專利名稱：苯并呋喃衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及顯現(xiàn)良好的腫瘤壞死因子(TNF-α)產(chǎn)生抑制作用、口服吸收性高、對(duì)過(guò)敏性疾病、免疫性疾病、炎癥性疾病等的預(yù)防及治療有用的苯并呋喃衍生物，以及以其為有效成分的醫(yī)藥品。
背景技術(shù)：
腫瘤壞死因子(TNF-α)是由巨噬細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥性細(xì)胞素之一，具有各種生理作用，對(duì)生體的防御和體內(nèi)平衡性的維持不可或缺。另一方面，腫瘤壞死因子(TNF-α)的過(guò)量產(chǎn)生也是導(dǎo)致慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、變形性關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管炎、特應(yīng)性皮膚炎、炎癥性內(nèi)臟疾病、潰瘍性大腸炎、克隆病、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)等過(guò)敏性、炎癥性疾病及自身免疫性疾病的原因之一，具有TNF-α產(chǎn)生抑制作用的化合物被期待用作這些疾病的預(yù)防藥物或治療劑。
最近，有抗TNF-α抗體及可溶性TNF-α受體顯現(xiàn)出良好的臨床效果的報(bào)道(Lancet344 1105(1994)，Ann.Intern.Med.130 478(1999))，這樣抗TNF-α治療的概念就變得更加有根據(jù)。
但是，這些被稱為生物制劑的藥物都不可避免地需要進(jìn)行注射給藥。因此，希望開發(fā)出可口服的具有TNF-α產(chǎn)生抑制作用的低分子化合物。
目前，作為具有TNF-α產(chǎn)生抑制作用的低分子化合物，揭示了羥吲哚衍生物(WO 0122966，日本專利特表2001-511449)，噻唑基衍生物(WO 0164674)，吡咯衍生物(日本專利特開2001-181187，日本專利特表2000-514808)，哌啶基嘧啶衍生物(日本專利特開2001-511764)，吡啶-α-羧酸衍生物(EP926137)，咪唑并吡啶衍生物(WO 0158900)，四氫噻吩并[2，3-c]吡啶衍生物(JP 13151779，JP13158789，JP 13151780)，磺酰胺衍生物(WO 01/62751，WO 01/62715)等。但是，都沒有對(duì)口服吸收有具體說(shuō)明。此外，作為具有TNF-α產(chǎn)生抑制作用的化合物揭示了二氫噠嗪酮衍生物(日本專利特開2000-290261)，但這是與本發(fā)明化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的化合物。
發(fā)明的揭示本發(fā)明者通過(guò)在苯并呋喃骨架的5位導(dǎo)入噠嗪基，獲得了具有良好的口服吸收性和TNF-α產(chǎn)生抑制效果的可作為過(guò)敏性疾病、免疫性疾病、炎癥性疾病等的預(yù)防及治療劑的化合物，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供了通式(1) 表示的苯并呋喃衍生物或其鹽，式中，R1表示可具有取代基的烷基或可具有取代基的鏈烯基，R2及R3分別表示氫原子、烷基、羥基烷基、二羥基烷基或炔基，R2及R3也可與相鄰的氮原子一起形成可具有取代基的含氮飽和雜環(huán)基，虛線表示該部分可形成為雙鍵。
此外，本發(fā)明提供了以該苯并呋喃衍生物(1)或其鹽為有效成分的醫(yī)藥品。
本發(fā)明還提供了含有該苯并呋喃衍生物(1)或其鹽及藥學(xué)中允許的載體的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明還提供了腫瘤壞死因子(TNF-α)的過(guò)度產(chǎn)生導(dǎo)致的疾病的治療方法，該方法的特征是，給予上述苯并呋喃衍生物(1)或其鹽。
本發(fā)明還提供了上述苯并呋喃衍生物(1)或其鹽在醫(yī)藥品的制備中的應(yīng)用。
本發(fā)明化合物(1)顯現(xiàn)良好的腫瘤壞死因子(TNF-α)產(chǎn)生抑制作用，口服吸收性高，對(duì)過(guò)敏性疾病、免疫性疾病和炎癥性疾病等的預(yù)防及治療有用。
對(duì)附圖的簡(jiǎn)單說(shuō)明

圖1表示本發(fā)明化合物(實(shí)施例7、實(shí)施例10及實(shí)施例13)的口服吸收性。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式通式(1)中，烷基、羥基烷基及二羥基烷基的烷基部分為碳原子數(shù)1～12的烷基，較好為碳原子數(shù)1～7的烷基。這些烷基部分是直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)狀烷基或具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的烷基，可例舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等。
通式(1)中，R1表示的烷基為碳原子數(shù)1～12的烷基，較好為碳原子數(shù)1～7的烷基，特好為碳原子數(shù)1～5的烷基。該烷基包括直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)狀烷基或具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的烷基，可例舉甲基、乙基、丙基、異丁基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等。特好為甲基、乙基、異丁基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基。
R1表示的鏈烯基為碳原子數(shù)2～12的鏈烯基，較好為碳原子數(shù)2～7的鏈烯基，特好為碳原子數(shù)2～5的鏈烯基。該鏈烯基為直鏈或支鏈的鏈烯基，可例舉乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。
可取代R1表示的烷基及鏈烯基的基團(tuán)可例舉可具有取代基的芳基及可具有取代基的雜芳基。這里，芳基可例舉碳原子數(shù)6～14的芳基，例如苯基及萘基等，特好為苯基。此外，雜芳基可例舉具有1～3個(gè)氮原子的5或6元環(huán)的雜芳基，可例舉吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基等，特好為吡啶基。
取代這些芳基或雜芳基的基團(tuán)可例舉1～3個(gè)鹵原子、烷基、烷氧基等。這里，鹵原子可例舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，特好為氟原子、氯原子。此外，烷基、烷氧基較好為碳原子數(shù)1～12的烷基、烷氧基，特好為碳原子數(shù)1～7的烷基、烷氧基。
R2及R3表示的烷基、羥基烷基及二羥基烷基為碳原子數(shù)1～12的基團(tuán)，特好為碳原子數(shù)1～7的基團(tuán)。這些基團(tuán)較好為直鏈或支鏈狀，可例舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、二羥基丙基、二羥基丁基等。
R2及R3表示的炔基可例舉碳原子數(shù)3～12的炔基，特好為碳原子數(shù)3～7的炔基，可例舉炔丙基(2-丙炔基)等。
R2及R3與相鄰的氮原子一起形成的含氮飽和雜環(huán)基為5～7元飽和雜環(huán)，可例舉吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、嗎啉基等，特好為哌嗪基、哌啶基、嗎啉基。
這些雜環(huán)基的取代基團(tuán)可例舉鹵原子、烷基、烷氧基羰基、芳烷基等。這里，鹵原子可例舉氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。烷基可例舉碳原子數(shù)1～12的烷基，較好為碳原子數(shù)1～7的烷基。烷氧基羰基為C1～C12烷氧基羰基，較好可例舉C1～C7烷氧基羰基。芳烷基可例舉苯基C1～C7烷基，特好為芐基。
虛線表示該部分可存在雙鍵，但該部分最好沒有雙鍵存在。
通式(1)中，R1特好為異丁基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、肉桂基、鹵代肉桂基、芐基、鹵代芐基、二鹵代芐基、(鹵代苯基)丙基。R2及R3最好分別為氫原子、C1-7烷基、C1-7羥基烷基、炔丙基。R2和R3形成的雜環(huán)基較好為可被C1-7烷基或芐基取代的哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基。
本發(fā)明化合物(1)的鹽較好為酸加成鹽，該酸加成鹽可例舉鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽及甲磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽等有機(jī)酸鹽等。
此外，本發(fā)明化合物也可以溶劑合物的形態(tài)或酮醇的互變異構(gòu)體的形態(tài)存在，該溶劑合物及異構(gòu)體也包括在本發(fā)明中。溶劑合物是指制備時(shí)等所用的溶劑，例如，水、醇等加入而得的產(chǎn)物，只要對(duì)腫瘤壞死因子(TNF-α)產(chǎn)生抑制作用等無(wú)不良影響，對(duì)其無(wú)特別限定。溶劑合物較好為水合物。
本發(fā)明化合物(1)例如可通過(guò)以下的制法制得。
(式中，R4表示烷基，Hal表示鹵原子，Ms表示甲磺酰基，R1、R2、R3如前所述)以下，對(duì)各反應(yīng)步驟進(jìn)行說(shuō)明。
首先，從乙酰苯類(2)至化合物(5)的步驟是加熱攪拌乙酰苯類(2)和酮丙二酸二乙酯，形成化合物(3)，使肼作用于該化合物(3)進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)。然后，例如通過(guò)用氫氧化鈉等堿進(jìn)行處理獲得化合物(4)，使該化合物(4)與甲醇等醇反應(yīng)獲得化合物(5)。
在碳酸鉀等堿存在下，使所得化合物(5)和R1-Hal或R1-OMs反應(yīng)，獲得化合物(6)，將其水解獲得化合物(7)，使氯碳酸乙酯作用于化合物(7)形成酸酐后，用硼氫化鈉等還原劑還原獲得化合物(8)。在三乙胺等堿存在下，使甲磺酰氯與該化合物(8)反應(yīng)，獲得作為該制法的關(guān)鍵中間體的化合物(9)。
通過(guò)使所希望的胺類[R2(R3)NH]與化合物(9)反應(yīng)獲得目的化合物(1)。該反應(yīng)最好例如在乙腈這樣的極性溶劑中、在碳酸鉀等堿存在下或不存在的條件下進(jìn)行。胺類的基團(tuán)R2或R3中有氨基存在時(shí)，可采用由適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基(例如，烷氧基羰基)保護(hù)的原料進(jìn)行反應(yīng)后再脫去該保護(hù)基。
為了獲得R2及R3為氫原子的化合物(1)，也可使鄰苯二甲酰亞胺基鉀與化合物(9)反應(yīng)，然后使其與肼等反應(yīng)。
本發(fā)明化合物(1)的鹽可按照常法使有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸作用而獲得。
本發(fā)明化合物(1)可通過(guò)有機(jī)合成化學(xué)中常用的精制方法，例如通過(guò)過(guò)濾、萃取、洗滌、干燥、濃縮、重結(jié)晶、各種色譜法等進(jìn)行分離和精制。此外，中間體可以不經(jīng)過(guò)特別的精制而用于其后的反應(yīng)。另外，也可以獲得反應(yīng)溶劑、重結(jié)晶溶劑等溶劑的溶劑合物，特別是水合物。
如以下的實(shí)施例所示，本發(fā)明化合物(1)在顯現(xiàn)良好的TNF-α產(chǎn)生抑制作用的同時(shí)，其口服吸收性也很好，因此可作為包括人在內(nèi)的動(dòng)物的因TNF-α過(guò)量產(chǎn)生而導(dǎo)致的疾病，例如過(guò)敏性疾病、炎癥性疾病或自身免疫系統(tǒng)疾病的預(yù)防或治療劑。因TNF-α過(guò)量產(chǎn)生而導(dǎo)致的疾病的具體例子可例舉慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、變形性關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管炎、特應(yīng)性皮膚炎、炎癥性內(nèi)臟疾病、潰瘍性大腸炎、克隆病、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)等。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物是以化合物(1)為有效成分的組合物，單獨(dú)采用該有效成分或同時(shí)使用其它的藥學(xué)中允許的溶解劑、賦形劑、粘合劑、稀釋劑等載體，能夠制得片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末劑、注射劑、栓劑等劑型。這些制劑可按照公知的方法制得。例如，使化合物(1)與黃蓍膠、阿拉伯樹膠、蔗糖酯、卵磷脂、橄欖油、大豆油、PEG400等溶解劑，淀粉、甘露糖醇、乳糖等賦形劑，羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素等粘合劑，結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素鈣等崩解劑，滑石粉、硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑，輕質(zhì)硅酸酐等流動(dòng)性促進(jìn)劑等適當(dāng)組合、配方可制得口服制劑。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可以口服給藥也可以非口服的方式給藥。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的給藥量根據(jù)患者的體重、年齡、性別、癥狀等有所不同，成人1天的化合物(1)的給藥量為0.01～1000mg，較好為0.1～100mg，可以1次給藥，也可分3次給藥。
實(shí)施例1以下，例舉實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明并不僅限于此。
實(shí)施例12-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備1)4-羧基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮的制備混合5-乙酰基苯并二氫呋喃[Brown H.C.，Inukai T.，J.Am.Chem.Soc.，834825(1961)]5.0g(30.8mmol)和酮丙二酸二乙酯5.9g(33.9mmol)，于120℃攪拌39小時(shí)。然后，在該反應(yīng)混合物的異丙醇(100mL)溶液中加入肼1水合物3.38g(67.5mmol)，于100℃加熱攪拌6小時(shí)。再加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(7mL)，在相同溫度下再攪拌4小時(shí)。冰冷后加入濃鹽酸使反應(yīng)系統(tǒng)內(nèi)呈酸性，濾取析出物，用水對(duì)其充分洗滌后干燥，獲得呈黃色粉末的標(biāo)題化合物5.9g(74.1％)。
2)6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基羰基-2H-噠嗪-3-酮的制備冰冷下，在4-羧基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮5.9g(22.8mmol)的甲醇(100mL)懸浮液中滴入亞硫酰氯3g(25.1mmol)，于80℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液溫度回復(fù)至室溫后減壓下蒸去溶劑。冰冷下，在殘?jiān)屑铀瑸V取析出物，水洗后干燥，獲得呈淡黃色微針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物4.90g(78.8％)。
熔點(diǎn)192～200℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.28(2H，t，J＝8.3Hz)，3.99(3H，s)，4.66(2H，t，J＝8.3Hz)，6.87(1H，d，J＝8.3Hz)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，s).8.31(1H，s).
3)4-羧基-2-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮的制備在6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基羰基-2H-噠嗪-3-酮2.0g(7.35mmol)的N，N-2甲基甲酰胺(17mL)溶液中加入碳酸鉀2.0g(14.7mmol)、溴甲基環(huán)丙烷1.2g(8.8mmol)，于80℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液的溫度回復(fù)至室溫后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后蒸去溶劑，獲得2.66g的粗生成物。在該粗生成物的甲醇(20mL)懸浮液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(20mL)，于60℃攪拌1小時(shí)。溫度回復(fù)至室溫后加水，再用濃鹽酸使反應(yīng)系統(tǒng)內(nèi)呈酸性，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下蒸去溶劑，所得殘?jiān)寐确?己烷進(jìn)行重結(jié)晶，獲得呈黃色粉末的標(biāo)題化合物1.88g(81.7％)。
熔點(diǎn)160～165℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.50-0.55(2H，m)，0.60-0.66(2H，m)，1.46(1H，m)，3.30(2H，t，J＝8.8Hz)，4.22(2H，t、J＝7.3Hz)，4.67(2H，t、J＝8.8Hz)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.72(1H，s).8.62(1H，s).
4)2-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-羥基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備在4-羧基-2-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮1.8g(5.76mmol)的THF(25mL)溶液中加入三乙胺641mg(6.34mmol)，冰冷下滴入氯碳酸乙酯688mg(6.34mmol)的THF(1mL)溶液，攪拌30分鐘。過(guò)濾三乙胺鹽酸鹽，冰冷下在濾液中加入硼氫化鈉327mg(8.64mmol)的水(2mL)溶液，于室溫?cái)嚢?5分鐘。然后，在反應(yīng)液中加入2mol/L鹽酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下蒸去溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法[硅膠60g，氯仿/甲醇(100/1)]分離精制，獲得呈淡黃色粉末的標(biāo)題化合物566mg(32.9％)。
熔點(diǎn)115～117℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.46-0.51(2H，m)，0.54-0.60(2H，m)，1.43(1H，m)，3.28(2H，t，J＝8.8Hz)，4.10(2H，d，J＝7.1Hz)，4.64(2H，d，J＝8.8Hz)，4.71((2H，d，J＝0.73Hz)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.63(1H，s)，7.68(1H，s).
5)2-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備冰冷下，在2-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-羥基甲基-2H-噠嗪-3-酮540mg(1.81mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入三乙胺238mg(2.35mmol)和甲磺酰氯249mg(2.17mmol)，攪拌1小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水對(duì)該萃取液進(jìn)行洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓下蒸去溶劑，所得殘?jiān)寐确?己烷重結(jié)晶，獲得呈淡黃色結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物607mg(89.1％)。
熔點(diǎn)108～111℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.45-0.50(2H，m)，0.53-0.60(2H，m)，1.42(1H，m)，3.17(3H，s)，3.29(2H，t，J＝8.8Hz)，4.10(2H，d，J＝7.3Hz)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，5.28(2H，d，J＝0.97Hz)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.67(1H，s)，7.75(1H，s).
6)2-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備在2-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-噠嗪-3-酮100mg(0.27mmol)的乙腈(1.5mL)溶液中加入碳酸鉀55mg(0.40mmol)和1-甲基哌嗪32mg(0.32mmol)，于80℃攪拌3小時(shí)。反應(yīng)液溫度回復(fù)至室溫后加水，用氯仿萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下蒸去溶劑，所得殘?jiān)弥苽溆帽庸枘z色譜法(氯仿/甲醇(10/1))分離精制后，用氯仿-己烷重結(jié)晶，獲得呈淡黃色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物54mg(53.5％)。
熔點(diǎn)128～130℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.45-0.57(4H，m)，1.42(1H，m)，2.43(3H，s)，2.60-3.00(8H，m)，3.29(2H，t，J＝8.8Hz)，3.61(2H，s)，4.09(2H，d，J＝7.2Hz)，4.64(2H，t，J＝8.8Hz)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz)，7.55(1H，d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，s)，7.71(1H，s).
IR(KBr)cm-11651，1608，1501，1242，1168，808.
Mass m/z380(M+).
實(shí)施例24-N，N-雙(2-羥基乙基)氨基甲基-2-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(6)的方法，使2-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-噠嗪-3-酮和二乙醇胺反應(yīng)，以74.5％的收率獲得呈黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.40-0.65(4H，m)，1.42(1H，m)，2.70-3.05(4H，m)，3.28(2H，t，J＝8.8Hz)，3.50-4.00(6H，m)，4.11(2H，d，J＝8.5Hz)，4.64(2H，t，J＝8.8Hz)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.58(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，s)，7.80(IH，s).
IR(凈)cm-13392，1645，1602，1516，1238，1047.
Mass m/z354(M+-CH2OH).
實(shí)施例32-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-二甲基氨基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備在2-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-噠嗪-3-酮120mg(0.32mmol)中加入40％二甲胺水溶液(2mL)，于80℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液溫度回復(fù)至室溫后加水，用氯仿萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下蒸去溶劑后，用氯仿-己烷重結(jié)晶，獲得呈黃色粉末的標(biāo)題化合物53mg(51.1％)。熔點(diǎn)109～110℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.45-0.56(4H，m)，1.43(1H，m)，2.44(3H，s)，3.28(2H，t，J＝8.8Hz)，3.62(2H，s)，4.10(2H，d，J＝7.3Hz)，4.63(2H，t，J＝8.8Hz)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，d，J＝8.3Hz)，7.72(1H，s)，7.92(1H，m).
IR(KBr)cm-11651，1606，1499，1243，1102，820.
Mass m/z325(M+).
實(shí)施例42-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備1)4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-2-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(6)的方法，使2-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-噠嗪-3-酮和叔丁基-1-哌嗪羧酸酯反應(yīng)，以97.6％的收率獲得呈黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.45-0.50(2H，m)，0.51-0.58(2H，m)，1.42(1H，m)，1.47(9H，s)，2.45-2.60(4H，m)，3.29(2H，t，J＝8.8Hz)，3.45-3.55(4H，m)，3.58(2H，brs)，4.10(2H，d，J＝7.1Hz)，4.64(2H，t，J＝8.8Hz)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.55(1H，m)，7.69(1H，s)，7.75(1H，m).
2)2-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備冰水冷卻下，將4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-2-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮121mg(0.26mmol)溶于三氟乙酸(1.1mL)，同溫下攪拌15分鐘。然后，在反應(yīng)液中加水，用碳酸鉀使反應(yīng)液呈堿性，再用氯仿萃取，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下蒸去溶劑，獲得呈黃色油狀物的標(biāo)題化合物83mg(87.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.44-0.58(4H，m)，1.43(1H，m)，2.58-2.70(5H，m)，2.99-3.10(4H，m)，3.29(2H，t，J＝8.5Hz)，3.57(2H，s)，4.09(2H，d，J＝7.3Hz)，4.64(2H，t，J＝8.5Hz)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，s)，7.74(1H，m).
IR(凈)cm-11652，1607，1497，1238，1102，821.
Mass m/z366(M+).
實(shí)施例54-氨基甲基-2-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮的制備在N，N-二甲基甲酰胺4ml中加入2-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-噠嗪-3-酮140mg(0.37mmol)和鄰苯二甲酰亞胺基鉀83mg(0.56mmol)，于80℃攪拌2小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加水用氯仿萃取，用飽和食鹽水(20mL)洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下蒸去溶劑，在所得粗生成物的甲醇(4.2mL)溶液中加入肼1水合物91mg(1.85mmol)，加熱回流2小時(shí)。減壓蒸去甲醇，在殘?jiān)屑尤肼确拢来斡盟惋柡褪雏}水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下蒸去溶劑，所得殘?jiān)弥苽溆帽庸枘z色譜法(展開溶劑氯仿/10％w/v氨性甲醇(20/1))分離精制，獲得呈黃色油狀物的標(biāo)題化合物91mg(82.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.44-0.60(4H，m)，1.42(1H，m)，3.27(2H，t，J＝8.8Hz)，3.92(2H，s)，4.09(2H，d，J＝7.1Hz)，4.63(2H，t，J＝8.8Hz)，6.84(1H，d，J＝8.3Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.3，1.2Hz)，7.69(1H，d，J＝1.2Hz)，8.02(1H，s).
IR(凈)cm-11648，1605，1498，1238，1105，754.
Mass m/z297(M+).
實(shí)施例62-(4-氟芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備1)4-羧基-2-(4-氟芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(3)的方法，使6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基羰基-2H-噠嗪-3-酮和4-氟芐基氯反應(yīng)，以54.7％的收率獲得呈黃色粉末的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)215～218℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.30(2H，t，J＝8.8Hz)，4.68(2H，t，J＝8.8Hz)，5.46(2H，s)，6.87(1H，d，J＝8.5Hz)，7.04-7.08(2H，m)，7.50-7.54(2H，m)，7.63(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.70(1H，s)，8.60(1H，s)，14.06(1H，s).
2)2-(4-氟芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-羥基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(4)的方法，使4-羧基-2-(4-氟芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以43.4％的收率獲得呈黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.28(2H，t，J＝8.8Hz)，4.64(2H，t，J＝8.8Hz)，4.69(2H，d，J＝1.2Hz)，5.35(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.46-7.50(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.64(1H，s)，7.67(1H，brs).
3)2-(4-氟芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(5)的方法，使2-(4-氟芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-羥基甲基-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以78.6％的收率獲得呈黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.14(3H，s)，3.29(2H，t，J＝8.8Hz)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，5.27(2H，d，J＝1.5Hz)，5.35(2H，s)，6.86(1H，d，J＝8.5Hz)，6.98-7.05(2H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.65(1H，brs)，7.75(1H，brs).
4)2-(4-氟芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(6)的方法，使2-(4-氟芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以54.8％的收率獲得呈淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)179～180℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.43(3H，s)，2.64-2.74(8H，m)，3.29(2H，t，J＝8.5Hz)，3.58(2H，s)，4.65(2H，t，J＝8.5Hz)，5.34(2H，s)，6.86(1H，d，J＝8.5Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.46-7.51(2H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.67(1H，d，J＝2.0Hz)，7.70(1H，s).
IR(KBr)cm-11653，1609，1501，1240，1119，819.
Mass m/z434(M+).
實(shí)施例72-(4-氟芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮2鹽酸鹽的制備室溫下攪拌的同時(shí)在2-(4-氟芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮109mg(0.25mmol)的甲醇(1mL)溶液中滴入4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.15mL)。減壓下蒸去溶劑，所得殘?jiān)眉状?乙醚重結(jié)晶，獲得呈淡黃色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物112mg(88.0％)。
熔點(diǎn)201～204℃(dec.).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.79(3H，s)，2.99(4H，brs)，3.13(2H，brs)，3.30(2H，t，J＝8.8Hz)，3.45(2H，brs)，3.67(2H，s)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，5.34(2H，s)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.49(2H，dd，J＝8.8，5.4Hz)，7.60(1H，brs)，7.51(1H，m)，7.66(1H，s).
IR(KBr)cm-13437，1655，1608，1510，1497，1438，1240.
Mass m/z434(M+).
實(shí)施例82-(4-氯芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備1)4-羧基-2-(4-氯芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(3)的方法，使6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基羰基-2H-噠嗪-3-酮和4-氯芐基氯反應(yīng)，以89.3％的收率獲得呈黃色粉末的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)200～210℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.30(2H，t，J＝8.8Hz)，4.68(2H，t，J＝8.8Hz)，5.45(2H，s)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)，8.61(1H，s)，14.02(1H，brs).
2)2-(4-氯芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-羥基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(4)的方法，使4-羧基-2-(4-氯芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以32.7％的收率獲得呈淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)129～134℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.28(2H，t，J＝8.8Hz)，4.64(2H，t，J＝8.8Hz)，4.69(2H，s)，5.35(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.28-7.32(2H，m)，7.41-7.43(2H，m)，7.55(1H，m)，7.65(1H，m)，7.66(1H，brs).
3)2-(4-氯芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(5)的方法，使2-(4-氯芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-羥基甲基-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以96.6％的收率獲得呈黃色粉末的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)69～70℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.15(3H，s)，3.29(2H，t，J＝8.8Hz)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，5.34(2H，s)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.32(2H，m)，7.41-7.43(2H，m)，7.55(1H，m)，7.65(1H，m)，7.75(1H，m).
4)2-(4-氯芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(6)的方法，使2-(4-氯芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以46.3％的收率獲得微黃色針狀結(jié)晶。
熔點(diǎn)149～150℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.55(3H，s)，2.75-2.95(8H，m)，3.29(2H，t，J＝8.5Hz)，3.61(2H，s)，4.65(2H，t，J＝8.5Hz)，5.33(2H，s)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.53(1H，brs，J＝8.3Hz)，7.64-7.70(2H，m).
IR(KBr)cm-11654，1609，1499，1241，1118，808.
Mass m/z450(M+)，452(M+).
實(shí)施例92-(4-氯肉桂基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備1)4-羧基-2-(4-氯肉桂基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(3)的方法，使6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基羰基-2H-噠嗪-3-酮和4-氯肉桂基氯反應(yīng)，以44.4％的收率獲得呈橙色粉末的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)177～181℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.29(2H，t，J＝8.5Hz)，4.67(2H，t，J＝8.5Hz)，5.09(2H，dd，J＝6.7，1.2Hz)，6.39(1H，dt，J＝15.9，6.7Hz)，6.73(1H，d，J＝15.9Hz)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)，8.63(1H，s).
2)2-(4-氯肉桂基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-羥基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(4)的方法，使4-羧基-2-(4-氯肉桂基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以31.1％的收率獲得呈淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)131～141℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.27(2H，t，J＝8.5Hz)，4.64(2H，t，J＝8.5Hz)，4.71(2H，d，J＝1.2Hz)，4.98(2H，dd，J＝6.6，1.2Hz)，6.41(1H，dt，J＝15.9，6.6Hz)，6.65(1H，d，J＝15.9Hz)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，brs，J＝8.8Hz)，7.66(1H，brs)，7.68(1H，brs).
3)2-(4-氯肉桂基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(5)的方法，使2-(4-氯肉桂基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-羥基甲基-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以83.3％的收率獲得呈淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)135～140℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.16(3H，s)，3.28(2H，t，J＝8.5Hz)，4.65(2H，t，J＝8.5Hz)，4.98(2H，dd，J＝6.6，1.2Hz)，5.28(2H，d，J＝1.2Hz)，6.39(1H，dt，J＝15.9，6.6Hz)，6.66(1H，d，J＝15.9Hz)，6.86(1H，d，J＝8.5Hz)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.57(1H，brs，J＝8.5Hz)，7.67(1H，brs)，7.77(1H，t，J＝1.2Hz).
4)2-(4-氯肉桂基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(6)的方法，使2-(4-氯肉桂基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以45.8％的收率獲得呈微褐色粉末的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)112～113℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.49(3H，s)，2.60-2.84(8H，m)，3.29(2H，t，J＝8.5Hz)，3.61(2H，brs)，4.64(2H，t，J＝8.5Hz)，4.97(2H，d，J＝6.3Hz)，6.42(1H，dt，J＝15.9，6.3Hz)，6.66(1H，d，J＝15.9Hz)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.54(1H，d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，s)，7.72(1H，s).
IR(KBr)cm-11648，1607，1496，1238，1091，807.
Mass m/z476(M+)，478(M+).
實(shí)施例102-(4-氯肉桂基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮2鹽酸鹽的制備按照實(shí)施例7的方法，使2-(4-氯肉桂基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以40.5％的收率獲得呈淡褐色結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)248～251℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.81(3H，s)，3.25(2H，t，J＝8.8Hz)，3.50-4.00(10H，m)，4.60(2H，t，J＝8.8Hz)，4.97(2H，d，J＝5.6Hz)，6.42(1H，dt，J＝16.3，5.6Hz)，6.64(1H，d，J＝16.3Hz)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，7.47(1H，m)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，766(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.79(1H，s).
IR(KBr)cm-11652，1607，1492，1239，1091，933.
實(shí)施例116-(1-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟芐基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備1)5-乙酰基-1-苯并呋喃的制備將5-乙?；?2-甲氧基羰基-1-苯并呋喃[RamachandraP.K.，ChengT.，HortonW.T.，J.Org.Chem.28744(1963)]795mg(3.64mmol)溶于甲醇(7mL)中，加入20％氫氧化鈉(7mL)于60℃攪拌1小時(shí)。減壓濃縮后用鹽酸使反應(yīng)混合物呈酸性，濾取析出物，水洗干燥后獲得667mg的羧酸。在氮?dú)夥罩杏?00℃將該羧酸與喹啉3.3g、銅粉133mg一起加熱6小時(shí)。冷卻后將反應(yīng)混合物溶于乙酸乙酯，依次用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑獲得呈黑褐色粉末的標(biāo)題混合物517mg(88.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.67(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝2.0，1.0Hz)，7.55(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，d，J＝2，4Hz)，7.98(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.26(1H，d，J＝2.4Hz).
Mass m/z160(M+).
2)6-(1-苯并呋喃-5-基)-4-羧基-2H-噠嗪-3-酮的制備混合5-乙?；?1-苯并呋喃536mg(3.35mmol)和酮丙二酸二乙酯642mg(3.69mmol)，于120℃攪拌34小時(shí)。在該反應(yīng)混合物的異丙醇(8.5mL)溶液中加入肼1水合物247mg(4.93mmol)，于100℃加熱攪拌6小時(shí)。然后，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(5.2mL)，同溫下再攪拌4小時(shí)。將其冰冷后加入濃鹽酸使反應(yīng)系統(tǒng)內(nèi)呈酸性，濾取析出物，用水對(duì)其充分洗滌后干燥，獲得呈黃色粉末的標(biāo)題化合物397mg(46.2％)。
3)6-(1-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基羰基-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(3)的方法，使6-(1-苯并呋喃-5-基)-4-羧基-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以95.6％的收率獲得呈淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)222～225℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.01(3H，s)，6.85(1H，dd，J＝2.0，0.98Hz)，7.60(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70(1H，d，J＝2.2Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，8.04(1H，d，J＝2.2Hz)，8.42(1H，s).
4)6-(1-苯并呋喃-5-基)-4-羧基-2-(4-氟芐基)-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(3)的方法，使6-(1-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基羰基-2H-噠嗪-3-酮和4-氟芐基氯反應(yīng)，以73.4％的收率獲得呈黃色粉末的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)207～210℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.50(2H，s)，6.88(1H，dd，J＝2.0，0.98Hz)，7.05-7.09(2H，m)，7.53-7.56(2H，m)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72(1H，d，J＝2.2Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.08(1H，d，J＝2.2Hz)，8.72(1H，s).
5)6-(1-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟芐基)-4-羥基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(4)的方法，使6-(1-苯并呋喃-5-基)-4-羧基-2-(4-氟芐基)-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以30.4％的收率獲得呈微黃色粉末的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)158～160℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.72(2H，d，J＝1.2Hz)，5.39(2H，s)，6.85(1H，dd，J＝2.2，0.98Hz)，6.99-7.06(2H，m)，7.49-7.53(2H，m)，7.59(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，d，J＝2.2Hz)，7.76-7.79(2H，m)，8.02(1H，d，J＝2.2Hz).
6)6-(1-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟芐基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(5)的方法，使6-(1-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟芐基)-4-羥基甲基-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以85.2％的收率獲得呈黃色粉末的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)162～165℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.16(3H，s)，5.28(2H，d，J＝1.5Hz)，5.39(2H，s)，6.86(1H，dd，J＝2.2，0.98Hz)，7.00-7.06(2H，m)，7.48-7.52(2H，m)，7.59(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.86(1H，t，J＝1.2Hz)，8.01(1H，d，J＝2.0Hz).
7)6-(1-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟芐基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(6)的方法，使6-(1-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟芐基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以61.7％的收率獲得呈淡黃色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)128～130℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.36(3H，s)，2.55-2.70(8H，m)，3.59(2H，d，J＝1.2Hz)，5.38(2H，s)，6.86(1H，dd，J＝2.2，0.98Hz)，6.99-7.05(2H，m)，7.49-7.55(2H，m)，7.59(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，d，J＝2.2Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.83(1H，s)，8.02(1H，d，J＝2.2Hz).
IR(KBr)cm-11651，1605，1511，1241，1118，770.
Mass m/z432(M+).
實(shí)施例122-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備1)4-羧基-2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(3)的方法，使6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基羰基-2H-噠嗪-3-酮和3-(2-氯苯基)-1-丙醇甲磺酸酯反應(yīng)，以76.8％的收率獲得呈黃色粉末的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)137～140℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.26-2.34(2H，m)，2.88(2H，t，J＝7.8Hz)，3.30(2H，t，J＝8.8Hz)，4.43(2H，t，J＝7.1Hz)，4.67(2H，t，J＝8.8Hz)，6.88(1H，d，J＝8.3Hz)，7.12-7.24(3H，m)，7.33(1H，m)，7.63(1H，dd，J＝9.3，2.0Hz)，7.71(1H，brs)，8.59(1H，s)，14.22(1H，brs).
2)2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-羥基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(4)的方法，使4-羧基-2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以49.6％的收率獲得呈黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.19-2.27(2H，m)，2.85(2H，t，J＝7.6Hz)，3.28(2H，t，J＝8.5Hz)，4.32(2H，t，J＝7.3Hz)，4.64(2H，t，J＝8.5Hz)，4.70(2H，d，J＝1.2Hz)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.11-7.20(3H，m)，7.32(1H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.3，1.2Hz)，7.63(1H，s)，7.68(1H，s).
3)2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(5)的方法，使2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-羥基甲基-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以95.9％的收率獲得呈黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.19-2.27(2H，m)，2.85(2H，t，J＝7.6Hz)，3.17(3H，s)，3.29(2H，t，J＝8.8Hz)，4.32(2H，t，J＝7.1Hz)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，5.27(2H，d，J＝1.5Hz)，6.86(1H，d，J＝8.5Hz)，7.12-7.20(3H，m)，7.32(1H，m)，7.56(1H，dd，J＝8.5，1.2Hz)，7.67(1H，s)，7.74(1H，s).
4)2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(6)的方法，使2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以79.3％的收率獲得呈黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.17-2.26(2H，m)，2.57(3H，s)，2.80-2.88(10H，m)，3.29(2H，t，J＝8.8Hz)，3.63(2H，s)，4.31(2H，t，J＝7.3Hz)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，6.86(1H，d，J＝8.5Hz)，7.11-7.18(3H，m)，7.28-7.33(2H，m)，7.52(1H，s)，7.68(1H，s).
IR(凈)cm-11652，1608，1498，1237，1015，753.
Mass m/z478(M+)，480(M+).
實(shí)施例132-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮2鹽酸鹽的制備按照實(shí)施例7的方法，使2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以77.2％的收率獲得呈淡褐色結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)228～231℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.05-2.15(2H，m)，2.75-2.85(2H，m)，2.81(3H，s)，3.26(2H，t，J＝8.8Hz)，3.60-4.20(10H，m)，4.21(2H，t，J＝7.1Hz)，4.61(2H，t，J＝8.8Hz)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.30(3H，m)，7.38-7.41(2H，m)，7.65(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.78(1H，s).
IR(KBr)cm-11660，1610，1499，1238，1018，941.
實(shí)施例144-氨基甲基-2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例5的方法，使2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以58.3％的收率獲得呈黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.11-2.26(2H，m)，2.85(2H，t，J＝7.3Hz)，3.27(2H，t，J＝8.8Hz)，3.90(2H，s)，4.31(2H，t，J＝7.3Hz)，4.63(2H，t，J＝8.8Hz)，6.84(1H，d，J＝8.5Hz)，7.10-7.19(3H，m)，7.32(1H，m)，7.56(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.68(1H，s)，7.69(1H，s).
IR(凈)cm-11652，1606，1498，1238，1108，754.
Mass m/z395(M+)，397(M+).
實(shí)施例152-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備1)4-羧基-2-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(3)的方法，使6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基羰基-2H-噠嗪-3-酮和3-(4-氯苯基)-1-丙醇甲磺酸酯反應(yīng)，以71.0％的收率獲得呈黃色粉末的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)157～160℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.21-2.30(2H，m)，2.73(2H，t，J＝7.6Hz)，3.03(2H，t，J＝8.8Hz)，4.38(2H，t，J＝7.3Hz)，4.68(2H，t，J＝8.8Hz)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.69(1H，s)，8.58(1H，s)，14.19(1H，brs).
2)2-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-羥基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(4)的方法，使4-羧基-2-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以53.3％的收率獲得呈黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16-2.24(2H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.28(2H，t，J＝8.8Hz)，4.27(2H，t，J＝7.3Hz)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，4.76(2H，d，J＝1.2Hz)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.61(1H，s)，7.66(1H，brs).
3)2-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(5)的方法，使2-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-羥基甲基-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以96.9％的收率獲得呈黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16-2.23(2H，m)，2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，3.17(3H，s)，3.29(2H，t，J＝8.8Hz)，4.27(2H，t，J＝7.3Hz)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，5.25(2H，d，J＝1.5Hz)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.64(1H，s)，7.73(1H，s).
4)2-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(6)的方法，使2-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以62.7％的收率獲得呈黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.15-2.33(2H，m)，2.37(3H，s)，2.52-2.72(10H，m)，3.29(2H，t，J＝8.8Hz)，3.56(2H，d，J＝1.2Hz)，4.26(2H，t，J＝7.6Hz)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，6.87(1H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.67(1H，d，J＝2.0Hz)，7.69(1H，s).
IR(凈)cm-11649，1607，1496，1237，1015，755.
Mass m/z478(M+)，480(M+).
實(shí)施例164-氨基甲基-2-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例5的方法，使2-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以54.5％的收率獲得呈黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.15-2.23(2H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.27(2H，t，J＝8.8Hz)，3.90(2H，s)，4.26(2H，t，J＝7.3Hz)，4.64(2H，t，J＝8.8Hz)，6.84(1H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.65-7.67(2H，m).
IR(凈)cm-11652，1606，1496，1238，1103，756.
Mass m/z395(M+)，397(M+).
實(shí)施例172-(2-氯芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備1)4-羧基-2-2-(2-氯芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(3)的方法，使6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基羰基-2H-噠嗪-3-酮和2-氯芐基氯反應(yīng)，以75.0％的收率獲得呈黃色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)177.9～178.6℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.27(2H，t，J＝8.5Hz)，4.65(2H，t，J＝8.5Hz)，5.66(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.23-7.33(3H，m)，7.45(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.67(1H，d，J＝1.5Hz)，8.65(1H，s)，14.03(1H，s).
IR(KBr)cm-11756，1638，1577，1499，1476，1456，1435，1303，1244.
2)2-2-(2-氯芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-羥基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(4)的方法，使4-羧基-2-2-(2-氯芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以42.8％的收率獲得呈淡黃色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.23(2H，t，J＝8.8Hz)，4.41(2H，t，J＝8.8Hz)，4.71(2H，d，J＝1.2Hz)，5.53(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13-7.24(3H，m)，7.40(1H，m)，7.53(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.65(1H，d，J＝1.5Hz)，7.72(1H，t，J＝1.2Hz).
IR(KBr)cm-13402，1656，1614，1596，1498，1442，1235.
Mass m/z368(M+)，370(M+).
3)2-2-(2-氯芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(5)的方法，使2-2-(2-氯芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-羥基甲基-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以74.7％的收率獲得呈淡黃色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)118.2～118.9℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.16(3H，s)，3.25(2H，t，J＝8.8Hz)，4.63(2H，t，J＝8.8Hz)，5.28(2H，d，J＝1.5Hz)，5.54(2H，s)，6.83(1H，d，J＝8.3Hz)，7.16-7.27(3H，m)，7.41(1H，m)，7.53(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.64(1H，d，J＝1.5Hz)，7.80(1H，t，J＝1.2Hz).
IR(KBr)cm-11655，1608，1398，1444，1356，1242，1166，1040.
Mass m/z446(M+)，448(M+).
4)2-2-(2-氯芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例1(6)的方法，使2-2-(2-氯芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以42.5％的收率獲得呈淡黃色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)141.4～142.1℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.35(3H，s)，2.64(4H，brs)，2.78(4H，brs)，3.26(2H，t，J＝8.8Hz)，3.60(2H，d，J＝1.5Hz)，4.63(2H，t，J＝8.8Hz)，5.54(2H，s)，6.88(1H，d，J＝8.3Hz)，7.14-7.24(3H，m)，7.40(1H，m)，7.53(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.66(1H，s)，7.78(1H，s).
IR(KBr)cm-11656，1611，1498，1440，1323，1297，1238.
Mass m/z450(M+)，452(M+).
實(shí)施例184-氨基甲基-2-(2-氯芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮的制備按照實(shí)施例5的方法，使2-(2-氯芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-噠嗪-3-酮反應(yīng)，以45.8％的收率獲得呈淡黃色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)120.1～122.8℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.24(2H，t，J＝8.8Hz)，3.93(2H，s)，4.62(2H，t，J＝8.8Hz)，5.28(2H，d，J＝1.5Hz)，5.54(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，7.14-7.26(3H，m)，7.39(1H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.66(1H，s)，7.75(1H，s).
IR(KBr)cm-13354，1654，1613，1499，1438，1239.
Mass m/z367(M+)，369(M+).
實(shí)驗(yàn)例1TNF-α產(chǎn)生抑制作用的測(cè)定法將浮游于添加了10％胎牛仔血清(FBS)的DMEM培養(yǎng)基中的RAW264.7細(xì)胞以5×105/1mL/孔接種于24孔板的每個(gè)孔中，再添加供試化合物0～10μM，在CO2孵化箱中培養(yǎng)30分鐘后添加1μg/ml脂多糖，在CO2孵化箱中培養(yǎng)8小時(shí)。8小時(shí)后采集培養(yǎng)上清液，利用ELISA對(duì)培養(yǎng)液中的TNF-α量進(jìn)行測(cè)定。IC50值通過(guò)與無(wú)藥物添加時(shí)的產(chǎn)生量作比較而求得。具有代表性的化合物的測(cè)定結(jié)果示于表1。
表1 苯并呋喃2，3位鍵 實(shí)驗(yàn)例2小鼠的口服吸收性試驗(yàn)在乳缽中將實(shí)施例7、10及13的被檢化合物懸浮于0.5％HPMC，以10mg/kg給6周齡的雄性小鼠口服。然后，在0.25、0.5、1及4小時(shí)后采血，利用離心分離獲得血漿。通過(guò)HPLC測(cè)定血漿中的化合物濃度。其結(jié)果如圖1所示，本發(fā)明化合物顯現(xiàn)出良好的吸收性，能夠作為可口服的醫(yī)藥品使用。
權(quán)利要求
1.由通式(1) 表示的苯并呋喃衍生物或其鹽，式中，R1表示可具有取代基的烷基或可具有取代基的鏈烯基，R2及R3分別表示氫原子、烷基、羥基烷基、二羥基烷基或炔基，R2及R3也可與相鄰的氮原子一起形成可具有取代基的含氮飽和雜環(huán)基，虛線表示該部分可存在雙鍵。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1為可具有取代基的碳原子數(shù)1～12的烷基或可具有取代基的碳原子數(shù)2～12的鏈烯基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中，R1表示的烷基或鏈烯基的取代基為碳原子數(shù)6～14的芳基或具有1～3個(gè)氮原子的5或6元雜環(huán)基，該芳基或雜環(huán)基可被1～3個(gè)選自鹵原子、烷基及烷氧基的基團(tuán)取代。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R2及R3分別表示氫原子、烷基、羥基烷基、二羥基烷基或炔基，R2及R3也可與相鄰的氮原子一起形成5～7元的含氮飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可被鹵原子、烷基、烷氧基羰基或芳烷基取代。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1為環(huán)丙基甲基、肉桂基、鹵代肉桂基、芐基、鹵代芐基、二鹵代芐基或(鹵代苯基)丙基，R2及R3分別表示氫原子、C1-7烷基或C1-7羥基烷基，R2和R3形成的雜環(huán)基為可被C1-7烷基取代的哌嗪基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物為2-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮、4-N，N-雙(2-羥基乙基)氨基甲基-2-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮、2-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-二甲基氨基甲基-2H-噠嗪-3-酮、2-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮、4-氨基甲基-2-環(huán)丙基甲基-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮、2-(4-氟芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮、2-(4-氯芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮、2-(4-氯肉桂基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮、6-(1-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟芐基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮、2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮、4-氨基甲基-2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮、2-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮、4-氨基甲基-2-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮、2-(2-氯芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-噠嗪-3-酮或4-氨基甲基-2-(2-氯芐基)-6-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-2H-噠嗪-3-酮。
7.醫(yī)藥品，其特征在于，以權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽為有效成分。
8.如權(quán)利要求7所述的醫(yī)藥品，其特征還在于，所述醫(yī)藥品為腫瘤壞死因子(TNF-α)的過(guò)度產(chǎn)生導(dǎo)致的疾病的預(yù)防治療劑。
9.如權(quán)利要求7所述的醫(yī)藥品，其特征還在于，所述醫(yī)藥品為免疫性疾病、炎癥性疾病或過(guò)敏性疾病的預(yù)防治療劑。
10.如權(quán)利要求7所述的醫(yī)藥品，其特征還在于，所述醫(yī)藥品為風(fēng)濕病、關(guān)節(jié)炎或潰瘍性大腸炎的預(yù)防治療劑。
11.腫瘤壞死因子(TNF-α)產(chǎn)生抑制劑，其特征在于，以權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽為有效成分。
12.醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽及藥學(xué)中允許的載體。
13.如權(quán)利要求12所述的醫(yī)藥組合物，其特征還在于，所述組合物為腫瘤壞死因子(TNF-α)的過(guò)度產(chǎn)生導(dǎo)致的疾病的預(yù)防治療用醫(yī)藥組合物。
14.如權(quán)利要求12所述的醫(yī)藥組合物，其特征還在于，所述組合物為免疫性疾病、炎癥性疾病或過(guò)敏性疾病的預(yù)防治療用醫(yī)藥組合物。
15.如權(quán)利要求12所述的醫(yī)藥組合物，其特征還在于，所述組合物為風(fēng)濕病、關(guān)節(jié)炎或潰瘍性大腸炎的預(yù)防治療用醫(yī)藥組合物。
16.權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽在醫(yī)藥品的制備中的應(yīng)用。
17.如權(quán)利要求16所述的用途，其特征還在于，所述醫(yī)藥品為腫瘤壞死因子(TNF-α)的過(guò)度產(chǎn)生導(dǎo)致的疾病的預(yù)防治療劑。
18.如權(quán)利要求16所述的用途，其特征還在于，所述醫(yī)藥品為免疫性疾病、炎癥性疾病或過(guò)敏性疾病的預(yù)防治療劑。
19.如權(quán)利要求16所述的用途，其特征還在于，所述醫(yī)藥品為風(fēng)濕病、關(guān)節(jié)炎或潰瘍性大腸炎的預(yù)防治療劑。
20.腫瘤壞死因子(TNF-α)的過(guò)度產(chǎn)生導(dǎo)致的疾病的治療方法，其特征在于，給予權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。
21.免疫性疾病、炎癥性疾病或過(guò)敏性疾病的治療方法，其特征在于，給予權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。
22.如權(quán)利要求21所述的治療方法，其特征還在于，所述方法用于風(fēng)濕病、關(guān)節(jié)炎或潰瘍性大腸炎的治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及由通式(1)表示的化合物及含有該化合物的醫(yī)藥組合物，式中，R
文檔編號(hào)A61P19/02GK1756753SQ200480005939
公開日2006年4月5日 申請(qǐng)日期2004年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月7日
發(fā)明者左藤精一, 古志朋之, 溝口俊美, 安岡京子, 熊井奈都代, 戸塚順子, 田村正宏, 大口正夫 申請(qǐng)人:興和株式會(huì)社