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一種畜禽使用的硫酸多粘菌素b結(jié)腸靶向丸劑制備方法

文檔序號(hào):953188閱讀:308來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:一種畜禽使用的硫酸多粘菌素b結(jié)腸靶向丸劑制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于獸藥技術(shù)領(lǐng)域,涉及一種用于治療畜禽因細(xì)菌感染引起的疾病的硫酸多粘菌素B結(jié)腸靶向丸劑。
背景技術(shù)
隨著畜禽養(yǎng)殖規(guī)?;?、集約化程度的不斷提高,在養(yǎng)殖方面出現(xiàn)的各種問(wèn)題也隨之而來(lái)。畜禽常發(fā)生由細(xì)菌和支原體引起的某些疾病,對(duì)于上述情況,目前治療該類疾病的方法主要是以用抗生素控制該類疾病為主。在人用藥方面,有一種結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)(OCDDS),是一種將藥物定位釋放于結(jié)腸的靶向制劑??诜Y(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)是近來(lái)研究的熱點(diǎn),它是通過(guò)口服來(lái)從而在結(jié)腸定位釋放藥物,達(dá)到局部或全身治療的一種定位釋放藥物的新制劑。結(jié)腸是介于盲腸和直腸之間的部分,結(jié)腸不能主動(dòng)吸收糖、氨基酸和小分子肽等物質(zhì),但其內(nèi)容物在結(jié)腸內(nèi)滯留的時(shí)間較長(zhǎng),可發(fā)揮其吸收功能,一些藥物也可通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散而吸收。在結(jié)腸內(nèi),大量的消化酶均已失活,以及結(jié)腸豐富的淋巴組織為口服大分子藥物特別是為多肽蛋白類藥物的吸收提供一條有效途徑。目前已經(jīng)有幾種類型的口服結(jié)腸靶向制劑pH敏感型結(jié)腸靶向制劑、時(shí)滯型結(jié)腸靶向制劑、菌群觸發(fā)型結(jié)腸靶向制劑、時(shí)滯與pH敏感結(jié)合型結(jié)腸靶向制劑。國(guó)外有時(shí)滯與pH敏感結(jié)合型結(jié)腸靶向片的報(bào)道,由于胃腸道的pH和藥物在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間會(huì)隨食物和個(gè)人而異,所以單純的pH敏感型或時(shí)滯型結(jié)腸靶向制劑難以達(dá)到理想的效果;菌群觸發(fā)型結(jié)腸靶向制劑是一種靶向性較強(qiáng)的靶向制劑,但是由于結(jié)腸內(nèi)的細(xì)菌對(duì)載體材料的降解較慢,有可能導(dǎo)致一些藥物的生物利用度降低;時(shí)滯與pH敏感結(jié)合型結(jié)腸靶向制劑,避免了單一時(shí)滯或pH敏感型結(jié)腸靶向制劑造成的不足,在畜禽用藥方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。以往我們認(rèn)為,在胃腸道中,結(jié)腸的pH最高,為7.4左右;但是近來(lái)認(rèn)為,在胃腸道中,胃的pH為1.1左右,十二指腸的pH為6.8左右,小腸的中下部pH最高,為7.4左右,在結(jié)腸中由于細(xì)菌對(duì)有機(jī)物的降解,釋放出有機(jī)酸,使結(jié)腸的pH下降為6.5左右。胃的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間波動(dòng)較大,一般為2-6小時(shí),而小腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間相對(duì)穩(wěn)定,一般為3小時(shí)左右。它是通過(guò)口服而到結(jié)腸定位釋放藥物,達(dá)到局部或全身治療的一種定位釋放藥物的新制劑。
目前,國(guó)內(nèi)外已做過(guò)大量研究,已經(jīng)有美沙拉秦、甲硝唑、替硝唑的口服結(jié)腸靶向制劑相繼進(jìn)入臨床。
硫酸多粘菌素B為多肽類抗生素,性狀為白色或類白色粉末,幾乎無(wú)臭,有引濕性,在水中易溶,在乙醇中微溶。
目前尚未檢索到該藥物在獸藥領(lǐng)域中靶向制劑藥物的發(fā)明專利。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是制備一種畜禽使用的結(jié)腸靶向制劑-時(shí)滯與pH敏感結(jié)合型硫酸多粘菌素B結(jié)腸靶向丸劑。
為達(dá)到本發(fā)明的目的,提供一種硫酸多粘菌素B結(jié)腸靶向丸劑,包含硫酸多粘菌素B,其特征在于用硫酸多粘菌素B作為主藥,采用空白小丸,分別包上藥物層-硫酸多粘菌素B、8%阻滯層-十六醇、2%時(shí)滯層-HPMC、15%pH敏感膜-優(yōu)特奇S100,制備畜禽使用的硫酸多粘菌素B結(jié)腸靶向丸劑。
一種畜禽使用的硫酸多粘菌素B結(jié)腸靶向丸劑的制備方法,其特征在于將空白小丸900g置于流化床中,依次按以下方法和工藝包衣上藥物層、阻滯層、時(shí)滯層和pH-敏感膜;a、主藥的包衣包衣液的配制將硫酸多粘菌素B100g溶解于1000ml 50%的乙醇中;包衣條件物料溫度40℃出風(fēng)溫度40℃供液軟管內(nèi)徑2mm進(jìn)風(fēng)溫度48℃供液速度20r/min 噴槍口徑1.2mm引風(fēng)流量38HZ噴霧壓力1bar底板與隔離管的距離2cmb、阻滯層的包衣包衣液的配制將104g十六醇溶解于600ml 95%的乙醇中包衣條件物料溫度40℃出風(fēng)溫度39℃ 供液軟管內(nèi)徑2mm進(jìn)風(fēng)溫度52℃供液速度10r/min 噴槍口徑1.2mm引風(fēng)流量35HZ噴霧壓力1bar 底板與隔離管的距離2cmc、時(shí)滯層的包衣包衣液的配制將26gHPMC溶于75%的乙醇,配成1%的溶液,高速攪拌10分鐘,然后磁力攪拌器一邊攪拌一邊噴于流化床中包衣。
包衣條件物料溫度40℃出風(fēng)溫度40℃ 供液軟管內(nèi)徑2mm進(jìn)風(fēng)溫度55℃供液速度35r/min 噴槍口徑1.2mm
引風(fēng)流量38HZ噴霧壓力1.3bar 底板與隔離管的距離2cmd、pH敏感膜的包衣包衣液配方優(yōu)特奇S100120g、檸檬酸三乙酯12g、滑石粉30g、乙醇(95%)1838g包衣液的配制優(yōu)特奇S100在磁力攪拌下溶于1000g乙醇中加入檸檬酸三乙酯,將滑石粉加入剩余的乙醇中,超聲10min,然后將其加入優(yōu)特奇S100溶液中,過(guò)80目的鋼篩,以避免粗顆粒堵塞噴槍,包衣過(guò)程中用磁力攪拌器不斷攪拌包衣液,以免滑石粉沉淀導(dǎo)致噴槍堵塞。
包衣條件物料溫度42℃出風(fēng)溫度41℃ 供液軟管內(nèi)徑2mm進(jìn)風(fēng)溫度52℃供液速度20r/min 噴槍口徑1.2mm引風(fēng)流量36HZ噴霧壓力1bar 底板與隔離管的距離2cm可得成品1300g。其中約含生藥91g。
我們采用流化床低噴對(duì)空白丸芯進(jìn)行多層包衣,制備了硫酸多粘菌素B結(jié)腸靶向小丸。目前,國(guó)內(nèi)一般是采用進(jìn)口的流化床進(jìn)行微丸的包衣,國(guó)產(chǎn)流化床設(shè)備剛剛起步,跟國(guó)外比較起來(lái)還有不成熟的地方,例如一些參數(shù)的設(shè)定還只能用頻率表示,但是鑒于條件和生產(chǎn)成本的要求,我們采用國(guó)產(chǎn)的流化床。包衣過(guò)程中,小丸能很好地處于流化狀態(tài);噴霧壓力與噴液速度控制在1bar-1.3bar,20r/min-35r/min時(shí),包衣過(guò)程中未出現(xiàn)小丸的粘連、結(jié)塊和堵塞噴槍的情況;高分子量的HPMC在乙醇中不溶,而在水中由于其充分溶脹,黏度很大,當(dāng)采用75%的乙醇溶液溶解時(shí),黏度大為減小,適合包衣;配制優(yōu)特奇S100的有機(jī)溶劑有乙醇、異丙醇、丙酮等,需要含有5%的水,優(yōu)特奇S100濃度控制在5%左右,適合流化床的包衣;增塑劑可以提高膜的柔韌性,有助于噴霧液滴在小丸表面的鋪展和互相結(jié)合,有利于形成完整的膜,檸檬酸三乙酯性質(zhì)穩(wěn)定,常作為增塑劑用;在包衣過(guò)程中,小丸表面的包衣液隨著溶劑的揮發(fā)而變粘,在包衣液中加入適量的抗粘劑可以減少粘性,常用的抗粘劑有滑石粉、硬脂酸鎂和單硬脂酸甘油酯,滑石粉較為常用,一般用量為聚合物的25-50%,加入之后容易使包衣液發(fā)生沉淀,必須在包衣的過(guò)程中持續(xù)攪拌,防止由于滑石粉沉淀引起的麻煩。
發(fā)明效果藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)表明,藥物在體內(nèi)的平均時(shí)滯4.6小時(shí),血藥濃度在5.8-9.1小時(shí)達(dá)到峰值;動(dòng)物解剖表明,結(jié)腸靶向小丸在胃和小腸中比較完整,在結(jié)腸中幾乎完全溶解,在5.5小時(shí)內(nèi),結(jié)腸內(nèi)容物的濃度最高。
我們制備的時(shí)滯與pH敏感結(jié)合型硫酸多粘菌素B結(jié)腸靶向小丸能夠在畜禽結(jié)腸定位釋放藥物,將藥物制成結(jié)腸靶向制劑后,對(duì)局部病變及全身病變有較好的治療效果。
具體實(shí)施例方式
利用胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間和胃腸道pH的特點(diǎn),我們?cè)O(shè)計(jì)了時(shí)滯與pH結(jié)合型硫酸多粘菌素B結(jié)腸靶向丸劑。
用硫酸多粘菌素B作為主藥,采用空白小丸,分別包上藥物層(硫酸多粘菌素B),阻滯層(十六醇)、時(shí)滯層(HPMC)、pH敏感膜(優(yōu)特奇S100)。pH敏感膜在胃的酸性條件下不溶解,在小腸中下部的堿性條件下溶解;時(shí)滯層可以在敏感膜在空腸(pH>7)中溶解之后,保持藥物在一段時(shí)間內(nèi)不釋放,保持了一段時(shí)滯,使小丸到達(dá)結(jié)腸后釋放藥物。
實(shí)施例1硫酸多粘菌素B結(jié)腸靶向丸的制備方法一、藥品、輔料和試劑硫酸多粘菌素B原料藥、優(yōu)特奇S100、檸檬酸三乙酯、空白小丸40目、HPMC15MPa.S、10MPa.S、5MPa.S、95%的乙醇。
二.儀器設(shè)備EPL-1流化床、78HW-1磁力攪拌儀、J-11攪拌儀三.制備方法1.將空白小丸900g置于流化床中,依次按以下方法和工藝包衣上藥物層、阻滯層、時(shí)滯層和pH-敏感膜。
(1)主藥的包衣包衣液的配制將硫酸多粘菌素B100g溶解于1000ml 50%的乙醇中。
包衣條件物料溫度40℃出風(fēng)溫度40℃ 供液軟管內(nèi)徑2mm進(jìn)風(fēng)溫度48℃供液速度20r/min 噴槍口徑1.2mm引風(fēng)流量38HZ噴霧壓力1bar 底板與隔離管的距離2cm(2)阻滯層的包衣包衣液的配制將104g十六醇溶解于600ml 95%的乙醇中包衣條件物料溫度40℃出風(fēng)溫度39℃ 供液軟管內(nèi)徑2mm進(jìn)風(fēng)溫度52℃供液速度10r/min 噴槍口徑1.2mm引風(fēng)流量35HZ噴霧壓力1bar 底板與隔離管的距離2cm(3)時(shí)滯層的包衣包衣液的配制將26gHPMC溶于75%的乙醇,配成1%的溶液,高速攪拌10分鐘,然后磁力攪拌器一邊攪拌一邊噴于流化床中包衣。
包衣條件
物料溫度40℃出風(fēng)溫度40℃供液軟管內(nèi)徑2mm進(jìn)風(fēng)溫度55℃供液速度35r/min 噴槍口徑1.2mm引風(fēng)流量38HZ噴霧壓力1.3bar 底板與隔離管的距離2cm(4)pH敏感膜的包衣包衣液配方優(yōu)特奇S100120g、檸檬酸三乙酯12g、滑石粉30g、乙醇(95%)1838g包衣液的配制優(yōu)特奇S100在磁力攪拌下溶于1000g乙醇中加入檸檬酸三乙酯,將滑石粉加入剩余的乙醇中,超聲10min,然后將其加入優(yōu)特奇S100溶液中,過(guò)80目的鋼篩,以避免粗顆粒堵塞噴槍,包衣過(guò)程中用磁力攪拌器不斷攪拌包衣液,以免滑石粉沉淀導(dǎo)致噴槍堵塞。
包衣條件物料溫度42℃出風(fēng)溫度41℃ 供液軟管內(nèi)徑2mm進(jìn)風(fēng)溫度52℃供液速度20r/min 噴槍口徑1.2mm引風(fēng)流量36HZ噴霧壓力1bar 底板與隔離管的距離2cm可得成品1300g。其中約含生藥91g。
實(shí)施例2將本發(fā)明藥物為多肽類抗生素,主要對(duì)革蘭氏陰性菌油較強(qiáng)的抗菌作用,對(duì)綠膿桿菌的作用尤為顯著,較少產(chǎn)生耐藥性。用于控制和治療畜禽因革蘭氏陰性菌,特別是綠膿桿菌引起的局部或全身的各種感。給藥方式為拌料給藥,犢牛、仔豬、禽28mg-34mg/kg體重;與新霉素、桿菌肽等藥物合用時(shí)劑量減半。該藥物對(duì)于所述疾病治愈率可達(dá)到88%以上。
權(quán)利要求
1.一種硫酸多粘菌素B結(jié)腸靶向丸,包含硫酸多粘菌素B,其特征在于用硫酸多粘菌素B作為主藥,采用空白小丸,分別包上藥物層-硫酸多粘菌素B、8%阻滯層-十六醇、2%時(shí)滯層-HPMC、15%pH敏感膜-優(yōu)特奇S100,制備畜禽使用的硫酸多粘菌素B結(jié)腸靶向丸劑。
2.一種硫酸多粘菌素B結(jié)腸靶向丸制備方法,其特征在于將40目的空白小丸900g置于流化床中,依次按以下方法和工藝包衣上藥物層、阻滯層、時(shí)滯層和pH-敏感膜;a、主藥的包衣包衣液的配制將硫酸多粘菌素B100g溶解于1000ml50%的乙醇中;包衣條件物料溫度40℃出風(fēng)溫度40℃供液軟管內(nèi)徑2mm進(jìn)風(fēng)溫度48℃供液速度20r/min 噴槍口徑1.2mm引風(fēng)流量38HZ噴霧壓力1bar底板與隔離管的距離2cmb、阻滯層的包衣包衣液的配制將104g十六醇溶解于600ml95%的乙醇中包衣條件物料溫度40℃出風(fēng)溫度39℃供液軟管內(nèi)徑2mm進(jìn)風(fēng)溫度52℃供液速度10r/min 噴槍口徑1.2mm引風(fēng)流量35HZ噴霧壓力1bar底板與隔離管的距離2cmc、時(shí)滯層的包衣包衣液的配制將26gHPMC溶于75%的乙醇,配成1%的溶液,高速攪拌10分鐘,然后磁力攪拌器一邊攪拌一邊噴于流化床中包衣。包衣條件物料溫度40℃出風(fēng)溫度40℃供液軟管內(nèi)徑2mm進(jìn)風(fēng)溫度55℃供液速度35r/min 噴槍口徑1.2mm引風(fēng)流量38HZ噴霧壓力1.3bar 底板與隔離管的距離2cmd、pH敏感膜的包衣包衣液配方優(yōu)特奇S100120g、檸檬酸三乙酯12g、滑石粉30g、乙醇(95%)1838g包衣液的配制優(yōu)特奇S100在磁力攪拌下溶于1000g乙醇中加入檸檬酸三乙酯,將滑石粉加入剩余的乙醇中,超聲10min,然后將其加入優(yōu)特奇S100溶液中,過(guò)80目的鋼篩,以避免粗顆粒堵塞噴槍,包衣過(guò)程中用磁力攪拌器不斷攪拌包衣液,以免滑石粉沉淀導(dǎo)致噴槍堵塞。包衣條件物料溫度42℃出風(fēng)溫度41℃供液軟管內(nèi)徑2mm進(jìn)風(fēng)溫度52℃供液速度20r/min 噴槍口徑1.2mm引風(fēng)流量36HZ噴霧壓力1bar底板與隔離管的距離2cm。
全文摘要
本發(fā)明屬于獸藥的技術(shù)領(lǐng)域,涉及一種畜禽使用的硫酸多粘菌素B結(jié)腸靶向丸劑,包含硫酸多粘菌素B,用硫酸多粘菌素B作為主藥,采用空白小丸,分別包上藥物層-硫酸多粘菌素B、8%阻滯層-十六醇、2%時(shí)滯層-HPMC、15%pH敏感膜-優(yōu)特奇S100,制備畜禽使用的硫酸多粘菌素B結(jié)腸靶向丸劑。我們制備的時(shí)滯與pH敏感結(jié)合型硫酸多粘菌素B結(jié)腸靶向小丸能夠在畜禽結(jié)腸定位釋放藥物,對(duì)局部感染以及全身感染治療效果將大大提高。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1970076SQ200510016399
公開(kāi)日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2005年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月25日
發(fā)明者李旭東, 鮑恩東, 蘇建東 申請(qǐng)人:天津市潤(rùn)拓生物技術(shù)有限公司
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