專利名稱：佐米曲普坦速釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)。
背景技術(shù)：
偏頭痛為臨床常見(jiàn)病、多發(fā)病之一，其發(fā)生率約為10％。國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)將偏頭痛定義為間歇性的頭痛發(fā)作并伴有自主神經(jīng)失調(diào)。臨床上表現(xiàn)為陣發(fā)性頭痛常伴有眩暈、聽(tīng)力喪失等。我國(guó)偏頭痛的發(fā)病率為4.2％～14.6％，男女比例為1∶4。隨著生活節(jié)奏的加快和工作壓力的增大，偏頭痛在中國(guó)的發(fā)病率呈現(xiàn)不斷上升的態(tài)勢(shì)，已成為困擾人們的常見(jiàn)病、多發(fā)病。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)調(diào)查共抽樣訪問(wèn)了3377人，發(fā)現(xiàn)9.7％的人患有偏頭痛。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)約有6％的男性和17％的女性患有偏頭痛，多發(fā)年齡為25～55歲。偏頭痛嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和工作效率，給家庭和社會(huì)造成巨大的負(fù)擔(dān)。偏頭痛的高發(fā)病率及高效藥物的缺乏，使得偏頭痛治療藥物的市場(chǎng)巨大，前景廣闊。由此可見(jiàn)，開(kāi)發(fā)有效的偏頭痛治療藥物，具有重大意義，也是十分迫切和必要的。
臨床常用的急性偏頭痛發(fā)作治療藥物有非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥，如阿司匹林、布洛芬、消炎痛等；麥角胺制劑，如酒石酸麥角胺及其復(fù)方制劑等；5-HT1受體激動(dòng)劑。其中，鎮(zhèn)痛藥通常會(huì)加重惡心等伴隨癥狀，有時(shí)鎮(zhèn)痛藥與抗偏頭痛藥物合用會(huì)造成頭痛更加劇烈；麥角胺制劑是有效的血管收縮劑，且作用持續(xù)時(shí)間亦較長(zhǎng)，但對(duì)腦血管沒(méi)有選擇性，血漿水平及生物活性較低，副作用較多。
佐米曲普坦(zolmitriptan，Zomig)，英國(guó)葛蘭素威康公司研制，為一高選擇性的5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑，用于治療各種偏頭痛的急性發(fā)作，其作用機(jī)制為通過(guò)直接刺激顱內(nèi)血管系統(tǒng)的5-HT1B/1D受體，使大腦和硬腦脊膜異常膨脹的血管收縮，還可能作用于三叉神經(jīng)細(xì)胞核尾側(cè)以及三叉神經(jīng)的突觸，抑制炎性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。1997年在英國(guó)首次上市，1998年在美上市，歐盟成員德國(guó)、芬蘭和丹麥等均有銷售。規(guī)格有2.5mg和5mg兩種片劑。佐米曲普坦的藥理作用佐米曲普坦是一種新型、高效、特異性治療急性偏頭痛的藥物，是高選擇性的5HT1B/1D受體激動(dòng)劑，通過(guò)激動(dòng)5-HT1受體引起血管收縮并抑制神經(jīng)肽的釋放，從而緩解偏頭痛的發(fā)作。藥理學(xué)研究結(jié)果顯示佐米曲普坦不但可控制腦外周血流，而且可作用于大腦的疼痛中樞，從而起到治療偏頭痛的作用。研究表明刺激三叉神經(jīng)節(jié)或偏頭痛發(fā)作時(shí)，腦血流增加，降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)釋放，頸外靜脈中CGRP及VIP(血管活性腸肽)增加。佐米曲普坦具有外周和中樞雙重作用，可選擇性地收縮顱內(nèi)血管特別是顱動(dòng)脈，控制腦外周血流，另外可抑制血管活性物質(zhì)的釋放如CGRP、神經(jīng)遞質(zhì)A及P物質(zhì)，使硬腦膜動(dòng)脈血管收縮，減少無(wú)菌性炎癥，起到治療偏頭痛的作用。
佐米曲普坦的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)佐米曲普坦口服生物利用度約為40％～60％，不受進(jìn)食影響；平均達(dá)峰時(shí)間為1.25小時(shí)，隨后有4～6h的吸收平穩(wěn)期；佐米曲普坦大部分經(jīng)肝臟代謝。
佐米曲普坦治療有效率為56％～71％。常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心、畏光、懼聲等，程度隨劑量呈依賴性增加。佐米曲普坦治療叢集性頭痛急性發(fā)作有較好療效。對(duì)124名患者進(jìn)行了研究，其中73％的患者為急性發(fā)作，27％為慢性。結(jié)果表明10mg佐米曲普坦和安慰劑治療急性發(fā)作的療效分別為47％和29％(p＝0.02)有顯著差異。佐米曲普坦10mg、5mg及安慰劑治療急性偏頭痛發(fā)作，30分鐘緩解率或痊愈率分別為60％、57％及42％(p≤0.01)，而對(duì)于慢性患者，5mg或10mg佐米曲普坦與安慰劑療效無(wú)顯著差異。
根據(jù)佐米曲普坦對(duì)叢集性頭痛急性發(fā)作療效較好，而對(duì)慢性患者療效較差的特點(diǎn)，患者在服用佐米曲普坦后迅速吸收，達(dá)到有效的血藥濃度是影響佐米曲普坦治療偏頭痛急性發(fā)作療效的關(guān)鍵因素，而現(xiàn)有的佐米曲普坦的普通片劑生物利用度相對(duì)較低，在1小時(shí)后才達(dá)到血藥濃度的峰值，這對(duì)于偏頭痛急性發(fā)作的治療是十分不利的。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)佐米曲普坦的特性，本發(fā)明提供了一種佐米曲普坦的速釋制劑，它能夠進(jìn)一步改善主藥溶解度，即遇水能迅速形成均勻粘性混懸液，可在胃腸道迅速崩解分散成細(xì)小顆粒，使藥物分布面積增大，吸收點(diǎn)增多，大大提高了藥物在胃腸道吸收的速度，避免了在胃腸道局部藥物濃度過(guò)高，刺激胃腸粘膜等缺點(diǎn)，減少不良反應(yīng)，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特點(diǎn)，且方便患者服用。
佐米曲普坦是一種脂溶性的藥物，在水中的溶解度較差，這可能是影響其吸收速度和程度的主要因素，它的生物利用度相對(duì)較低，開(kāi)發(fā)一種起效更為迅速，生物利用度更高的佐米曲普坦的劑型，為廣大的急性偏頭痛發(fā)作患者在服藥后迅速緩解癥狀，是十分必要和具有市場(chǎng)前景的。佐米曲普坦的原料藥價(jià)格相對(duì)較貴，是迄今為止療效最好的用于治療叢集性頭痛和偏頭痛急性發(fā)作的藥物，但它的生物利用度和在胃腸道中的吸收速度制約了它療效迅速和最大程度的發(fā)揮。
能夠使佐米曲普坦在胃中迅速崩解和溶出，以便使其在最短的時(shí)間內(nèi)發(fā)揮藥效，是本發(fā)明的重要特點(diǎn)。本發(fā)明和口腔速溶片相比較，具有生產(chǎn)成本低的顯著優(yōu)勢(shì)，而且本發(fā)明在吸收速度和生物利用度方面已經(jīng)達(dá)到了和口服液體制劑相當(dāng)?shù)某潭龋c口腔速溶片不會(huì)有很顯著的差異，效果是相當(dāng)?shù)?。由于佐米曲普坦的水溶性較差，使用一些常規(guī)的輔料制備成的片劑是無(wú)法達(dá)到本發(fā)明所具有的以極快的速度崩解和溶出效果的。我們根據(jù)佐米曲普坦的理化性質(zhì)，在實(shí)驗(yàn)中從眾多的可藥用輔料中摸索選擇了下列輔料，發(fā)現(xiàn)它們對(duì)脂溶性的佐米曲普坦具有特異性的促崩解和促溶出作用。它們包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、海藻酸鈉、羥乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基丙烯酸、二乙烯苯共聚酯、IRP-88、瓜耳膠、蒼耳膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈣等崩解劑中的一種或多種。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述。
實(shí)施例(處方量均為1000片)八種具體處方處方A佐米曲普坦 0.2g羥丙基纖維素(崩解劑)115.8g微粉硅膠(潤(rùn)滑劑)4g制備工藝主藥過(guò)100目篩，崩解劑過(guò)80目篩，稱取處方量的主藥、崩解劑混合均勻，加入處方量的潤(rùn)滑劑，混勻，壓片，即得。分散片分散時(shí)限為1.0min。
處方B佐米曲普坦 0.6g羥丙基纖維素(崩解劑) 168g10％淀粉漿(粘合劑) 100g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 2g制備工藝主藥過(guò)100目篩，崩解劑過(guò)80目篩，稱取處方量的主藥、崩解劑混合均勻，加入粘合劑適量制粒，干燥后加入處方量潤(rùn)滑劑混勻，壓片即得。分散片分散時(shí)限為1.2min。
處方C佐米曲普坦 0.8g微晶纖維素(崩解劑) 200g制備工藝主藥過(guò)100目篩，崩解劑過(guò)80目篩，稱取處方量的主藥、崩解劑混合均勻，直接壓片即得。分散片分散時(shí)限為0.6min。
處方D佐米曲普坦 2g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑) 80g微晶纖維素(助流劑) 110g5％PVPK30無(wú)水乙醇溶液(粘合劑) 140g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑)3g制備工藝同處方B。分散片分散時(shí)限為0.8min。
處方E佐米曲普3g羥丙基纖維素(崩解劑)40g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑) 40g10％淀粉漿(粘合劑) 160g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑) 4g制備工藝同處方B。分散片分散時(shí)限為0.7min。
處方F佐米曲普坦 4g羧甲基纖維素鈣(崩解劑) 15g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑) 15g微晶纖維素(填充劑) 140g10％淀粉漿(粘合劑) 200g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑)6g制備工藝同處方B。分散片分散時(shí)限為1.5min。
處方G佐米曲普坦 8g羧甲基淀粉鈉(崩解劑)30g羥丙基纖維素(崩解劑)50g5％PVPK30水溶液(粘合劑)300g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑)8g制備工藝同處方B。分散片分散時(shí)限為1.4min。
處方H佐米曲普坦 12g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑) 14g微晶纖維素(填充劑) 160g4％PVPK30水溶液(粘合劑) 400g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 10g制備工藝同處方B。分散片分散時(shí)限為1.3min。
處方I佐米曲普坦 25g預(yù)膠化淀粉(崩解劑) 300g微粉硅膠(潤(rùn)滑劑) 10g制備工藝主藥過(guò)100目篩，崩解劑過(guò)80目篩，稱取處方量的主藥、崩解劑混合均勻，加入無(wú)水乙醇適量制粒，干燥后與潤(rùn)滑劑混合均勻壓片即得。分散片分散時(shí)限為0.9min。
處方J佐米曲普坦 22g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉(崩解劑) 120g微晶纖維素(助流劑) 70g5％PVPK30無(wú)水乙醇溶液(粘合劑) 140g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 3g制備工藝同處方B。分散片分散時(shí)限為1.2min。
處方K佐米曲普坦 0.6g羥丙基淀粉(崩解劑) 168g10％PVPk30乙醇溶液(粘合劑) 100g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 2g制備工藝同處方B。分散片分散時(shí)限為0.8min。
處方L佐米曲普坦 0.6g羧甲基纖維素鈉(崩解劑) 168g海藻酸鈉(崩解劑) 30g
10％PVPk30乙醇溶液(粘合劑) 100g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 2g制備工藝同處方B。分散片分散時(shí)限為0.7min。
處方M佐米曲普坦 0.8g羥乙酸纖維素(崩解劑) 200g瓜耳膠(崩解劑) 50g制備工藝主藥過(guò)100目篩，崩解劑過(guò)80目篩，稱取處方量的主藥、崩解劑混合均勻，加入無(wú)水乙醇適量制粒，干燥后壓片即得。分散片分散時(shí)限為0.9min。
佐米曲普坦分散片分散均勻性及體外溶出度檢查1、佐米曲普坦分散片分散均勻性檢查佐米曲普坦分散片(處方A～M)，其分散均勻性實(shí)驗(yàn)方法如下取本品2片，置100ml水中振搖，在20℃±1℃水中，3分鐘應(yīng)全部崩解并通過(guò)2號(hào)篩。詳見(jiàn)表說(shuō)明1～13。
2、佐米曲普坦分散片體外溶出度的測(cè)定佐米曲普坦分散片(處方A～M)，其體外溶出度實(shí)驗(yàn)方法如下取本品照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄X C第一法)裝置，以水900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液10ml，濾過(guò)，取續(xù)濾液5ml置于100ml量瓶中，用水稀釋至刻度，作為供試品溶液。照分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IV A)，在269nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度；另精密稱取經(jīng)105℃干燥置恒重的佐米曲普坦對(duì)照品適量，用水溶解并定量稀釋制成每1ml中含10μg的溶液，同法測(cè)定吸收度，計(jì)算每片的溶出量，限度為標(biāo)示量的80％，應(yīng)符合規(guī)定。詳見(jiàn)表1～13。
表1處方A的體外累積溶出度

表2處方B的體外累積溶出度

表3處方C的體外累積溶出度

表4處方D的體外累積溶出度

表5處方E的體外累積溶出度

表6處方F的體外累積溶出度

表7處方G的體外累積溶出度

表8處方H的體外累積溶出度

表9處方I的體外累積溶出度

表10處方J的體外累積溶出度

表11處方K的體外累積溶出度

表12處方L的體外累積溶出度

表13處方M的體外累積溶出度

權(quán)利要求
1.一種佐米曲普坦的速釋藥物劑型，其特征在于其制劑處方中含有佐米曲普坦和崩解劑，所述的崩解劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、海藻酸鈉、羥乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基丙烯酸、二乙烯苯共聚酯、IRP-88、瓜耳膠、蒼耳膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈣中的一種或多種。
2.如權(quán)利要求1所述的佐米曲普坦速釋制劑，其特征在于其制劑處方中還含有粘合劑、潤(rùn)滑劑或助流劑。
3.如權(quán)利要求2所述的速釋制劑，其特征在于所述的粘合劑為PVPk30無(wú)水乙醇溶液、PVPk30乙醇溶液、PVPk30水溶液或淀粉漿；所述的潤(rùn)滑劑或助流劑為硬質(zhì)酸鎂、微粉硅膠或微晶纖維素。
4.如權(quán)利要求1所述的佐米曲普坦速釋制劑，其特征在于每片中佐米曲普坦的含量為0.2～25mg。
5.如權(quán)利要求1所述的佐米曲普坦速釋制劑，其特征在于每片中崩解劑的含量為2～99.6％。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)，特別是一種佐米曲普坦的速釋劑型。佐米曲普坦是一種新型、高效、特異性治療急性偏頭痛的藥物。佐米曲普坦對(duì)叢集性頭痛急性發(fā)作療效較好，而對(duì)慢性患者療效較差，本發(fā)明提供了一種佐米曲普坦的速釋制劑，它能夠進(jìn)一步改善主藥溶解度，大大提高了藥物在胃腸道吸收的速度，使療效得以迅速發(fā)揮。我們根據(jù)佐米曲普坦的理化性質(zhì)，在實(shí)驗(yàn)中從眾多的可藥用輔料中摸索選擇了對(duì)脂溶性的佐米曲普坦具有特異性的促崩解和促溶出作用的輔料。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1634043SQ200410096169
公開(kāi)日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月1日
發(fā)明者趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥股份有限公司