反應(yīng)介質(zhì)加熱回流6小時。冷卻后，反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行減壓濃縮。得到的殘留物用4cm3水溶解。生成的固體用燒結(jié)玻璃過濾器過濾，先用水洗滌2次，每次3cm3，然后真空干燥，得到0.030g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)-胺，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)從2.85到3.00(展開的m，1H)；3.80(s，3H)；3.85(s，3H)；3.87(s，3H)；從3.78到3.90(掩蔽的m，2H)；4.06(寬s，2H)；6.79(寬s，1H)；7.07(d，J＝5.0Hz，1H)；7.11(s，1H)；7.45(s，1H)；7.58(寬d，J＝8.5Hz，2H)；7.68(寬d，J＝8.5Hz，2H)；7.76(s，1H)；8.07(d，J＝5.0Hz，1H)；11.7(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝526(M)+；m/z＝321(M-C8H6SNF3)+基本峰b)根據(jù)實施例178b所描述的操作方式制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)-胺，但使用0.065g2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛和0.08cm34-三氟甲基硫烷基芐基胺代替實施例178b的環(huán)己胺。采用閃式填充色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇，98/02以體積計，作為洗脫劑)純化后，得到0.044g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺，其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝680(M)+；m/z＝525(M-C7H7SO2)+；m/z＝320(m/z＝525-C8H6SNF3)+基本峰實施例180苯基[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺(A003390480(P-32520-140-4))a)根據(jù)實施例179a所描述的操作方式制備苯基[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺，但使用0.120g苯基-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺代替實施例179a的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基](4-三氟甲基硫烷基芐基)胺，和0.95cm35N氫氧化鉀。得到0.010g苯基-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺，其特征如下
-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)3.81(s，3H)；3.87(s，3H)；3.89(s，3H)；4.61(d，J＝6.0Hz，2H)；6.43(t，J＝6.0Hz，1H)；6.49(寬t，J＝7.5Hz，1H)；6.61(寬d，J＝7.5Hz，2H)；6.91(d，J＝2.0Hz，1H)；從6.96到7.05(m，3H)；7.11(s，1H)；7.47(s，1H)；7.76(s，1H)；8.02(d，J＝5.0Hz，1H)；11.7(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(ES)；m/z＝413；(M+H)+基本峰b)根據(jù)實施例178b所描述的操作方式制備苯基-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺，但使用0.1g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛和0.037cm3苯胺代替實施例178b的環(huán)己胺。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，98/02以體積計，作為洗脫劑)純化后，得到0.122g苯基-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺，其特征如下-質(zhì)譜(ES)m/z＝567(M+H)+實施例181芐基-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺(A003389983(P-32520-141-1))a)根據(jù)實施例179a所描述的操作方式制備芐基[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺，但使用0.070g芐基[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺代替實施例179a的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺，和0.54cm35N氫氧化鉀。得到0.038g芐基-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)從2.60到2.80(展開的m，1H)；3.78(寬s，2H)；3.81(s，3H)；3.85(s，3H)；3.87(s，3H)；4.03(寬s，2H)；6.79(d，J＝2.0Hz，1H)；7.06(d，J＝5.0Hz，1H)；7.11(s，1H)；7.23(寬t，J＝7.5Hz，1H)；7.31(寬t，J＝7.5Hz，2H)；7.41(寬d，J＝7.5Hz，2H)；7.43(s，1H)；7.75(s，1H)；8.06(d，J＝5.0Hz，1H)；11.65(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝426(M)+；m/z＝321(M-C8H6SNF3)+基本峰b)根據(jù)實施例178b所描述的操作方式制備芐基-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺，但使用0.1g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛和0.045cm3芐基胺代替實施例178b的環(huán)己胺。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，98/02以體積計，作為洗脫劑)純化后，得到0.071g芐基-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺，其特征如下-質(zhì)譜(ES)m/z＝581(M+H)+；m/z＝474(M+H-C7H9N)+基本峰實施例182[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]苯乙胺(A003391552(P-32520-158-1))a)根據(jù)實施例179a所描述的操作方式制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]苯乙胺，但使用0.16g [2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]苯乙胺代替實施例179a的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺和1.2cm35N氫氧化鉀。得到0.038g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]苯乙胺，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)從2.10到2.25(展開的m，1H)；2.75到2.86(m，4H)；3.81(s，3H)；3.87(s，6H)；4.07(寬s，2H)；6.80(寬d，J＝2.0Hz，1H)；699(d，J＝5.0Hz，1H)；7.11(s，1H)；從7.12到7.30(m，5H)；7.46(s，1H)；7.74(s，1H)；8.03(d，J＝5.0Hz，1H)；11.65(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝440(M)+；m/z＝320(M-C8H10N)+基本峰b)根據(jù)實施例178b所描述的操作方式制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]苯乙胺，但使用0.15g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛和0.192cm3苯乙胺代替實施例178b的環(huán)己胺。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，99/01以體積計，然后二氯甲烷/甲醇，98.5/1.5以體積計，作為洗脫劑)純化后，得到0.17g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]苯乙胺，其特征如下-質(zhì)譜(ES)m/z＝595(M+H)+基本峰；m/z＝474(M+H-C8H11N)+實施例183[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]苯丙胺(A003390226(P-32520-144-1))a)根據(jù)實施例179a所描述的操作方式制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]苯丙胺，但使用0.115g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]苯丙胺代替實施例179a的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺和0.85cm35N氫氧化鉀。得到0.072g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]苯丙胺，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)1.78(m，2H)；從2.15到2.40(展開的m，1H)；2.58(寬t，J＝6.5Hz，2H)；2.64(寬t，J＝7.5Hz，2H)；3.78(s，3H)；3.81(s，3H)；3.86(s，3H)；4.02(寬s，2H)；6.82(寬s，1H)；7.00(d，J＝5.0Hz，1H)；7.09(s，1H)；從7.06到7.28(m，5H)；7.45(s，1H)；7.75(s，1H)；8.03(d，J＝5.0Hz，1H)；11.65(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(ES)m/z＝455(M+H)+；m/z＝320(M+H-C9H13N)+基本峰b)根據(jù)實施例178b所描述的操作方式制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]苯丙胺，但使用0.15g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛和0.218cm3苯丙胺代替實施例178b的環(huán)己胺。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，98/02以體積計，作為洗脫劑)純化后，得到0.120g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]苯丙胺，其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝608(M)+；m/z＝453(M-C7H7SO2)+；m/z＝320(m/z＝453-C9H11N)+基本峰實施例184[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]噻吩-2-基甲胺(A003391639(P-32520-162-1))a)根據(jù)實施例179a所描述的操作方式制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]噻吩-2-基甲胺，但使用0.11g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]噻吩-2-基甲胺代替實施例179a的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基](4-三氟甲基硫烷基芐基)胺，和0.85cm35N氫氧化鉀。得到0.056g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]噻吩-2-基甲胺，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.87(展開的m，1H)；3.81(s，3H)；3.87(s，6H)；3.95(m，2H)；4.04(m，2H)；6.81(d，J＝2.0Hz，1H)；從6.95到7.01(m，2H)；7.03(d，J＝5.0Hz，1H)；7.11(s，1H)；7.39(dd，J＝2.0和5.0Hz，1H)；7.47(s，1H)；7.77(s，1H)；8.07(d，J＝5.0Hz，1H)；11.7(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(ES)m/z＝433(M+H)+；m/z＝337(M+H-C5H4S)+基本峰；m/z＝320(M+H-C5H7NS)+b)根據(jù)實施例178b所描述的操作方式制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]噻吩-2-基甲胺，但使用0.15g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛和0.158cm3噻吩-2-甲胺代替實施例178b的環(huán)己胺。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，99/01以體積計，然后用二氯甲烷/甲醇，98.5/1.5以體積計，作洗脫劑)純化后，得到0.11g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]噻吩-2-基甲胺，其特征如下-質(zhì)譜(ES)m/z＝587(M+H)+基本峰；m/z＝474(M+H-C5H7NS)+實施例185[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]噻吩-2-基乙胺(A003391615(P-32520-160-1))a)根據(jù)實施例179a所描述的操作方式制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]噻吩-2-基乙胺，但使用0.15g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]噻吩-2-基乙胺代替實施例179a的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基](4-三氟甲基硫烷基芐基)胺和1.12cm35N氫氧化鉀。得到0.082g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]噻吩-2-基乙胺，其特征如下-1H NMR譜1H(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)從2.25到2.38(展開的m，1H)；2.86(寬t，J＝6.5Hz，2H)；3.00(t，J＝6.5Hz，2H)；3.80(s，3H)；3.86(s，6H)；4.07(寬s，2H)；6.80(寬d，J＝2.0Hz，1H)；6.87(寬d，J＝3.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝3.5和5.0Hz，1H)；7.01(d，J＝5.0Hz，1H)；7.10(s，1H)；7.27(寬d，J＝5.0Hz，1H)；7.47(s，1H)；7.76(s，1H)；8.04(d，J＝5.0Hz，1H)；11.65(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(ES)m/z＝447(M+H)+；m/z＝320(M+H-C6H9NS)+基本峰b)根據(jù)實施例178b所描述的操作方式制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]噻吩-2-基乙胺，但使用0.15g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛和0.179cm3噻吩-2-乙胺代替實施例178b中使用的環(huán)己胺。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，99/01以體積計，然后用二氯甲烷/甲醇，98.5/1.5以體積計，作洗脫劑)純化后，得到0.15g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]噻吩-2-基乙胺，其特征如下-質(zhì)譜(ES)m/z＝601(M+H)+；m/z＝474(MH-C6H9NS)+基本峰實施例186[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(2-甲氧基乙基)胺(A003391652(P-32520-163-1))a)根據(jù)實施例179a所描述的操作方式制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(2-甲氧基乙基)胺，但使用0.12g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(2-甲氧基乙基)胺代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺和0.99cm35N氫氧化鉀。得到0.081g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(2-甲氧基乙基)胺，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)從2.13到2.29(展開的m，1H)；2.73(寬t，J＝6.5Hz，2H)；3.25(s，3H)；3.45(t，J＝6.5Hz，2H)；3.81(s，3H)；3.87(s，3H)；3.89(s，3H)；4.04(寬s，2H)；6.81(寬d，J＝2.0Hz，1H)；7.01(d，J＝5.0Hz，1H)；7.11(s，1H)；7.47(s，1H)；7.74(s，1H)；8.04(d，J＝5.0Hz，1H)；11.65(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(ES)m/z＝395(M+H)+；m/z＝320(M+H-C3H9NO)+基本峰b)根據(jù)實施例178b所描述的操作方式制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(2-甲氧基乙基)胺，但使用0.15g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛和0.134cm32-甲氧基乙基胺代替實施例178b中使用的環(huán)己胺。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，99/01以體積計，然后用二氯甲烷/甲醇，98.5/1.5以體積計，作洗脫劑)純化后，得到0.11g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(2-甲氧基乙基)胺，其特征如下-質(zhì)譜(ES)m/z＝549(M+H)+基本峰；m/z＝474(M+H-C3H9NO)+實施例1874-({[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯基胺(A003393788(P-33047-027-1))以下述方式可以制備4-({[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯基胺在溫度約20℃下，往0.07g 4-[({[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯在1.5cm3二氧雜環(huán)己烷和0.5cm3DMF中的溶液里，添加1.6cm3鹽酸(4N在二氧雜環(huán)己烷中)。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌24小時。該反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行減壓濃縮。得到的殘留物溶于4cm3水中，然后用三乙胺中和。添加4cm3二氯甲烷。傾析后，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。得到的殘留物溶于5cm3水中。生成的固體用燒結(jié)玻璃過濾器過濾過濾，用水洗滌2次，每次3cm3，然后真空干燥，得到0.036g 4-({[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯基胺，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)從3.60到3.78(展開的m，2H)；3.81(s，3H)；3.87(s，6H)；從4.02到4.13(展開的m，2H)；從4.85到5.02(展開的m，2H)；6,53(寬d，J＝8.5Hz，2H)；6.80(寬s，1H)；從7.01到7.10(m，3H)；7.12(s，1H)；7.45(s，1H)；7.77(s，1H)；8.09(d，J＝5.0Hz，1H)；11.7(展開的m，1H)。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝441(M)+；m/z＝321(M-C7H8N2)+基本峰實施例1884-[({[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯基]氨基甲酸叔丁酯(A003393158(P-33047-016-1))a)如實施例179a所描述的那樣制備4-[({[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯基]氨基甲酸叔丁酯，但使用0.16g 4-[({[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基](4-三氟甲基硫烷基芐基)胺和1.04cm35N氫氧化鉀。得到0.093g 4-[({[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯基]氨基甲酸叔丁酯，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)1.48(s，9H)；2.60(展開的m，1H)；3.69(m，2H)；3.81(s，3H)；3.86(s，3H)；3.87(s，3H)；4.00(m，2H)；6.78(寬d，J＝2.0Hz，1H)；7.05(d，J＝5.0Hz，1H)；7.11(s，1H)；7.25(寬d，J＝8.5Hz，2H)；7.40(寬d，J＝8.5Hz，2H)；7.42(s，1H)；7.74(s，1H)；8.06(d，J＝5.0Hz，1H)；9.22(寬s，1H)；11.65(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(ES)m/z＝542(M+H)+基本峰；m/z＝337(M+H-C12H15NO2)+b)如實施例178b所描述的那樣制備4-[({[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，但使用0.15g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛和0.340cm3(4-(氨基甲基)-苯基)氨基甲酸叔丁酯代替實施例178b中使用的環(huán)己胺。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，99/01，然后二氯甲烷/甲醇，98.5/1.5，以體積計，二氯甲烷/甲醇作洗脫劑)純化后，得到0.16g 4-[({[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，其特征如下-質(zhì)譜(ES)m/z＝696(M+H)+；m/z＝337(M+H-C12H15NO2)+基本峰實施例189[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基苯基)胺(A003403451(P-33047-052-1))a)如實施例179a所描述的那樣制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基苯基)胺，但使用0.08g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基苯基)胺代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺和0.53cm35N氫氧化鉀。得到0.068g苯基[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基苯基)胺，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)3.80(s，3H)；3.86(s，3H)；3.88(s，3H)；4.67(d，J＝6.0Hz，2H)；6.70(寬d，J＝8.5Hz，2H)；6.90(寬s，1H)；6.97(d，J＝5.0Hz，1H)；7.10(s，1H)；7.23(寬t，J＝6.0Hz，1H)；7.32(寬d，J＝8.5Hz，2H)；7.47(s，1H)；7.77(s，1H)；8.04(d，J＝5.0Hz，1H)；11.75(展開的m，1H)。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝512(M)+；m/z＝320(M-C7H5SNF3)+.基本峰b)如實施例178b所描述的那樣制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基苯基)胺，但使用0.15g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛和0.219cm3(4-三氟甲基硫烷基)苯胺代替實施例178b中使用的環(huán)己胺。采用閃式填充色譜法(SiO2，98/02以體積計二氯甲烷/甲醇作洗脫劑)純化后，得到0.084g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基苯基)胺，其特征如下-質(zhì)譜(ES)m/z＝667(M+H)+基本峰實施例190環(huán)丙基-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺(A003403453(P-33047-058-1))a)如實施例179b所描述的那樣制備環(huán)丙基-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺，但使用0.06g環(huán)丙基-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺和0.5cm35N氫氧化鉀。得到0.034g環(huán)丙基-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)從0.30到0.42(m，4H)；2.13(m，1H)；從2.72到2.86(展開的m，1H)；3.80(s，3H)；3.86(s，3H)；3.88(s，3H)；4.06(寬s，2H)；6.81(d，J＝2.0Hz，1H)；7.00(d，J＝5.0Hz，1H)；7.11(s，1H)；7.47(s，1H)；7.75(s，1H)；8.04(d，J＝5.0Hz，1H)；11.65(展開的m，1H)。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝376(M)+；m/z＝320(M-C3H6N)+基本峰
b)如實施例178b所描述的那樣制備環(huán)丙基-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺，但使用0.15g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛和0.107cm3環(huán)丙胺代替實施例178b中使用的環(huán)己胺。采用閃式填充色譜法(SiO2，98/02以體積計二氯甲烷/甲醇作洗脫劑)純化后，得到0.075g環(huán)丙基-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺，其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝530(M)+；m/z＝375(M-C7H7SO2)+基本峰；m/z＝320(m/z＝375-C3H5N)+實施例191[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-嗎啉-4-基苯基)胺(A003403814(P-33047-056-2))a)如實施例179a所描述的那樣制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-嗎啉-4-基苯基)胺，但使用0.16g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-嗎啉-4-基苯基)胺代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺和1.08cm35N氫氧化鉀。得到0.068g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-嗎啉-4-基苯基)胺，其特征如下
-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.83(m，4H)；3.67(m，4H)；3.80(s，3H)；3.85(s，3H)；3.89(s，3H)；4.58(d，J＝6.0Hz，2H)；6.02(t，J＝6.0Hz，1H)；6.56(寬d，J＝8.5Hz，2H)；6.70(寬d，J＝8.5Hz，2H)；6.91(d，J＝2.0Hz，1H)；6.98(d，J＝5.0Hz，1H)；7.10(s，1H)；7.48(s，1H)；7.75(s，1H)；8.01(d，J＝5.0Hz，1H)；11.7(展開的m，1H)。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝497(M)+；m/z＝320(M-C10H13N2O)+基本峰b)如實施例178b所描述的那樣制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-嗎啉-4-基苯基)胺，但使用0.15g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛和0.273cm34-嗎啉-4-基苯基胺代替實施例178b中使用的環(huán)己胺。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，98/02以體積計，作洗脫劑)純化后，得到0.164g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-嗎啉-4-基苯基)胺，其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝651(M)+；m/z＝496(M-C7H7SO2)+；m/z＝177(C10H13N2O)+基本峰實施例192[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)胺(A003405576(P-33047-062-1))a)如實施例179a所描述的那樣制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)胺，但使用0.08g用[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)胺三氟乙酸鹽代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基](4-三氟甲基硫烷基芐基)胺，和0.62cm35N氫氧化鉀。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，98/02以體積計，作洗脫劑)純化后，得到0.024g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)胺，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)3.60(s，3H)；3.81(s，3H)；3.86(s，3H)；3.88(s，3H)；4.53(d，J＝6.0Hz，2H)；5.28(d，J＝2.0Hz，1H)；6.24(寬t，J＝6.0Hz，1H)；6.90(d，J＝2.0Hz，1H)；7.00(d，J＝2.0Hz，1H)；7.02(d，J＝5.0Hz，1H)；7.11(s，1H)；7.47(s，1H)；7.77(s，1H)；8.04(d，J＝5.0Hz，1H)；11.7(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝416(M)+；m/z＝320(M-C4H6N3)+基本峰b)如實施例178b所描述的那樣制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)胺，但使用0.15g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛和0.149g 1-甲基-1H-吡唑-5-基胺代替實施例178b中使用的環(huán)己基胺。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，98/02以體積計，作洗脫劑)純化后，接著采用Kromasil C8 10μm柱色譜法純化，洗脫劑水/乙腈/TFA，70/30/0.1以體積計，得到0.08g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)胺三氟乙酸鹽，其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝570(M)+；m/z＝415(M-C7H7SO2)+基本峰；m/z＝320(m/z＝415-C4H5N3)+
實施例193[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(1-甲基-哌啶-4-基)胺(A003440113(P-33047-137-1))a)如實施例179a所描述的那樣制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(1-甲基-哌啶-4-基)胺，但使用0.07g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(1-甲基-哌啶-4-基)胺代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺，和0.48cm35N氫氧化鉀。得到0.042g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(1-甲基-哌啶-4-基)胺，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)1.34(m，2H)；1.85(m，4H)；2.11(s，3H)；2.42(m，1H)；2.69(m，2H)；3.81(s，3H)；3.87(s，3H)；3.88(s，3H)；4.05(s，2H)；6.81(d，J＝2.0Hz，1H)；7.02(d，J＝5.0Hz，1H)；7.11(s，1H)；7.44(s，1H)；7.75(s，1H)；8.03(d，J＝5.0Hz，1H)；11.65(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(ESm/z＝434(M+H)+；m/z＝218(M+2H)2+/2；基本峰b)如實施例178b所描述的那樣制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺，但使用0.15g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛和0.175g 1-甲基-4-氨基哌啶代替實施例178b中使用的環(huán)己基胺。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，90/10以體積計，作洗脫劑)純化后，得到0.070g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(1-甲基-哌啶-4-基)胺，其特征如下-質(zhì)譜(IC)m/z＝588(M+H)+基本峰實施例194(2，4-二甲氧基芐基)-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺(A003408775(P-32989-041-1))a)如實施例179a所描述的那樣制備(2，4-二甲氧基芐基)-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺，但使用0.05g(2，4-二甲氧基芐基)-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺，和0.36cm3氫氧化鉀5N。得到0.03g(2，4-二甲氧基芐基)-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)3.67(寬s，2H)；3.72(s，3H)；3.73(s，3H)；3.81(s，3H)；3.85(s，3H)；3.87(s，3H)；4.04(寬s，2H)；6.49(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；6.52(d，J＝2.5Hz，1H)；6.76(d，J＝2.0Hz，1H)；7.06(d，J＝5.0Hz，1H)；7.11(s，1H)；7.28(d，J＝8.5Hz，1H)；7.42(s，1H)；7.75(s，1H)；8.06(d，J＝5.0Hz，1H)；11.65(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(ES)m/z＝487(M+H)+基本峰b)如實施例178b中所描述的那樣制備(2，4-二甲氧基-芐基)-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺，但使用2g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛和3.39g 2，4-二甲氧基芐基胺代替代替實施例178b中使用的環(huán)己基胺。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，98/02以體積計，作洗脫劑)，得到1.2g(2，4-二甲氧基芐基)-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺，其特征如下-質(zhì)譜(ES)m/z＝641(M+H)+；m/z＝486(M+H-C7H7SO2)+實施例195[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-哌啶-1-基-苯基)胺(A003425429(P-333047-107-1))a)如實施例179a所描述的那樣制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-哌啶-1-基苯基)胺，但使用0.09g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-哌啶-1-基苯基)胺代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺，和0.55cm35N氫氧化鉀。得到0.016g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-哌啶-1-基苯基)-胺，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)1.45(m，2H)；1.59(m，4H)；2.83(m，4H)；3.82(s，3H)；3.88(s，3H)；3.90(s，3H)；4.57(寬m，2H)；6.00(寬m，1H)；6.55(寬d，J＝8.5Hz，2H)；6.70(寬d，J＝8.5Hz，2H)；6.92(寬s，1H)；7.00(寬d，J＝5.0Hz，1H)；7.11(寬s，1H)；7.49(寬s，1H)；7.78(寬s，1H)；8.02(寬d，J＝5.0Hz，1H)；11.7(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝495(M)+；m/z＝320(M-C11H15N2)+；m/z＝175(C11H15N2+)基本峰b)如實施例178b所描述的那樣制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-哌啶-1-基苯基)胺，但使用0.15g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛和0.27g(4-哌啶-1-基苯基)胺代替實施例178b中使用的環(huán)己基胺。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，99/01以體積計，作洗脫劑)純化后，得到0.12g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-哌啶-1-基苯基)胺與[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-哌啶-1-基苯基)亞胺的混合物(60/40)。
在溫度約20℃下，將該混合物溶于7cm3乙醇中。添加0.016g硼氫化鈉。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌24小時。該反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行減壓濃縮。得到的殘留物溶于3cm3水和4cm3二氯甲烷中。傾析后，該有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，再減壓濃縮。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，99.5/0.5以體積計，作洗脫劑)純化，得到0.095g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-哌啶-1-基苯基)胺，其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝649(M)+；m/z＝175(C11H15N2+)基本峰實施例196[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-[4-(2，6-二甲基嗎啉-4-基苯基)胺(A003425496(P-333047-113-1))a)如實施例179a所描述的那樣制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-[4-(2，6-二甲基嗎啉-4-基苯基)胺。但使用0.08g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-[4-(2，6-二甲基嗎啉-4-基苯基)胺代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺，和1cm35N氫氧化鉀。得到0.017g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-[4-(2，6-二甲基嗎啉-4-基苯基)胺，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)1.09(d，J＝7.0Hz，6H)；2.08(m，2H)；3.21(m，2H)；3.63(m，2H)；3.80(s，3H)；3.87(s，3H)；3.89(s，3H)；4.56(寬d，J＝6.0Hz，2H)；6.00(寬t，J＝6.0Hz，1H)；6.55(寬d，J＝8.5Hz，2H)；6.69(寬d，J＝8.5Hz，2H)；6.91(寬s，1H)；6.98(d，J＝5.0Hz，1H)；7.11(s，1H)；7.47(s，1H)；7.75(s，1H)；8.01(d，J ＝5.0Hz，1H)；11.65(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝525(M)+；m/z＝320(M-C12H17N2O)+基本峰；m/z＝206(C12H18N2O)+b)如實施例178b所描述的那樣制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-[4-(2，6-二甲基嗎啉-4-基苯基)胺，但使用0.15g2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛和0.316g 4-(2，6-二甲基嗎啉-4-基苯基)胺代替實施例178b中使用的環(huán)己基胺。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，99/01以體積計，作洗脫劑)純化后，得到0.1g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-[4-(2，6-二甲基嗎啉-4-基苯基)胺與[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-[4-(2，6-二甲基嗎啉-4-基苯基)亞胺的混合物(50/50)。
在溫度約20℃下，將該混合物溶于7cm3乙醇中。添加0.016g硼氫化鈉。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌24小時。該反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行減壓濃縮。得到的殘留物溶于3cm3水和4cm3二氯甲烷中。傾析后，該有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，99/1以體積計，作洗脫劑)純化后，得到0.08g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-[4-(2，6-二甲基嗎啉-4-基苯基)胺，其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝679(M)+；m/z＝206(C12H18N2O+)；m/z＝120(C7H8N2+)基本峰實施例197[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]甲醇(A003377259(P-32520-113-1))a)如實施例179a所描述的那樣制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]甲醇，但使用0.08g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]甲醇代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-中氟甲基硫烷基芐基)胺，和0.55cm35N氫氧化鉀。得到0.036g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]甲醇，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)從3.72到3.97(寬m，9H)；4.85(寬s，2H)；5.32(寬s，1H)；6.75(寬s，1H)；7.03(寬s，1H)；7.11(寬s，1H)；7.45(寬s，1H)；7.75(寬s，1H)；8.08(寬s，1H)；11.65(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝337(M)+基本峰b)以下述方式可以制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]甲醇在溫度約20℃下，往0.47g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛在10cm3甲醇中的溶液里，添加0.054mg硼氫化鈉。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌4小時。該反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行減壓濃縮。得到的殘留物溶于10cm3水和20cm3乙酸乙酯中。傾析后，該有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，98/2以體積計，作洗脫劑)純化后，得到0.45g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]甲醇，其特征如下-質(zhì)譜(ES)m/z＝492(M+H)+基本峰實施例1981′-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-[1，4′]聯(lián)哌啶(A003408597(P-33047-074-1))a)如實施例179a所描述的那樣制備1′-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-[1，4′]聯(lián)哌啶，但使用0.025g 1′-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-[1，4′]聯(lián)哌啶代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺，和0.17cm35N氫氧化鉀。得到0.01g 1′-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-[1，4′]聯(lián)哌啶，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)從1.30到1.56(m，8H)；1.71(m，2H)；2.01(m，2H)；2.17(m，1H)；2.42(m，4H)；2.94(m，2H)；3.78(s，2H)；3.80(s，3H)；3.86(s，3H)；3.88(s，3H)；6.87(d，J＝2.0Hz，1H)；6.93(d，J＝5.0Hz，1H)；7.11(s，1H)；7.41(s，1H)；7.76(s，1H)；8.04(d，J＝5.0Hz，1H)；11.70(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝487(M)+；m/z＝320(M-C10H19N2)+基本峰b)以下述方式制備1′-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-[1，4′]聯(lián)哌啶在溫度約20℃下，往0.008g 4-哌啶基哌啶在0.5cm3THF中的溶液里添加0.003g氫化鈉。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌20分鐘。添加0.04g2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基甲磺酸酯。該反應(yīng)介質(zhì)在60℃加熱3小時。冷卻后，該反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行減壓濃縮。得到的殘留物溶于2cm3水和3cm3乙酸乙酯中。傾析后，該有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。采用閃式填充色譜法(SiO2，90/10以體積計二氯甲烷/甲醇作洗脫劑)純化后，得到0.026g 1′-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-[1，4′]聯(lián)哌啶，其特征如下-質(zhì)譜(ES)m/z＝642(M+H)+；m/z＝244(M+H-C7H7SO2+H)2+/2基本峰c)以下述方式制備甲磺酸2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲酯在溫度約-10℃下，往0.13g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]甲醇在5cm3二氯甲烷中的溶液里，添加0.064g吡啶和0.092g甲磺酸酐。該反應(yīng)介質(zhì)在這個相同溫度下攪拌一小時，然后在室溫下攪拌24小時。添加冰和15cm3二氯甲烷。傾析后，該有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，98/02以體積計，作洗脫劑)純化后，得到0.044g甲磺酸2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲酯，其特征如下-質(zhì)譜(ES)m/z＝570(M+H)+基本峰實施例199[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]二乙胺(A003416358(P-33047-091-1))
a)如實施例179a所描述的那樣制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]二乙胺，但使用0.060g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]二乙胺代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺，和0.44cm35N氫氧化鉀。得到0.034g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]二乙胺，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)1.06(t，J＝7.0Hz，6H)；2.53(部分掩蔽的m，4H)；3.81(s，3H)；3.83(s，2H)；3.87(s，6H)；6.86(d，J＝2.0Hz，1H)；6.99(d，J＝5.0Hz，1H)；7.11(s，1H)；7.41(s，1H)；7.74(s，1H)；8.03(d，J＝5.0Hz，1H)；11,65(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝392M+；m/z＝321(M-C4H9N)+基本峰b)以下述方式制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]二乙胺在溫度約20℃下，往0.15g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]甲醇在3cm3二氯甲烷的溶液里添加0.022cm3亞硫酰氯，接著加入2滴DMF。該反應(yīng)介質(zhì)在相同的溫度下攪拌4小時。
然后，添加8cm3乙腈、0.160cm3二乙胺、0.211g碳酸鉀和0.1g碘化鈉。反應(yīng)介質(zhì)在50℃加熱24小時。冷卻后，該反應(yīng)介質(zhì)采用燒結(jié)玻璃過濾器過濾，濾液進(jìn)行減壓濃縮。得到的殘留物溶于3cm3水和4cm3乙酸乙酯中。傾析后，該有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，80/20以體積計，作洗脫劑)純化后，得到0.036g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]二乙胺，其特征如下-質(zhì)譜(ES)m/z＝547(M+H)+基本峰；m/z＝474((M+H)-C4H11N)+實施例200[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]哌啶-4-醇(A003435835(P-33047-129-1))a)如實施例179a所描述的那樣制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]哌啶-4-醇，但使用0.045g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]哌啶-4-醇代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺，和0.44cm35N氫氧化鉀。得到0.031g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]哌啶-4-醇，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)1.46(m，2H)；1.74(m，2H)；2.13(m，2H)；2.78(m，2H)；3.48(m，1H)；3.78(s，2H)；3.81(s，3H)；3.87(s，3H)；3.89(s，3H)；4.56(展開的m，1H)；6.89(寬s，1H)；6.93(d，J＝5.0Hz，1H)；7.12(s，1H)；7.42(s，1H)；7.76(s，1H)；8.03(d，J＝5.0Hz，1H)；11.7(寬s，1H)質(zhì)譜(EI)m/z＝420M+；m/z＝321(M-C5H9NO)+基本峰b)以下述方式制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]哌啶-4-醇在溫度約20℃下，往0.055g 4-氯甲基-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在3cm3乙腈中的溶液里，添加0.027g哌啶-4-醇、0.075g碳酸鉀和0.016g碘化鈉。該反應(yīng)介質(zhì)在80℃加熱1小時。冷卻后，反應(yīng)介質(zhì)使用燒結(jié)玻璃過濾器過濾，濾液進(jìn)行減壓濃縮。得到的殘留物溶于3cm3水和4cm3乙酸乙酯中。傾析后，該有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。得到0.049g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]哌啶-4-醇，其特征如下-質(zhì)譜(ES)m/z＝575(M+H)+基本峰c)以下述方式制備4-氯甲基-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在溫度約20℃下，往0.4g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]甲醇在4cm3二氯甲烷中的溶液里，添加0.089cm3亞硫酰氯和5滴DMF。該反應(yīng)介質(zhì)在相同的溫度下攪拌4小時。加入冰，然后該反應(yīng)介質(zhì)用碳酸氫鈉飽和溶液中和。傾析后，該有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/乙酸乙酯，97.5/2.5以體積計，作洗脫劑)純化后，得到0.234g 4-氯甲基-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝509M+；m/z＝354(M-C7H7SO2)+基本峰實施例2011-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-吖丁啶(azétidin)-3-基胺(A003453957(P-33047-148-1))以下述方式制備1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-吖丁啶-3-基胺在溫度約20℃下，往0.051g{1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-吖丁啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯在3cm3甲醇和0.5cm3二氯甲烷中的溶液里，添加0.27cm3鹽酸(4N，在二氧雜環(huán)己烷中)。該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌24小時。該反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行減壓濃縮。得到的殘留物溶于4cm3水中，然后用1N氫氧化鈉將其中和到pH 10。添加12cm3二氯甲烷。傾析后，該有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。得到0.008g 1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-吖丁啶-3-基胺，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.73(m，2H)；3.44(m，1H)；3.59(m，2H)；3.81(s，3H)；3.87(s，5H)；3.89(s，3H)；6.73(d，J＝2.0Hz，1H)；6.92(d，J＝5.0Hz，1H)；7.11(s，1H)；7.44(s，1H)；7.73(s，1H)；8.03(d，J＝5.0Hz，1H)；11.65(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(ES)m/z＝392(M+H)+實施例202{1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-吖丁啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(A003452988(P-33047-143-1))a)如實施例179a所描述的那樣制備{1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-吖丁啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯，但使用0.13g{1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-吖丁啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基](4-三氟甲基硫烷基芐基)胺，和0.805cm35N氫氧化鉀。得到0.07g{1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-吖丁啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)1.37(s，9H)；2.97(t，J＝7.0Hz，2H)；3.58(t，J ＝7.0Hz，2H)；3.81(s，3H)；3.88(s，3H)；3.90(s，5H)；4.10(m，1H)；6.73(d，J＝2.0Hz，1H)；6.91(d，J＝5.0Hz，1H)；7.11(s，1H)；7.31(寬d，J＝7.0Hz，1H)；7.44(s，1H)；7.74(s，1H)；8.03(d，J＝5.0Hz，1H)；11.7(寬s，1H)-質(zhì)譜(ES)m/z＝492(M+H)+基本峰；m/z＝436(MH-C4H8)+
b)以實施例200b所描述的那樣制備{1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-吖丁啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯，但使用0.14g 4-氯甲基-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和0.118g吖丁啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替實施例200b的哌啶-4-醇。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，95/5以體積計，作洗脫劑)，得到0.135g{1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-吖丁啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯，其特征如下質(zhì)譜(ES)m/z＝646(M+H)+基本峰；m/z＝590(MH-C4H8)+實施例203{1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]吖丁啶-3-基}-甲胺二鹽酸鹽((A003453945A(P-33047-150-1))a)如實施例201所描述的那樣制備{1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]吖丁啶-3-基}甲胺二鹽酸鹽，但使用0.027g{1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]吖丁啶-3-基甲基}氨基甲酸叔丁酯代替實施例201中使用的{1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-吖丁啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯，和1.35cm3鹽酸(4N，在二氧雜環(huán)己烷中)，5N氫氧化鉀。得到0.005g{1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-吖丁啶-3-基}甲胺二鹽酸鹽，其特征如下
-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)3.83(s，3H)；3.88(s，3H)；3.92(寬s，3H)；從2.90到4.35(部分掩蔽的、相當(dāng)展開的m，7H，總體)；4.75(m，2H)；從7.05到7.10(m，3H)；7.60(s，1H)；7.81(s，1H)；從7.85到8.03(展開的m，3H)；8.17(寬d，J＝5.0Hz，1H)；從140.7到11.2(相當(dāng)展開的m，1H)；12.0(寬m，1H)-質(zhì)譜(ES)m/z＝406(M+H)+基本峰實施例204{1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]吖丁啶-3-基甲基}氨基甲酸叔丁酯(A003453144(P-33047-145-1))a)如實施例179a所描述的那樣制備{1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]吖丁啶-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯，但使用0.15g(1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]吖丁啶-3-基甲基}氨基甲酸叔丁酯代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺，和0.909cm35N氫氧化鉀。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，95/5以體積計，作洗脫劑)純化后，得到0.037g{1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]吖丁啶-3-基甲基}氨基甲酸叔丁酯，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)1.36(s，9H)；2.97(t，J＝7.0Hz，2H)；3.14(m，3H)；從3.19到3.35(掩蔽的m，2H)；3.81(s，3H)；3.87(s，5H)；3.89(s，3H)；6.75(d，J＝2.0Hz，1H)；6.90(展開的m，1H)；6.92(d，J＝5.0Hz，1H)；7.11(s，1H)；7.44(s，1H)；7.74(s，1H)；8.02(d，J＝5.0Hz，1H)；11.65(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝505M+；m/z＝321(M-C9H16N2O2)+.基本峰b)如實施例200b所描述的那樣制備{1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]吖丁啶-3-基甲基}氨基甲酸叔丁酯，但使用0.14g 4-氯甲基-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和0.123g吖丁啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯代替實施例200b中使用的哌啶-4-醇。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，95/5以體積計，作洗脫劑)純化后，得到0.154g{1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]吖丁啶-3-基甲基}氨基甲酸叔丁酯，其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝659M+；m/z＝505(M-C7H6SO2)+；m/z＝320(m/z＝505-C9H17N2O2)+基本峰實施例205[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(A003438870(P-33047-131-2))a)如實施例179a所描述的那樣制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.040g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺，和0.28cm35N氫氧化鉀。得到0.014g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下
-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.15(s，3H)；從2.30到2.54(部分掩蔽的m，8H)；3.79(s，2H)；3.81(s，3H)；3.87(s，3H)；3.89(s，3H)；6.89(d，J＝2.0Hz，1H)；6.93(d，J＝5.0Hz，1H)；7.11(s，1H)；7.42(s，1H)；7.75(s，1H)；8.03(d，J＝5.0Hz，1H)；11.7(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝419M+；m/z＝320(M-C5H11N2)+基本峰b)如實施例200b所描述的那樣制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，但使用0.055g 4-氯甲基-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和0.03cm31-甲基哌嗪代替實施例200b中使用的哌啶-4-醇。得到0.043g [2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下-質(zhì)譜(ES)m/z＝574(M+H)+；m/z＝308(M+乙腈+2H)2+/2；m/z＝231(MH+乙腈-C7H7SO2+H)2+/2基本峰實施例2062-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]苯基甲醇(A003403794(P-32989-031-1))a)如實施例179a所描述的那樣制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]苯基甲醇，但使用0.105g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]苯基甲醇代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺，和0.85cm35N氫氧化鉀。得到0.070g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]苯基甲醇，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)3.80(s，3H)；3.86(s，3H)；3.89(s，3H)；6.11(s，1H)；6.69(寬s，1H)；7.10(s，1H)；從7.15到7.24(m，2H)；從7.26到7.33(m，3H)；7.53(寬d，J＝7.5Hz，2H)；7.70(s，1H)；8.09(d，J＝5.0Hz，1H)；11.65(展開的m，1H)。
-質(zhì)譜(EI)(IC)m/z＝413M+基本峰b)以下述方式制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]苯基甲醇在溫度約20℃下，往0.1g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-4-甲醛在5cm3THF中的溶液里，添加0.45cm3苯基溴化鎂(在THF中1M)。該反應(yīng)介質(zhì)在相同的溫度下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌24小時。添加5cm3飽和氯化銨溶液和10cm3二氯甲烷。傾析后，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。得到0.105g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]苯基甲醇其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝567M+；m/z＝412(M-C7H7SO2)+基本峰實施例207[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]丙-1-醇(A003408773(P-32989-039-1))a)如實施例179a所描述的那樣制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]丙-1-醇，但使用0.090g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]丙-1-醇代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺，和0.80cm35N氫氧化鉀。得到0.060g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-丙-1-醇，其特征如下-1H NMR譜1H(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)0.90(t，J＝7.0Hz，3H)；1.80(m，2H)；3.81(s，3H)；3.87(s，3H)；3.88(s，3H)；4.96(m，1H)；5.25(d，J＝5.0Hz，1H)；6.75(d，J＝2.0Hz，1H)；7.01(d，J＝5.0Hz，1H)；7.11(s，1H)；7.44(s，1H)；7.74(s，1H)；8.07(d，J＝5.0Hz，1H)；11.65(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(ES)m/z＝366(M+H)+基本峰b)以下述方式制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-丙-1-醇在溫度約6℃下，往0.1g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-4-甲醛在5cm3THF中的溶液里，加入0.45cm3乙基溴化鎂(在THF中1M)。該反應(yīng)介質(zhì)在相同的溫度下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌24小時。添加5cm3飽和氯化銨溶液和10cm3二氯甲烷。傾析后，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/乙酸乙酯，80/20以體積計，作洗脫劑)純化后，得到0.154g，得到0.90g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]丙-1-醇，其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝519M+；m/z＝364(M-C7H7SO2)+基本峰實施例208[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]甲胺(A003435888(P-32989-101-2))a)如實施例179a所描述的那樣制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]甲胺，但使用0.080g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-甲胺代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基](4-三氟甲基硫烷基芐基)胺，和0.80cm35N氫氧化鉀。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，95/05以體積計，作洗脫劑)純化后，得到0.015g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]甲胺，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)3.80(s，3H)；3.86(s，3H)；3.88(s，3H)；4.04(s，2H)；6.79(d，J＝2.0Hz，1H)；7.07(d，J＝5.0Hz，1H)；7.11(s，1H)；7.48(s，1H)；7.75(s，1H)；8.06(d，J＝5.0Hz，1H)；11.65(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝336M+.基本峰b)以下述方式制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]甲胺在溫度約20℃下，往0.1g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛肟在6cm3乙醇和5cm3水中的溶液里，添加0.040g鋅和2cm3濃甲酸。該反應(yīng)介質(zhì)在相同的溫度下攪拌24小時。該反應(yīng)介質(zhì)用硅藻土過濾，然后減壓濃縮濾液。添加5cm3水和10cm3二氯甲烷。用1N氫氧化鈉使反應(yīng)介質(zhì)堿化到pH10。傾析后，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。得到0.06g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]甲胺，其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝490M+；m/z＝335(M-C7H7SO2)+基本峰c)以下述方式制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛肟在溫度約20℃下，往0.5g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛在25cm3吡啶中的溶液里，添加0.207鹽酸羥銨。該反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行減壓濃縮。得到的殘留物溶于10cm3水和10cm3二氯甲烷中。傾析后，該有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。得到0.510g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛肟，其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝350M+基本峰；m/z＝332(M-H2O)+；m/z＝306(M-CH2NO)+實施例209[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛肟(A003425653(P-32989-091-2))如實施例179a所描述的那樣制備[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛肟，但使用0.060g 2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛肟代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基](4-三氟甲基硫烷基芐基)胺，和0.60cm35N氫氧化鉀。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，98/02以體積計，作洗脫劑)純化后，得到0.010g[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲醛肟，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)3.82(s，3H)；3.87(s，3H)；3.89(s，3H)；7.07(d，J＝2.0Hz，1H)；7.12(s，1H)；7.09(d，J＝5.0Hz，1H)；7.45(s，1H)；7.80(s，1H)；8.11(d，J＝5.0Hz，1H)；8.54(s，1H)；11.58(s，1H)；11.9(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝350M+基本峰；m/z＝332(M-H2O)+；m/z＝306(M-CH2NO)+實施例210N-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-4-三氟甲氧基苯磺酰胺(A003453139(P-32989-120-2))以下述方式制備N-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-4-三氟甲氧基芐磺酰胺在溫度約20℃下，往0.050g N-(2，4-二甲氧基芐基)-N-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-4-三氟甲氧基苯磺酰胺在2cm3二氯甲烷和5cm3甲苯中的溶液里，添加0.053g對甲苯磺酸。該反應(yīng)介質(zhì)在相同的溫度下攪拌24小時，然后在溫度約60℃下加熱24小時。冷卻后，該反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行減壓濃縮。添加5cm3水和10cm3二氯甲烷。添加1N氫氧化鈉使該反應(yīng)介質(zhì)堿化到pH 9。傾析后，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。得到的殘留物使用制備LC/MS純化(水/乙腈/TFA)。得到的固體溶于5cm3二氯甲烷和2cm3水中，然后用1N氫氧化鈉使其堿化到pH 9。得到0.008g N-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-4-三氟甲氧基苯磺酰胺，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)3.82(s，3H)；3.88(s，3H)；3.90(s，3H)；4.38(寬s，2H)；6.87(d，J＝5.0Hz，1H)；6.95(d，J＝2.0Hz，1H)；7.13(s，1H)；7.50(s，1H)；7.55(寬d，J＝8.5Hz，2H)；7.78(s，1H)；7.96(寬d，J＝8.5Hz，2H)；8.00(d，J＝5.0Hz，1H)；8.50(m，1H)；11.75(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝560M+基本峰；m/z＝335(M-C7H4SO3F3)+實施例211N-(2，4-二甲氧基-芐基)-N-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-4-三氟甲氧基苯磺酰胺(A003423534(P-32989-083-2))a)如實施例179a所描述的那樣制備N-(2，4-二甲氧基芐基)-N-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-4-三氟甲氧基苯磺酰胺，但使用0.070g N-(2，4-二甲氧基芐基)-N-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶-4-基甲基]-4-三氟甲氧基苯磺酰胺代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺，和0.40cm35N氫氧化鉀，得到0.030g N-(2，4-二甲氧基芐基)-N-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-4-三氟甲氧基苯磺酰胺，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)3.46(s，3H)；3.63(s，3H)；3.83(s，3H)；3.87(s，6H)；4.28(寬s，2H)；4.79(寬s，2H)；從6.20到6.26(m，2H)；6.78(d，J＝5.0Hz，1H)；6.88(d，J＝8,5Hz，1H)；6.99(寬s，1H)；7.12(s，1H)；7.48(s，1H)；7.50(寬d，J＝8.5Hz，2H)；7.78(s，1H)；7.88(寬d，J＝8.5Hz，2H)；7.98(d，J＝5.0Hz，1H)；11.75(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(ES)m/z＝711(M+H)+基本峰b)以下述方式制備N-(2，4-二甲氧基-芐基)-N-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-4-三氟甲氧基苯磺酰胺在溫度約20℃與氬氣氛下，往0.200g(2，4-二甲氧基芐基)[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺在6cm3二氯甲烷中的溶液里，添加0.052cm3三乙胺和0.265cm34-(三氟甲氧基)苯磺酰氯。該反應(yīng)介質(zhì)在相同的溫度下攪拌24小時。添加2cm3水。傾析后，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，98/02以體積計，作洗脫劑)純化后，得到0.210g N-(2，4-二甲氧基芐基)-N-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-4-三氟甲氧基苯磺酰胺，其特征如下
-質(zhì)譜(ES)m/z＝865(M+H)+基本峰實施例212噻吩-2-磺酸[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]酰胺(A003453971(P-32989-122-3))a)如實施例210所描述的那樣制備噻吩-2-磺酸[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]酰胺，但使用0.1g噻吩-2-磺酸(2，4-二甲氧基芐基)[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]酰胺代替實施例210中使用的N-(2，4-二甲氧基-芐基)-N-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-4-三氟甲氧基苯磺酰胺和0.110g對甲苯磺酸。得到0.025g噻吩-2-磺酸[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]酰胺，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)3.81(s，3H)；3.87(s，3H)；3.89(s，3H)；4.40(寬s，2H)；6.89(d，J＝5.0Hz，1H)；6.91(d，J＝2.0Hz，1H)；7.11(s，1H)；7.19(dd，J＝3.5和5.0Hz，1H)；7.48(s，1H)；7.66(dd，J＝1.0和3.5Hz，1H)；7.77(s，1H)；7.92(dd，J＝1.0和5.0Hz，1H)；8.02(d，J＝5.0Hz，1H)；8.51(展開的m，1H)；11.75(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(EI)m/z＝482M+；m/z＝320(M-C4H4NO2S2)+基本峰b)如實施例179a所描述的那樣制備噻吩-2-磺酸(2，4-二甲氧基芐基)-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]酰胺，但使用0.150g噻吩-2-磺酸(2，4-二甲氧基芐基)-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]酰胺代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺，和1cm35N氫氧化鉀。得到0.100g噻吩-2-磺酸(2，4-二甲氧基芐基)-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]酰胺，其特征如下-質(zhì)譜(ES)m/z＝633(M+H)+基本峰c)如實施例211b所描述的那樣制備噻吩-2-磺酸(2，4-二甲氧基芐基)-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]酰胺，但使用0.80g(2，4-二甲氧基芐基)-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺和0.114g 2-噻吩磺酰氯代替實施例211b中使用的4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯。得到0.150g噻吩-2-磺酸(2，4-二甲氧基芐基)-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]酰胺，其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝786M+；m/z＝631(M-C7H7SO2)+基本峰；m/z＝320(m/z＝631-C13H13NO4S2)+實施例213N-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]苯磺酰胺三氟乙酸鹽(A003454170A(P-32989-126-3))a)如實施例210所描述的那樣制備N-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]苯磺酰胺三氟乙酸鹽，但使用0.04g N-(2，4-二甲氧基芐基)-N-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]苯磺酰胺代替實施例210中使用的N-(2，4-二甲氧基芐基)-N-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-4-三氟甲氧基苯磺酰胺和0.045g對甲苯磺酸。得到0.011g N-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]苯磺酰胺三氟乙酸酯，其特征如下
-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)3.81(s，3H)；3.87(s，3H)；3.89(s，3H)；4.33(d，J＝6.5Hz，2H)；6.91(d，J＝5.0Hz，1H)；6.93(d，J＝2.0Hz，1H)；7.11(s，1H)；7.49(s，1H)；從7.52到7.68(m，3H)；7.78(s，1H)；7.87(寬d，J＝7,5Hz，2H)；8.01(d，J＝5.0Hz，1H)；8.31(寬t，J＝6.5Hz，1H)；11.8(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(ES)m/z＝477；(M+H)+b)如實施例179a所描述的那樣制備N-(2，4-二甲氧基芐基)-N-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]苯磺酰胺，但使用0.090g N-(2，4-二甲氧基芐基)-N-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]苯磺酰胺代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺，和0.6cm35N氫氧化鉀，得到0.100g N-(2，4-二甲氧基芐基)-N-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]苯磺酰胺，其特征如下-質(zhì)譜(ES)m/z＝627(M+H)+基本峰c)以實施例211b所描述的那樣制備N-(2，4-二甲氧基芐基)-N-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]苯磺酰胺，但使用0.80g(2，4-二甲氧基芐基)-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺和0.110g苯磺酰氯代替實施例211b中使用的4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯。得到0.060g N-(2，4-二甲氧基芐基)-N-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-苯磺酰胺，其特征如下-質(zhì)譜(ES)m/z＝781(M+H)+基本峰實施例2141-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲三氟乙酸鹽(A003454230A(P-32989-128-2))a)如實施例210所描述的那樣制備1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲三氟乙酸鹽，但使用0.04g 1-(2，4-二甲氧基芐基)-1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲代替實施例210中使用的N-(2，4-二甲氧基芐基)-N-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-4-三氟甲氧基苯磺酰胺和0.045g對苯磺酸。得到0.0015g 1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲三氟乙酸鹽。其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)3.78(s，3H)；3.80(s，3H)；3.86(s，3H)；4.63(寬d，J＝6.5Hz，2H)；6.78(寬t，J＝6.5Hz，1H)；6.83(寬s，1H)；6.93(d，J＝5.0Hz，1H)；7.10(s，1H)；7.22(寬d，J＝8.5Hz，2H)；7.43(s，1H)；7.52(寬d，J＝8.5Hz，2H)；7.77(s，1H)；8.06(d，J＝5.0Hz，1H)；8.82(s，1H)；11.75(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(ES)m/z＝540(M+H)+基本峰b)如實施例179a所描述的那樣制備1-(2，4-二甲氧基芐基)-1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲，但使用0.150g 1-(2，4-二甲氧基-芐基)-1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲代替實施例179a中使用的[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-(4-三氟甲基硫烷基芐基)胺，和1cm35N氫氧化鉀，得到0.040g 1-(2，4-二甲氧基芐基)-1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲，其特征如下-質(zhì)譜(ES)m/z＝690(M+H)+基本峰c)以下述方式制備1-(2，4-二甲氧基芐基)-1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲在溫度約20℃與氬氣氛下，往0.080g(2，4-二甲氧基芐基)-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]胺在6cm3二氯甲烷中的溶液里，添加0.094cm34-(三氟甲氧基)苯基異氰酸酯。該反應(yīng)介質(zhì)在相同溫度下攪拌24小時。添加2cm3水。傾析后，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。采用閃式填充色譜法(SiO2，二氯甲烷/甲醇，98/02以體積計，作洗脫劑)純化后，得到0.150g 1-(2，4-二甲氧基芐基)-1-[2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲，其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝843(M)+；m/z＝640(M-C8H4NO2F3)+；m/z＝485(m/z＝640-C7H7SO2)+；m/z＝203(C8H4NO2F3+)基本峰實施例2152-[5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(A003338710(P-31376-043-1))a)以下述方式制備2-[5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在溫度約20℃下，往0.13g 2-[5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在15cm3甲醇中的溶液里，添加1.3cm35N氫氧化鉀水溶液。該反應(yīng)介質(zhì)加熱回流約18小時。反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓蒸發(fā)，于是將得到的殘留物溶于100cm3乙酸乙酯中，轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用50cm3蒸餾水洗滌。該含水相再用乙酸乙酯提取2次，每次50cm3，這些合并的有機(jī)相相繼地用50cm3飽和氯化鈉水溶液和50cm3蒸餾水洗滌。該有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得到粗制化合物，采用Flash ChromabondRS 6 SiOH柱(3g硅膠)上色譜法對其純化。用庚烷/異丙醇混合物(70/30以體積計)，以流量10cm3/min進(jìn)行洗脫。含有期望化合物的餾分合并并蒸發(fā)，得到2-[5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.008g，8％)，呈黃色糊樣固體狀，其特征如下-1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm計的δ)2.55(s，3H)；3.81(s，3H)；3.86(s，3H)；3.89(s，3H)；6.73(d，J＝2.0Hz，1H)；6.82(d，J＝5.0Hz，1H)；7.10(s，1H)；7.47(s，1H)；7.75(s，1H)；7.98(d，J＝5.0Hz，1H)；11.65(寬s，1H)。
-質(zhì)譜(ES)m/z＝322(M+H)+b)以下述方式制備2-[5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在溫度約20℃與氬氣惰性氣氛下，往0.17g 2-[5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在7cm3無水二甲基甲酰胺中的溶液里，添加0.017g氫化鈉(60％)。在相同的溫度攪拌1小時后，添加0.025cm3碘甲烷。在該溫度下繼續(xù)攪拌4小時。該反應(yīng)混合物溶于50cm3水中，然后用100cm3乙酸乙酯提取，含水相再用2×50cm3乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)相相繼地用50cm3飽和氯化鈉水溶液和50cm3蒸餾水洗滌。傾析后，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。得到的殘留物采用FlashChromabond RS 6 SiOH柱(3g硅膠)進(jìn)行純化。用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5以體積計)以流量10cm3/min進(jìn)行洗脫。含有期望化合物的餾分合并，蒸發(fā)，得到2-[5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.130g，72％)，呈淺灰褐色固體狀，其特征如下-質(zhì)譜(ES)m/z＝476(M+H)+
c)以下述方式制備2-[5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺?；?-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶往0.61g 1-(甲苯-4-磺?；?-1H-2-碘-4-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶在14cm3無水二甲基甲酰胺中的溶液里，相繼添加0.475g 1-叔丁氧基羰基-5，6-二甲氧基吲哚-3-硼酸和4.5cm3飽和碳酸氫鈉水溶液。該反應(yīng)混合物借助噴管用氬氣凈化30分鐘，添加0.085g四(三苯基膦)鈀。該反應(yīng)介質(zhì)在120℃加熱4小時。冷卻后，該反應(yīng)介質(zhì)采用硅藻土過濾，濾液進(jìn)行減壓濃縮。得到的油溶于100cm3水中，用2×100cm3乙酸乙酯提取，有機(jī)相相繼地用2×50cm3蒸餾水、50cm3飽和氯化鈉水溶液、50cm3蒸餾水洗滌。有機(jī)相在有獸炭的存在下用硫酸鎂干燥，采用硅藻土過濾，然后減壓濃縮。得到的殘留物采用FlashChromabond RS 70 SiOH柱(35g硅膠)進(jìn)行純化，使用庚烷/異丙醇混合物(90/10以體積計)，以流量10cm3/min進(jìn)行洗脫。含有期望化合物的餾分合并，減壓蒸發(fā)。得到2-[5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.17g，25％)，呈淺灰褐色粉末狀，其特征如下-質(zhì)譜(ES)m/z＝462(M+H)+根據(jù)專利WO 03000688 A1所描述的那樣制備1-叔丁氧基-羰基-5，6-二甲氧基吲哚-3-硼酸。
d)以下述方式制備1-(甲苯-4-磺?；?-1H-2-碘-4-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶在溫度約-70℃與氬氣惰性氣氛下，往0.5g 1-(甲苯-4-磺?；?-1H-4-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶在8cm3無水四氫呋喃中的溶液里，滴加1.1cm3n-丁基鋰(在己烷中，2.5M)。該反應(yīng)介質(zhì)在這個相同的溫度下攪拌1小時，然后滴加0.8g碘在4cm3四氫呋喃中的溶液。該反應(yīng)介質(zhì)在-78℃攪拌15分鐘。反應(yīng)介質(zhì)攪拌20小時。添加50cm3水，然后，該反應(yīng)介質(zhì)用3×100cm3乙酸乙酯提取。有機(jī)相相繼地用100cm3蒸餾水、100cm3飽和氯化鈉水溶液和100cm3蒸餾水洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。得到的殘留物采用Macherey-Nagel柱(15g硅膠)純化。用(環(huán)己烷/乙酸乙酯)混合物(75/25，v/v)以流量10cm3/min進(jìn)行洗脫。含有期望化合物的餾分合并，減壓蒸發(fā)，于是得到1-(甲苯-4-磺?；?-1H-2-碘-4-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.61g，43％)，呈褐色油狀，其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝412(M)+；m/z＝348(M-SO2)+；m/z＝221(m/z＝348-I)+；m/z＝91；(C7H7)+基本峰e)以下述方式制備1-(甲苯-4-磺?；?-1H-4-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶在溫度約20℃與氬氣惰性氣氛下，往10g 1-(甲苯-4-磺?；?-1H-4-碘-吡咯并[2，3-b]吡啶在120cm3二甲基甲酰胺中的溶液里，添加4.020g三苯基膦、5.4g氯化鋰、2.115g二(三苯基膦)鈀和18.19g四甲基錫。該反應(yīng)介質(zhì)在120℃加熱20小時。冷卻后，該反應(yīng)介質(zhì)減壓濃縮。得到的殘留物溶于20cm3乙酸乙酯中，用2×100cm3水提取。有機(jī)相在有獸炭的存在下用硫酸鎂干燥，采用硅藻土過濾，然后減壓濃縮。得到的殘留物溶于50cm3甲醇中。得到的固體使用燒結(jié)玻璃過濾器過濾。于是得到5.1g 1-(甲苯-4-磺?；?-1H-4-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶，呈黃色固體狀，其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝286(M)+；m/z＝222(M-SO2)+基本峰；m/z＝91；(C7H7)+f)以下述方式制備1-(甲苯-4-磺?；?-1H-4-碘-吡咯并[2，3-b]吡啶在溫度約20℃與氬氣惰性氣氛下，往12g 1H-4-碘-吡咯并[2，3-b]吡啶在425cm3甲苯中的溶液里，添加10.6g對甲苯磺酰氯和0.331g四丁基硫酸氫銨，接著滴加3.1N氫氧化鈉溶液。該反應(yīng)介質(zhì)在溫度約20℃下攪拌16小時。傾析后，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。于是得到19.3g 1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-4-碘-吡咯并[2，3-b]吡啶，其特征如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝398；(M)+；m/z＝334(M-SO2)+基本峰；m/z＝91(C7H7)+
根據(jù)《Synlett》，2001，5，609-612所描述的那樣制備化合物1H-4-碘-吡咯并[2，3-b]吡啶。
實施例216藥物組合物根據(jù)以下配方制備片劑實施例94的產(chǎn)物..........................................................................0.2g用于最終片劑的賦形劑....................................................................1g(具體賦形劑乳糖、滑石、淀粉、硬脂酸鎂)。
實施例217藥物組合物根據(jù)以下配方制備片劑實施例101的產(chǎn)物.........................................................................0.2g用于最終片劑的賦形劑....................................................................1g(具體賦形劑乳糖、滑石、淀粉、硬脂酸鎂)。
實施例218藥物組合物根據(jù)以下配方制備片劑實施例193的產(chǎn)物.........................................................................0.2g用于最終片劑的賦形劑....................................................................1g(具體賦形劑乳糖、滑石、淀粉、硬脂酸鎂)。
權(quán)利要求
1.式(I)產(chǎn)品 式中R代表氫或選自R2和R3的值，R1代表烯基或烷基，它們?nèi)芜x地被-CO-NR7R8、-NR7R8、游離或酯化羧基、羥基、烷氧基或鹵素原子取代，R2和R3，相同或不同，代表烷基或-O-烷基，它們?nèi)芜x地被-CO-NR7R8、-NR7R8、烷氧基、烷氧基-NR7R8、游離或酯化羧基或苯基取代，苯基本身任選地被取代，R4、R5和R6，相同或不同，選自氫原子、鹵素原子和氰基、氨基、烷氧基或任選取代的烷基，R4還可以選自下述值甲醛-CH＝O、甲醛肟-CH＝N-OH和甲基羥胺-CH2NHOH；R7和R8，相同或不同，選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，所有這些基任選地被取代，或R7和R8與它們連接的氮原子一起構(gòu)成不飽和或部分或全部飽和的雜環(huán)基，該雜環(huán)基由3-10個鏈節(jié)組成并含有一個或多個選自O(shè)、S、N和NR14的雜原子，這個基任選地被取代，所有上述的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和單環(huán)或雙環(huán)雜芳基、以及由R7和R8與它們連接的氮原子所構(gòu)成的雜環(huán)基，任選地被一個或多個選自鹵素原子和氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、硝基、氧代、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-C(＝O)-R9、-C(＝O)-OR10、-N(R11)-C(＝O)-R9、-N(R11)-C(＝O)-OR10、-NR12R13、-C(＝O)-NR12R13、-N(R11)-C(＝O)-NR12R13、-S(O)n-R9、-N(R11)-S(O)n-R9、-S(O)n-NR12R13和-N(R11)-S(O)n-NR12R13的相同或不同基取代，n代表0-2的整數(shù)，這些后面的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、-NR12R13、游離或酯化羧基、CF3、硝基、氰基、苯基和苯基烷基的相同或不同基取代，其中苯基本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、硝基、氰基和吡啶基的相同或不同基取代；R9代表烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，所有這些基任選地被取代，R10代表R9的值和氫，R11代表氫或任選取代的烷基，R12和R13，相同或不同，代表氫、?；⑼榛?、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、SO2-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-苯基、-CO-NH-苯基和苯基，所有這些基任選地被取代，或R12和R13與它們連接的氮原子構(gòu)成不飽和或部分或全部飽和的雜環(huán)基，該雜環(huán)基由3-10個鏈節(jié)組成并含有一個或多個選自O(shè)、S、N和NR14的雜原子，這個基任選地被取代，R14代表R9值和氫、?；陀坞x和酯化羧基，上述的R9、R10、R11、R12、R13和R14基以及R12和R13與它們連接的氮原子一起可以構(gòu)成的環(huán)基，它們?nèi)芜x地被一個或多個選自鹵素原子和烷基、烷基-NH2、烷基-NHCO2烷基、NH2、NHCO2烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、SCF3、OCF3、OCHF2、SO2CF3、硝基、氰基、雜環(huán)烷基、雜芳基和苯基的相同或不同基取代，這些后面環(huán)基本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和烷基、羥基、烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、SCF3、OCF3、OCHF2、SO2CF3、NH2、NHCO2烷基、硝基和氰基的相同或不同基取代，所有上述這些芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基還任選地被烯二氧基取代，所有上述烷基、烯基、烷氧基或-O-烷基和烷硫基是直鏈或支鏈，并含有至多6個碳原子，所有上述的環(huán)烷基含有至多7個碳原子，所有上述的芳基，雜芳基和雜環(huán)烷基含有至多10個碳原子，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的式(I)產(chǎn)品，其中R代表氫或選自R2和R3的值，R1代表任選地被-CO-NR7R8、-NR7R8、游離或酯化羧基、羥基、烷氧基或鹵素原子取代的烯基或烷基，R2和R3，相同或不同，代表任選地被-CO-NR7R8、-NR7R8、烷氧基、烷氧基-NR7R8、游離或酯化羧基或本身任選取代的苯基取代的烷基或-O-烷基，R4、R5和R6，相同或不同，選自氫原子、鹵素原子和氰基、氨基、任選取代的烷氧基或烷基，R4還可以選自下述的值甲醛-CH＝O、甲醛肟-CH＝N-OH和甲基羥胺-CH2NHOH；R7和R8，相同或不同，選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，所有這些基任選地被取代，或R7和R8與它們連接的氮原子一起構(gòu)成不飽和或部分或全部飽和的雜環(huán)基，該雜環(huán)基由3-10個鏈節(jié)組成并含有一個或多個選自O(shè)、S、N和NR14的雜原子，這個基任選地被取代，所有上述的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，以及由R7和R8與它們連接的氮原子所構(gòu)成的雜環(huán)基，任選地被一個或多個選自鹵素原子和氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、硝基、氧代、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-C(＝O)-R9、-C(＝O)-OR10、-N(R11)-C(＝O)-R9、-N(R11)-C(＝O)-OR10、-NR12R13、-C(＝O)-NR12R13、-N(R11)-C(＝O)-NR12R13、-S(O)n-R9、-N(R11)-S(O)n-R9、-S(O)n-NR12R13和-N(R11)-S(O)n-NR12R13基的相同或不同基取代，n代表0-2的整數(shù)，這些后面的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、-NR12R13、游離或酯化羧基、CF3、硝基、氰基、苯基和苯基烷基的相同或不同基取代，其中苯基本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、硝基、氰基和吡啶基的相同或不同基取代；R9代表烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，所有這些基任選地被取代，R10代表R9的值和氫，R11代表氫或任選取代的烷基，R12和R13，相同或不同，代表氫、?；?、烷基、環(huán)烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡唑基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻唑基、噻唑烷基、-SO2-噻吩基、-SO2-吡啶基、-SO2-烷基、-SO2-苯基、-CO-NH-苯基和苯基，所有這些基任選地被取代，或R12和R13與它們連接的氮原子構(gòu)成不飽和或部分或全部飽和的雜環(huán)基，該雜環(huán)基由3-10個鏈節(jié)組成并含有一個或多個選自O(shè)、S、N和NR14的雜原子，這個基任選地被取代，R14代表R9的值和氫、?；陀坞x和酯化羧基，上述的R9、R10、R11、R12、R13和R14基以及R12和R13與它們連接的氮原子可以構(gòu)成的環(huán)基，任選地被一個或多個選自鹵素原子和烷基、-CH2-NH2、-CH2-NHCO2烷基、NH2、NHCO2烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、SCF3、OCF3、OCHF2、SO2CF3、硝基、氰基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻唑烷基和苯基的相同或不同基取代，這些后面環(huán)基本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和烷基、羥基、烷氧基、游離或酯化的羧基、CF3、SCF3、OCF3、OCHF2、SO2CF3、NH2、NHCO2烷基、硝基和氰基的相同或不同基取代，所有上述這些芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基還任選地被亞烷二氧基取代，所有上述的烷基、烯基、烷氧基或-O-烷基和烷硫基是直鏈或支鏈，含有至多6個碳原子，所有上述的環(huán)烷基含有至多7個碳原子，所有上述的芳基，雜芳基和雜環(huán)烷基含有至多10個碳原子，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
3.如權(quán)利要求1或2所述的下式(I)產(chǎn)品 式中R代表氫或選自R2和R3的值，R1代表任選地被-CO-NR7R8、-NR7R8、游離或酯化羧基、羥基、烷氧基或鹵素原子取代的烯基或烷基，R2和R3，相同或不同，代表任選地被-CO-NR7R8、-NR7R8、羥基、烷氧基、烷氧基-NR7R8、游離或酯化羧基或本身任選取代的苯基取代的烷基或-O-烷基，R4、R5和R6，相同或不同，選自氫原子、鹵素原子和氰基、氨基、烷氧基或任選取代的烷基，R7和R8，相同或不同，選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，所有這些基任選地被取代，或R7和R8與它們連接的氮原子一起構(gòu)成不飽和或部分或全部飽和的雜環(huán)基，該雜環(huán)基由3-10個鏈節(jié)組成并含有一個或多個選自O(shè)、S、N和NR14的雜原子，這個基任選地被取代，所有上述的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，以及由R7和R8與它們連接的氮原子所構(gòu)成的雜環(huán)基，任選地被一個或多個選自鹵素原子和氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、硝基、氧代、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-C(＝O)-R9、-C(＝O)-OR10、-N(R11)-C(＝O)-R9、-N(R11)-C(＝O)-OR10、-NR12R13、-C(＝O)-NR12R13、-N(R11)-C(＝O)-NR12R13、-S(O)-S(O)n-R9、-N(R11)-S(O)n-R9、-S(O)n-NR12R13和-N(R11)-S(O)n-NR12R13的相同或不同基取代，n代表0-2的整數(shù)，這些后面的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、-NR12R13、游離或酯化羧基、CF3、硝基、氰基、吡咯烷基、苯基和苯基烷基的相同或不同基取代，其中苯基本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、硝基、氰基和吡啶基的相同或不同基取代，R9代表烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，所有這些基任選地被取代，R10代表R9的值和氫，R11代表氫或任選取代的烷基，R12和R13，相同或不同，代表氫、?；?、烷基、環(huán)烷基和苯基，這些基任選地被取代，或R12和R13與它們連接的氮原子構(gòu)成不飽和或部分或全部飽和的雜環(huán)基，該雜環(huán)基由3-10個鏈節(jié)組成并含有一個或多個選自O(shè)、S、N和NR14的雜原子，這個基任選地被取代，R14代表R9的值和氫、?；陀坞x和酯化羧基，上述的R9、R10、R11、R12、R13和R14基任選地被一個或多個選自鹵素原子和烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、硝基、氰基和苯基的相同或不同基取代，苯基本身任選被一個或多個選自鹵素原子和烷基、羥基、烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、硝基和氰基的相同或不同基取代，所有上述的這些芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基還任選地被亞烷二氧基取代，所有上述的烷基、烯基、烷氧基或-O-烷基和烷硫基是直鏈或支鏈并含有至多6個碳原子，所有上述的環(huán)烷基含有至多7個碳原子，所有上述的芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基含有至多10個碳原子，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
4.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品式中R2和R3，相同或不同，代表含有至多4個碳原子的-O-烷基，它任選地被-CO-NR7R8、-NR7R8、烷氧基、烷氧基-NR7R8或游離或酯化羧基取代，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的值，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
5.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R2和R3，相同或不同，代表含有至多4個碳原子的-O-烷基，它任選地被-CO-NR7R8、-NR7R8、烷氧基、烷氧基-NR7R8取代，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的值，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
6.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R2和R3，相同或不同，代表含有至多4個碳原子的-O-烷基，它任選地被-CO-NR7R8或-NR7R8取代，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的值，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
7.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R1代表任選被-CO-NR7R8、-NR7R8、游離或酯化羧基、羥基、烷氧基或鹵素原子取代的烷基，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的值，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
8.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R1代表含有至多4個碳原子的烷基，它任選地被-CO-NR7R8、-NR7R8、游離或酯化羧基或羥基取代，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的值，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
9.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R1代表含有至多4個碳原子的烷基，它任選地被-CO-NR7R8、-NR7R8或羥基取代，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的值，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
10.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R1代表含有至多4個碳原子的烷基，它任選地被-CO-NR7R8或-NR7R8取代，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的值，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
11.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R1代表含有至多4個碳原子的烷基，它任選地被NR7R8取代，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的值，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
12.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R4、R5和R6是這樣的，即一個基代表氫，而其它的基，相同或不同，選自氫原子、鹵素原子和氰基、氨基或任選取代的烷基，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的值，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
13.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R4、R5和R6是這樣的，即R5和R6，相同或不同，選自氫原子和鹵素原子，而R4與R5和R6相同或不同，選自鹵素原子、氨基、甲醛-CH＝O、甲醛肟-CH＝N-OH、甲基羥胺-CH2NHOH和任選取代的烷基，該烷基被一個或多個選自鹵素原子和氰基、羥基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、雜芳基和-NR12R13的相同或不同基取代；R、R1、R2、R3、R12和R13具有其它權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所限定的值，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
14.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R4、R5和R6是氫或是這樣的，即其中兩個基代表氫，第三個代表鹵素原子或氰基，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有其它權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所限定的值，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
15.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R4、R5和R6代表氫，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有其它權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所限定的值，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
16.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R4、R5和R6是這樣的，即其中兩個基代表氫，而第三個基代表鹵素原子或氰基，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有其它權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所限定的值，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
17.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R4、R5和R6是這樣的，其中兩個基代表氫，而第三個基代表鹵素原子，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有其它權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所限定的值，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
18.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R4、R5和R6是這樣的，其中兩個基代表氫，而第三個基代表氯或氟原子，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有其它權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所限定的值，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
19.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R4、R5和R6是這樣的，其中兩個基代表氫，而第三個基代表氰基，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有其它權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所限定的值，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
20.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R6代表氫，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有其它權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所限定的值，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
21.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R5和R6代表氫，而R4代表鹵素原子或氰基，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有其它權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所限定的值，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
22.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R4和R6代表氫，而R5代表氟原子，所述式(I)產(chǎn)品的其它取代基具有其它權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所限定的值，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
23.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，其中所述的式(I)產(chǎn)品的取代基R、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的值，其中-NR12R13基是這樣的，即R12和R13，相同或不同，代表氫原子；以及?；?、烷基、環(huán)烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡唑基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻唑基、噻唑烷基、-SO2-噻吩基、-SO2-吡啶基、-SO2-烷基、-SO2-苯基、-CO-NH-苯基和苯基，所有這些基任選地被一個或多個相同或不同選自如下的基取代鹵素原子和烷基、-CH2-NH2、-CH2-NHCO2烷基、NH2、NHCO2烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、SCF3、OCF3、OCHF2、SO2CF3、硝基、氰基、噻吩基、哌啶基、嗎啉代基，它任選地被一個或兩個烷基取代，以及苯基，它本身任選地被一個或多個相同或不同基取代，該基選自鹵素原子和烷基、羥基、烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、SCF3、OCF3、OCHF2、SO2CF3、NH2、NHCO2烷基、硝基和氰基；或R12和R13與它們連接的氮原子一起構(gòu)成不飽和的或部分或全部飽和的雜環(huán)基，它由3-10個鏈節(jié)構(gòu)成，并含有一個或多個選自O(shè)、S、N和NR11的雜原子，這個基任選地被一個或多個選自鹵素原子和烷基、-CH2-NH2、-CH2-NHCO2烷基、NH2、NHCO2烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、SCF3、OCF3、OCHF2、SO2CF3、硝基、氰基，以及哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻唑烷基和苯基的相同或不同基取代，它們本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和烷基、羥基、烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、SCF3、NH2、NHCO2烷基、硝基和氰基的相同或不同基取代，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
24.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的意義，其中R7和R8，相同或不同，選自氫、烷基、環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)烷基和單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，所有這些基都任選被取代，或R7和R8與它們連接的氮原子一起構(gòu)成不飽和或部分或全部飽和的雜環(huán)基，該雜環(huán)基由3-10個鏈節(jié)組成并含有一個或多個選自O(shè)、S、N和NR14的雜原子，這個基任選地被取代，所有上述的烷基、環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)烷基和單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，以及由R7和R8與它們連接的氮原子所構(gòu)成的雜環(huán)基，都任選地被一個或多個選自鹵素原子和羥基、氧代、硝基、烷基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)烷基、雜芳基、-C(＝O)-R9、-C(＝O)-OR10、-N(R11)-C(＝O)-R9、-N(R11)-C(＝O)-OR10、-NR12R13、-C(＝O)-NR12R13和-N(R11)-C(＝O)-NR12R13的相同或不同基取代，這些后面的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)烷基和雜芳基，它們本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、-NR12R13、游離或酯化羧基、吡咯烷基、苯基和苯基烷基的相同或不同基取代，其中苯基本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、硝基、氰基和吡啶基的相同或不同基取代，R9代表烷基、環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)烷基和雜芳基，所有這些基任選地被取代，R10代表R9的值和氫，R11代表氫或任選取代的烷基，R12和R13，相同或不同，代表氫、?；?、烷基、環(huán)烷基和苯基，這些基任選地被取代，或R12和R13與它們連接的氮原子構(gòu)成不飽和或部分或全部飽和的雜環(huán)基，它由3-10個鏈節(jié)組成并含有一個或多個選自O(shè)、S、N和NR11的雜原子，這個基任選地被取代，R14代表氫、?；?、游離和酯化羧基、烷基、環(huán)烷基和苯基，它們?nèi)芜x地被取代的，上述的R9、R10、R11、R12、R13和R14基任選地被一個或多個選自鹵素原子、烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、硝基、氰基和苯基的相同或不同基取代，苯基本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和烷基、羥基、烷氧基、游離或酯化羧基、CF3、硝基和氰基的相同或不同基取代，所有上述苯基和雜芳基還任選地被二氧代基取代，所有上述的烷基、烯基、烷氧基或-O-烷基和烷硫基是直鏈或支鏈并含有至多4個碳原子，所有上述的環(huán)烷基含有至多7個碳原子，所有上述的雜芳基和雜環(huán)烷基含有至多10個碳原子，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
25.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的意義，其中R7和R8，相同或不同，選自氫、環(huán)烷基、任選取代的烷基、任選取代的苯基、任選取代的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)烷基和雜芳基，或R7和R8與它們連接的氮原子一起構(gòu)成含有一個或多個雜原子并任選取代的雜環(huán)基，所有上述的烷基、苯基和雜環(huán)基，以及R7和R8可以與它們連接的氮原子一起構(gòu)成的雜環(huán)基，任選地被一個或多個選自如下基取代鹵素原子和羥基、氧代、硝基、環(huán)烷基、烷氧基、OCF3、羥基烷氧基、烷硫基、?；?、游離或酯化羧基、任選取代的苯基、任選取代的氨基、被一個或多個選自如下基任選取代的烷基鹵素原子和羥基、烷氧基、吡咯烷基、苯基和氨基，它們本身任選被取代，以及吡咯烷基，哌啶基，吡啶基和哌嗪基，它們本身任選地被一個或多個選自羥基、烷基、烷氧基、游離或酯化羧基、本身任選被取代的苯基和苯基烷基取代，這些氨基任選地被一個或兩個選自烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、?；⒈交捅交榛南嗤虿煌〈?，它們?nèi)芜x地被取代，苯基和苯基烷基任選地被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、CF3、游離或酯化羧基、吡啶基和二氧代基取代，所有烷基和烷氧基是直鏈或支鏈的，含有至多4個碳原子，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
26.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的意義，其中R7和R8，相同或不同，選自氫和烷基、環(huán)烷基、苯基和雜環(huán)基，例如吡咯烷基、哌啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吡喃基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫-呋喃-2-基、咪唑啉基、哌嗪基、吲哚基、吡咯基、苯并吡喃基、喹啉基、吡啶基、嘌呤基和嗎啉基，這些基任選地被取代，或R7和R8與它們連接的氮原子構(gòu)成雜環(huán)基，它選自吡咯烷基、咪唑基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、噻唑基、二吖庚因、螺[4.5]癸烷基、吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯基、哌啶基、吲哚滿基、吡咯并[1，2-a]吡啶烷基、四氫-喹啉基、噻唑烷基、萘啶基、氮雜環(huán)丁烷或喹唑啉基，這些基都任選地被取代，所有上述的烷基、苯基和雜環(huán)基被一個或多個選自鹵素原子和羥基、氧代、硝基、環(huán)烷基、烷氧基、OCF3、羥基烷氧基、烷硫基、?；?、游離或酯化羧基、任選取代的苯基、任選取代的氨基、被一個或多個選自如下基任選取代的烷基鹵素原子和羥基、烷氧基、吡咯烷基、苯基和氨基，它們本身任選被取代，以及吡咯烷基，哌啶基，吡啶基和哌嗪基，它們本身任選地被一個或多個選自羥基、烷基、烷氧基、游離或酯化羧基、本身任選被取代的苯基和苯基烷基取代，這些氨基任選地被一個或兩個選自烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、酰基、苯基和苯基烷基的相同或不同基取代，它們?nèi)芜x地被取代，苯基和苯基烷基任選地被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、CF3、游離或酯化羧基、吡啶基和二氧代基取代，所有烷基和烷氧基是直鏈或支鏈的，含有至多4個碳原子，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
27.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的意義，并且R7和R8，相同或不同，選自氫、環(huán)烷基、烷基、苯基和雜環(huán)基，例如吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫-呋喃-2-基、咪唑啉基、哌嗪基、吲哚基、吡咯基、苯并吡喃基、苯并吡喃-8-羧酸、吡啶基、嘌呤基和嗎啉基，所有這些基任選地被取代或R7和R8與它們連接的氮原子構(gòu)成雜環(huán)基，它選自吡咯烷基、咪唑基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、噻唑基、二吖庚固、螺[4.5]癸烷、吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯基，所有這些基都任選地被取代，所有上述的烷基、苯基和R7和R8代表的雜環(huán)基或R7和R8與它們連接的氮原子一起構(gòu)成的雜環(huán)基，被一個或多個選自如下的基任選取代氧代基、環(huán)烷基、CO-烷基、-CO-呋喃基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷硫基、游離或酯化羧基、任選取代的苯基、被選自羥基、烷氧基、吡咯烷基的基任選取代的烷基、被一個或兩個選自烷基和任選取代苯基的基任選取代的苯基和任選取代的氨基、被一個或多個選自烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、CO-烷基和本身任選取代的苯基的相同或不同基任選地取代的氨基、被一個或多個選自游離或酯化羧基、烷基、烷氧基、羥基、苯基烷基和任選取代苯基的基任選取代的吡咯烷基、哌啶基、吡啶基和哌嗪基，所有苯基被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、CF3、游離或酯化羧基、吡啶基和二氧代基的相同或不同基任選取代，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
28.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的意義，R7和R8，相同或不同，選自下述的基-氫；-苯并吡喃基；-本身任選地被羥基取代的吡啶基；-被烷基任選取代的哌啶基，而烷基本身被苯基任選取代；-嘌呤基；-被一個或多個選自下述基任選取代的烷基羥基、烷氧基、烷硫基、吡啶基、咪唑啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、氨基，氨基任選地被一個或兩個選自烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和苯基的相同或不同基取代，而苯基本身任選地被烷基取代、吡咯烷基，它本身任選地被烷基取代、哌啶基，它本身任選地被烷基或苯基烷基取代、哌嗪基，它本身任選地被烷基取代、任選地被二氧代基或游離或酯化羧基取代的苯基，-苯基，它任選地被一個或多個選自烷氧基、哌啶基或哌嗪基的基取代，而該基本身任選地被烷基取代；或R7和R8與它們連接的氮原子構(gòu)成選自下述基的雜環(huán)基-咪唑基；-二氫吡咯基；-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷；-噻唑基；-四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-酮；-四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮；-吡咯烷基，它任選地被選自吡啶基、本身被烷基和?；芜x取代的氨基以及烷基的基取代，后面的烷基本身被選自羥基、烷氧基、吡咯烷基和氨基的基任選取代，而后面的氨基任選地被苯基取代；-被一個或多個烷基任選取代的嗎啉基；-哌嗪基，它任選地被一個或多個選自下述的相同或不同的基取代氧代基、環(huán)烷基、?；?、羧基、吡啶基、含有至多4個碳原子的烷基，該烷基本身被羥基、烷氧基、含有至多4個碳原子的羥基烷氧基和苯基任選地取代，而該苯基本身被二氧代基任選取代；本身被一個或多個選自鹵素原子和羥基、烷氧基和CF3基的基任選取代的苯基；-哌啶基，它被一個或多個選自羥基、烷基、羥基烷基和哌啶基的取代基任選取代；-任選地被烷基取代的二吖庚因或全氫-1，4-二吖庚因，而烷基本身任選地被吡咯烷基取代；所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
29.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的意義，并且R7和R8，相同或不同，選自氫、本身被吡咯烷基或哌啶基烷基任選取代的烷基、本身被一個或多個選自哌嗪基的基任選取代的苯基，而哌嗪基本身被烷基任選取代，或R7和R8與它們連接的氮原子構(gòu)成選自如下基的基嗎啉基、噻唑基、任選地被烷基取代的二吖庚因或全氫-1，4-二吖庚固、1-四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-酮；哌嗪基，它被一個或多個選自氧代基和烷基的相同或不同基任選取代，而烷基本身任選地被羥基、烷氧基或羥基烷氧基取代；被羥基、烷基、羥基烷基或哌啶基任選取代的哌啶基；這些烷基和烷氧基含有至多4個碳原子，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
30.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R和R6代表氫原子，R1代表烷基，它含有至多2個碳原子并被-CO-NR7R8或-NR7R8任選取代，R2和R3，相同或不同，代表-O-烷基，它含有至多3個碳原子并任選地被-CO-NR7R8或-NR7R8取代，R4和R5是這樣的，一個代表氫，而另一個代表鹵素原子或氰基，R7和R8具有權(quán)利要求22或23所指出的意義，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
31.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有前面指出的意義，其條件是R7和R8兩個不都是氫，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
32.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，式中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6具有其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求指出的意義，而R7和R8是這樣的，或者R7和R8中的一個代表氫或烷基，而另一個選自如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求限定的R7和R8的值，或者R7和R8與它們連接的氮原子一起構(gòu)成如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求限定的雜環(huán)基，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
33.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，其名稱如下2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-(4-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙醇，2-(1-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙醇，1′-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-[1，4′]聯(lián)吡啶，1-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-哌啶-3-醇，2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-全氫-1，4-二吖庚因-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-1-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙酮，2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-1-噻唑烷-3-基-乙酮，4-{[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-1-甲基-哌嗪-2-酮，4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈，4-氯-2-[5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-(1-{2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-5，6-二甲氧基-吲哚-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙醇，4-氯-2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈，2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-(5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基)-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-1-嗎啉-4-基-乙酮，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-1-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-乙酮，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮，1-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-乙酮，(3aS，6aS)-5-{2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-乙?；鶀-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1-酮三氟乙酸鹽，2-{5-甲氧基-1-甲基-6-[3-(4-甲基-全氫-1，4-二吖庚固-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(4-哌啶基哌啶-1-基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{5-甲氧基-1-甲基-6-[2-(2-吡咯烷基-乙基氨基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(2-哌啶基-乙基氨基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
34.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，其名稱如下2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-(4-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙醇，2-(1-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙醇，1′-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-[1，4′]聯(lián)吡啶，1-{2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙基}-哌啶-3-醇，2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-全氫-1，4-二吖庚固-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-1-(4-羥基哌啶-1-基)-乙酮，2-[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-1-噻唑烷-3-基-乙酮，4-{[5，6-二甲氧基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-吲哚-1-基]-乙?；鶀-1-甲基-哌嗪-2-酮，4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈，4-氯-2-(5，6-二甲氧基-1-(嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-(1-{2-[3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-5，6-二甲氧基-吲哚-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙醇，4-氯-2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-腈，2-(5，6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-[5，6-二甲氧基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-{5，6-二甲氧基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-1-嗎啉-4-基-乙酮，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-1-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-乙酮，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺，2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮，1-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-乙酮，(3aS，6aS)-5-{2-[5-甲氧基-1-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-乙?；鶀-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1-酮三氟乙酸鹽，2-{5-甲氧基-1-甲基-6-[3-(4-甲基-全氫-1，4-二吖庚因-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(4-哌啶基哌啶-1-基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{5-甲氧基-1-甲基-6-[2-(2-吡咯烷基-乙基氨基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，4-氯-2-{1-甲基-5-甲氧基-6-[2-(2-哌啶基-乙基氨基)-乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
35.權(quán)利要求1-32中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品以及它們的前體藥物，其作為藥物，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
36.權(quán)利要求33和34中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品以及它們的前體藥物，其作為藥物，上述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
37.含有至少一種如權(quán)利要求35和36中任一項權(quán)利要求所限定的藥物作為活性組分的藥物組合物。
38.含有至少一種如權(quán)利要求36所限定的藥物作為活性組分的藥物組合物。
39.如其它權(quán)利要求所限定的藥物組合物，它們還含有其它抗癌化學(xué)治療藥物的活性組分。
40.根據(jù)其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于它們作為藥物特別用于化學(xué)治療癌。
41.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制蛋白激酶類活性，特別是蛋白激酶活性的藥物中的用途。
42.如上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其中蛋白激酶是酪氨酸蛋白激酶。
43.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其中該蛋白激酶選自如下IGF1，Raf，EGF，PDGF，VEGF，Tie2，KDR，F(xiàn)lt1-3，F(xiàn)AK，Src，Abl，cKit，cdk1-9，Aurora1-2，cdc7，Akt，Pdk，S6K，Jnk，IR，F(xiàn)LK-1，F(xiàn)GFR1，F(xiàn)GFR2，F(xiàn)GFR3，F(xiàn)GFR4，F(xiàn)GFR5，PLK，Pyk2。
44.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其中該蛋白激酶選自如下IGF1、cdc7、Auroral-2、Src、Jnk、FAK、KDR、IR、Tie2。
45.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其中該蛋白激酶是IGF1R。
46.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其中該蛋白激酶是在細(xì)胞培養(yǎng)物中。
47.如上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其中該蛋白激酶是在哺乳動物中。
48.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療疾病的藥物中的用途，所述疾病的特征在于蛋白激酶活性不正常。
49.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品的用途，其中待預(yù)防或治療疾病是在哺乳動物中。
50.如上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療疾病的藥物中的用途，所述疾病屬于下述組中血管增生紊亂、纖維變性紊亂、腎小球膜細(xì)胞增生紊亂、代謝紊亂、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、血栓形成、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肌肉變性、腫瘤學(xué)疾病、癌。
51.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療腫瘤學(xué)疾病的藥物中的用途。
52.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療癌的藥物中的用途。
53.根據(jù)上述權(quán)利要求所述式(I)產(chǎn)品的用途，其中待治療疾病是固體腫瘤癌。
54.根據(jù)上述權(quán)利要求所述式(I)產(chǎn)品的用途，其中待治療疾病是耐細(xì)胞毒素劑的癌。
55.根據(jù)其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療癌的藥物中的用途，所述的癌選自乳腺、胃、結(jié)腸、肺、卵巢、子宮、腦、腎、喉、淋巴系統(tǒng)、甲狀腺、泌尿生殖道、包括精囊和前列腺道的癌、骨癌、胰腺癌、黑色素瘤。
56.根據(jù)上述權(quán)利要求所述式(I)產(chǎn)品的用途，其中待治療疾病是乳腺、結(jié)腸、肺癌。
57.根據(jù)其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于化學(xué)治療癌的藥物中的用途。
58.根據(jù)其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于化學(xué)治療癌的藥物中的用途，所述的藥物單獨(dú)使用或配合使用。
59.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物的用途，所述藥物可以單獨(dú)使用，或與化學(xué)治療或放射治療結(jié)合使用，或者與其它治療劑結(jié)合使用。
60.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述式(I)產(chǎn)品的用途，其中這些治療劑可以是通常使用的抗腫瘤劑。
61.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述式(I)產(chǎn)品，其作為蛋白激酶抑制劑，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽與它們的前體藥物。
62.如其它權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品作為IGF1R的抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)新產(chǎn)品，其中R是氫或選自R2或R3，R1是烯基或烷基，它們?nèi)芜x地被CO－NR7R8、－NR7R8、羧基、羥基、烷氧基或鹵素取代，R2和R3，相同或不同，烷基或－O－烷基，它們?nèi)芜x地被－CO－NR7R8、－NR7R8、烷氧基、烷氧基－NR7R8、羧基或苯基取代，R4、R5和R6，相同或不同，是氫、鹵素、氰基、氨基、烷氧基或烷基，R4還代表－CH＝O、－CH＝N－OH和－CH2NHOH，R7和R8特別代表氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，或R7和R8與它們連接的氮原子一起構(gòu)成任選取代的雜環(huán)基，這些產(chǎn)品呈任何的異構(gòu)體和鹽的形態(tài)，用作藥物。
文檔編號A61P35/00GK1950083SQ200580013791
公開日2007年4月18日 申請日期2005年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月31日
發(fā)明者S·文特茲勒, Y·埃爾－阿哈馬德, B·菲洛徹－羅默, C·內(nèi)默塞克, C·維諾特, A·熙蒂恩杰 申請人:艾文蒂斯藥品公司