專利名稱：：骨形成劑和抗再吸收劑的局部骨內(nèi)給藥及其裝置的制作方法相關(guān)申請本申請為2003年11月26日提交的美國申請10/723,250的繼續(xù)申請。上述申請的全部教導(dǎo)內(nèi)容在此引入作為參考。
背景技術(shù)：
：骨質(zhì)疏松這種疾病可能導(dǎo)致骨出現(xiàn)虛弱，從而增大骨折的可能性。據(jù)報道，年齡超過50歲的美國女性在其一生中有大約50％的幾率出現(xiàn)斷骨，有40％的幾率出現(xiàn)髖骨、椎骨或手腕斷裂。絕經(jīng)后婦女在其絕經(jīng)后的第一個5-7年丟失大約1-3％的骨量。據(jù)信，在美國骨質(zhì)疏松一年引發(fā)大約150萬例骨折，其中包括大約700,000例脊柱骨折和大約300,000例髖骨骨折。據(jù)MayoClinic報道，50例髖骨骨折人群中大約有25％的在發(fā)生骨折一年內(nèi)死亡。對于骨質(zhì)疏松個體而言，骨頭斷裂的可能性在第一次骨折之后增加兩倍。對于骨質(zhì)疏松個體而言，第二次椎骨斷裂的可能性在第一次脊柱骨折之后增加四倍。人骨中含有硬的礦化組織和較軟的膠原組織。這些組織合在一起為骨提供結(jié)構(gòu)、承重能力和緩沖能力。然而，隨著骨的老化，骨的膠原部分開始慢慢礦化，使得整個骨變得更加易碎。為了對此進(jìn)行補(bǔ)償，骨一直在進(jìn)行著所謂的“骨再塑”的過程，在該過程中，年老的礦化骨被新生的具有更多膠原的骨所替代。骨再塑需要經(jīng)歷兩步相互競爭的步驟骨形成和骨吸收。骨形成主要通過被稱作造骨細(xì)胞的骨形成細(xì)胞來實現(xiàn)，而骨吸收主要通過被稱作破骨細(xì)胞的骨食(骨再吸收)細(xì)胞來實現(xiàn)。在正常的理想狀態(tài)下，骨形成的比例基本上等于骨吸收的比例，從而維持體內(nèi)的骨量不變。當(dāng)骨吸收速度超過骨形成速度時，就出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。骨吸收速度主要取決于局部生成的破骨細(xì)胞。目前骨質(zhì)疏松的治療措施集中于阻礙破骨細(xì)胞產(chǎn)生活性。具體地說，骨質(zhì)疏松的治療主要集中在施用被稱作“抗再吸收劑”或ARA的藥物。最常見的一類抗再吸收藥物包括雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)、雙膦酸鹽、降鈣素、osteoprotegrin(OPG)、組織蛋白酶(cathespin)K和他汀類藥物。常見產(chǎn)品包括美國的FOSAMAX(阿倫膦酸鹽)、雙膦酸鹽DIDRONEL(依替膦酸鹽)、和ACTONEL(利塞膦酸鹽)。盡管這類抗再吸收藥物具有一定療效，但是仍然存在嚴(yán)重的問題。首先，很多抗再吸收藥物是以完全消除破骨細(xì)胞活性的方式發(fā)揮作用。因此，骨形成和骨吸收之間細(xì)微的平衡再次被打亂，老的高度礦化組織仍然殘留在骨中。盡管這樣具有提高骨礦物質(zhì)密度(BMD)的效果，但是殘余的骨具有脆性，很容易遭受微損傷。其次，大多數(shù)抗再吸收藥物是通過口服或靜脈內(nèi)方式全身給藥。因此，經(jīng)常出現(xiàn)與全身系統(tǒng)給藥相關(guān)的副作用。例如，全身性施用激素替代療法(″HRT″)與患癌癥風(fēng)險增大有關(guān)?；谏鲜隹紤]，已經(jīng)設(shè)計出某些對骨組織具有選擇性的抗再吸收藥物，例如雙膦酸鹽。然而，在多數(shù)情形中，實際到達(dá)骨的這類組織選擇性藥物量通常低于100％。最近幾年，對于雌激素和促炎細(xì)胞因子在骨質(zhì)疏松中的作用已經(jīng)相當(dāng)清楚。例如，在絕經(jīng)后婦女中，據(jù)信出現(xiàn)骨質(zhì)疏松是因為雌激素的降低。由于據(jù)信雌激素阻斷促炎細(xì)胞因子的生成，因此據(jù)信衰降的雌激素水平可以引起促炎細(xì)胞因子增加，從而提高破骨細(xì)胞的生成和骨吸收水平。Pacifici，R.，″Cytokines，estrogen，andpostmenopausalosteoporosis-theseconddecade，″Endocrinology，139(6)2659-2661(1998)教導(dǎo)指出，雌激素通過阻斷骨髓和骨細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，可以防止骨丟失。Pacifici進(jìn)一步公開指出，IL-1和TNF-α是骨吸收最強(qiáng)大的局部產(chǎn)生刺激因子，被公認(rèn)為骨形成的抑制劑。Pacifici總結(jié)認(rèn)為，目前已經(jīng)有重要證據(jù)支持這樣一種假說，那就是雌激素調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)與骨周轉(zhuǎn)的變化以及因雌激素缺乏而引起的骨丟失非常相關(guān)，因此，在最近十年里開發(fā)口服活性的組織選擇性細(xì)胞因子抑制劑可能為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療提供一種新策略。如上所述，Pacifici僅僅提到口服給藥，并沒有公開局部施用選擇性細(xì)胞因子抑制劑。Allali，F(xiàn).等人，″Increaseinbonemineraldensityofpatientswithspondyloarthropathytreatedwithanti-tumournecrosisfactoralpha，″Ann.Rheum.Dis.，62347-349(2003)報道了使用抗腫瘤壞死因子α(TNF-α)治療脊椎關(guān)節(jié)病(SpA)患者使得患者的骨礦物質(zhì)密度(BMD)增加。在Allali研究中的患者通過輸注服用了英夫利昔單抗。Allali認(rèn)為，抗-TNF-α治療對SpA患者BMD所具有的好處可能是因為骨細(xì)胞非偶合(uncoupling)作用引起的。Allal沒有公開局部施用選擇性的細(xì)胞因子抑制劑。已公開美國專利申請U.S.2003/0007972(″TobinickI″)公開了治療人中骨轉(zhuǎn)移的方法，所述方法通過局部施用治療有效劑量的特異性細(xì)胞因子抑制劑。Tobinick公開了在腫瘤向骨轉(zhuǎn)移位置附近用于病灶周圍和病灶內(nèi)部的局部給藥途徑，其中包括皮下、肌內(nèi)、椎間、硬膜上、硬膜外、直腸或脊椎周圍給藥。Tobinick，E.L.，″Targetedetanerceptfortreatment-refractorypainduetobonemetastasistwocasereports，″Clin.Ther.，25(8)2279-88(2003)(″TobinickII″)公開指出，通過靶向SC注射遞送依那西普對于患有由骨轉(zhuǎn)移引起的治療頑固性疼痛的指定患者可能具有臨床療效。Tobinick沒有公開骨內(nèi)施用選擇性細(xì)胞因子抑制劑，也沒有公開如何治療骨質(zhì)疏松骨?？偟膩碚f，沒有現(xiàn)有技術(shù)參考文獻(xiàn)公開了通過骨內(nèi)注射高度特異性細(xì)胞因子拮抗劑(即抑制劑)來提高非偶合再吸收骨(uncoupledresorbingbone)中的BMD。由于抗再吸收藥物具有一定的局限性，因此一些研究人員集中在將提高成骨活性作為治療骨質(zhì)疏松的方式。例如，已發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺素片段特立帕肽(hPTH1-34)可以提高骨形成速度，因而被批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松。然而，特立帕肽必須每天靜脈內(nèi)注射給藥。此外，根據(jù)Biskobing，D.M.，″Noveltherapiesforosteoporosis，″ExpertOpinionInvest.Drugs，12(4)611-621(2003)，鑒于在使用高劑量特立帕肽治療的小鼠中出現(xiàn)骨肉瘤，因此考慮到長期安全性問題，F(xiàn)DA推薦使用其治療的最長時間為2年。另外還可參見Vahle，J.L.等人，″Skeletalchangesinratsgivendailysubcutaneousinjectionsofrecombinanthumanparathyroidhormone(1-34)for2yearsandrelevancetohumansafety，″ToxicolPathol.，30(3)312-21(2002)。其它研究人員提出服用指定的生長因子作為提高骨形成速度的手段。例如Rodan，G.A.和Martin，T.J.，″Therapeuticapproachestobonediseases，″Science，2891508-1514(2000)(″Rodan″)指出，諸如胰島素樣生長因子(IGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、和骨形成蛋白(BMPs)的生長因子正被考慮用作骨病特別是嚴(yán)重性骨質(zhì)疏松的潛在治療手段。Rodan進(jìn)一步指出，通過借助于成骨細(xì)胞靶向調(diào)節(jié)這些生長因子的生成而將其限定在骨位置或者通過可能的基因治療，未來的進(jìn)一步開發(fā)可能為傳統(tǒng)難題的克服提供各種解決辦法。然而，部分上述生長因子還可能同時具有向上調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞活性的效果。由于成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)可潛在用作骨生長劑，因此很多研究人員對其用作骨形成劑的用途進(jìn)行了研究。Nakamura，K.等人，″Localapplicationofbasicfibroblastgrowthfactorintotheboneincreasesbonemassattheappliedsiteinrabbits，″Arch.Orthop.TraumaSurg.，115(6)344-346(1996)，(″Nakamura″)公開指出，向兔髂骨中單一局部注射堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)引起局部骨生長。Lane，N.E.等人，″Basicfibroblastgrowthfactorformsnewtrabeculaethatphysicallyconnectwithpre-existingtrabeculae，andthisnewboneismaintainedwithananti-resorptiveandenhancedwithananabolicagentinanosteopenicratmodel，″OsteoporosisInt′l.，14376-82(2003)(″Lane″)公開指出，全身性施用bFGF可以誘導(dǎo)切除掉卵巢(″OVX″)的小鼠中脛骨近端的骨生長。Lane進(jìn)一步報告指出，由bFGF誘導(dǎo)的骨生長在給藥期之后似乎又重新吸收在這些OVX小鼠中。最后Lane指出，在FGF之后全身性施用hPTH(1-34)可以有效維持因施用FGF而引起的骨生長。Goodman，S.等人，″EffectsoflocalinfusionofTGFbetaonboneingrowthinrabbitchambers，″J.Biomed.Mat.Res.(ApplBiomater)，53475-479(2000)教導(dǎo)了向兔腔中局部遞送TGF-B。一些研究人員提倡使用包括骨形成劑和抗再吸收劑的聯(lián)合治療。例如Biskobing進(jìn)一步指出，已經(jīng)有人推薦同時使用特立帕肽和抗再吸收劑。Rodan，″Therapeuticapproachestobonediseases，″Science，2891508-1514(2000)總結(jié)指出，很少有人關(guān)注使用例如生長因子或激素來促進(jìn)骨形成，而對于正在服用骨吸收抑制劑的患者而言，上述途徑是非常有用的輔助治療。美國專利6,554,830(″Chappius″)公開了一種用于錨定于椎體內(nèi)的手術(shù)錨，這種錨具有多個用于遞送骨粘固粉的通道。具體的骨結(jié)合粘固粉似乎包括聚甲基丙烯酸甲酯和顱骨塑件。美國已公開專利申請U.S.2002/0010471(″Wironen″)公開了向患有骨質(zhì)疏松的骨中注入材料的方法。具體地說，Wironen目的在于一種向骨中注入材料的裝置，所述裝置包括帶螺紋的導(dǎo)管和內(nèi)部可移動的套針。該目標(biāo)裝置的一端還可以具有附件，例如用于連接注射器的Luer-鎖緊接口配件，這樣一來，含有任何一種填充劑的注射器都可以與該Luer-鎖緊接口配件相連，然后填充劑材料就可以通過導(dǎo)管噴出而進(jìn)入狹窄的骨髓腔中。可使用的一種填充劑是含有下述材料的組合物礦化顆粒(例如大小為大約100-1000微米、如500-850微米的皮質(zhì)網(wǎng)狀體片或″CCC″)、研碎骨粉(例如為大約100-1000微米，如500-850微米)、生物活性陶瓷例如不可降解或可降解的羥磷灰石、生物活性玻璃等、成骨糊劑、軟骨形成糊劑、與載體相聯(lián)的生長因子、與載體相聯(lián)的礦化顆粒、碎狀皮膚或其它組織、纖維蛋白粉末、纖維蛋白/血纖維蛋白溶酶原膠、去礦物質(zhì)的骨基質(zhì)(DBM)/甘油、DBM/普羅流尼F127、DBM/CCC/F127、聚酯、多羥基化合物、聚乙烯化合物、多氨基化合物、聚碳酸酯化合物、以及一種或多種上述組合物的混合物。Wironen進(jìn)一步教導(dǎo)指出，使用上述骨糊劑組合物進(jìn)行修復(fù)將得到大塊血管化的礦化組織。如果使用不可降解的羥磷灰石的話，所得到的組織塊將是穩(wěn)定的，因而不會成為骨質(zhì)疏松患者的降解對象。Wironen沒有公開抗再吸收材料。因此仍然需要提供治療骨質(zhì)疏松及相關(guān)疾病的改良方法。發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于治療骨質(zhì)疏松的組合物、制劑、方法以及裝置。本發(fā)明著重于a)對局部施用骨治療劑的需求，b)在骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松的骨中保持骨形成活性的要求，和c)將患有骨質(zhì)疏松疾病的骨中的骨再吸收活性恢復(fù)到骨質(zhì)疏松前水平的需求。局部施用骨治療藥物是比較理想的，這是因為藥物注射所具有的局部特性將顯著降低藥物在目標(biāo)骨之外引起不希望副作用的風(fēng)險。相對于全身給藥中使用的正常濃度而言，限制地向局部區(qū)域遞送還可以實現(xiàn)以更高的濃度遞送藥物，從而提高治療劑量的藥物的滯留時間和效能。另外，不希望局限于任何理論，由于骨的皮質(zhì)外殼含有相對密集的結(jié)構(gòu)，因此骨的這種外層結(jié)構(gòu)可以防止藥物向外擴(kuò)散，同時這樣的話還可以為骨治療藥物提供適宜的倉庫，從而提高其在目標(biāo)骨中的半衰期。施用骨形成劑是比較理想的，這是因為骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松的骨存在較高的骨折可能性，而向骨中施用骨形成劑可以在骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松的骨中引發(fā)新的骨生長。這種骨生長可以提高骨的強(qiáng)度，從而降低其出現(xiàn)骨折的風(fēng)險。施用抗再吸收劑(ARA)是比較理想的，這是因為即使在骨形成劑(BFA)被耗盡之后，施用抗再吸收劑將有助于在患有骨質(zhì)疏松的骨中適當(dāng)恢復(fù)骨形成與骨吸收之間的所需平衡。這樣的話，由BFA提供的骨生長就可以得到無限期的維持。因此，在本發(fā)明一方面，本發(fā)明人提出了一種治療性處理患者中的非偶合再吸收骨的方法，所述方法包括下述步驟a)向骨中局部施用有效量的含有骨形成劑的第一制劑，以及b)向骨中局部施用有效量的含有抗再吸收劑的第二制劑。本發(fā)明人還意識到通過局部骨內(nèi)施用高度特異性的細(xì)胞因子拮抗劑作為抗再吸收劑具有很多優(yōu)點。第一，由于已知很多細(xì)胞因子(例如所選擇的白介素和TNF-α)在增量調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞生成的介導(dǎo)中具有一定作用，因此直接向非偶合再吸收骨中注入這些蛋白質(zhì)的拮抗劑或抑制劑可以阻止目標(biāo)細(xì)胞因子誘導(dǎo)進(jìn)一步的破骨細(xì)胞增量調(diào)節(jié)。實際上，骨內(nèi)施用細(xì)胞因子拮抗劑阻止了非偶合再吸收骨的骨吸收過程，使其返回至更偶合和平衡的狀態(tài)。本發(fā)明該方面可優(yōu)選用于治療發(fā)生骨折之前的非偶合再吸收骨。第二，由于高度特異性細(xì)胞因子拮抗劑(HSCA)僅僅抑制感興趣的(一種或多種)特異性細(xì)胞因子，因此HSCA可以聯(lián)合其它也可以注入骨中的治療劑(例如骨生長劑如FGF或間質(zhì)干細(xì)胞)使用，同時也不會降低所述其它治療劑的療效。第三，不希望局限于任何理論，由于骨的皮質(zhì)外殼含有相對密集的結(jié)構(gòu)，因此骨的這種外層結(jié)構(gòu)可以防止藥物向外擴(kuò)散，同時這樣的話還可以為高度特異性細(xì)胞因子拮抗劑(HSCA)提供適宜的倉庫，從而可能提高其在目標(biāo)骨中的半衰期。第四，鑒于據(jù)信多數(shù)問題細(xì)胞因子實際上都是由骨髓或骨細(xì)胞分泌的，因此骨內(nèi)注入高度特異性拮抗劑可以有利地在問題細(xì)胞因子的源頭向其發(fā)起攻擊。因此，在本發(fā)明另一方面提供了一種治療患者骨質(zhì)疏松的方法，所述方法包括向非偶合再吸收骨中局部施用有效量的含有有效量的高度特異性細(xì)胞因子拮抗劑的制劑。因此，在本發(fā)明另一方面提供了一種治療骨質(zhì)疏松的試劑盒，所述試劑盒含有a)有效量的骨形成劑、和b)有效量的高度特異性細(xì)胞因子拮抗劑。附圖簡述如附圖(其中相似的參考特征指的是不同示意圖中的相同部分)中闡釋的那樣，根據(jù)下面對本發(fā)明優(yōu)選實施方案更詳細(xì)的描述，本發(fā)明上述以及其它的目標(biāo)、特征和優(yōu)勢將是顯而易見的。這些附圖并不一定是按照一定比例繪制的，相反其強(qiáng)調(diào)的重點在于對本發(fā)明主旨進(jìn)行示例性描述。圖1為在雌激素戒除情形中，當(dāng)骨吸收超過骨形成時對骨組織質(zhì)量影響的示意圖。H子宮切除術(shù)。圖2示出了一次向圖1的骨中加入骨形成劑后所取得的短暫效果。H子宮切除術(shù)。FGF成纖維細(xì)胞生長因子。圖3示出了向圖2的骨中連續(xù)加入抗再吸收劑的持久效果。H子宮切除術(shù)。FGF成纖維細(xì)胞生長因子。ARA抗再吸收劑。圖4為其中被植入本發(fā)明裝置的人髖骨的橫截面示意圖。圖5為其中被植入本發(fā)明裝置的人髖骨的橫截面示意圖。圖6A-F公開了本發(fā)明部分優(yōu)選的給藥順序。BFA骨形成劑。ARA抗再吸收劑。GF生長因子。圖7為本發(fā)明滲透性藥泵植入物的橫截面示意圖。圖8為設(shè)計用于連續(xù)遞送兩種藥物的本發(fā)明滲透性藥泵植入物的橫截面示意圖。圖9為本發(fā)明模式藥物遞送裝置的橫截面示意圖。圖10為設(shè)計用于連續(xù)遞送兩種藥物的本發(fā)明模式藥物遞送裝置的橫截面示意圖。圖11為設(shè)計用于連續(xù)遞送兩種藥物的本發(fā)明模式藥物遞送裝置的橫截面示意圖，其具有可彎曲的近端管。圖12為本發(fā)明模式藥物遞送裝置的另一實施方案的橫截面示意圖。圖13為本發(fā)明滲透性藥泵的橫截面示意圖，其被設(shè)計用于首先遞送骨形成劑，然后再聯(lián)合施用抗再吸收劑和骨形成劑。圖14為具有不透射線標(biāo)記的本發(fā)明載體的橫截面示意圖。圖15為具有用于防止藥泵過度插入的擋口的本發(fā)明載體的橫截面示意圖。圖16A-E為使用本發(fā)明裝置治療骨質(zhì)疏松骨的方法的橫截面示意圖。BFA2第二骨形成劑。圖17A-B各自公開了與向骨中骨折部位遞送骨形成劑和抗再吸收劑相適應(yīng)的本發(fā)明方頭螺釘。發(fā)明詳述有關(guān)本發(fā)明優(yōu)選實施方案的描述如下。對于本發(fā)明目的而言，術(shù)語“抑制劑”和“拮抗劑”可替代使用。蛋白質(zhì)可以在合成階段、翻譯階段通過脫落、抗體、或者可溶性受體抑制。術(shù)語“患者”是指具有非偶合再吸收骨的人。具有“骨質(zhì)減少”的骨的患者所具有的骨礦物質(zhì)密度低于相同年齡和性別的患者的平均骨礦物質(zhì)密度(BMD)。具有“骨質(zhì)疏松”的骨的患者所具有的骨礦物質(zhì)密度低于相同年齡和性別的患者的平均骨礦物質(zhì)密度下兩個標(biāo)準(zhǔn)差?！熬植俊焙汀肮莾?nèi)”給藥可以替代使用。“BF劑”或“BFA”是指骨形成劑?！癆R劑”或“ARA”是指抗再吸收劑。“OP”是指骨質(zhì)疏松疾病。對于本發(fā)明目的而言，本發(fā)明“骨內(nèi)給藥”是指局部給藥，包括但并不限于a)將制劑注入非偶合再吸收骨例如相對完整的椎體的網(wǎng)狀骨質(zhì)部分，b)將制劑注入非偶合再吸收骨的皮質(zhì)部分，c)將制劑以貼劑形式與骨的外壁相附著，d)在位于骨的外側(cè)但與骨外壁緊密靠近的位置提供藥庫形式的制劑，e)在位于骨的外側(cè)但與椎體終板緊密靠近的位置提供藥庫形式的制劑(“貫穿終板給藥”″)，f)將制劑注入基本上傾空入目標(biāo)骨中的局部動脈，g)將制劑與粘固粉混合，然后將其注入目標(biāo)區(qū)域，以及h)通過含金屬或非金屬骨折固定裝置/泵向目標(biāo)組織遞送制劑。其它給藥模型包括非腸道、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、囊內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)(intracelial)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、骨盆內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸腔內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、大丸劑、陰道、直腸、口腔、舌下、鼻內(nèi)和經(jīng)皮給藥。在部分實施方案中，ARA通過全身給藥。由于骨質(zhì)疏松是一漸進(jìn)的過程，因此治療藥物所施用的骨可能是諸多狀態(tài)中的任意一種。總的來說，這種骨的特征應(yīng)當(dāng)在于具有非偶合的再吸收骨。對于本發(fā)明目的而言，“非偶合再吸收骨”中的骨再建過程應(yīng)當(dāng)使得骨吸收超過骨形成，從而導(dǎo)致骨質(zhì)減少，在某些情形中最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。因此，這種骨可以是完整骨，也可以是發(fā)生骨折后的骨(例如椎體受壓骨折)。其可以是骨質(zhì)疏松的(是指具有比相同年齡和性別的患者的正常骨礦物質(zhì)密度低至少兩個標(biāo)準(zhǔn)差的骨礦物質(zhì)密度(BMD))，也可以是骨質(zhì)減少或者具有正常的骨礦物質(zhì)密度(BMD)。在部分實例中，非偶合情況已經(jīng)存在相當(dāng)長一段時間，足以導(dǎo)致骨出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。在其它實例中，非偶合情況僅僅是存在相對短的一段時間，因此骨僅僅是骨質(zhì)減少或者尚還正常。在部分實施方案中，目標(biāo)骨基本上由健康組織組成。在其它實施方案中，目標(biāo)骨是腫瘤性骨。在部分實施方案中，目標(biāo)骨是完整的。在其它實施方案中，目標(biāo)骨發(fā)生過骨折?；颊呖赡芑加蠭型骨質(zhì)疏松，其中骨吸收速率大于正常值，導(dǎo)致骨吸收超過骨形成。在其部分實施方案中，患者可能處于圍絕經(jīng)期。在其部分實施方案中，患者可能已經(jīng)是絕經(jīng)后期。在絕經(jīng)情形中，患者的特征在于表現(xiàn)為雌激素缺乏。患者可能患有II型骨質(zhì)疏松，其中骨形成速率小于正常值。在部分實施方案中，施用本發(fā)明制劑的骨是椎體。在部分實施方案中，所述椎體是頸部椎體。在部分實施方案中，所述椎體是胸部椎體。在部分實施方案中，所述椎體是腰部椎體。由于椎體通常是因為其前部破碎而不能發(fā)揮作用的，因此保證在錐體的前部發(fā)生骨生長是有利的。在部分實施方案中，將制劑施用至椎體的前半部分。在部分實施方案中，將制劑施用至椎體最靠前的三分之一段。在部分實施方案中，將制劑施用至錐體最靠前的四分之一段。在部分實施方案中，將制劑施用至未發(fā)生骨折的椎體中，同時靠近已骨折椎體。在常規(guī)的椎骨成形術(shù)中，發(fā)現(xiàn)使用高硬挺度材料例如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)治療已骨折椎體通常會引起對完整的鄰近椎體的應(yīng)力增高，通常導(dǎo)致這些鄰近錐體最終出現(xiàn)骨折。因此，在部分實施方案中，將制劑施用至鄰近擴(kuò)張(augmented)錐體的完整椎體中。檢查椎體受壓骨折的位置發(fā)現(xiàn)，位于脊柱胸腰段連接處的兩段特殊椎骨非常容易出現(xiàn)骨折。特別地，據(jù)文獻(xiàn)報道，T12或L1椎骨骨折占全部錐體受壓骨折的大約三分之一至二分之一。因此，在部分實施方案中，向選自T12和L1椎骨中的椎骨提供局部骨內(nèi)給藥。在部分實施方案中，向每段T12和L1椎骨提供局部骨內(nèi)給藥。在部分實施方案中，僅僅向T12和L1椎骨提供局部骨內(nèi)給藥。這些實施方案的優(yōu)勢在于向最容易發(fā)生骨折的兩個椎骨提供治療。因此，通過僅僅對人體脊柱中所存在的22個椎骨中的兩個椎骨進(jìn)行治療，就可以消除多達(dá)二分之一的椎體受壓骨折。在部分實施方案中，向T6至L3中的每個椎骨提供骨內(nèi)局部給藥。據(jù)文獻(xiàn)報道，所有椎體受壓骨折中有大約90％發(fā)生在該脊柱區(qū)域。因此，通過僅僅對人體脊柱中所存在的22個椎骨中的大約一半椎骨進(jìn)行治療，就可以消除大約90％的椎體受壓骨折。在部分實施方案中，向T4至L5中的每個椎骨提供骨內(nèi)局部給藥。據(jù)文獻(xiàn)報道，基本上所有的椎體受壓骨折均出現(xiàn)在該脊柱區(qū)域。在部分實施方案中，施用該制劑的骨是股骨。在其部分實施方案中，施用該制劑的骨是股骨頭部。在其部分實施方案中，將該制劑施用至股骨頸部。在部分實施方案中，將該制劑施用至完整的髖部(即髖骨)。在部分實施方案中，將制劑施用至已骨折的髖部。在部分實施方案中，將制劑施用至鄰近已骨折髖部的完整髖部中。在部分實施方案中，所述目標(biāo)組織是選自人體足、踝、腕(例如優(yōu)選橈骨遠(yuǎn)端)和脛骨(例如其近端部分或遠(yuǎn)端部分)中的骨。在部分實施方案中，將本發(fā)明制劑通過骨的外部皮質(zhì)壁直接施用至骨中。在一實施方案中，該直接給藥包括在骨的網(wǎng)狀骨質(zhì)部分中沉積BF和/或AR劑。在該情形下，包圍在網(wǎng)狀骨質(zhì)部分周圍的皮質(zhì)壁所具有密集性質(zhì)就可以有助于保持骨中所含的BF和/或AR劑。在一實施方案中，該直接給藥包括在骨的皮質(zhì)部分中沉積BF和/或AR劑。圖1為當(dāng)骨吸收超過骨形成時，發(fā)明人對骨組織質(zhì)量變化相關(guān)理解的示意圖。這種狀況可能出現(xiàn)在例如雌激素戒除之后。完成子宮切除手術(shù)之后的婦女或者絕經(jīng)后的婦女可能會出現(xiàn)雌激素戒除。如圖所示，在雌激素戒除后不久，骨組織質(zhì)量即出現(xiàn)顯著降低。不希望局限于任何理論，據(jù)信雌激素戒除可以引起細(xì)胞因子例如TNF-α向上調(diào)節(jié)，轉(zhuǎn)而引起破骨細(xì)胞生成的向上調(diào)節(jié)。破骨細(xì)胞生成增加將引起骨再建過程出現(xiàn)非偶合，導(dǎo)致凈骨丟失。同時骨功能也受到損害。骨功能降低可以是由于局部IGF-1和/或TGF-β生成減少而引起的。圖2為雌激素戒除后施用骨生長劑例如堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)時，發(fā)明人對骨組織質(zhì)量變化相關(guān)理解的示意圖。如圖所示，骨生長劑有效地誘導(dǎo)了骨生長，并且持續(xù)數(shù)周的時間。不希望局限于任何理論，據(jù)信施用BF劑可以引起骨生長增加，從而彌補(bǔ)了由于雌激素戒除而引起的骨吸減少，導(dǎo)致凈骨獲得。然而，在數(shù)周的短暫期間后，BF劑逐漸從組織中耗盡(消耗或者血管消除)導(dǎo)致骨再建過程重新回到其基本上正常的平衡狀態(tài)。更長時間以后，BF劑的持續(xù)消失使骨再建過程回到吸收相，導(dǎo)致持續(xù)出現(xiàn)骨丟失。簡單地說，向骨質(zhì)疏松的骨局部提供骨生長劑可能只能實現(xiàn)暫時的骨獲得。圖3為骨形成劑停止施用后連續(xù)施用抗再吸收劑(例如抗-TNF劑)時，發(fā)明人對骨組織質(zhì)量變化相關(guān)理解的示意圖。如圖所示，AR劑有效地維持了最初由骨生長劑提供的骨生長。不希望局限于任何理論，據(jù)信連續(xù)施用AR劑至少部分抑制了破骨細(xì)胞，從而將骨再建過程保持在中性狀態(tài)，優(yōu)選獲得處于凈穩(wěn)定態(tài)的骨狀態(tài)，且持續(xù)至少與施用AR劑同樣長的時間。在部分實施方案中，至少將AR劑以至少間歇(更優(yōu)選連續(xù))給藥的方式提供。根據(jù)部分研究人員例如Lane指出，僅僅遞送BF劑只能起短期增加骨組織的作用(例如數(shù)周)。其理由在于當(dāng)BF劑耗盡之后，目標(biāo)骨回到其非偶合狀態(tài)，導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性再次占據(jù)優(yōu)勢。因此，以多次施用的方式提供AR劑是有利的。在部分實施方案中，所述給藥跨越至少一個月。在其它實施方案中，所述給藥跨越至少兩個月，例如至少三個月，或者至少六個月，或至少12個月。在一實施方案中，至少將AR劑以連續(xù)給藥的方式提供。由于骨組織具有豐富的血管(骨質(zhì)疏松的組織更是如此)，僅僅是間歇地給藥可能面臨著在下次給藥之前AR劑被耗盡的風(fēng)險。因此，以連續(xù)給藥的方式施用AR劑是有利的。在部分實施方案中，所述連續(xù)給藥跨越至少一個月，例如至少兩個月，或者至少三個月，或至少六個月，或至少12個月。同時施用BF劑和AR劑?；蛘哒f，首先施用BF劑。再者，在停止施用BF劑后接著施用AR劑。在部分實施方案中，首先施用AR劑。在部分實施方案中，所述BF劑含有生長因子。在部分實施方案中，施用(例如依次施用)兩種BF劑。在部分實施方案中，第一BF劑是生長因子，第二BF劑是同化激素類藥。根據(jù)Lane，同上指出，首先施用FGF可以促使spinculue生長和小梁連接性提高，而后面施用hPTH(1-34)可以提高骨質(zhì)量。在部分實施方案中，施用(例如依次施用)兩種生長因子。在其部分實施方案中，第一BF劑是血管原性生長因子，第二BF劑是骨誘導(dǎo)性生長因子。根據(jù)美國專利5,270,300(″Hunziker″)，其說明書中的全部內(nèi)容在此引入作為參考，依次施用這些藥劑所具有的優(yōu)勢在于可以首先保證對骨生長非常關(guān)鍵的新血管形成。根據(jù)Hunziker，依次施用這些因子可以實現(xiàn)很好的骨生長。優(yōu)選的血管原性生長因子包括FGF、PDGF和TGF。在部分實施方案中，施用(例如依次施用)三種BF劑。圖4是其中植入有本發(fā)明裝置的人髖骨的橫截面示意圖。圖5是其中植入有本發(fā)明裝置的人髖骨的橫截面示意圖。圖6A-F提供了多種被認(rèn)為可用于治療骨質(zhì)疏松的給藥模式。圖6A公開了一種療法，其中包括最先短期施用骨形成劑，再接著長期施用AR劑。這種療法的原理在于首先向患者提供骨形成劑以促進(jìn)骨生長。然而，由于骨生長通常只是進(jìn)行大約一個月，因此在第一個月之后不需要再施用BF劑。接下來施用AR劑可以保證骨在第一個月之后繼續(xù)生長。圖6B公開了一種療法，其中包括最先短期施用生長因子，再接著合并施用AR劑和同化激素類藥。這種療法的原理在于首先向患者提供新形成的小梁形成橋，該小梁形成橋在生理上使現(xiàn)有的小梁互相連接。接下來分別施用AR劑和同化激素類藥(例如hPTH1-34)可以維持新生成的骨以及繼續(xù)生成另外的骨。圖6C公開了一種療法，其中包括最先短期施用AR劑，再接著施用BF劑。這種療法的原理在于首先恢復(fù)已經(jīng)被骨質(zhì)疏松破壞的骨再建平衡。在該方面，尤其優(yōu)選施用HSCA。在恢復(fù)上述平衡之后施用骨生長劑，可以將骨非偶合從而引起骨生長。圖6D采用了圖6C的最初步驟，但是增加了接下來施用AR劑。這種療法認(rèn)為，由于存在潛在的骨質(zhì)疏松，不長期施用AR劑的話，由于施用BF劑而形成的骨可以被再吸收。圖6E采用了圖6D的原理，但只是提供了連續(xù)施用AR劑。這種治療方案可適用于更簡單的遞送裝置。圖6F采用了圖6E的原理，但是進(jìn)一步提供了連續(xù)施用AR劑。這種治療方案可適用于更簡單的遞送裝置，例如圖7的裝置?？偟膩碚f，所述第一制劑任選含有有效量的骨形成劑。該骨形成劑可以是a)生長因子(例如骨誘導(dǎo)性或血管原性因子)、b)骨傳導(dǎo)性藥劑(例如顆粒的多孔基質(zhì))、c)骨原性藥劑(例如具有活力的骨原細(xì)胞)、或者d)質(zhì)粒DNA。在部分實施方案中，所述制劑含有液體載體、和可溶于該載體中的骨形成劑。在部分實施方案中，所述骨形成劑是生長因子。本文所使用的術(shù)語“生長因子”包括任何能夠調(diào)節(jié)其它細(xì)胞特別是結(jié)締組織祖細(xì)胞生長或分化的細(xì)胞產(chǎn)物?？捎糜诒景l(fā)明中的生長因子包括但并不限于成纖維細(xì)胞生長因子家族中的成員，包括酸性和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(FGF-1和FGF-2)以及FGF-4；血小板衍生的生長因子(PDGF)家族中的成員，包括PDGF-AB、PDGF-BB和PDGF-AA；EGFs；VEGF；胰島素樣生長因子(IGF)家族中的成員，包括IGF-I和-II；TGF-β超家族，包括TGF-β1、2和3；類骨質(zhì)誘導(dǎo)因子(OIF)、血管生成因子；內(nèi)皮素；肝細(xì)胞生長因子和角質(zhì)化細(xì)胞生長因子；骨形成蛋白(BMPs)BMP-1、BMP-3、BMP-2、OP-1、BMP-2A、BMP-2B、BMP-7以及BMP-14中的成員，包括MP-52；HBGF-1和HBGF-2；生長分化因子(GDFs)，蛋白質(zhì)hedgehog家族中的成員，包括indian、sonic和deserthedgehog；ADMP-1；白介素(IL)家族中的成骨成員；GDF-5；以及集落刺激因子(CSF)家族中的成員，包括CSF-1、G-CSF、和GM-CSF；以及它們的亞型。在部分實施方案中，所述生長因子選自TGF-β、bFGF、和IGF-1。這些生長因子據(jù)信能夠促進(jìn)骨的再生。在部分實施方案中，所述生長因子是TGF-β。更優(yōu)選按照大約10ng/ml至大約5000ng/ml、例如大約50ng/ml至大約500ng/ml、例如大約100ng/ml至大約300ng/ml的用量施用TGF-β。在部分實施方案中，提供血小板濃縮液作為骨形成劑。在一實施方案中，被血小板釋出的骨形成劑以比被采出血小板的血液中的含量高至少兩倍(例如四倍)的含量存在。在部分實施方案中，所述血小板濃縮液是自體同源的。在部分實施方案中，所述血小板濃縮液是富含血小板血漿(PRP)。PRP之所以有利是因為其含有能夠重新刺激骨生長的生長因子，同時還因為其纖維蛋白基質(zhì)可以為新生組織提供適宜的支架。在部分實施方案中，所述骨形成劑含有有效量的骨形成蛋白(BMP)。BMPs通過促進(jìn)間質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)分化成造骨細(xì)胞及其增殖，有利地增強(qiáng)了骨形成。在部分實施方案中，將大約1ng至大約10mg的BMP骨內(nèi)給藥至目標(biāo)骨中。在部分實施方案中，將大約1微克(μg)至大約1mg的BMP骨內(nèi)給藥至目標(biāo)骨中。在部分實施方案中，所述骨形成劑含有有效量的成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)。FGF是強(qiáng)效的促細(xì)胞分裂素，同時也是血管原性的，因而可以將間質(zhì)干細(xì)胞吸引至目標(biāo)區(qū)域。進(jìn)一步據(jù)信FGF可以刺激造骨細(xì)胞分化成骨細(xì)胞。在部分實施方案中，所述FGF是酸性FGF(aFGF)。在部分實施方案中，所述FGF是堿性FGF(bFGF)。在部分實施方案中，將大約1微克(1μg)至大約10,000μg的FGF骨內(nèi)施用至目標(biāo)骨中。在部分實施方案中，將大約10μg至大約1,000μg的FGF骨內(nèi)施用至目標(biāo)骨中。在部分實施方案中，將大約50μg至大約600μg的FGF骨內(nèi)施用至目標(biāo)骨中。在部分實施方案中，將大約0.1至大約4mg/kg/天的FGF骨內(nèi)施用至目標(biāo)骨中。在部分實施方案中，將大約1至大約2mg/kg/天的FGF骨內(nèi)施用至目標(biāo)骨中。在部分實施方案中，將FGF按照大約0.1mg/ml至大約100mg/ml的濃度骨內(nèi)施用至目標(biāo)骨中。在部分實施方案中，將FGF按照大約0.5mg/ml至大約30mg/ml的濃度骨內(nèi)施用至目標(biāo)骨中。在部分實施方案中，將FGF按照大約1mg/ml至大約10mg/ml的濃度骨內(nèi)施用至目標(biāo)骨中。在部分實施方案中，將FGF按照提供大約0.1mg/kg至大約10mg/kg的局部組織濃度的用量骨內(nèi)施用至目標(biāo)骨中。在部分實施方案中，所述制劑含有透明質(zhì)酸載體和bFGF。在部分實施方案中，選擇美國專利5,942,499(″Orquest″)中描述的制劑作為含F(xiàn)GF制劑。在部分實施方案中，所述骨形成劑含有有效量的胰島素樣生長因子。通過促進(jìn)有絲分裂活性和/或細(xì)胞增殖，IGFs可有效增加骨形成。在部分實施方案中，所述骨形成劑含有有效量的甲狀旁腺激素(PTH)。不希望局限于任何理論，據(jù)信通過調(diào)節(jié)造骨細(xì)胞的增殖，PTH可有效增加骨形成。在部分實施方案中，所述PTH是例如美國專利5,510,370(Hock)和6,590,081(Zhang)、以及已公開專利申請2002/0107200(Chang)中教導(dǎo)的片段或變體，在此將其全部內(nèi)容引入作為參考。在一實施方案中，所述PTH是PTH(1-34)(特立帕肽)，例如FORTEO(EliLillyandCompany)。在部分實施方案中，所述BFA是甲狀旁腺激素衍生物，例如甲狀旁腺激素突變型蛋白。美國專利5,856,138(Fukuda)中討論了甲狀旁腺突變型蛋白的實例，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。在部分實施方案中，所述骨形成劑含有有效量的他汀類。不希望局限于任何理論，據(jù)信通過提高BMPs的表達(dá)，他汀類藥物可有效增強(qiáng)骨形成。在部分實施方案中，所述骨形成劑是多孔基質(zhì)，優(yōu)選是可注射的。在部分實施方案中，所述多孔基質(zhì)是礦物質(zhì)。在一實施方案中，這種礦物質(zhì)含有鈣和磷。在部分實施方案中，所述礦物質(zhì)選自磷酸鈣、磷酸三鈣和羥磷灰石。在一實施方案中，所述基質(zhì)的平均孔隙率為大約20至大約500μm，例如大約50至大約250μm。在本發(fā)明再一實施方案中，在注入基質(zhì)中原位產(chǎn)生多孔性，從而在注入的骨折穩(wěn)定粘固粉中得到多孔支架。一旦在目標(biāo)組織中原位產(chǎn)生多孔性后，手術(shù)人員就可以向孔隙中注入其它治療性化合物，從而對周圍組織進(jìn)行治療，同時加快目標(biāo)組織和可注射粘固粉的再塑過程。在部分實施方案中，所述礦物質(zhì)以顆粒形式施用。據(jù)信施用粒狀礦物質(zhì)可以促進(jìn)生長在礦物質(zhì)周圍的骨形成，從而出現(xiàn)骨整合。在部分實施方案中，所述礦物質(zhì)以可變定的(settable)糊劑形式施用。在該情形中，該糊劑在體內(nèi)變定(setup)，從而可以立即為易碎的OP體提供治療后的機(jī)械支撐。在另一實施方案中，通過可注射的可吸收或不可吸收粘固粉向目標(biāo)組織遞送治療。上述治療構(gòu)想采用可生物吸收的大球技術(shù)，使得可以首先釋出骨形成劑，接著再釋出抗再吸收劑。這種粘固粉可以提供治療已骨折目標(biāo)組織中疼痛所需要的起始穩(wěn)定性。這些組織包括但并不限于髖、膝、椎體骨折以及髂骨骨折。在部分實施方案中，所述粘固粉選自磷酸鈣、磷酸三鈣和羥磷灰石。在其它實施方案中，所述粘固粉是任意的可生物配伍的硬粘固粉，包括PMMA、經(jīng)處理過的自生或同種異體移植骨。羥磷灰石因其強(qiáng)度和生物學(xué)曲線成為優(yōu)選的粘固粉。磷酸三鈣也可以單獨使用或者與羥磷灰石聯(lián)合使用，特別是當(dāng)粘固粉需要具有一定的再吸收程度時。在部分實施方案中，所述多孔基質(zhì)含有可再吸收的聚合物材料。在部分實施方案中，所述骨形成劑含有原位形成礦化膠原復(fù)合物的可注射前體流體。在部分實施方案中，所述可注射前體流體含有a)含有可溶于酸的I型膠原溶液的第一制劑(優(yōu)選為大約1mg/ml至大約7mg/ml膠原)和b)含有含鈣和磷的脂質(zhì)體的第二制劑。將可溶于酸的膠原溶液與負(fù)載有鈣和磷的脂質(zhì)體合并得到脂質(zhì)體/膠原前體流體，后者從室溫加熱至37℃，形成礦化膠原凝膠。在部分實施方案中，所述脂質(zhì)體負(fù)載有二棕櫚酰磷脂酰膽堿(90mol％)和二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(10mol％)。這些脂質(zhì)體在室溫下穩(wěn)定，但是當(dāng)加熱超過35℃時，由于在該脂質(zhì)鏈熔融轉(zhuǎn)化下釋放出被捕獲的鹽，導(dǎo)致形成磷酸鈣無機(jī)鹽。上述方法之一公開在Pederson，Biomaterials244881-4890(2003)中，在此將其全部內(nèi)容引入作為參考。或者，還可以通過其它類型的反應(yīng)包括但并不限于化學(xué)反應(yīng)、酶促反應(yīng)、磁反應(yīng)、電反應(yīng)、光反應(yīng)或核反應(yīng)，通過溫度的升高從而實現(xiàn)膠原的原位礦化。適宜的來源包括光、化學(xué)反應(yīng)、酶控反應(yīng)以及包埋在材料中的電線。為了進(jìn)一步闡釋該電線途徑，可以首先將電線包埋在空隙中，加熱引起鈣沉淀，隨后撤出。在部分實施方案中，該電線可以具有一定的形狀記憶特性，從而形成所需形狀，例如鎳鈦諾(nitinol)?；蛘?，也可以選擇導(dǎo)電聚合物作為升溫元件。這種聚合物加熱后形成膠原，然后經(jīng)原位崩解和再吸收，從而在已礦化膠原附近為待形成的骨提供一定空間。在一實施方案中，所述骨形成劑是很多具有活力的骨原細(xì)胞。向骨中引入的這些具有活力的細(xì)胞能夠至少部分修復(fù)骨在骨質(zhì)疏松過程中出現(xiàn)的骨丟失。在部分實施方案中，將這些細(xì)胞引入至骨中的網(wǎng)狀骨質(zhì)部分，最終生產(chǎn)新的松質(zhì)骨。在其它實施方案中，將這些細(xì)胞引入至皮層區(qū)域，然后生成新的皮質(zhì)骨。在部分實施方案中，這些細(xì)胞由不同人個體得到(異體移植)，而在其它實施方案中，這些細(xì)胞由同一個體得到(同體移植)。在部分實施方案中，這些細(xì)胞采自骨組織，而在其它實施方案中，這些細(xì)胞采自非骨組織(可以是例如間質(zhì)干細(xì)胞、軟骨細(xì)胞或成纖維細(xì)胞)。在其它實施方案中，可以使用同體移植骨細(xì)胞(例如來自膝、髖、肩、指或耳)。在一實施方案中，當(dāng)選擇具有活力的細(xì)胞作為其它治療劑或物質(zhì)時，所述具有活力的細(xì)胞包括間質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)。MSCs具有向非偶合再吸收骨給藥的特殊優(yōu)勢，這是因為據(jù)信它們可以方便地生存在非偶合再吸收骨所存在的相對苛刻的環(huán)境中；同時還因為它們具有理想的可塑性程度；以及它們能夠增生和分化到所需細(xì)胞中。在部分實施方案中，所述間質(zhì)干細(xì)胞由骨髓例如自體同源性骨髓得到。在其它實施方案中，所述間質(zhì)干細(xì)胞由脂肪組織、優(yōu)選自體同源性脂肪組織得到。在部分實施方案中，所述注入骨中的間質(zhì)干細(xì)胞以非濃縮形成例如來自新鮮骨髓中的形式提供。在其它實施方案中，它們以濃縮形式提供。當(dāng)以濃縮形式提供時，它們可以是未經(jīng)培養(yǎng)的。未經(jīng)培養(yǎng)的濃縮MSCs可以方便地通過離心、過濾、或免疫吸附得到。如果選擇過濾，可以使用公開在美國專利6,049,026(″Muschler″)中的方法，在此將其全部內(nèi)容引入作為參考。例如，可以將骨髓吸出物懸浮液通過多孔的可生物配伍且可植入的基質(zhì)，得到具有祖細(xì)胞富集群的合成骨移植物。在部分實施方案中，還將用于過濾和濃縮MSCs的基質(zhì)施用至非偶合再吸收骨中。因此，根據(jù)本發(fā)明提供了一種用于治療非偶合再吸收骨的試劑盒，所述試劑盒含有a)含有骨形成劑的第一制劑，b)含有抗再吸收劑的第二制劑，以及c)含有具有活力的細(xì)胞的第三制劑。在部分實施方案中，可以將骨細(xì)胞(其可以來自同種異體或自體源)或間質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)遺傳修飾得到骨誘導(dǎo)性的骨同化激素類藥，后者可以選自本文所指定生長因子的名單。這些骨增進(jìn)劑的生成可以引起骨生長。在部分實施方案中，所述骨傳導(dǎo)性材料含有鈣和磷。在部分實施方案中，所述骨傳導(dǎo)性材料含有羥磷灰石。在部分實施方案中，所述骨傳導(dǎo)性材料含有膠原。在部分實施方案中，所述骨傳導(dǎo)性材料是微粒形式。在部分實施方案中，所述第二制劑含有HSCA。在部分實施方案中，其中含有藥泵。在部分實施方案中，所述持續(xù)釋出裝置含有可生物再吸收材料。所述試劑盒進(jìn)一步含有有效量的生長因子。在部分實施方案中，各持續(xù)釋出裝置含有微球。最近研究顯示，質(zhì)粒DNA不會像使用病毒載體那樣引起炎性反應(yīng)。如果向非偶合再吸收骨中注入基因編碼骨(同化激素類)藥劑例如BMP，則可能有效。另外，任何一種本文所提供的生長因子的過度表達(dá)或?qū)⑾拗凭植科乒羌?xì)胞活性的其它藥劑，對骨生長產(chǎn)生積極影響。在一實施方案中，所述質(zhì)粒含有人TGF-β或促紅細(xì)胞生長素(EPO)的基因密碼。因此，在部分實施方案中，所述其它治療劑選自具有活力的細(xì)胞和質(zhì)粒DNA。本發(fā)明還涉及向非偶合再吸收骨提供雌激素。因此，在部分實施方案中，所述第二制劑含有有效量的雌激素作為抗再吸收劑。這些雌激素分子具有調(diào)節(jié)促炎分子例如TNF-α和某些白介素生成的作用。據(jù)信雌激素的消除是引起絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的主要原因。雌激素通過作用于對造骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞具有高親和力的受體來調(diào)節(jié)骨周轉(zhuǎn)。當(dāng)絕經(jīng)期過程中失去上述控制時，骨吸收則開始增加。因此，在絕經(jīng)后的骨中重新建立雌激素的正常水平將有助于重新建立更正常的破骨細(xì)胞水平。因此，本據(jù)本發(fā)明另一實施方案提供了一種治療OP的方法，所述方法包括向非偶合再吸收骨中骨內(nèi)施用有效量的含有雌激素的制劑。在部分實施方案中，所述第二制劑含有有效量的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(″SERM″)。不希望局限于任何理論，據(jù)信SERM可以高親和力地結(jié)合雌激素受體，但是與雌激素的結(jié)合方式不同，從而可以通過介導(dǎo)TGF-β的向上調(diào)節(jié)來調(diào)節(jié)骨生長。在部分實施方案中，所述SERM選自雷洛昔芬、他莫昔芬和屈洛昔芬。雙膦酸鹽(BP)可用于治療非偶合骨，這是因為它們與骨中的礦物質(zhì)部分結(jié)合，從而被破骨細(xì)胞吸收。一旦進(jìn)入破骨細(xì)胞，它們就可以抑制對破骨細(xì)胞活性和存活力具有重要作用的酶。在部分實施方案中，所述BP選自阿倫膦酸鹽、氯膦酸鹽、EB-1053、依替膦酸鹽、伊班膦酸鹽、因卡膦酸鹽、奈立膦酸鹽、奧帕膦酸鹽、帕米膦酸鹽、利塞膦酸鹽、替魯膦酸鹽、YH-529和唑來膦酸鹽。在部分實施方案中，所述第二制劑含有有效量的降鈣素。不希望局限于任何理論，據(jù)信降鈣素結(jié)合破骨細(xì)胞中的G蛋白偶聯(lián)受體，從而同時通過鈣和環(huán)AMP路徑抑制破骨細(xì)胞。在部分實施方案中，所述第二制劑含有有效量的osteoprotegerin(OPG)，為腫瘤壞死因子總科中的成員。不希望局限于任何理論，據(jù)信OPG可以結(jié)合RANK-配體，后者是一種對破骨細(xì)胞分化和發(fā)育很關(guān)鍵的蛋白質(zhì)。另外，抗組織蛋白酶也可用于本發(fā)明中。據(jù)信抑制這些酶可以抑制骨組織的破壞。優(yōu)選所述拮抗劑抑制選自蛋白組織酶B、蛋白組織酶L和蛋白組織酶K中的蛋白組織酶。在部分實施方案中，所述第二制劑含有有效量的組織蛋白酶K抑制劑。不希望局限于任何理論，據(jù)信組織蛋白酶K是一種被認(rèn)為對骨吸收很關(guān)鍵的酶。此外，還據(jù)信骨內(nèi)施用有效量的在所述第二制劑中的具有高度特異性、抗增殖活性的抗再吸收劑還有助于為患有OP的患者提供治療療法。據(jù)信，抗增殖劑通過影響限制炎性細(xì)胞因子生成的發(fā)炎組織來對炎癥產(chǎn)生影響。在部分實施方案中，所述高度特異性抗增殖劑選自a)雷帕霉素；b)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶9(cdk)抑制劑；以及c)維生素D類似物。在一實施方案中，如果選擇雷帕霉素的話，則使用產(chǎn)生局部組織濃度為大約0.5μg/kg至大約50μg/kg的劑量。因此，根據(jù)本發(fā)明另一實施方案提供了一種治療OP的方法，所述方法包括向非偶合再吸收骨中骨內(nèi)施用有效量的含有高度特異性抗增殖劑的制劑。雷帕霉素是TOR(雷帕霉素靶點)蛋白質(zhì)下游信號的蛋白抑制劑。因此，其負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)蛋白質(zhì)合成與蛋白質(zhì)降解之間的平衡。據(jù)信OP通過失去骨再生和再吸收之間的平衡而得到繁殖。由于TOR蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)多種代謝途徑，因此雷帕霉素可以穩(wěn)定該周期的平衡。雷帕霉素還可以直接影響骨細(xì)胞的增殖以及接下來的免疫反應(yīng)。在一實施方案中，其以大約0.1μM至大約10μM的劑量提供。cdk抑制劑可以直接影響骨細(xì)胞的增殖以及接下來的免疫反應(yīng)。示例性的cdk抑制劑包括flavopiridol、roscovitine、以及公開在PCT專利公開號WO02/057240(Lin)中的化合物，在此將其說明書中全部內(nèi)容引入作為參考。在一實施方案中，所述cdk抑制劑以大約1μM至大約10μM的劑量提供。在部分實施方案中，所述維生素D類似物是VDR配體，優(yōu)選1α25二羥基維生素D3，后者是一種強(qiáng)效的抗增殖劑。本發(fā)明涉及直接向非偶合再吸收骨中提供至少一種高度特異性細(xì)胞因子拮抗劑(HSCA)或者能夠特異性抑制骨微環(huán)境中所存在的細(xì)胞因子(例如促炎細(xì)胞因子)的抑制劑。在一實施方案中，所述HSCA抑制通過骨或骨髓細(xì)胞釋放出的特異性促炎細(xì)胞因子的作用。在部分實施方案中，所述拮抗劑能夠特異性抑制選自TNF-α、白介素(優(yōu)選IL-1、IL-6和IL-8)、FAS、FAS配體、以及IFN-γ中的促炎細(xì)胞因子。這類特異性抑制劑包括在美國專利公開號U.S.2003/0039651(″Olmarker″)第5-18頁鑒定的抑制劑，其說明書中的全部內(nèi)容在此引入作為參考。在部分實施方案中，所述HSCA通過防止細(xì)胞因子的生成而對其產(chǎn)生抑制作用。在部分實施方案中，所述HSCA通過結(jié)合膜結(jié)合細(xì)胞因子而對細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制作用。在其它實施方案中，所述HSCA通過結(jié)合增溶的(例如可溶性的)細(xì)胞因子而對細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制作用。在部分實施方案中，所述HSCA抑制劑通過同時結(jié)合膜結(jié)合細(xì)胞因子和已增溶的細(xì)胞因子而對細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制作用。在部分實施方案中，所述HSCA是單克隆抗體(″mAb″)。使用mAbs是非常理想的，這是因為它們可以特異性地結(jié)合某些靶蛋白，而對其它蛋白并不多大影響。在部分實施方案中，所述HSCA通過結(jié)合目標(biāo)細(xì)胞因子的天然受體而對細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制作用。在部分實施方案中，所述HSCA通過防止細(xì)胞因子的生成而對細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制作用。這樣的一個實例是p38促細(xì)胞分裂素活化蛋白質(zhì)(MAP)激酶的抑制劑。在部分實施方案中，所述TNF抑制劑通過結(jié)合膜結(jié)合的TNF以防止其從膜中釋出，從而對TNF產(chǎn)生抑制作用。在其它實施方案中，所述TNF抑制劑通過結(jié)合已增溶的TNF而對TNF產(chǎn)生抑制作用。這樣的一個實例是依那西普。在部分實施方案中，所述TNF抑制劑通過同時結(jié)合膜結(jié)合TNF以及已增溶的TNF而對TNF產(chǎn)生抑制作用。這樣的一個實例是REMICADE英夫利昔單抗。在部分實施方案中，所述HSCA通過結(jié)合目標(biāo)細(xì)胞因子的天然受體而對細(xì)胞因子(例如TNF-α)產(chǎn)生抑制作用。在部分實施方案中，所述TNF-α抑制劑是TNF-α合成的抑制劑。在部分優(yōu)選實施方案中，所述抗再吸收劑是腫瘤壞死因子(TNF)的高度特異性拮抗劑。這些拮抗劑特別優(yōu)選，這是因為文獻(xiàn)顯示，向骨質(zhì)疏松骨中施用這些拮抗劑可以有效地將骨中的破骨細(xì)胞濃度恢復(fù)至基線(骨質(zhì)疏松之前)水平。特別地，Kimble，R.B.等人，″Estrogendeficiencyincreasestheabilityofstromalcellstosupportmurineosteoclastogenesisviaaninterleukin-1andtumornecrosisfactor-mediatedstimulationofmacrophagecolony-stimulatingfactorproduction，″J.Biol.Chem，271(46)18890-7(1996)，(″KimbleI″)報道指出，在施用有效量的I1-1/TNF-α抑制劑的切除掉卵巢的大鼠中觀察到M-CSF和破骨細(xì)胞濃度同時恢復(fù)至基本正常的水平。Kimble，R.B.等人，″ThefunctionalblockofTNFbutnotofIL-6preventsbonelossinovariectomizedmice，″J.BoneMin.Res.，12(6)935-941(1997)，(KimbleII″)報道指出，在施用有效量的TNF-α抑制劑的切除掉卵巢的小鼠中觀察到破骨細(xì)胞濃度恢復(fù)至基本正常的水平，并且還進(jìn)一步歸納指出，在通過雌激素缺乏而引起骨丟失的機(jī)制中具有重要作用的受雌激素調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子不是IL-6，而是TNF。因此，由于這些TNF拮抗劑不破壞破骨細(xì)胞的生成或功能，而僅僅具有將破骨細(xì)胞水平恢復(fù)至其正常水平的效果，因此特別優(yōu)選這些拮抗劑。優(yōu)選的TNF拮抗劑包括但并不限于下述依那西普(ENBREL，Amgen)；英夫利昔單抗(REMICADE，JohnsonandJohnson)；D2E7，一種人類抗TNF單克隆抗體(KnollPharmaceuticals，AbbottLaboratories)；CDP571(一種人化抗TNFIgG4抗體)和CDP870(抗TNFα人化單克隆抗體片段)，均來自Celltech；可溶性TNF受體I型(Amgen)；PEG化(pegylated)可溶性TNF受體I型(PEGsTNF-R1)(Amgen)；以及奧拉西普，一種重組TNF結(jié)合蛋白質(zhì)(r-TBP-1)(Serono)。適合本發(fā)明組合物、聯(lián)合治療、聯(lián)合給藥、裝置和/或方法(任選進(jìn)一步含有至少一種本發(fā)明的抗體、其特定部分和/或變體)的TNF拮抗劑包括但并不限于TNF化學(xué)或蛋白質(zhì)拮抗劑、抗TNF抗體、TNF單克隆或多克隆抗體或片段、可溶性TNF受體(例如p55、p70或p85)或其片段、其融合多肽、小分子TNF拮抗劑例如TNF結(jié)合蛋白I或II(TBP-I或TBP-II)、nerelimonmab、REMICADE英夫利昔單抗、依那西普(ENBREL)、阿達(dá)木單抗(HUMIRATM)、CDP-571、CDP-870、阿非莫單抗、來那西普等、及其抗原結(jié)合片段、以及特異性結(jié)合TNF的受體分子；預(yù)防和/或抑制TNF合成、TNF釋出或其對靶細(xì)胞作用的化合物，例如沙利度胺、坦尼達(dá)普、和磷酸二酯酶抑制劑(例如己酮可可堿和咯利普蘭)；A2b腺苷受體激動劑和A2b腺苷受體增強(qiáng)劑；預(yù)防和/或抑制TNF受體發(fā)信號的化合物，例如促細(xì)胞分裂素活化蛋白質(zhì)(MAP)激酶抑制劑；阻斷和/或抑制膜TNF裂解的化合物，例如金屬蛋白酶抑制劑；阻斷和/或抑制TNF活性的化合物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(例如卡托普利)；以及阻斷和/或抑制TNF生成和/或合成的化合物，例如MAP激酶抑制劑。在一實施方案中，所述TNA激動劑是環(huán)化素(cycline)化合物。環(huán)化素化合物以非特異性方式抑制TNF-α。TNF-α以及其它類似生物活性物質(zhì)最初以非活性形式生成并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜中?；罨?，前-TNF-α活性部分被裂解并釋出。該過程被稱作脫落，可以由一種或多種酶啟動。這些酶均共同具有金屬離子，被稱作基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)。已知環(huán)化素化合物結(jié)合金屬離子，因而可以以非特異性方式抑制MMP作用以及接下來TNF-α和其它促炎細(xì)胞因子的釋出。在部分實施方案中，所述環(huán)化素化合物選自多西環(huán)素、賴甲環(huán)素、oxicycline化合物、四環(huán)素、米諾環(huán)素、化學(xué)修飾的四環(huán)素(CMT)和KB-R7785。本文中所使用的“腫瘤壞死因子抗體”、“TNF抗體”、“TNFα抗體”、或者片段等可以體外、原位和/或優(yōu)選體內(nèi)降低、阻斷、抑制、消除或干擾TNFα活性。例如，適宜的本發(fā)明TNF人抗體可以與TNFα結(jié)合，包括抗-TNF抗體、及其抗原結(jié)合片段、和特異性結(jié)合TNFα的特定突變體或區(qū)域。適宜的TNF抗體或片段還可以降低、阻斷、消除、干擾、預(yù)防和/或抑制TNFRNA、DNA或蛋白質(zhì)合成、TNF釋放、TNF受體發(fā)信號、膜TNF裂解、TNF活性、TNF生成和/或合成。嵌合抗體cA2含有被稱作A2的高度特異性中性小鼠抗人TNFαIgG1抗體的抗原結(jié)合可變區(qū)、以及人IgG1、κ免疫球蛋白的恒定區(qū)。所述人IgG1Fc區(qū)域增強(qiáng)了同種異體抗體效應(yīng)子作用、延長了循環(huán)血漿半衰期，同時降低了抗體的免疫原性。嵌合抗體cA2的親和力和表位特異性來自鼠科抗體A2的可變區(qū)。在具體實施方案中，編碼鼠科抗體A2可變區(qū)的優(yōu)選核酸來源為A2雜交瘤細(xì)胞系。嵌合A2(cA2)以劑量依賴的方式同時抑制天然和重組人類TNFα的毒性反應(yīng)。由嵌合抗體cA2和重組人類TNFα的結(jié)合測試，計算得到嵌合抗體cA2的特異性常數(shù)為1.04×1010M-1。測定單克隆抗體特異性和競爭性抑制特異性的優(yōu)選方法可參見Harlow等人，AntibodiesALaboratoryManual，ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor，NewYork(1988)；Colligan等人著；CurrentProtocolsinImmunology，(NYGreenePublishingAssoc.andWileyInterscience)(1992-2000)；Kozbor等人，Immunol.Today，472-79(1983)；以及Ausubel等人著，CurrentProtocolsinMolecularBiology，(NYWileyInterscience)(1987-2000)；和Muller，R.，″Determinationofaffinityandspecificityofanti-haptenantibodiesbycompetitiveradioimmunoassay，″Meth.Enzymol.，92589-601(1983)，在此將其全部內(nèi)容引入作為參考。在一具體實施方案中，鼠科單克隆抗體A2由被定義為c134A的細(xì)胞系制備。嵌合抗體cA2由被定義為c168A的細(xì)胞系制備。cA2詳細(xì)描述在美國專利6,284,471(Le等人)中，在此將其全部內(nèi)容引入作為參考?，F(xiàn)有技術(shù)對其它可用于本發(fā)明中的單克隆抗-TNF抗體實例進(jìn)行了描述(參見例如美國專利5,231,024；Mller，A.等人，″Monoclonalantibodiestohumantumornecrosisfactoralphainvitroandinvivoapplication，″A.等人，Cytokine2(3)162-169(1990)；美國專利6,277,969；Rathjen等人，國際公開號WO91/02078(公開于1991年2月21日)；Rubin等人，EPO專利公開0218868(公開于1987年4月22日)；Yone等人，歐洲專利公開號0288088(公開于1988年10月26日)；Liang，C.M.等人，″Productionandcharacterizationofmonoclonalantibodiesagainstrecombinanthumantumornecrosisfactor/cachectin，″Biochem.Biophys.Res.Comm.，137847-854(1986)；Meager，A.等人，″Preparationandcharacterizationofmonoclonalantibodiesdirectedagainstantigenicdeterminantsofrecombinanthumantumournecrosisfactor(rTNF)，″Hybridoma，6305-311(1987)；Fendly，B.M.等人，″Murinemonoclonalantibodiesdefiningneutralizingepitopesontumornecrosisfactor，″Hybridoma，6359-369(1987)；Bringman，T.S.等人，″Monoclonalantibodiestohumantumornecrosisfactorsalphaandbetaapplicationforaffinitypurification，immunoassays，andasstructuralprobes，″Hybridoma，6489-507(1987)；以及Hirai，M.等人，″Productionandcharacterizationofmonoclonalantibodiestohumantumornecrosisfactors，″Immunol.Meth.，9657-62(1987)，在此將其全部內(nèi)容引入作為參考)?？捎糜诒景l(fā)明中的優(yōu)選TNF受體分子包括那些高度特異性結(jié)合TNFα(參見例如Feldmann等人，國際公開號WO92/07076(公開于1992年4月30日)；Schall，T.J.等人，″Molecularcloningandexpressionofareceptorforhumantumornecrosisfactor，″Cell，61361-370(1990)；以及Loetscher，H.等人，″Molecularcloningandexpressionofthehuman55kdtumornecrosisfactorreceptor，″Cell，61351-359(1990)，在此將其全部內(nèi)容引入作為參考)以及任選具有低免疫原性的受體分子。特別地，55kDa(p55TNF-R)和75kDa(p75TNF-R)TNF細(xì)胞表面受體可用于本發(fā)明中。這些受體的切頂(truncated)形式含有受體的胞外域(ECD)或其功能部分(參見例如Corcoran，A.E.等人，″Characterizationofligandbindingbythehumanp55tumour-necrosis-factorreceptor.Involvementofindividualcysteine-richrepeats，″Eur.J.Biochem.，223831-840(1994))，也可用于本發(fā)明中。在尿和血清中檢測到含有ECD的TNF受體切頂形式為30kDa和40kDaTNFα抑制結(jié)合蛋白(Engelmann，H.等人，″Twotumornecrosisfactor-bindingproteinspurifiedfromhumanurine.Evidenceforimmunologicalcross-reactivitywithcellsurfacetumornecrosisfactorreceptors，″J.Biol.Chem.，265，1531-1536(1990))。TNF受體多聚體分子和TNF免疫受體融合分子、及其衍生物和片段或部分是可用于本發(fā)明方法和組合物中的TNF受體分子的其它實例?？捎糜诒景l(fā)明中的TNF受體分子其特征在于具有長期治療患者的能力，同時具有良好至極好的癥狀緩解作用和低的毒性反應(yīng)。所取得的治療效果可歸功于低免疫原性和/或高度特異性以及其它未指出的特性?？捎糜诒景l(fā)明中的TNF受體多聚體分子可以含有通過一個或多個多肽連接鍵或者其它非肽連接鍵(例如聚乙二醇(PEG))連接的兩個或多個TNF受體中的ECD的全部或者功能部分。所述多聚體分子可以進(jìn)一步含有分泌蛋白的信號肽以直接表達(dá)多聚體分子?？捎糜诒景l(fā)明方法和組合物中的TNF免疫受體融合分子可以含有一種或多種免疫球蛋白分子的至少一部分以及一種或多種TNF受體的全部或功能部分。這些免疫受體融合分子可以裝配為單體、或雜-或同-多聚體。這些免疫受體融合分子還可以是單價或多價分子。這類TNF免疫受體融合分子的實例是TNF受體/IgG融合蛋白質(zhì)。TNF免疫受體融合分子及其制備方法描述在相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)中(Lesslauer，W.等人，″Recombinantsolubletumornecrosisfactorreceptorproteinsprotectmicefromlipopolysaccharide-inducedlethality，″Eur.J.Immunol，212883-2886(1991)；Ashkenazi，A.等人，″Protectionagainstendotoxicshockbyatumornecrosisfactorreceptorimmunoadhesin，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA，8810535-10539(1991)；Peppel，K.等人，″Atumornecrosisfactor(TNF)receptor-IgGheavychainchimericproteinasabivalentantagonistofTNFactivity，″J.Exp.Med.，1741483-1489(1991)；Kolls，J.等人，″Prolongedandeffectiveblockadeoftumornecrosisfactoractivitythroughadenovirus-mediatedgenetransfer，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91215-219(1994)；Butler，D.M.等人，″TNFreceptorfusionproteinsareeffectiveinhibitorsofTNF-mediatedcytotoxicityonhumanKYM-1D4rhabdomyosarcomacells，″Cytokine，6(6)616-623(1994)；Baker，D.等人，″Controlofestablishedexperimentalallergicencephalomyelitisbyinhibitionoftumornecrosisfactor(TNF)activitywithinthecentralnervoussystemusingmonoclonalantibodiesandTNFreceptor-immunoglobulinfusionproteins，″Eur.J.Immunol.，242040-2048(1994)；以及Beutler等人，美國專利5,447,851，在此將其全部內(nèi)容引入作為參考)。制備免疫受體融合分子的方法還可參見Capon等人，美國專利5,116,964；Capon等人，美國專利5,225,538；以及Capon，D.J.等人，″DesigningCD4immunoadhesinsforAIDStherapy，″Nature，337525-531(1989)，在此將其全部內(nèi)容引入作為參考。TNF受體分子的功能等價物、衍生物、片段或區(qū)域是指含有TNF受體分子部分、或者編碼該TNF受體分子的TNF受體分子核酸序列部分的蛋白質(zhì)或肽，其大小和序列足以使其在功能上類似于可用于本發(fā)明中的TNF受體分子(例如高度特異性地結(jié)合TNFα以及具有低的免疫原性)。TNF受體分子的功能等價物還包括在功能上類似于可用于本發(fā)明中的TNF受體分子的經(jīng)修飾TNF受體分子(例如高度特異性地結(jié)合TNFα以及具有低的免疫原性)。例如TNF受體分子的功能等價物可以含有“沉默的”密碼子或者一個或多個氨基酸取代、缺失或增加(例如一個酸性氨基酸取代另一個酸性氨基酸；或者一個編碼相同或不同疏水性氨基酸的密碼子取代另一個編碼疏水性氨基酸的密碼子)。參見Ausubel等人，CurrentProtocolsinMolecularBiology(NYGreenePublishingAssoc.andWiley-Interscience)(1987-2003)。在部分實施方案中，所述抑制TNF-α的單克隆抗體選自具有免疫球蛋白可變區(qū)的至少一個抗原結(jié)合區(qū)(其抗體結(jié)合TNF)的單克隆嚙齒動物-人類抗體、嚙齒動物抗體、人類抗體或者其中的任意部分或多個部分。優(yōu)選這種單克隆抗體選自公開在美國專利6,277,969中的化合物，在此將其說明書全部內(nèi)容引入作為參考。在部分實施方案中，REMICADE英夫利昔單抗以英夫利昔單抗?jié)舛葹榇蠹s0.4mg/ml至大約4mg/ml的濃度遞送。在部分實施方案中，所述TNF-α的特異性抑制劑是p38MAP激酶的抑制劑，優(yōu)選是p38MAP激酶的小分子抑制劑。據(jù)信抑制p38MAP激酶可以同時阻斷作為促炎細(xì)胞因子的TNF-α和Il-2的生成。p38MAP激酶的小分子抑制劑具有相當(dāng)高的特異性和效能(～nM)。不希望局限于任何理論，據(jù)信抑制p38不會阻斷TGF發(fā)出信號或者阻斷TGF活性。進(jìn)一步認(rèn)為，p38抑制劑還可以阻斷某些金屬蛋白酶、COX2和NO合成酶的誘導(dǎo)。此外還據(jù)信P38抑制劑不能抑制涉及免疫細(xì)胞增殖過程的白介素，例如IL-2。骨內(nèi)施用有效量的p38激酶的高度特異性拮抗劑(HSA)還有助于為患有OP的患者提供治療手段。據(jù)信p38激酶位點調(diào)節(jié)TNF-α、IL-1和COX-2酶的生成。因此，根據(jù)本發(fā)明另一實施方案提供了一種治療OP的方法，所述方法包括向OP骨中局部骨內(nèi)施用有效量的含p38激酶高度特異性拮抗劑的制劑。優(yōu)選它們以大約10nM至大約10μM的劑量提供。某些p38的高度特異性拮抗劑公開在Zhang，C.，″Mitogen-activatedprotein(MAP)kinaseregulatesproductionoftumornecrosisfactor-alphaandreleaseofarachidonicacidinmastcells.Indicationsofcommunicationbetweenp38andp42MAPkinases，″J.Biol.Chem.，272(20)13397-402(1997)；Pargellis，C.，″Inhibitionofp38MAPkinasebyutilizinganovelallostericbindingsite，″NatureStructuralBiology，9(4)268-272(2002)；以及Chae，H.J.，″Thep38mitogen-activatedproteinkinasepathwayregulatesinterleukn-6synthesisinresponsetotumornecrosisfactorinosteoblasts，″Bone，28(1)45-53(2001)，和美國專利6,541,477(″Goehring″)和5,965,583(″Beers″)中，在此將其說明書全部內(nèi)容引入作為參考。所述p38激酶的HAS優(yōu)選以獲得局部組織濃度為大約5μg/kg至大約50μg/kg的劑量給藥。在部分實施方案中，所述p38激酶抑制劑選自a)二芳基咪唑；b)N，N′-二芳基脲(Bayer、BoehringerIngelheim和Vertex開發(fā))；c)N，N-二芳基脲(Vertex開發(fā))；d)二苯甲酮(LeoPharmaceuticals開發(fā))；e)吡唑酮(Hoffman-LaRoche開發(fā))；f)吲哚酰胺(GlaxoSmithKline和Scios開發(fā))；g)二酰胺(AstraZeneca開發(fā))；h)喹唑啉(GlaxoSmithKline開發(fā))；i)嘧啶并[4，5-d]嘧啶酮(GlaxoSmithKline和HoffmanLaRoche開發(fā))；和j)吡啶基氨基-喹唑啉(Scios開發(fā))。上述化合物描述在例如Zhang等人，同上；Pargellis等人，同上；Chae等人，同上；Cirillo，P.F.等人，″Thenon-diarylheterocycleclassesofp38MAPkinaseinhibitors，″CurrentTopicsinMedicinalChemistry，21021-1035(2002)；Boehm等人，Exp.Opin，Ther.Patents，10(1)25-38(2000)；以及Lee，J.C.等人，″Inhibitionofp38MAPkinaseasatherapeuticstrategy，″Immunopharmacology，47185-2001(2000)中。在部分實施方案中，所述p38激酶抑制劑選自SK&F86002；SB203580；L-167307；HEP689；SB220025；VX-745；SU4984；RWJ68354；ZM336372；PD098059；SB235699；以及SB220025。在部分實施方案中，所述p38激酶抑制劑其特征在于1-芳基-2-吡啶基雜環(huán)。在部分實施方案中，所述1-芳基-2-吡啶基雜環(huán)選自a)4，5-取代的咪唑；b)1，4，5-取代的咪唑；c)2，4，5-取代的咪唑；d)1，2，4，5-取代的咪唑；和e)非咪唑的5-元雜環(huán)。在部分實施方案中，所述p38激酶抑制劑具有至少3個環(huán)狀基團(tuán)。在部分實施方案中，所述p38激酶抑制劑選自可容易溶解于水中的分子和基本上不溶于水的分子。在部分實施方案中，所述高度特異性拮抗劑是基本上不溶于水的p38激酶抑制劑。所述基本上不溶于水的p38抑制劑所具有的優(yōu)勢在于，如果其被注入非偶合再吸收骨中的話，其將以固體形式滯留在骨中，在長時間內(nèi)僅僅是輕微溶解，從而實現(xiàn)持續(xù)釋出。在部分實施方案中，所述HSCA是白介素的特異性拮抗劑(即抑制劑)。優(yōu)選，所述目標(biāo)白介素選自IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-1β和IL-12。優(yōu)選的拮抗劑包括但并不限于Kineretg(重組IL1-RA，Amgen)、IL1-受體類型2(Amgen)和IL-1Trap(Regeneron)。因為已知很多促炎蛋白質(zhì)在骨質(zhì)疏松中具有重要作用，同時本發(fā)明的拮抗劑具有高度特異性，因此進(jìn)一步據(jù)信在某些情形中，直接向骨中注入至少兩種本發(fā)明的高度特異性拮抗劑將是更有利的。因此，根據(jù)本發(fā)明提供了一種治療骨質(zhì)疏松骨的方法，所述方法包括向骨中施用含有至少兩種選自TNF-α、白介素(優(yōu)選IL-1、Il-6和IL-8)、FAS、FAS配體和IFN-γ中的促炎細(xì)胞因子的高度特異性拮抗劑的制劑。在一實施方案中，至少一種所述物質(zhì)是TNF-α的拮抗劑。在一實施方案中，另一種物質(zhì)是白介素的拮抗劑。本發(fā)明的BFAs和ARAs可以以單獨的治療劑形式或者與其它治療劑聯(lián)合的形式給藥。它們既可以單獨施用，也可以與根據(jù)所選擇的給藥途徑和常規(guī)藥學(xué)實踐進(jìn)行選擇得到的藥學(xué)載體混合施用。給藥劑量通常取決于已知的各種因素，例如具體試劑的藥效學(xué)特性、及其給藥模型和途徑；接受對象的年齡、健康狀況、和體重；癥狀性質(zhì)和嚴(yán)重程度、同時采取的治療類型、治療頻率、以及所希望達(dá)到的效果。通常，活性成分的日劑量可以為大約0.01-100毫克/千克體重。在一實施方案中，以大約1.0-5、優(yōu)選大約1-10毫克/千克體重/天的分劑量每天給藥1-6次，或者以足以有效獲得所希望效果的持續(xù)釋出的形式給藥。在部分實施方案中，藥劑可以以大約0.1至大約100mg/kg、例如大約0.5、0.9、1.0、1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、45、50、60、70、80、90或者100mg/kg/天的劑量在第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、或者40天中的至少一天，或者在第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或者20周中的至少一周，或者兩種情形皆有的時間點上給藥，可以使用單劑量或者每隔24、12、8、6、4、或2小時的分劑量，或者同時使用單劑量和分劑量。在一實施方案中，這些藥劑在一個月內(nèi)給藥三次，例如在第一個月內(nèi)給藥三次。在部分實施方案中，適合內(nèi)服的劑型(組合物)通常含有大約0.1毫克至大約500毫克活性成分/單元。在這些藥物組合物中，基于組合物總重量計算，活性成分通常以大約0.5-95重量％的含量存在。在部分實施方案中，藥劑可以用各種可藥用非腸道載體配制成溶液劑、混懸劑、乳劑、或凍干散劑。這類載體的實例有水、鹽水、Ringer′s溶液、右旋糖溶液、和5％人血清白蛋白?？梢允褂酶鞣N脂質(zhì)體和非水載體例如不揮發(fā)油。所述載體或凍干散劑可以含有保持等滲性(例如氯化鈉、甘露醇)和化學(xué)穩(wěn)定性(例如緩沖劑和防腐劑)的添加劑。通過常用技術(shù)對制劑進(jìn)行滅菌。適宜的藥學(xué)載體描述在最新版的Remington′sPharmaceuticalSciences，A.Osol中，這是本領(lǐng)域的一本標(biāo)準(zhǔn)教科書。由于骨質(zhì)疏松(″OP″)涉及其中牽涉很多因子的骨進(jìn)行性再吸收過程，因此在多數(shù)情形中，簡單提供單劑量或者甚至提供延續(xù)數(shù)天的治療方案并不足以有效治愈OP。因此，需要提供一種不必多次注射的OP長期藥物治療方案。因此，希望所述AR和/或BF劑可以以藥學(xué)上有效的量盡可能長時間地保留在骨中。所述AR和/或BF劑在骨中的半衰期取決于很多因素，包括所述AR和/或BF劑的大小及其電荷。一般來說，AR和/或BF劑的分子量越大，其就越可能滯留在骨中。當(dāng)選擇在骨中具有相對較短的半衰期(滯留時間)的AR和/或BF劑時，理想的是向骨中施用相對較大劑量的所述AR和/或BF劑。在這種情形下，所述AR和/或BF劑的滯留時間不應(yīng)使得AR和/或BF劑低于治療有效濃度，直到經(jīng)過一段較長時間之后。當(dāng)向骨中注入制劑時，理想的是被遞送藥物的體積不超過大約10ml，例如不超過大約5ml(也就是最多為大約5ml)，例如為大約1至大約3ml。如上所述，連續(xù)遞送AR和/或BF劑被認(rèn)為是非常有利的。因此，在部分實施方案中，至少將所述BF和/或AR劑以持續(xù)釋出(即遞送)裝置的形式提供。所述持續(xù)釋出裝置適合長時間滯留在骨中，同時向周圍環(huán)境緩慢釋出其中所含的BF和/或AR劑。這種遞送模式能夠保證BF和/或AR劑以治療有效的量長時間滯留在骨中。通過持續(xù)釋出裝置還可以遞送一種或多種其它治療劑。在部分實施方案中，所述BF和/或AR劑主要通過經(jīng)持續(xù)釋出裝置擴(kuò)散作用從所述持續(xù)釋出裝置中釋出(例如通過聚合物或多孔陶瓷如羥磷灰石)。在其它實施方案中，所述BF和/或AR劑主要通過持續(xù)釋出裝置的生物降解作用從所述持續(xù)釋出裝置中釋出(例如聚合物或多孔陶瓷如羥磷灰石的生物降解)。在其它實施方案中，所述BF和/或AR劑主要通過對流例如經(jīng)藥泵從持續(xù)釋出裝置中釋出。在部分實施方案中，所述持續(xù)釋出裝置(即持續(xù)遞送裝置)含有可生物再吸收材料，該可生物再吸收材料的逐漸侵蝕使得向骨環(huán)境中逐漸釋出BF和/或AR劑。在部分實施方案中，所述持續(xù)釋出裝置含有可生物再吸收聚合物。在一實施方案中，所述可生物再吸收聚合物具有至少一個月、例如至少兩個月、例如至少六個月的半衰期。在部分實施方案中，所述持續(xù)釋出裝置連續(xù)釋出藥物。在其它實施方案中，其間斷釋出藥物。在其它實施方案中，所述持續(xù)釋出裝置含有生物傳感器。也可以使用其它的釋出模型。在部分實施方案中，所述持續(xù)遞送裝置含有多個可生物蝕解的大球。在部分實施方案中，所述BF和/或AR劑優(yōu)選被包含在膠囊中的凝膠(或者水或其它溶劑)中，當(dāng)膠囊外殼被蝕解后就向骨環(huán)境中釋出。所述裝置可以包括多個外殼厚度不同的膠囊，使得這些外殼依次崩解從而定期釋放出BF和/或AR劑。在部分實施方案中，所述持續(xù)遞送裝置含有多個(例如至少100個)含水腔室，每個腔室含有所述BF和/或AR劑。各腔室由含有天然形式的脂質(zhì)的合成復(fù)制品的雙層脂質(zhì)膜限定。通過對含水賦型劑、脂質(zhì)組分、以及制備參數(shù)中的至少一方面進(jìn)行調(diào)節(jié)，可以控制藥物的釋出。在一實施方案中，所述制劑含有不超過10％脂質(zhì)。在部分實施方案中，選擇SkyepharmaPLC(倫敦，英國)中的DEPOFOAMTM技術(shù)。在部分實施方案中，所述持續(xù)遞送裝置含有美國專利5,270,300(″Hunziker″)中公開的遞送系統(tǒng)，在此將其說明書全部內(nèi)容引入作為參考。在部分實施方案中，所述持續(xù)遞送裝置含有脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)，例如公開在WO03/000190中的脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)。脂質(zhì)體為其中脂質(zhì)體壁為含有脂質(zhì)和水的多層結(jié)構(gòu)的小球。在其形成的同時，脂質(zhì)體誘捕入水和所存在的全部水溶性溶質(zhì)。由于具有這種誘捕能力，因此脂質(zhì)體可用作遞送系統(tǒng)。對于本發(fā)發(fā)明目的而言，優(yōu)選的實施方案包括使用多層囊泡、以及任意的天然形式的磷脂例如二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)。脂質(zhì)體可以是具有至少一層環(huán)繞著內(nèi)部液相的脂質(zhì)雙層的囊泡(脂質(zhì)雙層環(huán)繞著液體核心或者環(huán)繞著分散在該脂質(zhì)雙層與另一脂質(zhì)雙層之間的液相)。所述脂質(zhì)體可以具有各種不同結(jié)構(gòu)，例如多層(MLVs)、單層(ULVs)和少層(PLVs)囊泡。所得到的脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)部分取決于所選擇的疏水相形成材料以及制造參數(shù)，例如溫度和培養(yǎng)時間。部分脂質(zhì)體含有至少一種形成兩性雙層的物質(zhì)。其中所含有的治療活性物質(zhì)可以被包含在脂質(zhì)雙層或者脂質(zhì)體的親水隔室中。所述形成兩性雙層的物質(zhì)同時含有親水和親油基團(tuán)，且能夠單獨或者與其它脂質(zhì)一起形成脂質(zhì)體的雙層。所述脂質(zhì)可以具有單個或多個親脂性側(cè)鏈，這些側(cè)鏈在性質(zhì)上可以是飽和或不飽和的，在結(jié)構(gòu)上可以是支鏈或直鏈。所述形成兩性雙層的物質(zhì)可以是磷脂或神經(jīng)酰胺。在部分實施方案中，所述持續(xù)遞送裝置含有共聚物聚-DL-丙交酯-共-乙交酯(PLG)。優(yōu)選通過合并所述BF和/或AR劑、共聚物和溶劑形成液滴，然后蒸發(fā)除去溶劑形成微球而制備得到所述制劑。然后將多個微球合并在可生物配伍的稀釋劑中。優(yōu)選所述BF和/或AR劑通過其中的擴(kuò)散作用和共聚物的生物降解作用從該共聚物中釋放出來。在其部分實施方案中，選擇Alkermes(劍橋，MA)的PROLEASETM技術(shù)。在部分實施方案中，所述持續(xù)遞送裝置中含有水凝膠。水凝膠還可用于以時間釋出方式向盤環(huán)境中遞送BF和/或AR劑。“水凝膠”是指當(dāng)有機(jī)聚合物(天然或合成的)被變定或固化生成三維敞口晶格結(jié)構(gòu)時形成的物質(zhì)，所述結(jié)構(gòu)誘捕入水或其它溶液分子形成凝膠。這種固化可以通過例如聚集、凝結(jié)、疏水作用、或交聯(lián)發(fā)生。本發(fā)明所使用的水凝膠迅速固化以使所述BF和/或AR劑固定在給藥位置上，從而避免不希望的骨遷移。該水凝膠同時也是可生物配伍的，例如對懸浮在水凝膠中的細(xì)胞無毒性?！八z-BF和/或AR劑組合物”是指含有水凝膠的所需藥劑的懸浮液。所述水凝膠-BF和/或AR劑組合物可以為具有精確定義和精確控制密度的BF和/或AR劑提供均勻的分布性。此外，所述水凝膠還可以支撐極大密度的BF和/或AR劑。適合用于本發(fā)明中的水凝膠包括含水凝膠，也就是其特征在于具有親水性和水不溶性的聚合物。參見例如″Hydrogels″，ConciseEncyclopediaofPolymerScienceandEngineering，Mark等人著(WileyandSons)第458-459頁(1990)，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。盡管它們是任選被用于本發(fā)明中，但是引入水凝膠是非常有利的，這是因為它們能夠貢獻(xiàn)出很多令人滿意的特性。借助其親水性、含水性，水凝膠可以a)內(nèi)含活力的細(xì)胞，例如間質(zhì)干細(xì)胞以及b)對骨的負(fù)荷支撐能力有幫助。在一實施方案中，所述水凝膠是細(xì)的粉狀合成水凝膠。所述水凝膠可以包括一種或多種下述物質(zhì)多糖、蛋白質(zhì)、聚膦腈、聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段聚合物、乙二胺的聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段聚合物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、聚(乙酸乙烯酯)、以及磺化聚合物。一般來說，這些聚合物至少可部分溶解于具有帶電荷側(cè)基或其單價離子鹽的水溶液例如水、或含水醇溶液中。具有能夠與陽離子反應(yīng)的酸性側(cè)基的聚合物實例有很多，例如聚(膦腈)、聚(丙烯酸)、和聚(甲基丙烯酸)。酸性基團(tuán)的實例包括羧酸基團(tuán)、磺酸基團(tuán)、和鹵代(優(yōu)選氟代)醇基團(tuán)。具有能夠與陰離子反應(yīng)的堿性側(cè)基的聚合物實例有聚(乙烯胺)、聚(乙烯基吡啶)和聚(乙烯基咪唑)。在部分實施方案中，所述持續(xù)遞送裝置包括選自PLA、PGA、PCL及其混合物中的聚合物。當(dāng)所述持續(xù)遞送載體基本上是藥庫式載體時，優(yōu)選將本發(fā)明制劑通過小孔針注入骨中。在部分實施方案中，所述針可以具有大約22規(guī)或者更小的孔徑，從而降低造成組織損傷的可能性。例如，所述針可以具有大約24規(guī)或者更小的孔徑，從而降低造成組織損傷的可能性。因此，本發(fā)明另一方面提供了一種治療骨質(zhì)疏松骨的試劑盒，所述試劑盒含有a)含有骨形成劑的第一制劑，b)含有有效量的抗再吸收劑的第二制劑，和c)適合向骨中遞送第二制劑的持續(xù)釋出裝置。因此，本發(fā)明另一方面提供了一種治療骨質(zhì)疏松骨的試劑盒，所述試劑盒含有a)含有有效量的骨形成劑的第一制劑，b)適合向骨中遞送第一制劑的第一持續(xù)釋出裝置，c)含有有效量的抗再吸收劑的第二制劑，和d)適合向骨中遞送第二制劑的第二持續(xù)釋出裝置。在部分實施方案中，所述骨形成劑為骨傳導(dǎo)性材料、同化激素類藥、生長因子(例如BMP或FGF)。在部分實施方案中，所述第二持續(xù)釋出裝置含有藥泵。在部分實施方案中，其中含有可生物再吸收材料。所述試劑盒還可以含有有效量的生長因子。在選擇具有相對長的半衰期的BF和/或AR劑時，可以假設(shè)的是可以向骨中施用相對低劑量的BF和/或AR劑。在該情形中，BF和/或AR劑的緩慢損耗不會導(dǎo)致骨中的BF和/或AR劑低于治療有效濃度，直到經(jīng)過一段長時間之后。在其中BF和/或AR劑在骨中具有長半衰期的部分實施方案中，所施用的劑量可以很小。例如，據(jù)信當(dāng)以大約1-10mg/kg或1-10ppm存在時(正如據(jù)信這是針對TNF拮抗劑REMICADE英夫利昔單抗作為AR劑的情形)存在時，該BF和/或AR劑是有效的，并且由于頸椎體的網(wǎng)狀骨質(zhì)部分具有為大約3ml(或者3cc或3g)的體積，因此為了提供持久有效量的藥物，僅僅需要大約3-30μgHSCA。借助于這種給藥途徑，如此小的用量降低了BF和/或AR劑引起有害副作用的可能性。例如，據(jù)假設(shè)臨床醫(yī)生向2.7cc骨中施用0.3ml60mg/mlREMICADE英夫利昔單抗，所得到的英夫利昔單抗在骨中的濃度為大約6mg/ml或者千分之六份。不希望局限于任何理論，如果英夫利昔單抗具有與其全身給藥時相同的半衰期的話(也就是大約1周)，那么英夫利昔單抗的濃度將可以保持大于大約10ppm持續(xù)大約9周。因此，如果再需要另一劑量的話，臨床醫(yī)生只需要在大約兩個月后施用第二劑量即可。因此，在部分實施方案中，所述BF和/或AR劑以小于大約1mg的劑量提供，例如最大為大約0.5mg，如小于大約0.5mg，如小于大約0.1mg，如小于大約0.01mg，如小于大約0.001mg。借助于這種途徑，劑量越小的話就降低了BF和/或AR劑引起有毒副作用的可能性。優(yōu)選以如此小的劑量提供的所述BF和/或AR劑為TNF拮抗劑，更優(yōu)選其為REMICADE英夫利昔單抗。在部分實施方案中，所述制劑以足以有效減少破骨細(xì)胞生成的用量提供。在部分實施方案中，所述制劑以足以有效保持目標(biāo)骨中的骨礦物質(zhì)密度的用量提供。在部分實施方案中，所述制劑以足以有效提高目標(biāo)骨中的骨礦物質(zhì)密度的用量提供。根據(jù)本發(fā)明一方面，將所述BF劑、AR劑和(一種或多種)其它(例如第三種)治療劑局部施用至骨中?？梢允┯貌恢挂环N其它治療劑。例如，可以有第四種、第五種和第六種治療劑。在部分實施方案中，將所述BF劑、AR劑和(一種或多種)其它治療劑同時施用。在其它實施方案中，首先施用BF劑。在部分實施方案中，在BF劑耗盡后施用AR劑。其它(另外的)治療劑實例包括但并不限于維生素和其它營養(yǎng)補(bǔ)充劑；激素；糖蛋白；纖連蛋白；肽和蛋白質(zhì)；碳水化合物(簡單和/或復(fù)雜的碳水化合物)；蛋白聚糖；寡核苷酸(正義和/或反義DNA和/或RNA)；脫鈣骨基質(zhì)；抗體(例如針對傳染原、腫瘤、藥物或激素的抗體)；基因治療試劑；以及抗癌劑。通常本發(fā)明的基質(zhì)還包括遺傳改變的細(xì)胞和/或其它細(xì)胞。如果需要的話，還可以將諸如止痛藥和麻醉藥的物質(zhì)與用于遞送并向骨中釋出的聚合物一起混合。在特別適合癌癥患者的部分實施方案中，局部施用抗癌劑。在特別適合骨折患者的部分實施方案中，局部施用抗生素以控制感染情況。在部分實施方案中，所述制劑包括不透射線劑，從而可以通過熒光檢查對注入材料進(jìn)行監(jiān)測。在部分實施方案中，所述制劑含有適宜的可生物配伍的溶劑例如鹽水。在部分實施方案中，所述溶劑選自美國專利6,277,969中公開的溶劑，在此將其說明書全部內(nèi)容引入作為參考。在部分實施方案中，所述溶劑優(yōu)選選自二甲亞砜(DMSO)和乙醇。比較有用的是，在注射之前臨床醫(yī)生先進(jìn)行診斷測試以確定目標(biāo)骨實際上是骨質(zhì)疏松還是骨質(zhì)減少。通常這可以通過DEXA(二元X-射線吸收計)分析完成。在部分實施方案中，采用遞送后監(jiān)測或追蹤以評價骨密度和骨生長情況。據(jù)信骨內(nèi)施用有效量的NO合成酶的高度特異性拮抗劑同樣有助于OP患者的治療。據(jù)信NO合成酶可以調(diào)節(jié)已知具有促炎活性的NO的生成。因此，根據(jù)本發(fā)明另一實施方案提供了一種治療OP的方法，所述方法包括向非偶合再吸收骨中骨內(nèi)施用有效量的含有NO合成酶的高度特異性拮抗劑的制劑。NO合成酶的高度特異性拮抗劑的實例有N-亞胺乙基-L-賴氨酸(L-NIL)、和NG-單甲基-L-精氨酸。在部分實施方案中，所述NO合成酶的高度特異性拮抗劑可以全身給藥。本發(fā)明還涉及向非偶合再吸收骨提供高度特異性的抗凋亡分子。這些分子起防止骨細(xì)胞凋亡的作用。優(yōu)選的化合物包括EPO、促紅細(xì)胞生成素模擬肽、EPO模擬體、IGF-I、IGF-II以及半胱天冬酶抑制劑。因此，根據(jù)本發(fā)明另一實施方案提供了一種治療OP的方法，所述方法包括向非偶合再吸收骨中骨內(nèi)施用有效量的含有高度特異性抗凋亡劑的制劑。此外，非甾類抗炎藥物(NSAIDs)也可被選擇作為其它的例如第二治療劑。在部分實施方案中，所述NSAID是同化類抗炎藥，例如選自TOLMETINTM(可由Ortho-MacNeil獲得)、SUPROLTM(可由Johnson&Johnson獲得)、以及噻洛芬酸(可由RousselLabs獲得)。優(yōu)選所述同化類NSAID以足以生成最初局部組織濃度為大約5μg/kg至大約500μg/kg的劑量施用。在部分實施方案中，所述NSAID是COX和LOX途徑的雙重抑制劑，且優(yōu)選為TEPOXALINTM(可由Johnson&Johnson獲得)。如上所述，局部治療骨質(zhì)疏松要求在高度血管化的骨組織中持續(xù)存在抗再吸收劑。因此，似乎向骨組織中緩慢、連續(xù)釋出抗再吸收劑可以保證持續(xù)存在抗再吸收劑。因此，在部分實施方案中提供了一種向骨中持續(xù)遞送治療劑的裝置，例如所述裝置含有a)用于內(nèi)含抗再吸收劑的腔室，b)與腔室流體連通的出口，c)內(nèi)含在腔室中的有效量的抗再吸收劑，以及d)從腔室中通過出口排出抗再吸收劑的工具。在部分實施方案中，所述裝置包括含有有效量的內(nèi)含在腔室中的抗再吸收劑的制劑(例如第一制劑)。下面參照圖7，提供了一種向骨中持續(xù)遞送治療劑的滲透泵植入物1。在該實施方案中，所述滲透泵植入物含有a)包括近端部分13、遠(yuǎn)端部分15和直通鉆孔17的管狀部件11，b)位于該管狀部件近端部分的半透膜21，c)管狀部件中提供的活塞25，用于限定近腔室27和遠(yuǎn)腔室29，d)位于近腔室的滲透引擎31，以及e)位于遠(yuǎn)腔室的治療藥物35，其中所述管狀部件具有適合與骨錨定的外表面，例如其表面具有扣緊工具19(例如螺紋型件)的外表面。在部分實施方案中，所述管狀部件具有其表面具有鉤的外表面。在部分實施方案中，所述外表面具有有效誘導(dǎo)骨生長的多孔性，例如多孔性的平均孔徑為大約20μm至大約500μm。圖7所示的裝置按照下面的原理工作。水滲入半透膜后被滲透引擎吸入。一旦接收水，滲透引擎所選用的材料即被潤濕膨脹。由于半透膜是固定的，活塞可以沿著軸向移動，因此由滲透引擎膨脹產(chǎn)生的力量作用于活塞使其向遠(yuǎn)端滑動。上述滑動反過來將藥物擠出遠(yuǎn)端的出口5。在部分實施方案中，所述裝置的設(shè)計特征來源于美國專利5,728,396(″Peery″)，在此將其說明書全部內(nèi)容引入作為參考。在部分實施方案中，圖7中提供的治療藥物是抗再吸收(AR)劑。在部分實施方案中，對所述裝置進(jìn)行特殊設(shè)計，使得其提供的AR劑量為預(yù)計治療水平的至少70％，同時持續(xù)至少大約六個月。在部分實施方案中，所提供的治療藥物是骨形成劑，例如生長因子(如BMP或FGF)。很多基于滲透引擎的遞送裝置的最大問題在于啟動時間。實際上，在治療藥物從裝置遠(yuǎn)端流出之前，滲透引擎就必須準(zhǔn)備妥當(dāng)。然而，由于Lane(同上)認(rèn)為在最初的骨生長過程中不需要存在抗再吸收劑，因此這種裝置在最初階段不需要提供AR劑。寧愿這種裝置在至少15天的領(lǐng)先時間之后遞送出AR劑，這樣仍然可以保證治療。由于骨是高度血管化的組織(在很多骨質(zhì)疏松患者中更是如此)，因此這種多血管狀態(tài)也會迅速消耗一定的局部施用的骨形成劑(BF劑)。例如，可以合理預(yù)期在局部給藥后的大約10-15天內(nèi)，BF劑濃度基本上被消耗完全。由于對于大多數(shù)BF劑而言，在骨中較長時間提供有效量的BF劑是比較有利的，因此似乎仍然需要一種能夠保證在無限期的時期內(nèi)連續(xù)存在BF劑的裝置。下面參照圖8，提供了一種向骨中持續(xù)釋出兩種治療劑的滲透泵植入物，所述滲透泵植入物含有a)具有近端部分63、遠(yuǎn)端部分65和直通鉆孔67的管狀部件61，b)位于該管狀部件近端部分的半透膜71，c)管狀部件中提供的遠(yuǎn)活塞75，用于限定中間腔室77和遠(yuǎn)腔室79，d)管狀部件中提供的近活塞81，用于限定中間腔室77和近腔室83，e)位于近腔室的滲透引擎05，f)位于遠(yuǎn)腔室的第一治療藥物91(例如骨形成劑)，以及g)位于中間腔室的第二治療藥物95(例如抗再吸收劑)。其中所述管狀部件具有適合與骨錨定的外表面，例如其表面具有扣緊工具97(例如螺紋型件(threadform))的外表面。在部分實施方案中，所述管狀部件具有其表面具有鉤的外表面。在部分實施方案中，所述外表面具有有效誘導(dǎo)骨生長的多孔性，例如多孔性的平均孔徑為大約20μm至大約500μm。除了依次遞送兩種治療藥物之外，圖8所示裝置工作的主要模式基本上類似于圖7所示的裝置。在部分實施方案中，所述管狀部件側(cè)壁的遠(yuǎn)端部分具有至少一個出孔(參見例如圖8、以及出孔99)，遠(yuǎn)活塞的大小使得其長度短于遠(yuǎn)端孔至側(cè)壁孔之間的距離。在使用中，遠(yuǎn)活塞在遠(yuǎn)側(cè)移動，將BF劑從每個遠(yuǎn)端孔和側(cè)壁孔擠出。最后，遠(yuǎn)活塞到達(dá)并定位在腔室的遠(yuǎn)端。然而，由于遠(yuǎn)活塞的長度為使得側(cè)壁孔不能被堵住，因此所述AR劑仍然可以從側(cè)壁孔中流出。因此，近活塞將AR劑擠出側(cè)壁孔。由于骨質(zhì)疏松的治療得益于依次、連續(xù)施用BF劑和AR劑，因此本實施方案是有利的，這是因為其可以實現(xiàn)依次、連續(xù)地施用BF劑和AR劑。因此，本發(fā)明另一方面提供了一種治療骨質(zhì)疏松的試劑盒，所述試劑盒含有a)骨錨，其中含有i)具有至少一個出孔的外表面，ii)具有至少一個入孔的遠(yuǎn)端部分，和iii)與入孔和出孔流體連通的直通鉆孔；b)含有有效量的骨形成劑的第一制劑，以及c)含有有效量的抗再吸收劑的第二制劑。盡管圖4所示的裝置可用于在至少6個月時間內(nèi)遞送抗再吸收劑，但是對于要求持久遞送AR劑而言，仍然需要將圖4所示裝置用另一種裝置替代。然而，據(jù)信替代圖4所示裝置可能會因為下述至少兩個原因而出現(xiàn)問題。首先，除去該裝置(例如通過反方向旋轉(zhuǎn)該螺紋型件)可能使裝置周圍的骨嚴(yán)重地被破壞。這種破壞可能導(dǎo)致當(dāng)?shù)诙b置最終被插入骨中時，骨與該第二裝置之間的擬合變松。其次，由于該裝置向骨中施用了骨形成劑和抗再吸收劑，因此所述螺紋型件可能被骨整合入骨中，導(dǎo)致很難除去。因此，需要一種能夠方便除去所述藥泵的裝置。例如，下面參照圖9，提供了一種向骨中持續(xù)遞送治療劑的藥物遞送植入物101，所述藥物遞送植入物含有a)具有外表面107、內(nèi)腔室108和出口109的滲透泵105，和b)具有受納滲透泵的凹槽113和與骨扣緊的工具115的載體111。所述藥物遞送植入物之所以有利，是因為其能間斷地將衰竭的滲透泵除去并予以替換，同時不傷害周圍的骨。在部分實施方案中，所述滲透泵含有a)包括近端部分123、遠(yuǎn)端部分125和直通鉆孔127的管狀部件(也就是管)121，b)位于該管狀部件近端部分的半透膜131，c)管狀部件中提供的活塞135，用于限定近腔室137和遠(yuǎn)腔室139，d)位于近腔室的滲透引擎141，以及e)位于遠(yuǎn)腔室的治療藥物143。在部分實施方案中，所述載體111含有含下述部分的管狀部件i)近端部分151，ii)遠(yuǎn)端部分153以及iii)用于限定內(nèi)表面159的直通鉆孔155，其中所述外表面上具有螺紋型件115，同時內(nèi)表面適合與滲透泵的外表面可松性銜接。在部分實施方案中，所述植入物含有與出口流體連通的直通鉆孔。在部分實施方案中，所述藥泵含有設(shè)置于直通鉆孔中的滲透引擎。在部分實施方案中，所述藥泵含有含有效量的骨形成劑和/或抗再吸收劑的制劑(例如第一制劑)。在部分實施方案中，所述藥泵含有圓柱狀外表面，所述載體具有直通鉆孔，同時所述圓柱狀外表面適合擬合在直通鉆孔中。在使用中，所述裝置被植入骨中后，第一滲透泵開動，向患者提供治療有效量的藥物。第一滲透泵衰竭后，將其除去并用最新的第二滲透泵替代。上述步驟可以無限期地持續(xù)下去。在脊柱領(lǐng)域，通常將出現(xiàn)問題的椎間盤除去后用融合籠(fusioncage)或運動盤(motiondisc)替代。在各情形中，植入物的優(yōu)勢之一在于恢復(fù)相鄰椎骨在盤退化期間損失的盤高度。然而，另外將作為修復(fù)盤或融合籠替代候選者的骨質(zhì)疏松患者可能不能接受這樣的手術(shù)，這是因為考慮到骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度可能會使臨近問題椎間盤的天然終板陷入植入物中，從而降低了盤空間的高度。因此，在本發(fā)明一方面，將本發(fā)明的裝置插入至與作為替代目標(biāo)的椎間盤相鄰的至少一個(優(yōu)選兩個)骨質(zhì)疏松的椎體中。因此，根據(jù)本發(fā)明提供了一種治療骨質(zhì)疏松患者的方法，所述方法包括a)提供具有脊柱功能單元的骨質(zhì)疏松患者，其中脊柱功能單元含有i)上椎體、ii)下椎體以及iii)位于兩者之間的椎間盤，b)向所述椎體的至少一個中插入適合遞送有效量的骨生長劑的裝置，c)除去至少一部分椎間盤得到盤空間，然后d)向所述盤空間中插入脊椎植入物。在部分實施方案中，在進(jìn)行盤替代手術(shù)之前將本發(fā)明裝置插入至鄰近的椎骨中。在部分實施方案中，所述插入本發(fā)明裝置是指在進(jìn)行盤替代手術(shù)前大約1至大約12個月將其插入至鄰近椎骨中，例如大約1至大約6個月，如大約3至大約6個月。在一實施方案中，所述裝置同時也適合遞送有效量的抗再吸收劑。在一實施方案中，所述裝置適合將一種或多種藥劑遞送至所述兩個椎體中。在部分實施方案中，所述植入物是融合籠。在其它實施方案中，其為運動盤。所述運動盤優(yōu)選選自墊盤(cushiondisc)和關(guān)節(jié)盤(articulatingdisc)。在部分實施方案中，所述關(guān)節(jié)盤含有a)第一修復(fù)椎骨終板，其含有i)適合與椎體搭配的外表面，和ii)含有適合支撐關(guān)節(jié)運動的第一關(guān)節(jié)表面的內(nèi)表面；以及b)第二修復(fù)椎骨終板，其含有i)適合與椎體搭配的外表面，和ii)含有適合支撐關(guān)節(jié)運動的第二關(guān)節(jié)表面的內(nèi)表面。在部分實施方案中，所述運動盤是兩片設(shè)計(其中該修復(fù)終板的關(guān)節(jié)表面適合形成關(guān)節(jié)界面)。在其它實施方案中，所述運動盤是進(jìn)一步包括片心的三片設(shè)計(其中片心的相對關(guān)節(jié)表面適合與修復(fù)終板的相應(yīng)關(guān)節(jié)表面形成兩個關(guān)節(jié)界面)。類似地，本發(fā)明的植入物可以在將其用假肢髖或膝替代之前植入骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)減少的髖或膝中。在部分實施方案中，衰竭的滲透泵可以通過含有磁鐵的裝置除去。在一實施方案(例如如圖10所示的實施方案)中，提供了一種同時具有模式設(shè)計和雙重藥物遞送能力的藥物遞送裝置。因此，其具有如在此之前的各圖中所示的優(yōu)勢，同時還具有其它優(yōu)勢。下面參照圖10，提供了一種向骨中持續(xù)遞送至少兩種治療藥物的滲透泵植入物171，所述滲透泵植入物含有a)具有近端部分175、遠(yuǎn)端部分177和直通鉆孔179的管狀部件173，b)位于管狀部件近端部分的半透膜181，c)管狀部件中提供的遠(yuǎn)活塞183，用于限定中間腔室185和遠(yuǎn)腔室187，d)管狀部件中提供的近活塞189，用于限定中間腔室和近腔室191，e)位于近腔室的滲透引擎193，以及f)位于遠(yuǎn)腔室的第一治療藥物195(優(yōu)選骨形成劑)，g)位于中間腔室的第二治療藥物197(優(yōu)選抗再吸收劑)。在部分實施方案中，所述載體含有含下述部分的管狀部件i)近端部分，ii)遠(yuǎn)端部分，和iii)用于限定外表面和內(nèi)表面的直通鉆孔，其中所述外表面上具有螺紋型件，同時內(nèi)表面適合與所述滲透泵的外表面可松式銜接。在其它實施方案中，所述制劑通過椎體終板遞送至骨中。在選擇模式藥物遞送裝置時，該系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保證能夠?qū)⑺幈梅奖愕夭迦胫凛d體中，同時還應(yīng)在使用中保持不動且可方便地除去。在部分實施方案(例如如圖12所示的實施方案)中，通過在藥泵鉆孔的內(nèi)環(huán)上提供橡膠環(huán)199而獲得上述特性。在藥泵必須進(jìn)行替換時，臨床醫(yī)生面臨著尋找該藥泵(藥泵近端位于皮膚表面以下數(shù)厘米)以及再次破壞覆蓋該藥泵的軟組織的問題。因此，在部分實施方案中，下面參照圖11，所述載體具有近端透肌管200，后者與其螺紋部分相連，同時與直通鉆孔流體連通。由于該管基本上沿路延伸入皮膚表面，因此目前臨床醫(yī)生可以相對容易地定位該裝置。此外，臨床醫(yī)生也不再需要再次破壞位于皮膚和目標(biāo)骨之間的軟組織。在部分實施方案中，該管用孔202直通鉆孔，從而為滲透泵的半透膜提供流體通道。下面參照圖11，在部分實施方案中，該可彎曲管的近端部分具有不透射線的標(biāo)記201(參見圖14)，從而使得其熒光檢查下鑒定更加方便。在其它實施方案中，將該不透射線的標(biāo)記用LEDs替代。對于部分患者而言，骨質(zhì)疏松可能并不是那么廣泛，使得基于螺紋型件的載體不能在骨中獲得充分的支持，從而導(dǎo)致植入物不穩(wěn)定。因此，在部分實施方案中，所述載體含有螺旋。因此，根據(jù)本發(fā)明提供了一種向骨中持續(xù)遞送治療劑的藥物遞送植入物，所述藥物遞送植入物含有a)具有外表面和出口的滲透泵，和b)用于限定內(nèi)部凹槽的基本上為螺旋狀的載體，其中在內(nèi)部凹槽受納所述滲透泵。參照圖12，為了方便向載體中插入藥泵以及減少可能被橡膠磨損的組織，所述藥泵的遠(yuǎn)端可以具有斜面的鼻207或者子彈狀鼻。類似地，所述載體也可以具有斜面的遠(yuǎn)端208。所述藥泵在分配藥物之后，應(yīng)當(dāng)從患者體內(nèi)除去并用新的藥泵替代。然而，由于該藥泵已經(jīng)被安全地定位在載體中，如果再除去的話則可能有一定麻煩。因此，在部分實施方案中，所述藥泵配有除去工具。在部分實施方案中，仍然參照圖12，所述除去工具含有在藥泵內(nèi)環(huán)上提供的螺紋209。在部分實施方案中，衰竭的滲透泵在其內(nèi)鉆孔上可以具有除去螺紋209(如圖12所示)，然后通過具有互補(bǔ)螺紋的裝置(未示出)除去。在除去過程中，臨床醫(yī)生沿著載體管向下插入螺絲起子，然后撕開藥泵的近端半透膜，從而獲得通往藥泵鉆孔的開口。該螺絲起子和下述螺紋擬合，該螺紋與位于藥泵內(nèi)表面上的螺紋搭配。接下來旋轉(zhuǎn)螺絲起子使藥泵與螺絲起子發(fā)生咬合。最終臨床醫(yī)生從患者身上移走螺絲起子及其上咬合的藥泵。在其它實施方案中，所述除去工具可以包括在管遠(yuǎn)端部分(模式髖)提供的凹槽。參照圖12和15，在部分實施方案中，所述藥泵具有位于近端的側(cè)面延伸背203，同時該載體具有突出部分205。這些特征一起構(gòu)成擋板以阻止藥泵不向載體中過分延伸。當(dāng)替代藥泵在載體中提供時，這對于確保藥泵相對載體的最終定位是很有利的。因此，在部分實施方案中，所述藥泵具有擋板。在部分實施方案中，所述擋板含有從藥泵近端部分外表面放射狀延伸出來的邊緣。當(dāng)將替代藥泵插入載體鉆孔中時，所述擋板將固定在環(huán)近端上形成的突出部件，從而保證在載體中固定不動。在部分實施方案中，所述滲透泵筒由鈦合金制成。在部分實施方案中，所述載體由鈦合金或碳纖維強(qiáng)化聚合物例如PEEK制成。優(yōu)選其由具有極其接近于松質(zhì)骨的硬挺度的材料支撐。優(yōu)選其由硬挺度(也就是彈性模量)為大約0.1至大約10GPa的材料制成。在部分實施方案中，將所述滲透泵遠(yuǎn)端部分的出口孔用非粘性材料例如TEFLON涂覆。據(jù)信TEFLON可以阻止骨從骨組織外側(cè)向出口孔向內(nèi)生長。在部分實施方案中，上述治療通過將藥物裝載包括下述部分的一種或多種中空的骨折固定裝置進(jìn)行遞送管狀骨螺釘、管狀方頭螺釘、和骨折固定板。這些裝置可以是金屬或非金屬的，也可以是可吸收或不可吸收的。如上所述，這些裝置還可以具有兩個隔室一個裝載骨形成劑，另一個裝載抗再吸收劑。在另一實施方案中，一個隔室裝載骨形成劑以及包含在可生物吸收的大球中的抗再吸收劑。該大球的溶出被調(diào)整為首先釋出骨形成劑，接著再釋出抗再吸收劑。在部分實施方案中，所述大球的結(jié)構(gòu)使得兩種藥物同時釋出。下面參照圖17a，提供了一種適合向骨中的骨折位置遞送骨形成劑和抗再吸收劑的插管方頭螺釘。本發(fā)明的方頭螺釘201含有a)含有鉆孔205和外表面207的管狀部分203，b)位于外表面近端部分211上的帶螺紋部分209，c)連接鉆孔和外表面的多個孔217，以及d)位于外表面遠(yuǎn)端部分215上的擋板213。與常規(guī)螺釘一樣，當(dāng)管狀部分的帶螺紋遠(yuǎn)端部分超出骨折位置時，擋板開始位于骨表面附近，螺釘就起關(guān)閉骨折的虎鉗作用。在一實施方案中，圖17a中的鉆孔205填滿多個含有骨形成劑(例如MP-52、BMP14)的第一大球、以及多個含有抗再吸收劑(例如英夫利昔單抗)的第二大球。MP-52詳細(xì)描述在PCT公開號WO93/16099(Neidhardt)中，在此將其全部內(nèi)容引入作為參考。所述大球設(shè)計為可以使得骨形成劑在大約第一個月內(nèi)釋出，而抗再吸收劑隨后釋出。在圖17b所示的實施方案中，所述鉆孔含有含骨形成劑(例如MP52)、和抗再吸收劑(例如英夫利昔單抗)的滲透藥泵231。所述藥泵設(shè)計為可以使得骨形成劑在大約第一個月內(nèi)釋出，而抗再吸收劑隨后釋出。盡管本發(fā)明的裝置非常適合用于治療骨質(zhì)疏松，但是這些裝置還可用于治療其它病理狀態(tài)，包括發(fā)生在骨中的癌性腫瘤。例如，通過簡單地將抗再吸收劑用抗癌藥替代，圖7所示的裝置可適合用于將抗癌藥局部遞送至骨中的腫瘤。如果癌癥同樣也引發(fā)了骨質(zhì)疏松的話，則圖8所示的雙重遞送裝置也是有用的。如果認(rèn)為患者可能得益于要求使用新裝置替代衰竭裝置的長期治療的話，則圖9所示的模式裝置也是有用的。在部分實施方案中，所述裝置的遠(yuǎn)端位于腫瘤位置或者該位置附近。在其它實施方案中，所述裝置的遠(yuǎn)端位于從前被腫瘤占據(jù)的區(qū)域或者該區(qū)域(即體積)附近。本發(fā)明人認(rèn)為，相對于治療而言，OP可以更有效地進(jìn)行預(yù)防?？紤]到昂貴的成本以及OP相關(guān)綜合癥的死亡率，預(yù)防更可能是最具有成本效率的途徑。非常希望在骨骼成熟之前獲得盡可能地高的峰骨密度。對于高?；颊叨?，在絕經(jīng)后注射雌激素可以實現(xiàn)上述目的。這些危險因素包括身材矮小、長期久坐的生活方式、具有長期缺鈣史的絕經(jīng)后白種婦女。其它的因素包括遺傳因素、酒精中毒、以及甲狀旁腺病。實施例實施例I本非限制性預(yù)示實施例描述了如何向非偶合再吸收骨中骨內(nèi)施用含有骨形成劑的第一制劑以及含有HSCA(一種抗再吸收劑)的第二制劑。首先，臨床醫(yī)生采用診斷測試檢查患者的骨是否是骨質(zhì)疏松。接下來，臨床醫(yī)生向與椎體背向區(qū)域提供局部麻醉藥(例如5ml利多卡因)以減少皮下疼痛。接下來，臨床醫(yī)生使用其中具有探針的相對較大的(例如18-19規(guī))大針刺穿OP骨背向的患者皮膚，使大針穿過皮下脂肪和背部骶腰韌帶和肌肉到達(dá)梗節(jié)的外部邊緣，最終刺穿非偶合再吸收骨的皮質(zhì)壁。接下來，除去大針上的探針。接下來，臨床醫(yī)生獲得圖9所示的藥物遞送裝置，其中具有較小外表面的滲透藥泵適合擬合在更大的載體鉆孔中。藥泵的外表面直徑為大約4mm。所述藥泵的筒中含有本發(fā)明的第一和第二制劑。第一制劑含有有效量的bFGF(堿性成纖維細(xì)胞生長因子)，而第二制劑含有REMICADE英夫利昔單抗，且英夫利昔單抗?jié)舛葹榇蠹s0.4mg/ml至大約4mg/ml。接下來，臨床醫(yī)生將裝置沿插管同軸推進(jìn)，并旋入骨的皮質(zhì)壁中。水開始進(jìn)入裝置的半透膜中，最終導(dǎo)致首先向OP骨中排出第一制劑，接著再是第二制劑。實施例II本非限制性預(yù)示實施例描述了如何向非偶合再吸收骨中骨內(nèi)施用含有HSCA(一種抗再吸收劑)和鹽水的制劑。首先，臨床醫(yī)生采用診斷測試檢查患者體內(nèi)的骨是否具有高水平的特定促炎細(xì)胞因子。接下來，臨床醫(yī)生向與椎體背向的區(qū)域提供局部麻醉藥(例如5ml利多卡因)以減少皮下疼痛。接下來，臨床醫(yī)生使用其中具有探針的相對較大的(例如18-19規(guī))大針刺穿骨背向的患者皮膚，使大針穿過皮下脂肪和背部骶腰韌帶和肌肉到達(dá)骨的外部邊緣，最終刺穿非偶合再吸收骨的皮質(zhì)壁。接下來，除去大針上的探針。接下來，臨床醫(yī)生獲得具有適合擬合在更大規(guī)注射針中的較小規(guī)注射針的注射器。該針通常為22或24規(guī)針。所述注射器筒中含有本發(fā)明的制劑。所述制劑含有REMICADE英夫利昔單抗，且英夫利昔單抗?jié)舛葹榇蠹s0.4mg/ml至大約4mg/ml。接下來，臨床醫(yī)生將小針沿大針同軸推進(jìn)，經(jīng)過大針遠(yuǎn)端和骨的皮質(zhì)壁。然后進(jìn)一步將小針推進(jìn)至網(wǎng)狀骨質(zhì)部分的中心。最后，臨床醫(yī)生按下該注射器柱塞，從而向OP骨中注入大約0.1-1ml制劑。實施例III除了該制劑含有含共聚物-聚-DL-丙交酯-共-乙交酯(PLG)的藥庫類型的持續(xù)釋出裝置外，本非限制性預(yù)示實施例基本上與實施例II類似。所述制劑含有英夫利昔單抗作為拮抗劑，且英夫利昔單抗?jié)舛葹榇蠹s30mg/ml至大約60mg/ml。實施例IV本非限制性預(yù)示實施例描述了如何向非偶合再吸收骨中骨內(nèi)施用含有骨形成劑(BFA)和抗再吸收劑(ARA)的制劑。首先，臨床醫(yī)生采用診斷測試檢查患者體內(nèi)的骨是否具有高水平的特定促炎細(xì)胞因子。接下來，臨床醫(yī)生向與椎體背向的區(qū)域提供局部麻醉藥(例如5ml利多卡因)以減少皮下疼痛。接下來，臨床醫(yī)生使用其中具有探針的相對較大的(例如18-19規(guī))大針刺穿骨背向的患者皮膚，使大針穿過皮下脂肪和背部骶腰韌帶和肌肉到達(dá)骨的外部邊緣，最終刺穿非偶合再吸收骨的皮質(zhì)壁。接下來，將探針和大針前推大約7mm，然后除去從而在骨中留下管狀凹槽。接下來，參照圖16A，通過將螺紋型件旋入管狀凹槽中，將具有內(nèi)直通鉆孔和多個出口孔的帶螺紋載體插入凹槽中，參照圖16B，將插管插入直通鉆孔中。參照圖16C，使可流動的微粒骨形成劑(BFA)例如羥磷灰石流入插管的近端。BFA通過出口孔排出，然后進(jìn)入骨質(zhì)疏松骨中。參照圖16D，除去插管。參照圖16E，將滲透藥泵貼身地置于載體的直通鉆孔中。所述藥泵含有位于遠(yuǎn)端的含有第二骨形成劑(例如BMP或FGF)的第一制劑和位于近端的含有抗再吸收劑(ARA)例如REMICADE英夫利昔單抗的第二制劑，其中英夫利昔單抗?jié)舛葹榇蠹s0.4mg/ml至大約4mg/ml。隨著水滲透入滲透泵的半透膜中，引起滲透引擎膨脹，將各制劑擠壓到遠(yuǎn)端。第一骨形成劑通過三個遠(yuǎn)端的孔排出。當(dāng)遠(yuǎn)活塞到達(dá)直通鉆孔遠(yuǎn)端并阻塞中心出口孔時，ARA通過剩下的兩個側(cè)孔從直通鉆孔排出。盡管已經(jīng)參照優(yōu)選實施方案對本發(fā)明進(jìn)行了具體演示和描述，但是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，只要不偏離如附錄權(quán)利要求書中包含的本發(fā)明范圍，可以對其進(jìn)行各種形式上和細(xì)節(jié)方面的變化。權(quán)利要求1.一種治療性處理患者中的非偶合再吸收骨的方法，所述方法包括下述步驟a)向骨中局部施用有效量的含有骨形成劑的第一制劑，以及b)向骨中局部施用有效量的含有抗再吸收劑的第二制劑。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述骨是完整的。3.權(quán)利要求2的方法，其中所述含有骨形成劑的第一制劑的量足以有效提高骨密度。4.權(quán)利要求3的方法，其中所述患者是絕經(jīng)后患者。5.權(quán)利要求4的方法，其中所述骨是椎體。6.權(quán)利要求5的方法，其中所述抗再吸收劑是抑制TNF-α的高度特異性細(xì)胞因子拮抗劑。7.權(quán)利要求5的方法，其中所述抗再吸收劑是雌激素。8.權(quán)利要求5的方法，其中所述骨是椎體，且與已骨折椎體鄰近。9.權(quán)利要求1的方法，其中所述骨是骨質(zhì)疏松的。10.權(quán)利要求1的方法，其中所述骨是髖骨。11.一種治療骨質(zhì)疏松骨的試劑盒，所述試劑盒含有a)含有骨傳導(dǎo)性材料的第一制劑，b)含有有效量的抗再吸收劑的第二制劑，和c)適合向骨中遞送第二制劑的持續(xù)釋出裝置。12.權(quán)利要求11的試劑盒，其中所述骨傳導(dǎo)性材料含有鈣和磷。13.權(quán)利要求11的試劑盒，其中所述骨傳導(dǎo)性材料含有羥磷灰石。14.權(quán)利要求11的試劑盒，其中所述骨傳導(dǎo)性材料含有膠原。15.權(quán)利要求11的試劑盒，其中所述骨傳導(dǎo)性材料為能夠在體內(nèi)變定以為骨質(zhì)疏松骨提供治療后的機(jī)械支撐作用的可變定糊劑形式。16.權(quán)利要求11的試劑盒，其中所述第二制劑含有高度特異性細(xì)胞因子拮抗劑。17.權(quán)利要求11的試劑盒，其中所述持續(xù)釋出裝置含有藥泵。18.權(quán)利要求11的試劑盒，其中所述持續(xù)釋出裝置含有可生物再吸收材料。19.權(quán)利要求11的試劑盒，所述試劑盒進(jìn)一步含有d)有效量的生長因子。20.權(quán)利要求11的試劑盒，其中所述持續(xù)釋出裝置含有微球。21.一種治療患者骨質(zhì)疏松的方法，所述方法包括向非偶合再吸收骨局部施用有效量的含有有效量的高度特異性細(xì)胞因子拮抗劑的制劑。22.權(quán)利要求21的方法，其中所述骨是完整的。23.權(quán)利要求22的方法，其中所述量足以有效提高骨礦物質(zhì)密度。24.權(quán)利要求23的方法，其中所述患者是絕經(jīng)后患者。25.權(quán)利要求24的方法，其中所述骨是椎體。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述高度特異性細(xì)胞因子拮抗劑抑制TNF-α。27.權(quán)利要求25的方法，其中所述高度特異性細(xì)胞因子拮抗劑抑制至少一種白介素。28.權(quán)利要求25的方法，其中所述骨是椎體，且與已骨折椎體鄰近。29.權(quán)利要求21的方法，其中所述骨是骨質(zhì)疏松的。30.權(quán)利要求21的方法，其中所述骨是髖骨。31.一種向骨中持續(xù)遞送治療劑的滲透泵植入物，所述滲透泵植入物含有a)具有近端部分、遠(yuǎn)端部分和直通鉆孔的管狀部件，b)位于該管狀部件近端部分的半透膜，c)管狀部件中提供的活塞，用于限定近腔室和遠(yuǎn)腔室，d)位于近腔室的滲透引擎，以及e)位于遠(yuǎn)腔室的治療藥物，其中所述管狀部件具有適合與骨錨定的外表面。32.權(quán)利要求31的滲透泵植入物，其中所述外表面上具有螺紋型件。33.權(quán)利要求31的滲透泵植入物，其中所述外表面上具有鉤。34.權(quán)利要求31的滲透泵植入物，其中所述外表面具有有效誘導(dǎo)骨向內(nèi)生長的多孔性。35.權(quán)利要求31的滲透泵植入物，其中所述外表面多孔性的平均孔徑為20μm至500μm。36.權(quán)利要求31的滲透泵植入物，其中所述治療藥物是骨形成劑。37.權(quán)利要求31的滲透泵植入物，其中所述外表面適合形成方頭螺釘。38.權(quán)利要求31的滲透泵植入物，其中所述治療藥物是生長因子。39.權(quán)利要求31的滲透泵植入物，其中所述治療藥物是抗生素。40.權(quán)利要求31的滲透泵植入物，其中所述治療藥物是抗再吸收劑。41.一種向骨中持續(xù)遞送兩種治療劑的滲透泵植入物，所述滲透泵植入物含有a)具有近端部分、遠(yuǎn)端部分和直通鉆孔的管狀部件，b)位于管狀部件近端部分的半透膜，c)管狀部件中提供的遠(yuǎn)活塞，用于限定中間腔室和遠(yuǎn)腔室，d)管狀部件中提供的近活塞，用于限定中間腔室和近腔室，e)位于近腔室的滲透引擎，f)位于遠(yuǎn)腔室的第一治療藥物，以及g)位于中間腔室的第二治療藥物。42.權(quán)利要求41的滲透泵植入物，其中所述管狀部件具有適合與骨錨定的外表面。43.權(quán)利要求41的滲透泵植入物，其中所述外表面上具有螺紋型件。44.權(quán)利要求41的滲透泵植入物，其中所述外表面具有有效誘導(dǎo)骨向內(nèi)生長的多孔性。45.權(quán)利要求41的滲透泵植入物，其中所述第一治療藥物是骨形成劑。46.權(quán)利要求45的滲透泵植入物，其中所述骨形成劑是生長因子。47.權(quán)利要求45的滲透泵植入物，其中所述骨形成劑是BMP。48.權(quán)利要求45的滲透泵植入物，其中所述骨形成劑是FGF。49.權(quán)利要求45的滲透泵植入物，其中所述第二治療藥物是抗再吸收劑。50.一種向骨中持續(xù)遞送治療劑的裝置，所述裝置含有a)用于內(nèi)含抗再吸收劑的腔室，b)與腔室流體連通的出口，c)內(nèi)含在腔室中的有效量的抗再吸收劑，以及d)從腔室中通過出口排出抗再吸收劑的工具。51.一種治療骨質(zhì)疏松骨的試劑盒，所述試劑盒含有a)含有有效量的骨形成劑的第一制劑，b)適合向骨中遞送第一制劑的第一持續(xù)釋出裝置，c)含有有效量的抗再吸收劑的第二制劑，和d)適合向骨中遞送第二制劑的第二持續(xù)釋出裝置。52.權(quán)利要求51的試劑盒，其中所述骨形成劑是同化激素類藥。53.權(quán)利要求51的試劑盒，其中所述骨形成劑是生長因子。54.權(quán)利要求51的試劑盒，其中所述骨形成劑是BMP。55.權(quán)利要求51的試劑盒，其中所述骨形成劑是抗生素。56.權(quán)利要求51的試劑盒，其中所述第二制劑含有高度特異性細(xì)胞因子拮抗劑。57.權(quán)利要求51的試劑盒，其中所述第二持續(xù)釋出裝置含有藥泵。58.權(quán)利要求51的試劑盒，其中所述第二持續(xù)釋出裝置含有可生物再吸收材料。59.權(quán)利要求11的試劑盒，所述試劑盒進(jìn)一步含有d)有效量的生長因子。60.一種治療骨質(zhì)疏松患者的方法，所述方法包括a)提供具有脊柱功能單元的骨質(zhì)疏松患者，其中脊柱功能單元含有i)上椎體、ii)下椎體以及iii)位于兩者之間的椎間盤，b)向所述椎體的至少一個中插入適合遞送有效量的骨生長劑的裝置，c)除去至少一部分椎間盤得到盤空間，然后d)向所述盤空間中插入脊椎植入物。61.一種治療骨質(zhì)疏松的試劑盒，所述試劑盒含有a)有效量的骨形成劑，和b)有效量的高度特異性細(xì)胞因子拮抗劑。62.權(quán)利要求61的試劑盒，其中所述骨形成劑是同化激素類藥。63.權(quán)利要求61的試劑盒，其中所述骨形成劑含有鈣和磷。64.權(quán)利要求61的試劑盒，其中所述骨形成劑含有原位形成礦化膠原復(fù)合物的可注射前體流體。65.權(quán)利要求61的試劑盒，其中所述骨形成劑含有膠原。66.權(quán)利要求61的試劑盒，其中所述骨形成劑是微粒形式。67.權(quán)利要求61的試劑盒，其中所述骨形成劑是生長因子。68.權(quán)利要求61的試劑盒，其中所述骨形成劑是BMP。69.權(quán)利要求61的試劑盒，其中所述骨形成劑是FGF。70.一種治療性處理患者非偶合再吸收骨的方法，所述方法包括向骨中局部施用有效量的含有抗再吸收劑的制劑，其中所述骨是非腫瘤性骨。71.一種向骨中持續(xù)遞送治療劑的藥物遞送植入物，所述藥物遞送植入物含有a)含有外表面和出口的藥泵，和b)含有受納該藥泵的凹槽和與骨固定工具的載體。72.權(quán)利要求71的藥物遞送植入物，其中所述藥泵進(jìn)一步含有含直通鉆孔的可彎曲管狀部件，其中所述直通鉆孔與出口流體連通。73.權(quán)利要求72的藥物遞送植入物，其中所述藥泵含有設(shè)置在直通鉆孔中的滲透引擎。74.權(quán)利要求71的藥物遞送植入物，其中所述藥泵含有含有效量的骨形成劑的第一制劑。75.權(quán)利要求71的藥物遞送植入物，其中所述藥泵含有含有效量的抗再吸收劑的第一制劑。76.權(quán)利要求71的藥物遞送植入物，其中所述載體含有不透射線的材料。77.權(quán)利要求71的藥物遞送植入物，其中所述載體由彈性模量為大約0.1至大約10GPa的材料制成。78.權(quán)利要求71的藥物遞送植入物，其中所述載體具有上面具有螺紋型件的外表面。79.權(quán)利要求71的藥物遞送植入物，其中所述藥泵具有圓柱狀外表面，所述載體含有直通鉆孔，所述圓柱狀外表面適合擬合在直通鉆孔中。80.一種治療骨質(zhì)疏松的試劑盒，所述試劑盒含有a)骨錨，其中含有i)具有至少一個出孔的外表面，ii)具有至少一個入孔的遠(yuǎn)端部分，和iii)與入孔和出孔流體連通的直通鉆孔；b)含有有效量的骨形成劑的第一制劑，以及c)含有有效量的抗再吸收劑的第二制劑。81.權(quán)利要求80的試劑盒，其中所述骨形成劑是同化激素類藥。82.權(quán)利要求80的試劑盒，其中所述骨形成劑含有鈣和磷。83.權(quán)利要求80的試劑盒，其中所述骨形成劑含有羥磷灰石。84.權(quán)利要求80的試劑盒，其中所述骨形成劑含有膠原。85.權(quán)利要求80的試劑盒，其中所述骨形成劑是微粒形式。86.權(quán)利要求80的試劑盒，其中所述骨形成劑是生長因子。87.權(quán)利要求80的試劑盒，其中所述骨形成劑是BMP。88.權(quán)利要求80的試劑盒，其中所述骨形成劑是FGF。89.一種治療性處理患者非偶合再吸收骨的方法，所述方法包括下述步驟a)向骨中局部施用有效量的含有骨形成劑的第一制劑，和b)向骨中全身性施用有效量的含有抗再吸收劑的第二制劑。全文摘要本發(fā)明涉及局部施用骨形成劑和至少一種抗再吸收劑治療骨質(zhì)疏松以及相關(guān)疾病。文檔編號A61K39/395GK1905921SQ200480040993公開日2007年1月31日申請日期2004年11月23日優(yōu)先權(quán)日2003年11月26日發(fā)明者T·M·迪莫羅,M·阿塔維亞,H·塞爾漢,M·格雷西,M·斯利夫卡,T·G·費羅,V·N·舍諾伊,A·D·庫克,S·布魯?shù)聽柹暾埲?德普伊斯派爾公司