專利名稱：苯甲酰胺腈衍生物的制作方法
半胱氨酸蛋白酶被視為末端蛋白質(zhì)降解的溶酶體介體。但是，幾個(gè)新發(fā)現(xiàn)的此酶類的成員是具有受限制的組織表達(dá)的可調(diào)型蛋白酶，其暗示在細(xì)胞生理中的專門(mén)的作用，并且因此可以特異性地靶向這些活性，而不干涉一般的溶酶體蛋白質(zhì)降解。開(kāi)發(fā)特異性的半胱氨酸蛋白酶抑制劑有希望提供一種改進(jìn)免疫性，骨質(zhì)疏松癥，神經(jīng)變性，慢性炎癥，癌癥和瘧疾的新的藥物[Brmme，Drug News Perspect 1273-82(1999)；Chapman等，Annu.Rev.Phys.5963-88(1997)]。
半胱氨酸蛋白酶可分成兩個(gè)超家族涉及白細(xì)胞介素1β轉(zhuǎn)化酶(ICE)的酶的家族，和半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族。目前，至少有12種其序列已被獲得的木瓜蛋白酶家族的人蛋白酶(組織蛋白酶B，L，H，S，O，K，C，W，F(xiàn)，V(L2)，Z(X)和博來(lái)霉素水解酶)。組織蛋白酶K首先被發(fā)現(xiàn)為顯著地存在于兔破骨細(xì)胞中的cDNA并且被稱為OC-2[Tezuka等，J.Biol.Chem.2691106-1109(1994)]。最近的研究表明組織蛋白酶K是迄今描述的最強(qiáng)的哺乳動(dòng)物彈性蛋白酶。組織蛋白酶K，以及組織蛋白酶S和L，也是強(qiáng)的膠原蛋白酶和明膠酶。在特定的情況下，巨噬細(xì)胞顯得能將內(nèi)體和/或溶酶體區(qū)室活性蛋白酶固定到細(xì)胞表面。在這種情況下，細(xì)胞表面/基質(zhì)介面成為從中排除了內(nèi)源性的抑制劑的區(qū)室并且可被視為溶酶體的生理延伸。此類生理過(guò)程是破骨細(xì)胞，一種骨巨噬細(xì)胞，的天然特征并且還可以被炎癥過(guò)程中的其它巨噬細(xì)胞或者細(xì)胞所利用。組織蛋白酶K在破骨細(xì)胞中的豐度提示組織蛋白酶K在骨吸收中起著重要的作用。研究表明組織蛋白酶K是破骨細(xì)胞中主要的半胱氨酸蛋白酶并且是在人破骨細(xì)胞中特異性地表達(dá)。已經(jīng)報(bào)道了半胱氨酸蛋白酶活性抑制和骨吸收之間的相關(guān)性[Lerner等，J.Bone Min.Res.7433(1992)；Everts等，J.Cell.Physiol.150221(1992)]。已經(jīng)在RA患者的滑膜成纖維細(xì)胞和小鼠過(guò)度生長(zhǎng)的軟骨細(xì)胞中檢測(cè)了組織蛋白酶K[Hummel等，J.Rheumatol.251887-1894(1998)]。結(jié)果都表明組織蛋白酶K在軟骨侵蝕中的直接作用。Libby等[J.Clin.invest.102576-583(1998)]Hei/26.5.2004報(bào)道正常動(dòng)脈含有極少的或者不含有組織蛋白酶K或者S，而動(dòng)脈粥樣化中的巨噬細(xì)胞卻含有豐富的免疫反應(yīng)性的組織蛋白酶K和S。較之于非-動(dòng)脈粥樣硬化的動(dòng)脈，與人動(dòng)脈粥樣化相關(guān)的組織抽提物的大部分的彈性蛋白裂解(elastolytic)活性可以被E64，一種非選擇性的半胱氨酸蛋白酶抑制劑所抑制。
腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的特征在于腫瘤侵襲到相鄰的組織以及癌癥細(xì)胞脫離原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移細(xì)胞浸潤(rùn)入器官。這些過(guò)程與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)的降解相關(guān)并且因此需要蛋白酶水解活性。已經(jīng)在原發(fā)性乳腺腫瘤，以及乳腺腫瘤-衍生的骨轉(zhuǎn)移[Littlewood-Evans等，Cancer Res.575386-5390(1997)]和前列腺癌[Brubaker等，Journal of Bone and Mineral Research 18222-230]中鑒定了組織蛋白酶K。
已經(jīng)鑒定了不同種類的化合物，例如醛類化合物，α-酮基羰基化合物，鹵代甲基酮類化合物，二偶氮甲基酮類化合物，(酰氧基)甲基酮類化合物，酮基甲基锍鹽，環(huán)氧琥珀?；衔?，乙烯基砜類化合物，氨基酮類化合物，和酰肼類化合物作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑[Schirmeister等，Chem.Rev.97，133-171(1997)；Veber等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA9414249-14254(1997))。這些化合物的缺點(diǎn)包括缺乏選擇性，不良的溶解度，快速的血漿清除和細(xì)胞毒性。因此，需要新的抑制劑，用于治療由病理學(xué)水平的蛋白酶，特別是半胱氨酸蛋白酶，包括組織蛋白酶，特別是組織蛋白酶K引起的疾病。
本發(fā)明涉及新的苯甲酰胺腈衍生物，它們的制備和作為藥物的應(yīng)用。特別是，本發(fā)明涉及式(I)的新腈類化合物及其藥用鹽，溶劑化物或前藥， 其中m為1-3；
n為1或2；A為-(CRaRb2)p-；-O-(CRaRb2)s-，-NRc-(CRaRb2)t-；或-CH＝CH-；其中p和s各自單獨(dú)地為0-3，t為1-3，Ra，Rb和Rc各自獨(dú)立地為氫或烷基；R1是鹵素；烷基；鏈烯基；烷氧基；羥基；氨基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；-S(O)q-Rd；-NRdS(O)q-Re；或-S(O)q-NRdRe，其中q為0-2，Rd是氫，烷基或任選取代的苯基，Re是氫，烷基或吡啶基甲基；R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地是氫或烷基；和R6是氫，烷基，任選取代的芐基，噻吩基甲基，吡啶基甲基，環(huán)烷基，或-(CRfRg)rS(O)q-Rh，其中Rf，Rg和Rh各自獨(dú)立地是氫或烷基和n是0-2；條件是當(dāng)R1是鹵素或任選取代的苯基時(shí)，R6是任選取代的芐基，噻吩基甲基，吡啶基甲基，或-(CRfRg)rS(O)q-Rh。
本發(fā)明的化合物具有對(duì)半胱氨酸蛋白酶，更具體地對(duì)木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶，甚至更具體地對(duì)組織蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，最具體地對(duì)組織蛋白酶K的抑制活性。令人驚異地發(fā)現(xiàn)，這種對(duì)組織蛋白酶K的抑制作用相對(duì)于其它組織蛋白酶是選擇性的。盡管通式(I)的化合物很有效地抑制組織蛋白酶K，但是抑制其它蛋白酶抑制劑，例如組織蛋白酶S，組織蛋白酶L和組織蛋白酶B要弱得多。因此，通式(I)的新的化合物用于特異性地抑制組織蛋白酶K。因此，它們用于那些與半胱氨酸蛋白酶相關(guān)的疾病，例如骨質(zhì)疏松癥，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，腫瘤轉(zhuǎn)移，腎小球腎炎，動(dòng)脈粥樣硬化，心肌梗塞，心絞痛，不穩(wěn)定性心絞痛，中風(fēng)，斑破裂(plaque rupture)，瞬時(shí)性局部缺血發(fā)作，一時(shí)性黑朦，外周動(dòng)脈阻塞性疾病，血管成形術(shù)和斯滕特印模放置后的再狹窄，腹主動(dòng)脈瘤形成，炎癥，自身免疫性疾病，瘧疾，眼底組織細(xì)胞病變和呼吸疾病。因此，本發(fā)明涉及預(yù)防性和/或治療性治療那些與半胱氨酸蛋白酶相關(guān)的疾病，例如骨質(zhì)疏松癥，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，腫瘤轉(zhuǎn)移，腎小球腎炎，動(dòng)脈粥樣硬化，心肌梗塞，心絞痛，不穩(wěn)定性心絞痛，中風(fēng)，斑破裂(plaque rupture)，瞬時(shí)性局部缺血發(fā)作，一時(shí)性黑朦，外周動(dòng)脈阻塞性疾病，血管成形術(shù)和斯滕特印模放置后的再狹窄，腹主動(dòng)脈瘤形成，炎癥，自身免疫性疾病，瘧疾，眼底組織細(xì)胞病變和呼吸疾病的方法，該方法包括對(duì)人或動(dòng)物給藥一種式(I)的化合物。本發(fā)明也涉及含有式(I)的化合物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。而且，本發(fā)明涉及這些化合物制備治療那些與半胱氨酸蛋白酶相關(guān)的疾病的藥物的用途。本發(fā)明還涉及制備式(I)的化合物的方法。
除非另外指明，用以下定義說(shuō)明和定義用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語(yǔ)的含義和范圍。
在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)″低級(jí)″用于指由1-7個(gè)，優(yōu)選地1-4個(gè)碳原子組成的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)″烷基″指1-8個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的一價(jià)飽和脂族烴基。
術(shù)語(yǔ)″低級(jí)-烷基″指1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選地1-4個(gè)碳原子的支鏈或者直鏈一價(jià)烷基。此術(shù)語(yǔ)進(jìn)一步地例舉為諸如是甲基，乙基，正丙基，異丙基，n-丁基，s-丁基，t-丁基以及類似基團(tuán)的基團(tuán)。
“亞烷基”是指1-6個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴基或3-6個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基，例如，亞甲基，亞乙基，2，2-二甲基亞乙基，亞丙基，2-甲基亞丙基，亞丁基，亞戊基等。
術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基″是指由單環(huán)或雙環(huán)組成的一價(jià)飽和碳環(huán)基團(tuán)。環(huán)烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，其中每個(gè)取代基獨(dú)立地是羥基，烷基，烷氧基，鹵素，鹵代烷基，氨基，一烷基氨基或二烷基氨基，除非另外特別指明。環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等，包括其部分不飽和的衍生物，如環(huán)己烯基，環(huán)戊烯基等。
“環(huán)烷基烷基”是指式-R′-R″的基團(tuán)，其中R′是亞烷基和R″是此處定義的環(huán)烷基。
″烷基氨基″或″一烷基氨基″是指基團(tuán)-NHR，其中R表示本文定義的烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基。代表性的實(shí)例包括但不限于甲基氨基，乙基氨基，異丙基氨基，環(huán)己基氨基等。
″二烷基氨基″是指基團(tuán)-NRR′，其中R和R′獨(dú)立地表示本文定義的烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基。代表性的實(shí)例包括但不限于二甲基氨基，甲基乙基氨基，二(1-甲基乙基)氨基，(環(huán)己基)(甲基)氨基，(環(huán)己基)(乙基)氨基，(環(huán)己基)(丙基)氨基，(環(huán)己基-甲基)(甲基)氨基，(環(huán)己基甲基)(乙基)氨基等。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氟，氯和溴。
″鹵代烷基″是指被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素原子取代的烷基，例如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等。
″雜烷基″是指其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子被取代基所替換的如本文所定義的烷基，所述取代基獨(dú)立地選自由-ORa，-NRbRc，和-S(O)nRd(其中n是0-2的整數(shù))組成的組，條件是雜烷基的連接點(diǎn)是通過(guò)碳原子，其中Ra是氫，?；?，烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基烷基；Rb和Rc彼此獨(dú)立地為氫，?；?，烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基烷基；當(dāng)n是0時(shí)，Rd是氫，烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基烷基，和當(dāng)n是1或2時(shí)，Rd是烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，氨基，?；被?，一烷基氨基，或二烷基氨基。代表性的實(shí)例包括但不限于2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-羥基-1-羥基甲基乙基，2，3-二羥基丙基，1-羥基甲基乙基，3-羥基丁基，2，3-二羥基丁基，2-羥基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲磺?；一?，氨基磺?；谆?，氨基磺酰基乙基，氨基磺?；?，甲基氨基-磺?；谆?，甲基氨基磺?；一?，甲基氨基磺?；取?br> ″雜芳基″是指5-12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其具有至少一個(gè)芳環(huán)，該芳環(huán)含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N，O或S的雜原子，其余環(huán)原子是C，條件是雜芳基的連接點(diǎn)是在芳環(huán)上。雜芳環(huán)任選地獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基所取代，所述取代基選自烷基，鹵代烷基，羥基烷基，雜烷基，酰基，亞烷基-C(O)-XR(其中X是鍵，O或NR′(其中R′是氫或低級(jí)烷基)和R是氫，烷基，鏈烯基，羥基，烷氧基，氨基，一烷基氨基或二烷基氨基)?；被被?，一烷基氨基，二烷基氨基，NR′C(O)OR″(其中R′是氫或烷基和R″是烷基或鏈烯基)，烷硫基，烷基亞磺?；榛酋；?SO2NR′R″(其中R′和R″各自獨(dú)立地為氫，烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基)，NRSO2R′(其中R是氫或低級(jí)烷基，和R′是烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，氨基，一烷基-氨基或二烷基氨基)，烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧基羰基，氨基甲?；?，羥基，鹵素，硝基，氰基，氰基烷基，巰基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，芐氧基，雜環(huán)基烷氧基或任選取代的苯基。雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于任選取代的咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡嗪基，噻吩基，苯并噻吩基，苯硫基，呋喃基，吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并硫代吡喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并吡喃基，吲哚基，異吲哚基，三唑基，三嗪基，喹喔啉基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，1，5二氮雜萘基，蝶啶基，咔唑基，氮雜環(huán)庚烯基(azepinyl)，二氮雜環(huán)庚烯基，吖啶基，thazinanyl等，包括其部分氫化的衍生物。
可以交換使用的″雜芳基烷基″和″雜芳烷基″是指基團(tuán)-RaRb，其中Ra是亞烷基和Rb是如上定義的雜芳基；例如噻吩基甲基，吡啶基甲基，咪唑基乙基，吡唑基丙基等是雜芳基烷基的實(shí)例。
″雜環(huán)基″是指3-8個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和非芳族環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子是選自N，N(O)，O或S(O)n(其中n是0-2的整數(shù))的雜原子，其余環(huán)原子是C。雜環(huán)基環(huán)可以任選地獨(dú)立地被一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)取代基所取代，所述取代基選自烷基，鹵代烷基，雜烷基，鹵素，硝基，氰基烷基，羥基，烷氧基，氨基，一烷基氨基或二烷基氨基。雜環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于任選取代的哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基(homopiperazinyl)，氮雜環(huán)庚烯基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，噁唑烷基，異噁唑烷基，嗎啉基，噻唑烷基，異噻唑烷基，奎寧環(huán)基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑烷基，苯并噻唑烷基，benzoazolylidinyl，二氫呋喃基，四氫呋喃基，二氫吡喃基，四氫吡喃基，硫代嗎啉基(thiamorpholinyl)，硫代嗎啉基亞砜，硫代嗎啉基砜，二氫喹啉基，二氫異喹啉基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基等，包括其部分不飽和的衍生物。
″雜環(huán)基烷基″是指基團(tuán)-Rx-Ry，其中Rx是亞烷基和Ry是雜環(huán)基。代表性的實(shí)例包括但不限于2-(嗎啉-4-基)-乙基，2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基，3-(哌啶-1-基)丙基等。
″雜環(huán)基-烷氧基″是指基團(tuán)-ORx-Ry，其中Rx是亞烷基且Ry是雜環(huán)基。代表性的實(shí)例包括但不限于2-(嗎啉-4-基)乙氧基，2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙氧基等。
″羥基烷基″是指被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè))羥基取代的本文定義的烷基基團(tuán)，條件是相同的碳原子不攜帶多于一個(gè)羥基。代表性的實(shí)例包括但不限于2-羥基乙基，2-羥基丙基，3-羥基丙基，1-(羥基甲基)-2-甲基丙基，2-羥基丁基，3-羥基丁基，4-羥基丁基，2，3-二羥基丙基，2-羥基-1-羥基甲基乙基，2，3-二羥基丁基，3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基，優(yōu)選2-羥基乙基，2，3-二羥基丙基和1-(羥基甲基)-2-羥基乙基。因此，如本文所述，術(shù)語(yǔ)″羥基烷基″是用于定義雜烷基的子集。
術(shù)語(yǔ)″烷氧基″是指基團(tuán)R″-O-，其中R′是烷基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”是指基團(tuán)R″-O-，其中R′是低級(jí)烷基。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”單獨(dú)或與其它基團(tuán)聯(lián)合，表示含有烯鍵的直鏈或支鏈烴基，可達(dá)20、優(yōu)選可達(dá)16個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”是指含有烯鍵和可達(dá)7個(gè)、優(yōu)選可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。
“芳基”是指單環(huán)或雙環(huán)芳族烴基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè))取代基所取代，取代基優(yōu)選選自由下列各項(xiàng)組成的組烷基，鹵代烷基，羥基烷基，雜烷基，?；?，酰基氨基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；?SO2NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地為氫或烷基)，烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧基羰基，氨基甲酰基，羥基，鹵素，硝基，氰基，巰基，亞甲二氧基或亞乙二氧基。更具體地術(shù)語(yǔ)芳基包括但不限于苯基，氯苯基，氟苯基，甲氧基苯基，1-萘基，2-萘基及其衍生物。
可以交換使用的″芳基烷基”和”芳烷基″是指基團(tuán)-RaRb，其中Ra是本文定義的亞烷基和Rb是本文定義的芳基；例如芐基，苯基乙基，3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“藥用鹽”包括式(I)的化合物與無(wú)機(jī)或者有機(jī)酸，例如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來(lái)酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸和類似的酸的鹽，這些酸對(duì)活的生物體是非毒性的。
術(shù)語(yǔ)″藥用酯″包括式(I)的化合物的酯類，其中羥基基團(tuán)已經(jīng)用無(wú)機(jī)或者有機(jī)酸，例如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來(lái)酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸和類似的酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯基，這些酸對(duì)活的生物體是非毒性的。
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通常，用于本申請(qǐng)的命名法是基于AutoNom，一種針對(duì)IUPAC系統(tǒng)命名法產(chǎn)生的BeilStein Institute計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。此處顯示的化學(xué)結(jié)構(gòu)是使用ISIS2.2版本制作的。此處結(jié)構(gòu)中碳、氮或氧上所示的任何斷開(kāi)的化合價(jià)表示氫的存在。腈或氰基在本文中也表示為-CN和-≡N，其可以交換使用。
本發(fā)明的化合物具有對(duì)半胱氨酸蛋白酶，更具體地對(duì)木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶，甚至更具體地對(duì)組織蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，最具體地對(duì)組織蛋白酶K的抑制活性。令人驚異地發(fā)現(xiàn)，這種對(duì)組織蛋白酶K的抑制作用相對(duì)于其它組織蛋白酶是選擇性的。盡管通式(I)的化合物很有效地抑制組織蛋白酶K，但是抑制其它蛋白酶抑制劑，例如組織蛋白酶S，組織蛋白酶L和組織蛋白酶B要弱得多。因此，通式(I)的新的化合物用于特異性地抑制組織蛋白酶K。相應(yīng)地，它們用于那些與半胱氨酸蛋白酶相關(guān)的疾病，例如骨質(zhì)疏松癥，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，腫瘤轉(zhuǎn)移，腎小球腎炎，動(dòng)脈粥樣硬化，心肌梗塞，心絞痛，不穩(wěn)定性心絞痛，中風(fēng)，斑破裂(plaque rupture)，瞬時(shí)性局部缺血發(fā)作，一時(shí)性黑朦，外周動(dòng)脈阻塞性疾病，血管成形術(shù)和斯滕特印模放置后的再狹窄，腹主動(dòng)脈瘤形成，炎癥，自身免疫性疾病，瘧疾，眼底組織細(xì)胞病變和呼吸疾病。
其中在式I的化合物中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg或Rh是烷基，它們?cè)谠S多實(shí)施方案中是低級(jí)烷基，即C1-C6烷基，更特別是C1-C4烷基。
在一個(gè)其中R1是芳基的實(shí)施方案中，優(yōu)選它是任選取代的苯基。
其中R1是雜芳基，R1可以是任選取代的選自下列各項(xiàng)的雜芳基吡咯基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，咪唑基，三唑基，呋喃基，吡啶基和吡唑基。在某些實(shí)施方案中，R1可以選自吡咯-1-基，1，3-噻唑-4-基，1，3-噻唑-2-基，2-甲基-1，3-噻唑-4-基，2-(哌啶-4-基-氨基)-1，3-噻唑-4-基，2-[氨基哌啶-(1-羧酸烯丙酯)-4-基]-1，3-噻唑-2-基，4-氯甲基-1，3-噻唑-2-基，1，3-噁唑-5-基，噁唑-4-基，噻吩-2-基，5-溴噻吩-2-基，5-甲基噻吩-2-基，咪唑-1-基，咪唑-5-基，1-甲基咪唑-5-基，1-甲基咪唑-2-基，1，2，4-三唑基，2-呋喃基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，吡啶-4-基，6-甲基吡啶-3-基，5-甲基吡啶-3-基，6-甲基-吡啶-2-基，吡唑-5-基，吡唑-1-基和1-甲基吡唑-3-基。
在其中R1是雜環(huán)基的實(shí)施方案中，R1可以是任選取代的選自下列各項(xiàng)的雜環(huán)基嗎啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代嗎啉基，thiazinanyl，氧硫代嗎啉基(oxidothiomorpholinyl)，二氧硫代嗎啉基(dioxidothiomorpholinyl)，oxidothiazinanyl，dioxidothiazinanyl，1，1，3-三氧硫代嗎啉基。在某些實(shí)施方案中，R1可以選自哌啶-4-基，哌啶-(1-羧酸烯丙酯)-4-基，嗎啉-4-基，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-正丙基哌嗪-1-基，4-異丙基哌嗪-1-基，4-芐基哌嗪-1-基，哌啶-1-基，1-正丙基哌啶-4-基，1-乙基哌啶-4-基，1-(2-甲氧基-乙基)哌啶-4-基，4-(1，1，4-三氧硫代嗎啉-4-基)，4-(1，1-二氧-1，2-thiazinan-2-基，吡咯烷-1-基和4-(1，1-二氧硫代嗎啉-4-基)。
在其中R6烷基的本發(fā)明的實(shí)施方案中，R6可以是異丁基。當(dāng)R6是環(huán)烷基時(shí)，R6可以是任選取代的芐基，如3，4-二氟芐基或4-硝基芐基。在其中R6是雜芳基烷基的實(shí)施方案中，R6可以是噻吩基甲基如噻吩-3-基-甲基，或吡啶基-甲基如吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基甲基和吡啶-4-基甲基，其可以任選地被取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中m是2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中m是2和n是1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是0。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是0，R1是鹵素，烷基，鏈烯基，烷氧基，羥基，氨基或任選取代的苯基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是0，R1是氯，溴，甲氧基，乙基，異丙烯基，苯基，4-羥基苯基或4-甲磺酰氨基苯基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，和R1是選自下列各項(xiàng)的雜芳基吡咯基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，咪唑基，三唑基，呋喃基，吡啶基，和吡唑基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，和R1選自下列各項(xiàng)吡咯-1-基，1，3-噻唑-4-基，1，3-噻唑-2-基，2-甲基-1，3-噻唑-4-基，2-(哌啶-4-基-氨基)-1，3-噻唑-4-基，2-[氨基哌啶-(1-羧酸烯丙酯)-4-基]-1，3-噻唑-2-基，4-氯甲基-1，3-噻唑-2-基，1，3-噁唑-5-基，噁唑-4-基，噻吩-2-基，5-溴噻吩-2-基，5-甲基噻吩-2-基，咪唑-1-基，咪唑-5-基，1-甲基咪唑-5-基，1-甲基咪唑-2-基，1，2，4-三唑基，2-呋喃基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，吡啶-4-基，6-甲基吡啶-3-基，5-甲基吡啶-3-基，6-甲基吡啶-2-基，吡唑-5-基，吡唑-1-基和1-甲基吡唑-3-基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，和R1是選自下列各項(xiàng)的雜環(huán)基嗎啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代嗎啉基，thiazinanyl，氧硫代嗎啉基，二氧硫代嗎啉基，oxidothiazinanyl，dioxidothiazinanyl，1，1，3-三氧硫代嗎啉基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，和R1是哌啶-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-(1-羧酸烯丙酯)-4-基，嗎啉-4-基，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-正丙基哌嗪-1-基，4-異丙基哌嗪-1-基，4-芐基哌嗪-1-基，哌啶-1-基，1-正丙基哌啶-4-基，1-乙基哌啶-4-基，1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基，4-(1，1，4-三氧硫代嗎啉-4-基)，4-(1，1-二氧-1，2-thiazinan-2-基和4-(1，1-二氧-硫代嗎啉-4-基)。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是0，和R1是-NRdS(O)q-Re，其中Rd是氫，q是2和Re是甲基或4-甲基苯基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是1。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是1，R1是選自下列各項(xiàng)的雜芳基吡咯基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，咪唑基，三唑基，呋喃基，吡啶基，和吡唑基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是1，R1是5-甲基吡啶-3-基或咪唑-1-基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是2。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是2，R1是選自下列各項(xiàng)的雜芳基吡咯基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，咪唑基，三唑基，呋喃基，吡啶基，和吡唑基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是2，和R1是-NRdS(O)q-Re，其中Rd是氫，q是2和Re是甲基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是2，和R1是選自下列各項(xiàng)的雜環(huán)基嗎啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代嗎啉基，thiazinanyl，氧硫代嗎啉基，二氧硫代嗎啉基，oxidothiazinanyl，dioxidothiazinanyl，1，1，3-三氧硫代嗎啉基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是3。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是3，R1是選自下列各項(xiàng)的雜芳基吡咯基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，咪唑基，三唑基，呋喃基，吡啶基，和吡唑基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是3，和R1是吡啶-3-基，吡啶-4-基或咪唑-1-基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是0。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是0，R1是任選取代的苯基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是0，R1是4-甲磺酰基氨基苯基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是0，R1是選自下列各項(xiàng)的雜芳基吡咯基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，咪唑基，三唑基，呋喃基，吡啶基，和吡唑基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是0，R1是4-甲基吡啶-3-基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是2。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是2，R1是選自下列各項(xiàng)的雜芳基吡咯基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，咪唑基，三唑基，呋喃基，吡啶基，和吡唑基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是2，R1是吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡咯-1-基或咪唑-1-基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是2，R1是選自下列各項(xiàng)的雜環(huán)基嗎啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代嗎啉基，thiazinanyl，氧硫代嗎啉基，二氧硫代嗎啉基，oxidothiazinanyl，dioxidothiazinanyl，1，1，3-三氧硫代嗎啉基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是2，R1是嗎啉-4-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是3。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是3，R1是選自下列各項(xiàng)的雜芳基吡咯基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，咪唑基，三唑基，呋喃基，吡啶基，和吡唑基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是3，R1是吡啶-4-基，吡啶-3-基或吡啶-2-基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是3，R1是選自下列各項(xiàng)的雜環(huán)基嗎啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代嗎啉基，thiazinanyl，氧硫代嗎啉基，二氧硫代嗎啉基，oxidothiazinanyl，dioxidothiazinanyl，1，1，3-三氧硫代嗎啉基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是0，和R1是-NRdS(O)q-Re，其中Rd是氫，q是2和Re是4-吡啶-1-基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-NRc(CRaRb2)t-。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-，其中t是1。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-，其中t是1，R1是選自下列各項(xiàng)的雜芳基吡咯基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，咪唑基，三唑基，呋喃基，吡啶基，和吡唑基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-，其中t是1，R1是吡啶-3-基，5-甲基噻吩-2-基，1，3-噻唑-2-基，吡唑-1-基，2-呋喃基，咪唑-1-基和1-甲基咪唑-2-基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-，其中t是1，R1是任選取代的苯基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-，其中t是1，R1是4-甲氧基苯基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-NRc(CRaRb2)t-，其中t是2。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-，其中t是2，R1是選自下列各項(xiàng)的雜芳基吡咯基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，咪唑基，三唑基，呋喃基，吡啶基，和吡唑基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-，其中t是2，R1是選自下列各項(xiàng)的雜環(huán)基嗎啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代嗎啉基，thiazinanyl，氧硫代嗎啉基，二氧硫代嗎啉基，oxidothiazinanyl，dioxidothiazinanyl，1，1，3-三氧硫代嗎啉基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-，其中t是2，R1是嗎啉-4-基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-，其中t是3。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-，其中t是3，R1是吡啶-3-基，5-甲基噻吩-2-基，1，3-噻唑-2-基，吡唑-1-基，2-呋喃基，咪唑-1-基和1-甲基咪唑-2-基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-，其中t是3，R1是選自下列各項(xiàng)的雜環(huán)基嗎啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代嗎啉基，thiazinanyl，氧硫代嗎啉基，二氧硫代嗎啉基，oxidothiazinanyl，dioxidothiazinanyl，1，1，3-三氧硫代嗎啉基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-CH＝CH-。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-CH＝CH-，R1是選自下列各項(xiàng)的雜芳基吡咯基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，咪唑基，三唑基，呋喃基，吡啶基，和吡唑基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中A是-CH＝CH-，R1是吡啶-4-基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中R6是烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中R6是異丁基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中R6是噻吩基甲基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中R6是噻吩-3-基甲基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中R6是環(huán)烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中R6是環(huán)丙基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中R6是-(CRfRg)rS(O)q-Rh。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中R6是-(CRfRg)rS(O)q-Rh，其中Rf和Rg是氫，Rh是烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中R6是-(CRfRg)rS(O)q-Rh，其中Rf和Rg是氫，r是1，q是0，Rh是乙基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中R6是-(CRfRg)rS(O)q-Rh，其中Rf和Rg是氫，r是2，q是2，Rh是甲基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中R6是任選取代的芐基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中R6是2，3-二氟芐基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式1的化合物，其中R6是4-硝基芐基。
在許多實(shí)施方案中，m是2，n是1，R2，R3，R4，R5，Ra，Rb，Rc，Rf和Rg是氫，基團(tuán)R1-A-在相對(duì)于與苯甲酰胺官能團(tuán)相鄰的4-位上。在這些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以由式(II)表示 其中A，R1和R6如本文所定義。在某些實(shí)施方案中，主題化合物的立體化學(xué)可以如式(III)的化合物所示 其中A，R1和R6再次如本文所定義。
按照本發(fā)明的代表性化合物如表1所示。在表1中提及與各個(gè)化合物的制備相關(guān)的實(shí)驗(yàn)實(shí)施例(方法)。
方法本發(fā)明還涉及一種預(yù)防性和/或治療性治療疾病的方法，所述疾病與半胱氨酸蛋白酶相關(guān)，如骨質(zhì)疏松癥，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，腫瘤轉(zhuǎn)移，腎小球腎炎，動(dòng)脈粥樣硬化，心肌梗塞，心絞痛，不穩(wěn)定性心絞痛，中風(fēng)，斑破裂(plaque rupture)，瞬時(shí)性局部缺血發(fā)作，一時(shí)性黑朦，外周動(dòng)脈阻塞性疾病，血管成形術(shù)和斯滕特印模放置后的再狹窄，腹主動(dòng)脈瘤形成，炎癥，自身免疫性疾病，瘧疾，眼底組織細(xì)胞病變和呼吸疾病，該方法包含向人或動(dòng)物施用式(I)的化合物。
本發(fā)明還提供上述化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療或預(yù)防與半胱氨酸蛋白酶相關(guān)的疾病，如骨質(zhì)疏松癥，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，腫瘤轉(zhuǎn)移，腎小球腎炎，動(dòng)脈粥樣硬化，心肌梗塞，心絞痛，不穩(wěn)定性心絞痛，中風(fēng)，斑破裂(plaque rupture)，瞬時(shí)性局部缺血發(fā)作，一時(shí)性黑朦，外周動(dòng)脈阻塞性疾病，血管成形術(shù)和斯滕特印模放置后的再狹窄，腹主動(dòng)脈瘤形成，炎癥，自身免疫性疾病，瘧疾，眼底組織細(xì)胞病變和呼吸疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中本發(fā)明涉及如上定義的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，不穩(wěn)定性心絞痛，或者斑破裂。這些藥物包含如上定義的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種預(yù)防性和/或治療性治療在其中組織蛋白酶K起著重要的病理學(xué)作用的疾病的方法，該方法包括對(duì)人或動(dòng)物給藥一種上文定義的的化合物，所述的在其中組織蛋白酶K起著重要的病理學(xué)作用的疾病例如骨質(zhì)疏松癥，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，腫瘤轉(zhuǎn)移，腎小球腎炎，動(dòng)脈粥樣硬化，心肌梗塞，心絞痛，不穩(wěn)定性心絞痛，中風(fēng)，斑破裂(plaque rupture)，瞬時(shí)性局部缺血發(fā)作，一時(shí)性黑朦，外周動(dòng)脈阻塞性疾病，血管成形術(shù)和斯滕特印模放置后的再狹窄，腹主動(dòng)脈瘤形成，炎癥，自身免疫性疾病，瘧疾，眼底組織細(xì)胞病變和呼吸疾病。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及一種預(yù)防性和/或治療性治療骨質(zhì)疏松癥，不穩(wěn)定性心絞痛，或者斑破裂(plaque rupture)的方法，該方法包括對(duì)人或動(dòng)物給藥一種上文定義的的化合物。
本發(fā)明還提供聯(lián)合療法和方法，包括向需要其的患者或受試者施用式(I)的化合物以及一種或多種另外的式(I)的化合物，或以及一種或多種另外的活性成分。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的聯(lián)合療法包含向受試者或患者施用式(I)的化合物以及治療量的雙膦酸，雙膦酸酯，或其藥用鹽。例舉性的用于與式(I)的化合物的聯(lián)合療法的雙膦酸和酯類包括例如4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸(阿侖膦酸)和4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸一鈉三水合物(阿侖膦酸一鈉三水合物)，其在US 4,922,007；US5,019,651；US 5,510,517；和US 5,648,491中描述；環(huán)庚基氨基亞甲基-1，1-雙膦酸(cimadronic acid)，在US 4,970,335中描述；1，1-二氯亞甲基-1，1-二膦酸(clondronic acid)及其鈉鹽，在BE 672,205和在J.Org.Chem 324111(1967)中描述；1-羥基-3-吡咯烷-1-基亞丙基-1，1-雙膦酸(EB-1053)；1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸(依替膦酸)；1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)亞丙基-1，1-雙膦酸(伊班膦酸)，在US4,927,814中描述；6-氨基-1-羥基亞丙基-1，1-雙膦酸(奈立膦酸)；3-(二甲基氨基)-1-羥基亞丙基-1，1-雙膦酸(奧帕膦酸)；3-氨基-1-羥基亞丙基-1，1-雙膦酸(帕米膦酸)；2-吡啶-2-基亞乙基-1，1-雙膦酸(pyridonic acid)，在US 4,761,406中描述；1-羥基-2-比啶-3-基亞乙基-1，1-雙膦酸(利塞膦酸)；4-氯苯硫基亞甲基雙膦酸(替魯膦酸)；和1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)亞乙基-1，1-雙膦酸(唑來(lái)膦酸)。
在某些實(shí)施方案中，聯(lián)合療法可以包含向需要其的患者或受試者施用有效量的式(I)的化合物并組合以阿侖膦酸，cimadronic acid，氯膦酸，替魯膦酸，依替膦酸，伊班膦酸，利塞膦酸，pyridronic acid，帕米膦酸，唑來(lái)膦酸，或其藥用鹽或溶劑化物，及其混合物。
本發(fā)明另外涉及一種生產(chǎn)或制備通式(I)的化合物的方法，該方法包含a)將式(IV)的化合物與式(V)的化合物反應(yīng) 其中X是離去基團(tuán)如鹵素、烷氧基或甲苯磺?；?，并且R1，R2，R3，
A和m如本文所定義； 其中R4，R5，R6和n如本文所定義；或者b)將式(VI)的化合物與式(VII)的化合物反應(yīng) 其中R2，R3，R4，R5和R6如本文所定義， 其中X是離去基團(tuán)并且R1和A如本文所定義；以提供以上式(I)的化合物。
用于制備這些化合物的原材料和試劑通?？蓮纳虡I(yè)供應(yīng)商獲得，所述商業(yè)供應(yīng)商如Aldrich Chemical Co.，或者通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，根據(jù)在參考文獻(xiàn)中闡明的方法，所述參考文獻(xiàn)如Fieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis；Wiley & SonsNew York，1991，卷1-20；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，ElSevier Science Publishers，1989，卷1-5和增刊；和Organic Reactions，Wiley & SonsNew York，1991，卷1-40。下列合成反應(yīng)路線只是舉例說(shuō)明可以合成本發(fā)明化合物的一些方法，對(duì)這些合成反應(yīng)路線可以進(jìn)行各種改進(jìn)，并且在參照本申請(qǐng)所含公開(kāi)內(nèi)容后對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是有啟示的。
如果需要可以使用常規(guī)技術(shù)分離和純化合成反應(yīng)路線的原材料和中間體，所述常規(guī)技術(shù)包括但不限于過(guò)濾，蒸餾，結(jié)晶，色譜法等。這些物質(zhì)可以使用常規(guī)方法(包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù))表征。
除非相反指出，本文所述反應(yīng)優(yōu)選在大氣壓下在約-78℃至約150℃、更優(yōu)選約0℃至約125℃的溫度范圍內(nèi)和最優(yōu)選和便利地在約室溫(或環(huán)境)溫度(下文RT)例如約20℃下進(jìn)行。
本發(fā)明還涉及如上所述的方法，該方法包括制備藥用鹽和/或藥用酯。酯類和/或鹽類的形成可以在方法的不同階段進(jìn)行，例如使用式(I)的化合物或用相應(yīng)的原材料。式(IV)的化合物與式(V)的化合物的反應(yīng)可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行。反應(yīng)可以便利地通過(guò)將化合物(IV)，化合物(V)，TPTU(O-1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽)和Hünigs堿(N-乙基-二異丙基胺)進(jìn)行溶解在乙腈中，在RT下攪拌混合物6-16小時(shí)進(jìn)行?？梢詽饪s反應(yīng)混合物和通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法獲得產(chǎn)物，例如通過(guò)萃取和柱色譜。備選地，式(IV)的化合物可以溶解在CH2Cl2中，并且與式(V)的化合物在N-甲基嗎啉，HOBT(1-羥基苯并三唑水合物)和碳二亞胺如EDCI(1-(3-二-甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)的存在下在室溫下反應(yīng)6-16小時(shí)。該產(chǎn)物可以通過(guò)本身已知的方法分離，例如通過(guò)萃取和HPLC。
式(IV)的化合物與式(V)的化合物的反應(yīng)可以方便地通過(guò)制備式(IV)的化合物的CH2Cl2溶液和加入式(V)的化合物的CH2Cl2溶液來(lái)進(jìn)行。向此混合物中加入三乙基胺，并且在室溫下振搖6-16小時(shí)后，加入甲酸。該產(chǎn)物可以通過(guò)本身已知的方法分離和純化，例如通過(guò)蒸發(fā)溶劑和HPLC。
對(duì)于式(I)的化合物，可以從式(I)的化合物或較早階段制備相應(yīng)的酯和/或鹽類，例如形成相應(yīng)的原材料的相應(yīng)鹽和/或酯類。制備如上定義的藥用鹽和/或藥用酯的方法是本領(lǐng)域已知的。
式(IV)的化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。便利地，所需立體化學(xué)的環(huán)狀β-氨基如2-氨基環(huán)己烷羧酸(酸部分適當(dāng)?shù)赜每扇コ谋Ｗo(hù)基保護(hù))可以與所需的被-A-R1取代的苯甲酸連接，方式類似于以下實(shí)施例所述方法。獲得的化合物(II)通過(guò)本身已知的方法分離，例如通過(guò)萃取和蒸發(fā)溶劑。
式(V)的化合物可以方便地通過(guò)如下方法獲得加入相應(yīng)的醛的CH2Cl2溶液到在0℃的NH4Cl和NaCN在H2O和MeOH中的溶液中。攪拌該混合物并且讓其溫至室溫。加入NH3溶液并且完成該反應(yīng)后，通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的方法例如通過(guò)萃取分離并且純化該所得的式(V)的化合物?？梢酝ㄟ^(guò)本身已知的各種方法制備相應(yīng)的鹽酸鹽。
式(V)的手性化合物可以方便地通過(guò)加入碳酸氫銨到在15℃下的混合的酸酐(從合適的t-BOC保護(hù)的氨基酸和二碳酸二-叔-丁酯制備)而獲得。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1-5h。該反應(yīng)完成后，通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的各種方法例如通過(guò)萃取分離并且純化該所得的t-BOC保護(hù)的氨基酸酰胺。將該Boc保護(hù)的氨基酸酰胺和三乙基胺溶解在0℃下的THF和三氟乙酸酐中。在-10℃下攪拌該混合物2h。例如通過(guò)蒸發(fā)溶劑和快速色譜分離并且純化該所得的中間產(chǎn)物后，該t-BOC保護(hù)基團(tuán)可以在乙酸中用HCl除去以得到所需的式(V)的化合物。
式(VI)的化合物可以方便地通過(guò)類似于上述的方法將相應(yīng)的t-BOC保護(hù)的氨基酸與式(V)的化合物反應(yīng)而獲得。例如通過(guò)蒸發(fā)溶劑和快速色譜分離并且純化該所得的中間產(chǎn)物后，該t-BOC保護(hù)基團(tuán)可以用三氟-乙酸除去以得到所需的式(VI)的化合物。
式(VI)的化合物或者是市售的的或者是可以本領(lǐng)域已知的各種方法制備的。
本發(fā)明涉及通過(guò)上述任何一種方法制備的所有式(I)的化合物。
本發(fā)明包括藥物組合物，其包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑或稀釋劑。組合物用于與半胱氨酸蛋白酶相關(guān)的疾病，如骨質(zhì)疏松癥，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，腫瘤轉(zhuǎn)移，腎小球腎炎，動(dòng)脈粥樣硬化，心機(jī)梗塞，心絞痛，不穩(wěn)定性心絞痛，中風(fēng)，斑破裂(plaque rupture)，瞬時(shí)性局部缺血發(fā)作，一時(shí)性黑朦，外周動(dòng)脈阻塞性疾病，血管成形術(shù)和斯滕特印模放置后的再狹窄，腹主動(dòng)脈瘤形成，炎癥，自身免疫性疾病，瘧疾，眼底組織細(xì)胞病變和呼吸疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于骨質(zhì)疏松癥、不穩(wěn)定性心絞痛或斑破裂的藥物組合物，其包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑。
通常，本發(fā)明的化合物以治療有效量通過(guò)對(duì)于用于類似功效的藥物可接受的任何給藥方式施用。適當(dāng)?shù)膭┝糠秶湫偷貫?-500mg/天，優(yōu)選1-100mg/天，和最優(yōu)選1-30mg/天，這取決于多個(gè)因素如待治療的疾病的嚴(yán)重性，受試者的年齡和相對(duì)健康，所用化合物的效力，給藥途徑和形式，給藥針對(duì)的適應(yīng)癥，和參與的醫(yī)師的偏好和經(jīng)驗(yàn)。治療該疾病的本領(lǐng)域技術(shù)人員在不經(jīng)過(guò)過(guò)度實(shí)驗(yàn)下，依靠個(gè)人知識(shí)和本申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容，將能夠確定本發(fā)明化合物對(duì)于給定疾病的治療有效量。
通常，本發(fā)明的化合物將作為藥物制劑施用，所述藥物制劑包括適用于口服(包括口腔和舌下)給藥、直腸給藥、經(jīng)鼻給藥、局部給藥、肺給藥、陰道給藥或腸胃外給藥(包括肌內(nèi)，動(dòng)脈內(nèi)，鞘內(nèi)，皮下和靜脈內(nèi)給藥)的那些，或者以適于通過(guò)吸入或吹入法給藥的形式施用。給藥的優(yōu)選方式通常是口服，使用常規(guī)日劑量方案，其可以根據(jù)疾病程度調(diào)節(jié)。
本發(fā)明的一種或多種化合物與一種或多種常規(guī)輔劑，載體或稀釋劑可以配制成藥物組合物和單位劑量的形式。藥物組合物和單位劑量形式可以包含常規(guī)比例的常規(guī)成分，有或沒(méi)有另外的活性化合物或成分，單位劑量形式可以含有任何適當(dāng)?shù)挠行Я康幕钚猿煞郑撚行Я康幕钚猿煞峙c期望的施用的日劑量范圍相稱。藥物組合物可以作為固體使用，例如作為片劑或填充膠囊，半固體，粉末，緩釋制劑，或作為液體使用，如溶液，混懸劑，乳劑，酏劑，或用于口服使用的填充的膠囊；或以栓劑的形式使用，如用于直腸或陰道給藥；或以用于腸胃外使用的無(wú)菌注射液的形式使用。每片含有約一(1)毫克活性成分或更寬地約0.01至約一百(100)毫克的制劑因此是適合的代表性單位劑量形式。
本發(fā)明的化合物可以以各種各樣的口服給藥劑型配制。藥物組合物和劑型可以包含本發(fā)明的一種或多種化合物或其藥用鹽作為活性組分。藥用載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉末，片劑，丸劑，膠囊，扁囊劑，栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種可以用作稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、混懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料的物質(zhì)。對(duì)于粉末，載體通常是微細(xì)固體，其為微細(xì)活性組分的混合物。對(duì)于片劑，活性組分通常與具有所需結(jié)合能力的載體以適當(dāng)比例混合并且以期望的形狀和大小壓制。粉末和片劑優(yōu)選含有約一(1)至約七十(70)％的活性化合物。適當(dāng)?shù)妮d體包括但不限于碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，蔗糖，乳糖，果膠，糊精，淀粉，明膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，低熔點(diǎn)蠟，可可油等。術(shù)語(yǔ)“制劑”意欲包括活性化合物與包封材料如載體的制劑，提供其中活性組分(有或沒(méi)有載體)被載體(與活性組分結(jié)合)包圍的膠囊。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑，粉末，膠囊，丸劑，扁囊劑和錠劑可以作為適于口服給藥的固體形式。
其它適于口服給藥的形式包括液體形式的制劑，包括乳劑，糖漿劑，酏劑，水溶液，水性混懸劑，或意欲在即將使用前轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w形式制劑的固體形式的制劑。乳劑可以在溶液中制備，所述溶液例如丙二醇水溶液，或者可以含有乳化劑，例如卵磷脂，脫水山梨醇單油酸酯，或阿拉伯膠。水溶液可以通過(guò)將活性組分溶解在水中和加入適當(dāng)著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來(lái)制備。水性混懸劑可以通過(guò)將精細(xì)活性組分用粘性物質(zhì)分散在水中來(lái)制備，所述粘性物質(zhì)如天然或合成樹(shù)膠，樹(shù)脂，甲基纖維素，羧甲基纖維素和其它公知的混懸劑。固體形式的制劑包括溶液，混懸劑和乳劑，并且除了活性組分還可以含有著色劑，調(diào)味劑，穩(wěn)定劑，緩沖劑，人工和天然甜味劑，分散劑，增稠劑，增溶劑等。
本發(fā)明的化合物可以配制用于腸胃外給藥(例如通過(guò)注射，例如推注注射或連續(xù)輸注)和可以以單位劑量形式提供，如安瓿，預(yù)充注射器，小量輸注液或以多劑量容器提供，其中加入防腐劑。組合物可以采取這些形式如油性或水性載體中的混懸劑，溶液或乳劑，例如聚乙二醇水溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或載體的實(shí)例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如橄欖油)，和可注射有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有配制試劑如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑或混懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑、備選地，活性成分可以是粉末形式，其通過(guò)無(wú)菌分離無(wú)菌固體或通過(guò)在使用前從用于組構(gòu)的溶液中與適當(dāng)?shù)妮d體(例如無(wú)菌無(wú)熱源水)凍干而獲得。
本發(fā)明的化合物可以配制用于局部給藥于表皮，如作為軟膏劑，乳膏劑或洗劑，或作為透皮貼片。軟膏劑和乳膏可以例如用水性或油性基質(zhì)(base)，加入適當(dāng)增稠劑和/或膠凝劑配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，通常還含有一種或多種乳化劑，穩(wěn)定劑，分散劑，混懸劑，增稠劑或著色劑。適于口中局部給藥的制劑包括錠劑，其含有調(diào)味基質(zhì)(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中的活性成分；軟錠劑，其含有惰性基質(zhì)(如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)中的活性成分；和漱口液，其包含適當(dāng)液體載體中的活性成分。
本發(fā)明的化合物可以配制作為栓劑給藥。將低熔點(diǎn)蠟，如脂肪酸甘油酯或可可油首先熔化和例如通過(guò)攪拌均勻分散活性組分。熔化的均勻混合物然后倒入適宜的一定大小的模，允許冷卻和固化。
本發(fā)明的組分可以配制用于陰道給藥。陰道栓劑，棉塞，乳膏劑，凝膠劑，糊劑，泡沫劑或噴霧劑，其除了活性成分以外還含有在本領(lǐng)域已知的適當(dāng)?shù)妮d體。
本發(fā)明的化合物可以配制用于經(jīng)鼻給藥。將溶液或混懸劑通過(guò)常規(guī)方式直接施用于鼻腔，例如用滴管，移液管或噴霧器。制劑可以以單劑量或多劑量形式提供。在滴管或移液管的后者情形中，這可以通過(guò)患者施用適當(dāng)?shù)念A(yù)定體積的溶液或混懸劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。在噴霧器的情形中，這可以例如通過(guò)計(jì)量霧化噴霧泵的方式實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的化合物可以配制用于氣溶膠給藥，特別是針對(duì)呼吸道，包括鼻內(nèi)給藥?；衔锿ǔ＞哂行〉牧?，例如約五(5)微米或更小。該粒徑可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方式獲得，例如通過(guò)微粉化?；钚越M分是以加壓包裝的形式提供，其中使用適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑如含氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它適當(dāng)?shù)臍怏w。氣溶膠可以便利地還含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可以通過(guò)定量閥控制。備選地，活性成分可以以干粉形式提供，例如在適當(dāng)粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(如羥丙基甲基纖維素)和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的化合物的粉末混合物。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單劑量形式例如以例如明膠膠囊或藥筒或水泡眼包裝形式提供，從中通過(guò)吸入器可以施用粉末。
當(dāng)需要時(shí)，制劑可以用腸溶包衣制備，其適用于緩釋或控釋給藥活性成分。
藥物組合物優(yōu)選是單位劑量形式。在該形式中，制劑被分成含有適量活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝制劑，該包裝含有分開(kāi)量的制劑，如在小瓶或安瓿中的包裝片劑，膠囊，和粉末。此外，單位劑量形式可以是膠囊，片劑，扁囊劑，或其錠劑，或者它可以是包裝形式的這些中任一的適當(dāng)量。
其它適當(dāng)?shù)乃幬镙d體和它們的制劑在RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy 1995，Martin編輯，Mack Publishing Company，9th版，Easton，Pennsylvania中描述。代表性的含有本發(fā)明化合物的藥物制劑在下列實(shí)施例中描述。
提供下列實(shí)施例和制劑以使本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍，而僅僅是作為其舉例說(shuō)明和代表。用于實(shí)施例和制劑中的原材料或者可商購(gòu)或者可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法(e.g.來(lái)自DE 2624290；WO 98/0354；Chem.Pharm.Bull.38350-354(1990)，Chiral Synthon Obtained with Pig Liver EsteraseIntroductionof Chiral Centers into Cyclohexene Skeleton；J.Chem.Soc.Perkin Trans.11411-1415(1994)，Asymmetric Synthesis of(-)-(1R，2S)-Cis-pentacin andRelated cis-and trans-2-Amino Cyclopentane-and Cyclohexane-1-carbox-ylicAcids)獲得，或者可以通過(guò)類似于上述方法的方法獲得。表2提供了用于下列實(shí)施例的試劑和溶劑的縮略詞的列表。
表2
A.制備環(huán)丙基甘氨酸酰胺和腈制備1R，S-環(huán)丙基氨基腈按照WO 01/96285制備R，S-環(huán)丙基氨基腈。
制備2(S)-環(huán)丙基甘氨酸酰胺步驟1(S)-環(huán)丙基甘氨酸甲酯 向亞磺酰氯(7.6mL，104mmol)在無(wú)水甲醇(750mL)中的0℃溶液加入(S)-環(huán)丙基甘氨酸(10.0g，86.9mmol，Eastman Chemical Company，Kingsport，TN)。使得反應(yīng)混合物升溫至RT，然后回流4小時(shí)，然后冷卻至RT，真空濃縮以獲得粗制固體。用丙酮洗滌固體以提供8.94g(S)-環(huán)丙基甘氨酸甲酯HCl，為白色固體。產(chǎn)率62％，MS130(M+H+)，mp＝134.0-135.9℃。
步驟2(S)-環(huán)丙基甘氨酸酰胺 向彈瓶中的氨在甲醇中的0℃溶液(100mL，7M)加入(S)-環(huán)丙基甘氨酸甲酯HCl(5.04g，30.4mmol)。將彈瓶密封并放置在70℃油浴中兩天。將反應(yīng)混合物冷卻至RT并濃縮直至形成混懸液。過(guò)濾混懸液，用甲醇∶丙酮(1∶1)洗滌收集的固體。以此方式從母液中獲得另一批固體，將合并的固體干燥以獲得3.52g白色粉末產(chǎn)物。產(chǎn)率100％，MS115(M+H+)，mp＝225.0-231.0℃，[α]25D＝+63.0(1.00，1M HCl)。
制備3(S)-環(huán)丙基甘氨酸腈步驟12-(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-3-甲基-戊腈
向環(huán)丙基甲醛(10.27g，146.5mmol)在500mL無(wú)水二氯甲烷中的溶液加入(R)-苯基甘氨醇(glycinol)(20.06g，146.2mmol)。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌2小時(shí)，然后用干冰/丙酮浴冷卻至-26℃。通過(guò)注射器緩慢加入三甲代甲硅烷基氰化物(39.0mL，292mmol)，保持反應(yīng)溫度低于-23℃。將反應(yīng)混合物升溫至RT并攪拌過(guò)夜。加入100mL甲醇和150mL 1M HCl，攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。用150mL 1M的氫氧化鈉中和反應(yīng)混合物，分離有機(jī)層，用400mL水洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，獲得黃色液體。分離產(chǎn)物，為一鹽酸鹽，通過(guò)用乙醚中的1M HCl處理二氯甲烷中的游離胺，獲得34.24g 2-(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-3-甲基-戊腈，為白色固體(甘氨酸立構(gòu)中心的S∶R比率為83∶17，通過(guò)1H NMR光譜學(xué)測(cè)定)，非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。產(chǎn)率93％，MS217(M+H+)，mp＝106.0-108.1℃。
步驟2(S)-環(huán)丙基甘氨酸腈 在1分鐘期間內(nèi)向步驟1的甘氨醇加合物在70mL甲醇和35mL二氯甲烷中的0℃溶液中逐份加入四乙酸鉛(9.15g，20.6mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘，將獲得的混懸液過(guò)濾通過(guò)硅藻土墊。用2×100mL二氯甲烷洗滌收集的固體，分離有機(jī)層，用200mL水洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾和濃縮至亞胺(3.55g，97％)，為澄清液體。通過(guò)溶解在乙醚中和在冰浴中用1M HCl處理，將亞胺直接水解以獲得環(huán)丙基-甘氨酸腈。水解后接著TLC，監(jiān)視亞胺(Rf＝0.43，10∶90EtOAc∶己烷)的消失。在完全水解后，分離水層，用乙醚洗滌，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上小心濃縮(30-42℃水浴)，真空濃縮以獲得(S)-環(huán)丙基甘氨酸腈，為吸濕性白色固體。
B.羧酸類的制備制備44-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯甲酸4-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯甲酸，以及以下提及的其它苯甲酸類，是通過(guò)還原性胺化相應(yīng)的4-氨基苯甲酸甲酯接著水解而制備的。
向200mg(1.32mmol)4-氨基苯甲酸甲酯和167mg(1.32mmol)5-甲基-2-噻吩甲醛溶解在8mL二氯甲烷中的混合物加入420mg(1.98mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉。RT下攪拌混合物過(guò)夜，然后在乙酸乙酯和水之間分配，通過(guò)硫酸鎂干燥并濃縮。柱色譜分離，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，提供316mg(1.2mmol)4-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯。然后將該產(chǎn)物溶解在10mL甲醇中，用溶解在5mL水中的127mg(3.0mmol)氫氧化鋰處理。RT下攪拌混合物過(guò)夜，然后在乙酸乙酯和1N HCl之間分配，通過(guò)硫酸鎂干燥和濃縮以提供276mg(92％產(chǎn)率)4-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯甲酸(用于表1中化合物64的制備)，為淡黃色固體。
將上述方法用于提供在表1中通過(guò)化合物號(hào)表示的各種化合物的制備中使用的下列酸4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酸(化合物63)；4-[(噻唑-2-基甲基)-氨基]-苯甲酸(化合物66)4-[(吡唑-1-基甲基)-氨基]-苯甲酸(化合物68)；4-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯甲酸(化合物72)；和4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯甲酸(化合物82)制備5通過(guò)按照WO 01/58886所報(bào)道的方法用胺類親核置換4-氟苯甲酸甲酯，接著水解為如上所述的相應(yīng)羧酸來(lái)制備下列酸4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酸(化合物25和26)；
4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酸(化合物27和28)；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸(化合物33)；4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-苯甲酸(化合物36)；4-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-苯甲酸(化合物46)；和4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-苯甲酸(化合物81)。
制備6按照WO 01/58886中報(bào)道的方法，接著水解為如上所述相應(yīng)的羧酸，制備分別用于表1中化合物34，35，48和50的4-[1-(2-甲氧基乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酸氫氯化物，4-[1-(2-乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酸氫氯化物，和4-[1-(2-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酸氫氯化物。
制備7按照WO 00/48993中報(bào)道的方法制備下列酸并且用于制備所示化合物4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯甲酸(化合物52)；4-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-苯甲酸(化合物53)；4-(3-吡啶-3-基-丙基)-苯甲酸(化合物65)；和4-(3-吡啶-4-基-丙基)-苯甲酸(化合物70和71)。
制備8按照Synlett 2000，No.6，829所報(bào)道的方法制備用于化合物31，37和38的制備的取代的苯甲酸類。
制備9使用Almirante等，Tetrahedron Lett.393287(1998)概述的方法制備4-(2H-比唑-3-基)-苯甲酸(用于化合物59和62)。
制備10按照在Journal ofMedicinal Chemistry 301342-1347(1987)中報(bào)道的方法制備用于化合物76的4-咪唑-1-基甲基-苯甲酸。
制備11按照J(rèn)ournal de la Societe Algerienne de Chimie 4171-177(1994)制備用于化合物78的4-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]thiazinan-2-基)-苯甲酸。
制備12按照DE 3000377制備用于化合物83的4-(2-甲磺酰基氨基-乙基)-苯甲酸。
制備13按照DE 4326344制備用于化合物84的4-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯甲酸。
制備14按照J(rèn)ournal of Medicinal Chemistry 241139-1148(1981)所報(bào)道的方法制備用于化合物85的4-(3-咪唑-1-基-丙基)-苯甲酸。
制備154-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯甲酸 使用類似于Masahiro等(Pivsa-Art等，Bull.Chem.Soc.Jpn.71，1998，467.)所述的方法，制備4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯甲酸甲酯。在燒瓶中在150℃真空干燥Cs2CO3(3.29g，12mmol)1.5小時(shí)。在冷卻至環(huán)境溫度后，N-甲基咪唑(0.5mL，6mmol)，4-碘-苯甲酸甲酯(3.29g，12mmol)，Pd(OAc)2(0.14g，0.6mmol)，PPh3(4.09g，12mmol)，和20mL二甲基甲酰胺。將混合物在氮下在140℃攪拌24小時(shí)，在環(huán)境溫度下另外攪拌16小時(shí)。將混合物倒入10％NaOH水溶液中，用二氯甲烷萃取，通過(guò)硫酸鈉干燥。通過(guò)色譜法(5％MeOH/CHCl3)純化，獲得0.50g(37％)4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯甲酸甲酯。在氮下在環(huán)境溫度下攪拌4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯甲酸甲酯(216mg，1mmol)，氫氧化鋰(44.0mg，1mmol)，四氫呋喃(0.6mL)，水(0.6mL)，和甲醇(0.6mL)的溶液24小時(shí)。真空濃縮混合物，然后凍干，獲得242g粗制物質(zhì)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于制備表1的化合物42。
制備164-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸
將4-乙?；郊姿峒柞?7.59g，43mmol)和乙酸(100mL)的混合物加熱至70℃。一旦苯甲酸酯溶解，將反應(yīng)冷卻至30℃。在30分鐘期間內(nèi)滴加溴(2.2mL，43mmol)。在氮下環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)19小時(shí)。經(jīng)冰浴冷卻后形成沉淀。過(guò)濾沉淀物，用1∶1MeOH/H2O冷溶液洗滌。將粗制物質(zhì)(5.05g)不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一反應(yīng)。在氮?dú)庀聦?-溴乙?；?苯甲酸甲酯(0.50g，1.9mmol)，乙醇(6.5mL)，和硫代乙酰胺(0.29mg，3.9mmol)的溶液回流5小時(shí)。在冷卻后，將反應(yīng)倒入水(75mL)中并攪拌10分鐘。過(guò)濾沉淀和用水洗滌。收集產(chǎn)物，為淡黃色粉末0.43g(95％)。在氮?dú)庀略诃h(huán)境溫度下攪拌4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯(400mg，1.7mmol)，氫氧化鋰(108mg，2.6mmol)，四氫呋喃(2mL)，水(2mL)，和甲醇(1.5mL)16小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，用水(10mL)稀釋，用HCl(4mL，1M)酸化，用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，通過(guò)硫酸鈉干燥，濃縮，提供0.35g(94％)4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸，其用于表1的化合物47的制備。
制備17(1R，2S)-2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲酰基]氨基}環(huán)己烷羧酸乙酯 用1g碳酸鉀處理200mg(1R，2S)-2-[(4-羥基苯甲?；?氨基]環(huán)己烷羧酸乙酯在5mL DMF中的溶液，接著用500mg N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽處理。在氮?dú)夥障潞痛帕嚢柘?，將反?yīng)加熱至100℃8小時(shí)，然后在50℃下攪拌5天。在冷卻后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)，用水和鹽水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層兩次。使用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，然后過(guò)濾，去除溶劑，提供(1R，2S)-2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲?；鵠氨基}環(huán)己烷羧酸乙酯。將該物質(zhì)繼續(xù)用于表1化合物14和15的制備。
制備18N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]磺?；鶀苯甲酰胺 向溶解在10mL二氯甲烷中的912mg(5.03mmol)(1R，2S)-2-氨基-N-(氰基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(按照方法C制備)和895μL(11.07mmol)吡啶溶液加入1.12g(5.03mmol)4-(氟磺?；?苯甲酰氯。攪拌混合物30分鐘，在二氯甲烷和1N HCl之間分配，通過(guò)硫酸鎂干燥，濃縮，提供1.54g(84％產(chǎn)率)粗產(chǎn)物，1H NMR純。向溶解在5mL二氯甲烷中的100mg(0.272mmol)上述粗制的N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-氟苯甲酰胺和114μL(0.817mmol)三乙胺的混合物加入88mg(0.817mmol)4-吡啶甲基胺。RT下攪拌混合物3天，在乙酸乙酯和水之間分配，通過(guò)硫酸鎂干燥并濃縮。柱色譜法分離，用20∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫，提供59mg(48％產(chǎn)率)N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-{[(吡啶-4-基-甲基)氨基]磺?；鶀苯甲酰胺，其用于制備表1中的化合物58。
實(shí)施例1合成N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲酰胺(方法A的實(shí)施例)
步驟1(1R，2S)-2-[(1，1′-聯(lián)苯基-4-基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸乙酯 向溶解在6mL DMF中的191mg(0.76mmol)(1R，2S)-2-氨基環(huán)己烷羧酸乙酯HBr鹽[Xu等，TetrahedronAsymmetry 91635(1988)]加入150mg(0.76mmol)4-聯(lián)苯基羧酸，145mg(0.76mmol)EDCI，102mg(0.76mmol)HOBT和0.291mL(2.65mmol)N-甲基嗎啉。RT下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，在乙酸乙酯和水之間分配，通過(guò)硫酸鎂干燥和濃縮，提供粗制(1R，2S)-2-[(1，1′-聯(lián)苯基-4-基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸乙酯。
步驟2(1R，2S)-2-[(1，1′-聯(lián)苯基-4-基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸 將步驟1中的粗制反應(yīng)混合物溶解在10mL甲醇中，加入溶解在2mL水中的79mg(1.88mmol)氫氧化鋰。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，在二氯甲烷和1NHCl之間分配，通過(guò)硫酸鎂干燥，濃縮，提供242mg(1R，2S)-2-[(1，1′-聯(lián)苯基-4-基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸。
步驟3N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲酰胺
向溶解在5mL DMF中的242mg(0.75mmol)上述酸中加入69mg(0.75mmol)氨基乙腈鹽酸鹽，143mg(0.75mmol)EDCI，101mg(0.75mmol)HOBT和0.288mL(2.62mmol)N-甲基嗎啉，將反應(yīng)混合物在RT下攪拌過(guò)夜，在乙酸乙酯和水之間分配，通過(guò)硫酸鎂干燥并濃縮。柱色譜法分離，用二氯甲烷中的10％丙酮洗脫，提供188mg標(biāo)題化合物N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲酰胺。
通過(guò)表1所示的上述方法制備另外的化合物。
實(shí)施例2合成N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)-環(huán)己基]-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(方法B的實(shí)施例) 步驟1N-[2-(1-氨基甲?；?3-甲基-丁基氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
如上述方法A所述制備(1R，2S)-2-{[4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲?；鵠氨基}環(huán)己烷羧酸。按照WO 01/58886所報(bào)道的方法制備4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酸前體。向溶解在5ml DMF中的200mg(0.54mmol)該酸加入89mg(0.54mmol)L-亮氨酰胺鹽酸鹽，73mg(0.54mmol)HOBT，104mg(0.54mmol)EDCI和0.208ml(1.89mmol)N-甲基嗎啉。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌過(guò)夜，在乙酸乙酯和水之間分配，通過(guò)硫酸鎂干燥，濃縮，以獲得粗產(chǎn)物，為白色固體。
步驟2N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺 向所述酰胺和無(wú)水吡啶(4mL)的0℃溶液滴加三氟乙酸酐(0.153ml，1.08mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20分鐘，然后緩慢加入15mL 1MHCl水溶液。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，用1M HCl水溶液洗滌，直至水層保持酸性。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮。柱色譜法分離，用20∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫，獲得標(biāo)題化合物(75mg)，為灰白色固體。
通過(guò)上述方法制備的另外的化合物在表1中顯示。
實(shí)施例3合成((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(方法C的實(shí)施例) 步驟1(1R，2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸乙酯 向溶解在30mL THF和3.25mL(23.79mmol)三乙胺中的6.0g(23.79mmol)(1R，2S)-2-氨基環(huán)己烷羧酸乙酯HBr加入5.71g(23.79mmol)二碳酸二叔丁酯。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌過(guò)夜，在乙酸乙酯和水之間分配，通過(guò)硫酸鎂干燥并濃縮，以提供6.05g粗制的(1R，2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸乙酯。
步驟2(1R，2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸 向溶解在25mL甲醇中的6.05g(22.3mmol)步驟1的酯加入溶解在10mL水中的2.6g(55.74mmol)氫氧化鋰一水合物。攪拌混合物48小時(shí)，在乙酸乙酯和1N HCl之間分配，通過(guò)硫酸鎂干燥并濃縮，獲得5.05g粗制(1R，2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸。
步驟3(1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯 向溶解在40mL DMF中的5.05g(20.75mmol)步驟2的酸加入1.92g(20.75mmol)氨基乙腈鹽酸鹽，3.98g(20.75mmol)EDCI，2.80g(20.75mmol)HOBT和7.98mL(72.63mmol)N-甲基嗎啉。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌過(guò)夜，在乙酸乙酯和水之間分配，通過(guò)硫酸鎂干燥并濃縮，以獲得5.83g粗制的(1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
步驟4(1R，2S)-2-氨基-N-(氰基甲基)環(huán)己烷甲酰胺 將步驟3(5.82g，20.68mmol)的腈化合物溶解在69mL(0.3M)甲酸中并在RT下攪拌5小時(shí)至完成。蒸發(fā)甲酸并將殘余物在乙酸乙酯和1N氫氧化鈉之間分配，用新鮮乙酸乙酯重復(fù)萃取三次。合并有機(jī)層，通過(guò)硫酸鎂干燥并濃縮，以獲得2.22g粗制的(1R，2S)-2-氨基-N-(氰基甲基)環(huán)己烷甲酰胺。
步驟5N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-[1-(2-甲氧基-乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺
向溶解在10mL DMF中的105mg(0.58mmol)來(lái)自步驟3的胺加入175mg(0.58mmol)1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯甲酸(該酸按照WO 01/58886所述的方法制備)，110mg(0.58mmol)EDCI，78mg(0.58mmol)HOBT和0.22mL(2.02mmol)N-甲基嗎啉。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌過(guò)夜，在乙酸乙酯和水之間分配，通過(guò)硫酸鎂干燥并濃縮。柱色譜法分離，用二氯甲烷中的10％甲醇洗脫，提供27.8mg標(biāo)題化合物N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺。
以類似方式，使用如WO 01/68645所述制備的Alloc-保護(hù)的哌啶基氨基-5H-噻唑基苯甲酸，制備4-({4-[4-({[(1S，2R)-2-({[氰基(環(huán)丙基)甲基]氨基}羰基)環(huán)己基]氨基}羰基)苯基-1，3-噻唑-2-基}氨基)哌啶-1-羧酸烯丙酯。在標(biāo)準(zhǔn)條件(Tet.Lett.1992，447-480)下脫保護(hù)提供N-[(1S，2R)-2-({[氰基(環(huán)丙基)甲基]氨基}羰基)-環(huán)己基]-4-[2-(哌啶-4-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲酰胺三氟乙酸鹽。
通過(guò)上述方法制備的另外的化合物在表1中顯示。
實(shí)施例4合成N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰胺方法D的實(shí)施例
步驟1(2-乙?；?環(huán)己基)-氨基甲酸芐酯 向順-2-氨基-1-環(huán)己烷羧酸乙酯HBr鹽(22.34g，88.6mmol)在250mL二氯甲烷中的0℃溶液加入氯甲酸芐酯(12.6mL，88.3mmol)和250mL碳酸鈉水溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。分離有機(jī)層，用250mL水洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，獲得粗制液體。通過(guò)柱色譜法(10-50∶90-50乙酸乙酯/-己烷)純化產(chǎn)物，獲得26.45g(2-乙?；?環(huán)己基)-氨基甲酸芐酯，為澄清液體。產(chǎn)率98％，MS306(M+H+)。
步驟22-芐基氧基羰基氨基-環(huán)己烷羧酸 將步驟1的酯(26.45g，86.62mmol)溶解在250mL四氫呋喃中，用氫氧化鋰一水合物(10.65g，256mmol)在250mL水中的溶液處理并在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用300mL 1N HCl溶液中和。加入乙酸乙酯(400mL)，分離有機(jī)層，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾和濃縮，獲得粗制固體。通過(guò)從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶純化產(chǎn)物，獲得19.60g白色固體。產(chǎn)率82％，MS278(M+H+)，mp＝120.1-123.1℃。
步驟3[2-(1-氨基甲?；?3-甲基-丁基氨基甲酰基)-環(huán)己基]-氨基甲酸芐酯
向步驟2的羧酸(10.2g，36.9mmol)，L-亮氨酰胺鹽酸鹽(6.18g，40.5mmol)，EDCI鹽酸鹽(5.48g，40.6mmol)，和HOBT(5.48g，40.6mmol)在100mL無(wú)水DMF中的溶液加入N-甲基嗎啉(12.0mL，109mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)，然后加入300mL水和400mL乙酸乙酯。分離有機(jī)層，用兩份300mL的0.5M HCl溶液，300mL水洗滌，然后通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，獲得13.2g[2-(1-氨基甲?；?3-甲基-丁基氨基甲酰基)-環(huán)己基]-氨基甲酸芐酯，為白色固體。產(chǎn)率92％，MS412(M+Na+)，mp＝188.0-189.5℃。
步驟4[2-(1-氰基-3-甲基-丁基氨基甲?；?-環(huán)己基]-氨基甲酸芐酯 在3分鐘期間內(nèi)向步驟3的酰胺(13.2g，33.9mmol)在150mL無(wú)水吡啶中的0℃溶液緩慢滴加三氟乙酸酐(5.50mL，38.9mmol)。攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，然后倒入冰和1N HCl溶液的淤漿。用500mL乙酸乙酯萃取混合物，用三份400mL 1N HCl，400mL水洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，提供粗制固體。從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶獲得11.3g[2-(1-氰基-3-甲基-丁基氨基甲?；?-環(huán)己基]-氨基甲酸芐酯，為白色固體。產(chǎn)率90％，MS394(M+Na+)，mp＝103.6-106.5℃。
步驟52-氨基-環(huán)己烷羧酸(1-氰基-3-甲基-丁基)-酰胺
將步驟4的氨基甲酸酯(11.3g，30.4mmol)和活性炭上的鈀(1.0g，10wt％)在250mL乙酸乙酯中的溶液在氫氣氛下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，濃縮，然后用1N HCl乙醚溶液(35mL)處理。過(guò)濾獲得的混懸液并干燥，以獲得5.96g 2-氨基-環(huán)己烷羧酸(1-氰基-3-甲基-丁基)-酰胺的鹽酸鹽，為白色吸濕性粉末。產(chǎn)率72％，MS238(M+H+)，mp＝133.3-135.0℃。
步驟6N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰胺 向上述胺(157mg，0.66mmol)，4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酸(132mg，0.69mmol)，EDCI鹽酸鹽(145mg，0.76mmol)，HOBT(106mg，0.78mmol)在6.0mL DMF中的溶液加入N-甲基嗎啉(0.15mL，1.36mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物在50mL水和50mL乙酸乙酯之間分配。用兩份50mL 1N HCl溶液，50mL水洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮，通過(guò)柱色譜法(甲醇/二氯甲烷，3∶97)純化，獲得170mgN-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰胺，為白色固體。產(chǎn)率63％，MS409(M+H+)，mp＝156.0-158.9℃。
通過(guò)上述方法制備的另外的化合物在表1中顯示。
實(shí)施例5合成4-氯-N-[2-({[(1S)-1-氰基-2-噻吩-3-基乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]苯甲酰胺(方法E的實(shí)施例) 向在大玻璃擴(kuò)散器中的5.033g 9H-芴-9-基甲氧基-2，4-二甲氧基苯基(4-羥基芐基)氨基甲酸酯Rink聚苯乙烯樹(shù)脂加入20％哌啶/DMF(80mL)。用氮鼓泡反應(yīng)體系30分鐘，過(guò)濾，用80mL CH2Cl2洗滌三次，用MeOH洗滌一次，再次用CH2Cl2洗滌。向懸浮在NMP中的樹(shù)脂加入3eq.的EDCI(1.8g)，1eq.(0.42g)，HOBT，9eq(3.1mL)NMP和3eq(3.7g)FMOC-3-噻吩基Ala，用氮鼓泡樹(shù)脂過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)物，用CH2Cl2然后用MeOH和再次用CH2Cl2洗滌3次。向樹(shù)脂中加入80mL 20％哌啶/DMF。用氮鼓泡反應(yīng)體系30分鐘，過(guò)濾和用80mL CH2Cl2，然后用MeOH和再次用CH2Cl2洗滌三次。向樹(shù)脂中加入3eq EDCI(1.8g)，1eq.(0.42g)，HOBT，9eq(3.1mL)NMP和3eq(3.4g)FMOC-環(huán)己烷羧酸。然后將樹(shù)脂懸浮在NMP(80mL)中并鼓泡過(guò)夜。然后過(guò)濾反應(yīng)物，用80mL CH2Cl2，然后用MeOH和再次用CH2Cl2洗滌三次，使得在真空干燥器中干燥。
在固相萃取小瓶中向250mg該樹(shù)脂中加入20％哌啶/DMF(2.5mL)。使得反應(yīng)靜置30分鐘，過(guò)濾，用4mL CH2Cl2洗滌三次，用MeOH洗滌一次，再次用CH2Cl2洗滌。向樹(shù)脂中加入3eq DIC(49L)，0.05eq.DMAP(49μL 0.116M在THF中的溶液)，和3eq.4-氯-苯甲酸(49mg)。然后將樹(shù)脂懸浮在CH2Cl2(2.5mL)中并旋轉(zhuǎn)過(guò)夜。然后過(guò)濾反應(yīng)物，用4mL CH2Cl2洗滌三次，用MeOH洗滌一次，再次用CH2Cl2洗滌。然后用10％TFA/CH2Cl2(2.5mL)處理樹(shù)脂30分鐘，過(guò)濾和用2.5mL CH2Cl2洗滌兩次。在Speed-Vac上蒸發(fā)濾液，溶解在CH2Cl2(2.5mL)中。加入Burgess試劑(2eq，50mg)，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜。然后在Speed-Vac上蒸發(fā)反應(yīng)物，通過(guò)反相高壓液相色譜法純化，產(chǎn)生3.7mg 4-氯-N-[2-({[(1S)-1-氰基-2-噻吩-3-基乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]苯甲酰胺，為92％純的樣品。
通過(guò)上述方法制備的另外的化合物在表1中顯示。
實(shí)施例6本發(fā)明化合物對(duì)組織蛋白酶K，S，L和B的抑制活性在室溫下，在96-孔不透明的白色聚苯乙烯孔板(Costar)中測(cè)定了這些化合物對(duì)組織蛋白酶K，S，L和B的抑制活性。該組織蛋白酶K抑制活性的檢測(cè)過(guò)程如下將5μl的在5mM磷酸鈉，NaCl 15mM pH 7.4(含有1％DMSO)(終濃度10-0.0001μM)稀釋的抑制劑用35μl的在檢測(cè)緩沖液(100mM乙酸鈉pH 5.5，含有5mM EDTA和20mM半胱氨酸)中稀釋的人重組組織蛋白酶K(終濃度1nM)預(yù)溫育10分鐘。加入10μl的在檢測(cè)緩沖液中稀釋的熒光底物Z-Leu-Arg-MCA(終濃度5μM)后，每45sec.測(cè)定熒光(在390nm激發(fā)和在460nm發(fā)射)的增加，共檢測(cè)7.5分鐘。起始速度(RFU/min)產(chǎn)生于該11個(gè)檢測(cè)點(diǎn)的線性擬合。
在與測(cè)定組織蛋白酶K抑制活性相同的條件下，在1nM的終濃度下，用人肝臟組織蛋白酶B(Calbiochem)檢測(cè)組織蛋白酶B抑制活性。
在與測(cè)定組織蛋白酶K抑制活性相同的條件下，在3nM的終濃度下，用人肝臟組織蛋白酶L(Calbiochem)檢測(cè)組織蛋白酶L抑制活性。
在與測(cè)定組織蛋白酶K抑制活性類似的條件下檢測(cè)組織蛋白酶S抑制活性，除了緩沖液是100mM磷酸鉀，5mM EDTA，5mM DTT(新鮮地加入的)，0.01％ Triton X-100，pH 6.5和熒光底物是Z-Val-Val-Arg-MCA(Bachem)(終濃度20μM)。在0.5nM的終濃度下使用人重組組織蛋白酶S(Wiederanders等，Eur.J.Biochem.1997，250，745-750)。
使用上述測(cè)定，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物選擇性地抑制組織蛋白酶K。
實(shí)施例7制劑如下列各表所示配制通過(guò)各種途徑遞送的藥物制劑。表中所用的“活性成分”或“活性化合物”是指一種或多種式I的化合物。
用于口服給藥的組合物
將各成分混合并分配到膠囊中，各自含有約100mg；一個(gè)膠囊近似一個(gè)總?cè)談┝俊?br> 用于口服給藥的組合物
將各成分合并并且使用溶劑如甲醇制粒。制劑然后干燥和用適當(dāng)壓片機(jī)成型為片劑(含有約20mg活性化合物)。
用于口服給藥的組合物
混合各成分以形成用于口服給藥的混懸劑。
腸胃外制劑
將活性成分溶解在一份注射用水中。然后在攪拌下加入足夠量的氯化鈉，使得溶液等滲。用剩余的注射用水將溶液補(bǔ)足至重量，濾過(guò)0.2μm膜濾器，在無(wú)菌條件下包裝。
栓劑制劑
將各成分熔化在一起并在蒸氣浴上混合，倒入模中，其總共含有2.5g。
局部制劑
在攪拌下將所有成分(除了水)合并并加熱至約60℃。然后在劇烈攪拌下加入足量的約60℃的水以乳化各成分，然后加入適量水至約100g。
鼻腔噴霧劑制劑將含有約0.025-0.5％活性化合物的幾種水混懸劑制備為鼻腔噴霧劑制劑。該制劑任選地含有非活性成分如例如微晶纖維素，羧甲基纖維素鈉，葡萄糖等?？梢约尤臌}酸調(diào)節(jié)pH。鼻腔噴霧劑制劑可以通過(guò)鼻腔噴霧劑計(jì)量泵來(lái)遞送，典型地每次傳動(dòng)遞送約50-100微升制劑。典型地劑量給藥方案是每4-12小時(shí)2-4次噴霧。
盡管參考其具體實(shí)施方案已經(jīng)描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解可以進(jìn)行各種改變和用等價(jià)物替換而不背離本發(fā)明的真正精神和范圍。另外，可以對(duì)本發(fā)明的客觀精神和范圍進(jìn)行許多改進(jìn)以適合特定的情形，材料，物質(zhì)組成，工藝，工藝的一個(gè)步驟或多個(gè)步驟。所有這些修改意欲包含在后附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物及其藥用鹽、溶劑化物或前藥， 其中m為1-3；n為1或2；A為-(CRaRb2)p-；-O-(CRaRb2)s-，-NRc-(CRaRb2)t-；或-CH＝CH-；其中p和s各自單獨(dú)地為0-3，t為1-3，Ra，Rb和Rc各自獨(dú)立地為氫或烷基；R1是鹵素；烷基；鏈烯基；烷氧基；羥基；氨基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；-S(O)q-Rd；-NRdS(O)q-Re；或-S(O)q-NRdRe，其中q為0-2，Rd是氫，烷基或任選取代的苯基，Re是氫，烷基或吡啶基甲基；R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地是氫或烷基；和R6是氫，烷基，任選取代的芐基，噻吩基甲基，吡啶基甲基，環(huán)烷基，或-(CRfRg)rS(O)q-Rh，其中Rf，Rg和Rh各自獨(dú)立地是氫或烷基和n是0-2；條件是當(dāng)R1是鹵素或任選取代的苯基時(shí)，R6是任選取代的芐基，噻吩基甲基，吡啶基甲基，或-(CRfRg)rS(O)q-Rh。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中m為2。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中n為1。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中A是-(CRaRb2)p-。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中A是-CH＝CH-。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式(II)的化合物 其中A，R1和R6如權(quán)利要求1中所定義。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式(III)的化合物 其中A，R1和R6如權(quán)利要求1中所定義。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自下列各項(xiàng)4-氯-N-[2-({[(1S)-1-氰基-2-噻吩-3-基乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]苯甲酰胺；N-[2-({[(1S)-1-氰基-2-噻吩-3-基乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-甲氧基苯甲酰胺；N-[2-({[(1S)-1-氰基-2-噻吩-3-基乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-乙基苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[氰基(環(huán)丙基)甲基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺；4-溴-N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-2-噻吩-3-基乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]-苯甲酰胺；N-[2-({[(1S)-1-氰基-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-甲氧基苯甲酰胺；4-溴-N-[2-({[(1S)-1-氰基-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]-苯甲酰胺；4-溴-N-[2-({[(1R)-1-氰基-2-(乙硫基)乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-2-噻吩-3-基乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-異-丙烯基苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[氰基(環(huán)丙基)甲基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-羥基-苯甲酰胺；4-溴-N-[2-({[(1S)-1-氰基-2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}羰基)環(huán)己基]-苯甲酰胺；4-({4-[4-({[(1S，2R)-2-({[氰基(環(huán)丙基)甲基]氨基}羰基)環(huán)己基]-氨基}羰基)苯基-1，3-噻唑-2-基}氨基)哌啶-1-羧酸烯丙酯；N-[(1S，2R)-2-({[氰基(環(huán)丙基)甲基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-[2-(哌啶-4-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲酰胺三氟乙酸鹽；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(S)-氰基(環(huán)丙基)甲基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(S)-氰基(環(huán)丙基)甲基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺；4-[4-(氯甲基)-1，3-噻唑-2-基]-N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}-環(huán)己基)苯甲酰胺；4-氨基-N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4′-羥基-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-噻吩-2-基苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-{4-[(甲磺?；?-氨基]苯氧基}苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(4-丙基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(4-異-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(1，3-噁唑-4-基)苯甲酰胺；4-(5-溴噻吩-2-基)-N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)-苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-(1-乙基哌啶-4-基)-苯甲酰胺；4-(4-芐基哌嗪-1-基)-N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-苯甲酰胺；4-(5-溴噻吩-2-基)-N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-(2-呋喃基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-吡啶-3-基苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(6-甲基-吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-氯-N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-(甲磺?；?丙基]氨基}羰基)環(huán)己基]苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-(甲磺?；?氨基]-苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-{[(4-甲基-苯基)磺?；鵠氨基}苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-[(6-甲基-吡啶-3-基)氧基]苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-[(5-甲基-吡啶-3-基)甲基]苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(2-吡啶-4-基乙氧基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(3-吡啶-4-基丙氧基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(3-吡啶-3-基丙氧基)苯甲酰胺；N-(1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-(3-吡啶-4-基丙氧基)-苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-[(吡啶-3-甲基)氨基]苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-{[(5-甲基噻吩-2-基)-甲基]氨基}苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(3-吡啶-3-基丙基)苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-[(1，3-噻唑-2-基甲基)-氨基]苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-[(1H-吡唑-1-基甲基)-氨基]苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-[(4-甲氧基芐基)-氨基]苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-4-(3-吡啶-4-基丙基)-苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(3-吡啶-4-基丙基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-[(2-呋喃基-甲基)氨基]苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(1，1-二-氧硫代嗎啉-4-基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(2-吡啶-3-基乙氧基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-硫代嗎啉-4-基苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(1，1-二-氧-1，2-thiazinan-2-基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(1，1，4-三氧硫代嗎啉-4-基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-{2-[(甲基-磺酰基)氨基]乙基}苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-[(E)-2-吡啶-4-基乙烯基]苯甲酰胺；和N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)環(huán)己基]-4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯甲酰胺。
11.一種含有權(quán)利要求1的化合物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
12.一種治療骨質(zhì)疏松癥，腫瘤轉(zhuǎn)移，不穩(wěn)定性心絞痛和/或斑破裂的方法，該方法包含向人或動(dòng)物施用權(quán)利要求1的化合物。
13.一種治療骨質(zhì)疏松癥，腫瘤轉(zhuǎn)移，不穩(wěn)定性心絞痛和/或斑破裂的方法，該方法包含向需要其的受試者施用有效量的權(quán)利要求1的化合物以及有效量的選自阿侖膦酸、cimadronic acid、氯膦酸、替魯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸、pyridronic acid、帕米膦酸、唑來(lái)膦酸的膦酸或膦酸酯，或其藥用鹽或溶劑化物，或其混合物。
14.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1的化合物，和選自阿侖膦酸、cimadronic acid、氯膦酸、替魯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸、pyridronic acid、帕米膦酸、唑來(lái)膦酸的膦酸或膦酸酯，或其藥用鹽或溶劑化物，或其混合物。
15.按照權(quán)利要求1的式I的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
16.權(quán)利要求1的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療骨質(zhì)疏松癥，腫瘤轉(zhuǎn)移，不穩(wěn)定性心絞痛和/或斑破裂。
17.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，包含a)將式(IV)的化合物與式(V)的化合物反應(yīng) 其中X是離去基團(tuán)，并且R1，R2，R3，A和m如權(quán)利要求1中所定義； 其中R4，R5，R6和n如權(quán)利要求1中所定義；或者b)將式(VI)的化合物與式(VII)的化合物反應(yīng) 其中R2，R3，R4，R5和R6如權(quán)利要求1中所定義， 其中X是離去基團(tuán)，并且R1和A如權(quán)利要求1中所定義；以提供式(I)的化合物。
18.如本文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中m，n，A，R
文檔編號(hào)A61K31/36GK1798729SQ200480015394
公開(kāi)日2006年7月5日 申請(qǐng)日期2004年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月2日
發(fā)明者T·加夫列爾, N·E·克勞斯 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司