專利名稱：氯雷他定口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氯雷他定藥劑，具體涉及一種治療過敏性疾病的氯雷他定口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
氯雷他定，化學(xué)名稱為4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚基[1，2-b]吡啶-11-烯)-1-哌啶羧酸乙酯。是由美國(guó)Schering-Plough公司開發(fā)，1988年首次上市，現(xiàn)已在89個(gè)國(guó)家上市，在15個(gè)國(guó)家以非處方藥銷售。近年來，氯雷他定在國(guó)際市場(chǎng)銷售額增長(zhǎng)很快，成為世界上最暢銷的抗組胺藥。
氯雷他定是一種新的口服的強(qiáng)力長(zhǎng)效的三環(huán)類抗組胺藥。其藥理作用有①長(zhǎng)效、強(qiáng)力特異性地競(jìng)爭(zhēng)外周H1受體，阻斷組胺的作用；②可抑制免疫性釋放炎癥介質(zhì)；③抗過敏作用。其臨床用途有①多用于治療過敏性鼻炎，對(duì)于緩解與過敏性鼻炎有關(guān)的癥狀噴嚏、流涕及鼻癢、鼻塞以及眼部癢及燒灼感等，臨床效果好。②口服給藥后，鼻和眼部癥狀及體征得以迅速緩解，亦適用于緩解慢性蕁麻疹，瘙癢性皮膚病及過敏性皮膚病的癥狀及體征。③是一種過敏性哮喘病人輔助治療的有效的，且病人能耐受的藥物。
目前市場(chǎng)上氯雷他定的劑型常見的有片劑、膠囊、分散片、糖漿劑等。但是，對(duì)于老人、兒童患者以及吞咽困難者吞服普通片劑、膠囊較困難，特別是長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致患者的依從性差，從而無法保證治療效果；而糖漿劑等攜帶不方便。
當(dāng)然，現(xiàn)在也有有識(shí)之士對(duì)制備氯雷他定的口腔崩解片作了研究為了能達(dá)到崩解時(shí)間短的目的，研究者們采用了冷凍干燥法等來制備此劑型，采用此方法能達(dá)到崩解時(shí)間小于10秒的目的，但這類制備方法的加工設(shè)備十分昂貴，企業(yè)的設(shè)備成本高；為了降低成本，采用常用的普通片劑的濕法制粒的話，現(xiàn)有配方的崩解時(shí)間較長(zhǎng)(＜40秒)，并不能達(dá)到滿意的效果，故處于兩難的地步。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就在于提供一種成本低、崩解時(shí)間短的氯雷他定的口腔崩解片。
本發(fā)明的另一目的在于提供上述氯雷他定口腔崩解片的制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種氯雷他定口腔崩解片，其特征在于它由作為主藥的氯雷他定11％、作為填充劑的微晶纖維素和甘露醇78％、作為崩解劑的低取代羥丙基纖維素8％、作為矯味劑的阿司帕坦2％、余量為作為潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂、聚乙二醇6000和滑石粉組成。
具體地說上述作為填充劑的微晶纖維素的量為22％和甘露醇的量為56％。
作為潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂、聚乙二醇6000、滑石粉的量分別為0.3％、0.5％、0.2％。
本發(fā)明采用以上特選的輔料進(jìn)行組合，特別是崩解劑和矯味劑的有效組合，使制成的氯雷他定口腔崩解片能在極少量1-5ml水中，在很短的時(shí)間內(nèi)(＜10秒)崩解，并通過710μm以下孔徑的篩網(wǎng)；置于人的口腔進(jìn)行試驗(yàn)，氯雷他定口腔崩解片能在20秒內(nèi)崩解分散，無沙礫感，口感良好；特別適合老人等吞咽困難的患者和特殊環(huán)境比如外出、旅游等及取水困難的患者服用，大大提高了患者的依從性，從而保證了治療效果。
上述氯雷他定口腔崩解片的制備方法如下對(duì)上述各組分原料進(jìn)行烘干、粉碎、過篩等預(yù)處理；將經(jīng)過預(yù)處理的主藥、填充劑、矯味劑及部分崩解劑混勻制成軟材、再制粒、干燥；再將其余的潤(rùn)滑劑和崩解劑進(jìn)行總混、再壓片得成品。
當(dāng)然，由于本發(fā)明選用的輔料合理，直接采用粉末壓片法制得的片劑，也能達(dá)到崩解時(shí)間短的發(fā)明目的。
本發(fā)明之所以提出將崩解劑分兩次加入，先加入6％的崩解劑，與主藥、填充劑、矯味劑一起制成軟材，過24目篩制粒后在40℃-60℃溫度下干燥后再加入2％的崩解劑，是為了得到更短的崩解時(shí)間。
對(duì)按照本發(fā)明所述方法制備得到的氯雷他定口腔崩解片，采用以下三種方法進(jìn)行崩解時(shí)限測(cè)定，其結(jié)果如下。
1、試管法采用靜態(tài)崩解，動(dòng)態(tài)過篩的方法進(jìn)行測(cè)定。
取本發(fā)明所述產(chǎn)品1片，置于直立的盛有2ml水(35℃～37℃)的10ml具塞刻度試管(直徑10mm，高度100mm)中。20～30秒后，用食指壓緊試管塞，將試管旋轉(zhuǎn)90度至水平，重復(fù)一次，片劑應(yīng)崩解或分散在水中，無聚集的顆粒剩留。然后移開試管塞，在試管口套上內(nèi)徑為575μm(30目)的不銹鋼篩網(wǎng)，再將試管倒置，試管中的所有液體或混懸物應(yīng)能全部通過篩網(wǎng)。
按上述方法測(cè)定本發(fā)明所述產(chǎn)品6片，各片均應(yīng)符合規(guī)定。
2、針筒法采用靜態(tài)崩解，動(dòng)態(tài)過篩的方法進(jìn)行測(cè)定。
將10ml具塞刻度試管從底部鋸開，在鋸開處沿外壁罩上26目(孔徑663μm±13μm)不銹鋼篩網(wǎng)，制成可進(jìn)行粒度檢查的試管篩(內(nèi)徑9mm，外徑13mm，高118mm)。將10ml玻璃針筒底部下的針頭套管鋸平并用膠密封。將試管篩置于盛有3ml水(37℃)的經(jīng)以上處理的10ml針筒(直徑15mm，高度95mm)的1ml刻度處，針筒中的水透過試管篩進(jìn)入試管內(nèi)。取本發(fā)明所述產(chǎn)品1片，置于試管篩內(nèi)。靜置，觀察片劑應(yīng)崩解、溶散，并有崩解后的微粒通過篩網(wǎng)，30秒時(shí)，向上提升試管篩至6ml處，然后將試管篩向下回到針筒底部，再置于1ml刻度處；40秒時(shí)，重復(fù)此操作1次；50秒時(shí)，重復(fù)此操作5次，崩解后的微粒應(yīng)絕大部分通過試管篩，進(jìn)入量筒中，如有大于篩網(wǎng)孔徑的塊狀顆粒剩留，不得多于5粒以上。
按上述方法測(cè)定本發(fā)明所述產(chǎn)品6片，各片均應(yīng)符合規(guī)定。
3、人體口腔內(nèi)測(cè)定法6名志愿者，將本發(fā)明所述產(chǎn)品置于舌上，記錄其在口腔內(nèi)完全崩解所需的時(shí)間。每名志愿者測(cè)定本發(fā)明所述產(chǎn)品3片，以測(cè)定平均值作為測(cè)定結(jié)果。
測(cè)定結(jié)果采用本發(fā)明所述產(chǎn)品，按前兩種方法進(jìn)行測(cè)定，崩解時(shí)間均小于10秒；第三種人體口腔測(cè)定法，其崩解時(shí)間小于20秒。
對(duì)按照本發(fā)明所述方法制備得到的氯雷他定口腔崩解片，發(fā)明人還進(jìn)行了家兔口腔粘膜的動(dòng)物局部用藥刺激性試驗(yàn)。試驗(yàn)方法如下給予動(dòng)物氯雷他定口腔崩解片的劑量為1片/次(10mg/片)，1次/天，連續(xù)給藥7天。試驗(yàn)時(shí)將動(dòng)物分成1個(gè)給藥組，即給予本發(fā)明所述的氯雷他定口腔崩解片(10mg/片)；1個(gè)賦形劑組，即給予賦形劑片；以及1個(gè)正常對(duì)照組；每組3只兔。試驗(yàn)時(shí)將兔嘴掰開，將受試藥片或賦形劑片置于兔口腔中的舌上粘膜處，并立即用手固定兔嘴5分鐘左右，使藥物完全含化，以免其咀嚼、吞咽或吐出。給藥后至少禁食、禁水4小時(shí)，使受試藥與粘膜充分接觸吸收。于末次給藥24小時(shí)后處死動(dòng)物，取出局部粘膜組織，觀察有無充血、紅腫等現(xiàn)象，并進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。
結(jié)果如下表

給藥組、賦形劑組、正常對(duì)照組給藥局部口腔粘膜均無充血、水腫、壞死等刺激現(xiàn)象。病理檢查組織切片顯示給藥組、賦形劑組和正常對(duì)照組粘膜組織結(jié)構(gòu)均正常，未見炎細(xì)胞浸潤(rùn)及變性、水腫、壞死等現(xiàn)象。
結(jié)論本發(fā)明所述的氯雷他定口腔崩解片10mg，臨床用藥量對(duì)口腔粘膜無明顯刺激反應(yīng)。
由于本發(fā)明未改變氯雷他定片劑的給藥途徑和服用劑量，因此，臨床效果與氯雷他定片劑一致。
可見，本發(fā)明不僅制備方法簡(jiǎn)便，成本低，而且所得產(chǎn)品崩解時(shí)間也短，服用方便，特別是易于老人、兒童以及吞咽困難的患者群體服用。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1一種氯雷他定口腔崩解片，其特征在于它由作為主藥的氯雷他定11％，作為填充劑的微晶纖維素22％和甘露醇56％，作為崩解劑的低取代羥丙基纖維素8％、作為矯味劑的阿司帕坦2％，另外作為潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂、聚乙二醇6000、滑石粉分別占干顆粒量的0.3％、0.5％、0.2％。
具體的制備方法如下首先將上述各組分原料進(jìn)行烘干、粉碎、過篩等預(yù)處理；將經(jīng)過預(yù)處理的主藥、填充劑、矯味劑及6％的崩解劑低取代羥丙基纖維素混勻；加水制成軟材；用24目篩制粒；將制得的顆粒于50℃干燥，至近干時(shí)，整粒，然后繼續(xù)干燥至符合要求；再在干燥過的顆粒中，按上述組分配比加入潤(rùn)滑劑聚乙二醇6000、硬脂酸鎂和滑石粉以及2％的崩解劑低取代羥丙基纖維素，混勻，然后壓片得成品。
實(shí)施例2氯雷他定口腔崩解片，其中各組分的配比同實(shí)施例1；制備方法直接采用粉末壓片法制得。
權(quán)利要求
1.一種氯雷他定口腔崩解片，其特征在于它由作為主藥的氯雷他定11％、作為填充劑的微晶纖維素和甘露醇78％、作為崩解劑的低取代羥丙基纖維素8％、作為矯味劑的阿司帕坦2％、余量為作為潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂、聚乙二醇6000和滑石粉組成。
2.如權(quán)利要求1所述的氯雷他定口腔崩解片，其特征在于所述微晶纖維素的量為22％和甘露醇的量為56％；作為潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂、聚乙二醇6000、滑石粉的量分別為0.3％、0.5％、0.2％。
3.如權(quán)利要求1或2所述的氯雷他定口腔崩解片的制備方法，其特征在于對(duì)所述各組分進(jìn)行烘干、粉碎、過篩等預(yù)處理；將經(jīng)過預(yù)處理的主藥、填充劑、矯味劑及部分崩解劑混勻，加蒸餾水制成軟材、再制粒、干燥；再將其余的潤(rùn)滑劑和崩解劑進(jìn)行總混、壓片得成品。
4.如權(quán)利要求3所述的氯雷他定口腔崩解片的制備方法，其特征在于先加入的部分崩解劑的量為6％，與主藥、填充劑、矯味劑、水一起制成軟材，過24目篩制粒后在40℃-60℃溫度下干燥后再加入余量的崩解劑。
5.如權(quán)利要求1或2所述的氯雷他定口腔崩解片的制備方法，其特征在于所述各組分進(jìn)行烘干、粉碎、過篩等預(yù)處理后，直接采用粉末壓片法制得片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氯雷他定藥劑，具體涉及一種治療過敏性疾病的氯雷他定口腔崩解片及其制備方法。它由氯雷他定11％、微晶纖維素56％和甘露醇22％、低取代羥丙基纖維素8％、阿司帕坦2％、余量為作為潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂、聚乙二醇6000和滑石粉組成。本發(fā)明對(duì)所述各組分進(jìn)行烘干、粉碎、過篩等預(yù)處理；將經(jīng)過預(yù)處理的主藥、填充劑、矯味劑及部分崩解劑混勻，加蒸餾水制成軟材、再制粒、干燥；再與潤(rùn)滑劑和余量崩解劑進(jìn)行總混、壓片得成品。本發(fā)明不僅制備方法簡(jiǎn)便，成本低，而且所得產(chǎn)品崩解時(shí)間也短，服用方便，特別是易于老人、兒童以及吞咽困難的患者群體服用的。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1739514SQ20051005726
公開日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2005年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月12日
發(fā)明者王從芬, 陳艷秋 申請(qǐng)人:重慶康刻爾制藥有限公司