專利名稱：一種用于治療乙型肝炎的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為一種用于治療乙型肝炎的藥物組合物。
背景乙型肝炎，特別是慢性乙肝，已經(jīng)成為全球性的公共健康問題，全球約3.5億萬乙型肝炎病毒(HBV)慢性攜帶者，大多為亞洲人，中國約1.2-1.3億人，其中20％-50％最終將致肝硬化或肝癌。HBV感染造成相當高的發(fā)病率和病死率。據(jù)統(tǒng)計目前全球每年有100萬以上的人死于HBV感染及其相關(guān)疾病。中國每年因乙肝造成的直接經(jīng)濟損失達500億元，但迄今對慢性乙肝尚缺乏理想的治療方法和藥物。因此如何有效地防治乙肝仍是21世紀將面臨和需要解決的重大課題。
由于一種新化學(xué)藥物的研究開發(fā)、臨床試驗到最終正式獲得批準上市要耗時10余年，耗資1-2億美元，再加上化學(xué)藥物的毒副作用越來越被人們認識，使其發(fā)展前景面臨巨大困難。如干擾素，其具有廣譜的抗病毒活性(它對乙肝病毒DNA及丙肝病毒RNA的復(fù)制有一定抑制作用)、抗腫瘤活性及免疫調(diào)節(jié)作用。因此，長期應(yīng)用干擾素不僅可以抑制病毒復(fù)制，降低傳染性，還可以減輕肝臟的炎癥反應(yīng)，減輕病理損害，同時可以防止慢性病毒性肝炎向肝硬化的發(fā)展，減少肝癌的發(fā)生，已成為治療肝炎的一線藥物。但干擾素在抗病毒的同時還具有發(fā)燒、畏寒、身痛、頭痛、出汗、惡心、嘔吐等“流感樣癥狀”的副作用，還可能導(dǎo)致白血球與血小板的暫時減少。有的病人用藥1個月后會出現(xiàn)消化道，皮膚過敏、精神等方面的癥狀，因而在干擾素的使用中，應(yīng)注意監(jiān)測血象(白細胞、血小板)，尿常規(guī)，肝功能，毒副作用嚴重者需停用干擾素，且其價格昂貴也是一大缺憾。而中藥制劑所用的原料大多是植物藥，還有動物，礦物等天然藥物，加之各地收錄的“草藥”，“民族藥”等，品種之多，資源之富及使用悠久，為肝炎中藥制劑的開發(fā)、研究、生產(chǎn)提供了廣闊的物質(zhì)基礎(chǔ)。如國家藥典收錄的乙肝寧顆粒由黃芪、黨參、丹參、首烏、白芍、茯苓、茵陳等組成，具有調(diào)節(jié)健脾，滋腎養(yǎng)肝，活血化瘀，利膽清熱之功效。而慢性肝炎多表現(xiàn)為脾腎不足，肝郁血滯，和痰濕未消等征候，用該藥治療恰對其證，故取得滿意效果。資料表明，乙肝寧顆粒治療慢性肝炎確有較好療效，特別是在消除和改善癥狀方面作用顯著，各種癥狀，總消失率為87.5％，總有效率為98.2％，還具有降酶、退黃和改善血球蛋白的比值作用。臨床實驗結(jié)果提示乙肝寧顆粒能提高機體免疫功能，具有一定的抑制HBV作用，加之無毒作用，使用方便，安全有效，價格較低，深受患者好評。長期的臨床實踐與現(xiàn)代藥理研究證明中草藥在防治肝炎病中有獨到之處，西藥無法替代。吃膩了化學(xué)藥品的西方人渴望回歸大自然，相信中藥的療效。近年來，國內(nèi)醫(yī)藥工作者努力挖掘祖國醫(yī)藥寶庫，相繼開發(fā)了如乙肝寧沖劑，乙肝扶正膠囊，豬苓多糖注射液，復(fù)肝寧片，香菇多糖片，關(guān)氏肝保外用袋，乙肝散，云芝肝泰沖劑，復(fù)肝康沖劑等中成藥，經(jīng)臨床應(yīng)用，治療乙肝藥物雖在很多方面顯示一定的療效，使肝炎的治療與預(yù)防有了新的發(fā)展，但是效果并不顯著，總有效率不超過40％，并且乙肝藥物重復(fù)使用率低，制劑劑型品種不多，且多為低水平重復(fù)，即所謂“新藥不新，壽命不長”，多為原料粗提物的制成品。由于中藥品種多，經(jīng)方，驗方多，必須通過大量的工作對治療乙型肝炎的藥物進行篩選，從中發(fā)現(xiàn)對乙肝真正有效的藥物及活性成分，以緩解預(yù)防治療缺藥與選藥的矛盾。鑒于此，開發(fā)高效，速效，標本兼治的“一種用于治療乙型肝炎的藥物組合物”這種新藥具有十分廣闊的應(yīng)用前景。
目的為滿足臨床的需要，我們開發(fā)的是一種無毒副作用，療效好，起效快，標本兼治，高效的新藥——一種用于治療乙型肝炎的藥物組合物。本方是祖?zhèn)髅胤健耙腋螠珓被A(chǔ)上的改進方，在經(jīng)過湖南邵陽擁軍特色醫(yī)療專科的唐一甲和黎芳群醫(yī)生的多年臨床實踐及中南大學(xué)的陳玉祥教授和劉霆醫(yī)生的拆方和劑型的研究，結(jié)合古今醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代藥理學(xué)研究成果改進而來，本方主治乙型肝炎。
內(nèi)容黃疸有陰、陽之分，陽黃責之于濕熱，陰黃責之于寒濕。本方為治濕熱黃疸之方，有固本祛邪之效。病因皆緣于濕熱交蒸，熱不得外越，濕不得宣泄，濕邪和郁熱蒸于肌膚，又肝脾兩虛，熱滯血淤，肝腎同源、正氣不足貫穿于疾病的始終。將祛邪與扶正兩法復(fù)合使用，一方面清熱、利濕、涼血、解毒、祛邪以扶正，另一方面以健脾、養(yǎng)肝、益腎、匡正以祛邪故本方調(diào)氣健脾，滋腎養(yǎng)肝，利膽清熱，活血化瘀以祛邪與扶正。本處方共10味藥。由獼猴桃根800-1120g、溪黃草240-320g、黃芪240-320g、野生黑螞蟻400-560g、十大功勞160-224g、五指毛桃根400-560g、抱石蓮240-320g、薏苡仁240-320g、生山楂240-320g、大棗400-560g組成。其中黃芪、薏苡仁、山楂、大棗、十大功勞5味藥為國家藥典收錄，野生黑螞蟻載于《廣西省中藥材標準》，獼猴桃根、抱石蓮、溪黃草3味藥收錄于《全國中草藥匯編》，五指毛桃根為民間用藥。
本方中獼猴桃根，甘酸而寒，味淡帶澀，性平。主要含β-谷甾醇，熊果酸，胡蘿卜苷，2a，3a，24-三-羥基-12-烯-28-烏索酸(AE5)和一個新的三萜酸毛花獼猴桃酸A和三種揮發(fā)油。藥理研究表明其有良好的抗癌效用。具有解熱、止渴、活血消腫、通淋、健胃的功效，可治療煩熱、消渴、水腫、黃疸肝炎、嘔吐、腹瀉、石淋、風濕關(guān)節(jié)痛、乳汁不足、淋病、帶下、瘡癤、瘰疬等疾病，而且還有抗衰老的作用為主治藥。
溪黃草，味苦甘微澀，性平，無毒，入肝肺經(jīng)。其含物質(zhì)復(fù)雜，成分多主要是二萜類和黃酮類。藥理研究表明其有抗菌、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、護肝作用，對平滑肌和心血管作用等。溪黃草提取物對艾滋病病毒1型(HIV-1)的實驗研究，表明它對HIV-1有一定的抑制作用。內(nèi)服清熱利尿退黃去積止痛；外用消腫。主治中暑腹痛，病后體弱，肝炎，黃疸，風濕水腫，跌打損傷胸脅積痛，胸痛咯血，外治婦人乳痛，與上共為君藥。
黃芪，味甘性溫，入脾、肺經(jīng)。主要含黃芪甙，藥理研究表明，其有提高免疫力、實驗性肝病有保護功能等作用。具有補氣升陽，益衛(wèi)固表，利水消腫，固表止汗，托毒排膿，托瘡生肌。用于氣虛倦怠乏力，脾肺氣虛，食少便溏，中氣下陷，內(nèi)臟下垂，久瀉脫肛，便血崩漏，表虛自汗，氣虛浮腫，癰疽難潰，久潰不斂，血虛萎黃，水腫，腳氣，內(nèi)熱消渴。
野生黑螞蟻，味咸味辛、入肝腎二經(jīng)，含蛋白質(zhì)42％以上，含28種氨基酸，其中人體必須的18種氨基酸齊全，并含維生素B1、B2、B12、E、D和高能磷化物等人體必須的微量元素如鋅、硒含量最豐富和常量元素。螞蟻是一種溫和的滋補藥，具有扶正固本、補腎壯陽、養(yǎng)血榮筋、祛瘀通絡(luò)的功效。在提高免疫功能，治療類風濕性關(guān)節(jié)炎；調(diào)節(jié)性腺內(nèi)分泌功能，治療陽痿、早泄及抗疲勞、抗缺氧等方面有顯著療效。亦有研究證明螞蟻還具有鎮(zhèn)靜、安神、抗炎等藥效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床實驗證明，螞蟻具有抗炎、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、解痙、護肝、平喘、抗驚厥、抗癲癇、增強紅細胞變形性、抑制胃酸分泌和阻止急性潰瘍等藥理作用，還具有雙向免疫調(diào)節(jié)和抗衰老、抗癌等功能。
十大功勞，敗毒抗癌、消炎退腫、清熱燥濕，瀉火解毒的功效。主治濕熱瀉痢，黃疸，目赤腫痛，胃火牙痛，瘡癤，癰腫，痢疾，黃疸型肝炎。以上三藥可輔助主藥加強治療效果，亦可針對兼病和兼癥起治療左右，共奏健脾養(yǎng)肝益腎為臣。
五指毛桃根味辛甘、性平、微溫，氣芳香，歸肺、脾、胃、大腸及肝經(jīng)。其成分復(fù)雜，特別含有人體必需的微量元素-硒。藥理實驗證明，五指毛桃根具有止咳、抗腫瘤、抗病毒、影響藥物代謝等作用。具有益氣補虛、行氣解郁、壯筋活絡(luò)、健脾化濕、止咳化痰等功效。用于治肺癆咳嗽，盜汗自汗，肢倦無力，脾胃氣虛，脾虛浮腫、食少腹脹，水腫，風濕痹痛，肝炎，白帶，產(chǎn)后無乳、腰腿痛等證。亦用于慢性肝炎，肝硬化腹水輔助治療。
抱石蓮性平，味甘、淡、涼、微苦。抱石蓮水提物有抗炎作用，具有清熱解毒、活血散結(jié)、利濕消瘀、殺蟲等功效，主治黃疸，風濕性關(guān)節(jié)炎，腮腺炎，淋巴腺結(jié)核，跌打損傷，乳腺癌，便秘，高熱抽筋、急性腸胃炎、扁桃體炎、淋巴結(jié)核、腰痛、疔瘡癤腫等。
薏苡仁、生山楂、大棗健脾保肝、和藥性、解藥毒。諸藥協(xié)同，共奏功效，臨床用于急慢性病毒性肝炎、肝硬化、肝癌的預(yù)防與治療。
以中藥與較少使用的草藥(如獼猴桃根、溪黃草、抱石蓮)結(jié)合組方制備成治療肝炎的中成藥，其文獻報道很少，是本方的一大特色。
(1)獼猴桃根。藥理研究表明①本品有良好的抗癌效用，其煎劑或水溶性成分、乙醇提取液對消化道腫瘤及宮頸癌等均有較明顯的抑制作用。獼猴桃根提取物蒽醌類化合物對腫瘤細胞有明顯的殺傷作用。(鄒益友等。獼猴桃根抑制腫瘤細胞的實驗研究[J]。湖南中醫(yī)藥導(dǎo)報，1999，5(4)37-38)②獼猴桃根液主要成分為獼猴桃多糖(ACPS-R))對小兒的免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用。有文獻報道中華獼猴桃根注射液治療小兒反復(fù)呼吸道感染。(黃燕等。中華獼猴桃根注射液治療小兒反復(fù)呼吸道感染的研究。[J]中國實驗臨床免疫學(xué)雜志，1993，5(2)42)(2)溪黃草。藥理研究表明其有抗菌、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、護肝作用，對平滑肌和心血管作用等。(肖樹雄。溪黃草近期研究情況概述。[J]汕頭科技，2000，162-63)(3)抱石蓮。水提物有抗炎作用，具有清熱解毒、活血散結(jié)、利濕消瘀等功效。(陳祖盛等。抱石蓮水提物的抗炎作用。[J]海峽藥學(xué)，2000，12(3)37-38)效果臨床起效較快，藥效高且持久，對肝功能受損及肝硬化的病人同樣有效，抑制病毒復(fù)制的效果顯著。經(jīng)60余例的臨床觀察(對照組30例)，其中大三陽病人25例，大二陽1例，小三陽4例，大三陽轉(zhuǎn)小三陽5例，大三陽轉(zhuǎn)陰1例，大三陽轉(zhuǎn)小二陽3例，大二陽轉(zhuǎn)陰1例，小三陽轉(zhuǎn)陰2例并且產(chǎn)生表面抗體1例，小三陽轉(zhuǎn)為表面抗原1例，其中三例無效，總有效率達到90％，對有轉(zhuǎn)氨酶升高及病毒復(fù)制的病例有效率為90％以上。




典型病例例1何要平，男，16歲，學(xué)生，該患者96年患有乙肝大三陽，經(jīng)多處治療未好轉(zhuǎn)，證見面色萎黃、乏力、厭食、厭油，服用本方2月，復(fù)查發(fā)現(xiàn)全部轉(zhuǎn)陰，且癥狀、體證消失，達到治愈。
例2朱海，男，18，學(xué)生，患有乙肝大三陽多年，經(jīng)多處治療仍為大三陽，就診時面黃、乏力、厭食，腹脹腹瀉(3-4次/天)，服用本方2月，復(fù)查發(fā)現(xiàn)核心抗體已轉(zhuǎn)陰，其他體癥均有所好轉(zhuǎn)。
例3高蘭，女，19，工人，患有乙肝兩年，乏力、尿黃，服藥前檢測HBsAg、HBeAg為陽性，服用本方2月，復(fù)查發(fā)現(xiàn)HBsAg、HBeAg已轉(zhuǎn)陰，其他體癥均有消失。
方從法出，法隨證立、方即是法，本方主要是針對肝病，故在組方上，主要是和解、清熱、解毒、補益的方法，通過辨證，確定治法，運用現(xiàn)代工藝制備這種純中藥制劑，對乙型肝炎的預(yù)防與治療有顯著療效。
權(quán)利要求
1.一種用于治療乙型肝炎的藥物組合物，其特征在于含有獼猴桃根800-1120g、溪黃草240-320g、黃芪240-320g、野生黑螞蟻400-560g、十大功勞160-224g、五指毛桃根400-560g、抱石蓮240-320g、薏苡仁240-320g、生山楂240-320g、大棗400-560g。將上述各味藥依法炮制，再進行提取、純化、噴霧干燥，制成顆粒。
2.如權(quán)利要求1所述的一種用于治療乙型肝炎的藥物組合物，其特征在于以中藥與較少使用的草藥(如獼猴桃根、溪黃草、抱石蓮)結(jié)合，制備成治療乙型肝炎的中成藥，文獻報道很少，是本方的一大特色，無傳統(tǒng)中成藥的耐藥性。
3.如權(quán)利要求1所述的一種用于治療乙型肝炎的藥物組合物，其特征在于組方中獼猴桃根、溪黃草為君藥分別占總量的20％-28％、6％-8％。
4.如權(quán)利要求1所述的一種用于治療乙型肝炎的藥物組合物，其特征在于先將處方量的獼猴桃根、五指毛桃根粉碎，加5-7倍水，加熱回流4-6小時，得到揮發(fā)油備用。藥渣和藥液粗濾，濾液離心分離，上清液和藥渣分別保存?zhèn)溆谩Ｔ賹⑻幏搅肯S草、黃芪、十大功勞、生山楂粉碎成粗顆粒與獼猴桃根、五指毛桃根提取揮發(fā)油后的藥渣合并，加70％-80％乙醇提取兩次，第一次提取1.5小時，第二次1小時。濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮，取此濃縮液制得浸膏，備用。再將野生黑螞蟻、抱石蓮、大棗、薏苡仁與黃芪醇提后藥渣合并，加水煮提取兩次，第一次加10-12倍量水，提取2小時，第二次加8-10倍量水，提取1小時。粗濾，濾液離心分離，兩次提取的上清液與提取揮發(fā)油后所得上清夜合并，減壓濃縮得稠膏備用。將醇提、水提稠膏合并，充分攪拌均勻，噴霧干燥。
5.如權(quán)利要求1所述的一種用于治療乙型肝炎的藥物組合物，其特征在于將上述各味藥依法炮制，提取純化，噴霧干燥后，加入80-120g微粉硅膠、80-120g糊精和適量阿斯巴甜至總量為1000g，噴入揮發(fā)油，過篩，分裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明為一種用于治療乙型肝炎的藥物組合物。所用原料最佳重量配比獼猴桃根800－1120g、溪黃草240－320g、黃芪240－320g、野生黑螞蟻400－560g、十大功勞160－224g、五指毛桃根400－560g、抱石蓮240－320g、薏苡仁240－320g、生山楂240－320g、大棗400－560g，先將上述各味藥依法炮制，再將獼猴桃根、五指毛桃根粉碎，加5－7倍水，加熱回流4－6小時，得到揮發(fā)油備用。藥渣和藥液粗濾，濾液離心分離，藥渣和上清液分別保存?zhèn)溆?。將溪黃草、黃芪、十大功勞、生山楂粉碎成粗顆粒與獼猴桃根、五指毛桃根提取揮發(fā)油后的藥渣合并，加70％－80％乙醇提取兩次，第一次提取1.5小時，第二次1小時。濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮，取此濃縮液制得浸膏，備用。將野生黑螞蟻、抱石蓮、大棗、薏苡仁與黃芪醇提后藥渣合并，加水煮提取兩次，第一次加10－12倍量水，提取2小時，第二次加8－10倍量水，提取1小時。粗濾，濾液離心分離，兩次提取的上清液與提取揮發(fā)油后所得的上清夜合并，減壓濃縮得稠膏備用。將醇提、水提稠膏合并，充分攪拌均勻，噴霧干燥，加入80－120g微粉硅膠、80－120g糊精和適量阿斯巴甜至總量為1000g，噴入揮發(fā)油，過篩，分裝，即得。單劑量15g，每天兩次各用溫水送服，三個月為一療程。本藥組合物主要功能清熱解毒，祛濕利膽，調(diào)氣健脾，滋腎養(yǎng)肝，活血化瘀。主治乙型肝炎。特點無毒副作用、療程短、顯效快、治愈率高、愈后基本不復(fù)發(fā)等特點。
文檔編號A61K35/64GK1899546SQ200510031908
公開日2007年1月24日 申請日期2005年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月22日
發(fā)明者陳玉祥, 唐一甲 申請人:中南大學(xué)