專利名稱：一種治療婦科病的泡騰片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于中藥制藥技術領域，具體涉及一種治療婦科病的泡騰片及其制備方法。
背景技術：
泡騰片是從適宜的酸和堿之起化學反應釋放出二氧化碳而使片劑崩解溶解而形成泡沫的片劑，該劑型既有顆粒劑的優(yōu)點又有片劑的特點，能在較短的時間內溶解，具有藥物起效迅速、穩(wěn)定、生物利用度高、攜帶方便、臨床療效更好的特點，特別適用于兒童、老人和不能吞咽固體制劑的患者，所以泡騰片具有劑型新穎，市場前景廣闊的特點；泡騰片運用制劑中酸原、堿原兩種賦形劑共存，在食水中迅速反應，生成二氧化碳和鹽，二氧化碳使片中有效成分在水中泡騰，促進片劑顆粒迅速崩散，藥物在水中的比表面積迅速增大，藥物的釋放速度加快，使該制劑保持普通片劑的原藥效外，還具有體內吸收迅速、生物利用度高的特點，因此，在研究開發(fā)泡騰制劑的過程中尋找合適的酸原和堿原成為整個過程之中重中之重，堿原是為了提供二氧化碳氣體，因此，只局限于碳酸式的金屬鹽，包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈣這幾種，該幾種鹽化學性質穩(wěn)定并且現(xiàn)今的工藝中為了泡騰制劑的穩(wěn)定性，都進行聚乙二醇包裹，因此，尋找性能良好、價格適宜的酸原，使得泡騰片的崩解時間更短、價格更便宜、穩(wěn)定性更好成為開發(fā)泡騰片的技術關鍵之一，同時，因為堿原都是碳酸的鈉、鉀、鈣鹽，服用過多，容易導致人體內的電解質紊亂，給患者帶來其他的痛苦，因此，研究酸原和堿原合適的比例，使堿原用量較少的情況下，二氧化碳的釋放量和釋放速度達到泡騰制劑的要求，是開發(fā)泡騰片的另一個關鍵技術。
查閱文獻和專利，我們可以知道，對酸原的要求有(1)與主藥的有效成分不起任何化學反應，與有效成分混合顯示化學惰性；(2)酸性不宜太強，酸性太強在制備和儲存過程中容易造成腐蝕；(3)在水溶液中可以迅速釋放氫離子，以便能與堿原發(fā)生較為完全的化學反應，釋放出大量的二氧化碳；(4)吸濕性差；(5)在高熱情況下穩(wěn)定；(6)具有很好的穩(wěn)定性?，F(xiàn)今的泡騰片常用的酸原包括檸檬酸(枸櫞酸)、酒石酸、蘋果酸等有機酸，水溶性氨基酸、稀礦酸(如鹽酸)、酸式鹽類(枸櫞酸二氫鉀、酒石酸氫鉀、富馬酸鈉等)等。但上述酸原都有這樣或那樣的問題，從而導致泡騰片的穩(wěn)定性很差，給泡騰片的運輸和儲存帶來很大的難度，并且酸原和堿原發(fā)生反應釋放的二氧化碳的量不是很完全。因此，尋找研究新的酸原是很多醫(yī)藥科技人員工作的重點，是研究開發(fā)泡騰片的首要問題。
琥珀酸(丁二酸)為有機酸，分子量為118.09，分子式為C2H4(COOH)2，醫(yī)藥級別的琥珀酸為無色或白色結晶粉未，熔點183.0℃～187.0℃，水溶液外觀無色透明，比重1.572；溶于水，13毫升水溶解1克琥珀酸，微溶于乙醇，化學性質穩(wěn)定，本品毒性很小，大鼠口服LD50為8530mg/kg；因此，琥珀酸可以作為一種酸原進行泡騰制劑的制備。
申請?zhí)枮?0816772的專利，提到了可以使用琥珀酸作為泡騰制劑的酸原，但該專利優(yōu)選的是己二酸作為酸原，并且在說明書中只是單獨使用琥珀酸作為酸原，琥珀酸在水中溶解度相對較低(與枸櫞酸等酸原比較)，如果單用琥珀酸作為酸原，需用量大，并且所需的堿原也相對用量加大，才能符合泡騰制劑的一系列要求。
婦科千金片和婦科千金膠囊是研制方，方由黨參、當歸、千斤拔、金櫻根、雞血藤、穿心蓮、功勞木等組成，《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準》中藥成方制劑第18冊收載。方中金櫻根清熱化濕止帶為主藥；千斤拔清熱利濕、解毒，功勞木清熱涼血，穿心蓮清熱解毒，兩面針活血解毒、消腫止痛，當歸養(yǎng)血活血、舒筋通絡、調沖任止腹痛共為輔藥；雞血藤補血行血，黨參補中益氣、健脾祛濕，共為佐藥，諸藥相合，共奏祛濕止痛、調經(jīng)止痛之效。主治帶下病、濕熱下注、氣血不足癥及盆腔炎、子宮內膜炎、宮頸炎見濕熱證候者，有較好療效。該藥療效確切，質量穩(wěn)定，但在胃中的崩解時間較長、見效慢；原藥品標準只進行穿心蓮內酯的含量測定，和生物堿等三項化學反應鑒別，專屬性不強。因此亟待開發(fā)一種療效顯著、崩解溶出迅速、使用方便、工藝先進、內在質量更具可控性的一種治療婦科病的泡騰片。

發(fā)明內容
基于上述原因，我們通過進行大量的、科學的實驗進行論證，我們發(fā)現(xiàn)將琥珀酸與枸櫞酸、酒石酸或蘋果酸進行一定比例的組合后，會有意想不到的酸原效果，其結果不是本領域的技術人員通過分析能夠得到的，也不是簡單的兩種酸原相加具備的效果；通過將琥珀酸與枸櫞酸、酒石酸或蘋果酸進行一定比例的組合配比，形成新的復合酸原，與堿原進行配比，制備泡騰片，與單獨使用琥珀酸或使用現(xiàn)有的酸原制備的泡騰片相比較，前者所用的堿原量少，產(chǎn)生的二氧化碳量大、迅速，制備的泡騰片吸濕性差，主藥的有效成分不發(fā)生任何變化，高熱和普通環(huán)境下，穩(wěn)定性好。
復合酸原中琥珀酸的含量保持在45％-60％的范圍內，使用該比例下的復合酸原，與適宜的堿原的比例保持在1∶1.05-1.10(傳統(tǒng)的比例為1.20-1.30)范圍內(重量比)，減少了堿原的用量，增加了泡騰片的穩(wěn)定性，加速了泡騰片溶解性和主藥有效成分的溶出，達到了比較好的效果。
本發(fā)明對千斤拔、金櫻根等八味中藥進行提取，得到提取物與本發(fā)明酸原混合，加入堿原、甜味劑、矯味劑、填充劑、潤滑劑，制備成泡騰片，藥理實驗結果表明，本發(fā)明泡騰片具有崩解速度快、金屬鹽類含量低、起效迅速、藥理作用更好的特點。
本發(fā)明通過以上技術方案實現(xiàn)的。
一.工藝制法(1)本發(fā)明原料藥為千斤拔1632重量份，單面針918重量份，金櫻根1638重量份，穿心蓮918重量份，功勞木1632重量份，黨參918重量份，雞血藤1632重量份，當歸918重量份；(2)穿心蓮、當歸粉成中粉，加8-15倍70-95％乙醇回流提取2-3次，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇得醇提濃縮液，藥渣備用；功勞木、單面針粉成粗粉，加6-12倍水煎煮2-3次，濾過，合并濾液；千斤拔、金櫻根、雞血藤、黨參粉成粗粉，加6-12倍水煎煮提取，濾過，濾液備用，濾渣與穿心蓮、當歸濾渣合并，加6-12倍水煎煮1-2次，濾過，合并濾液；(3)將上述3種濾液混勻，干燥，得到本發(fā)明提取物；(4)本發(fā)明制劑制劑處方為提取物為1-1.2重量份，本發(fā)明酸原為0.3-0.6重量份，聚乙二醇包裹的堿原為0.315-0.66重量份，甜味劑、矯味劑、填充劑、潤滑劑為0.54-1.38重量份；(6)取上述提取物，加入酸原、聚乙二醇包裹的堿原、甜味劑、矯味劑、填充劑、潤滑劑，混合均勻，壓片，得到婦科千金泡騰片。
二.檢測分析1.穿心蓮有效成分檢測分析對照品溶液的制備取經(jīng)五氧化二磷減壓干燥24小時的穿心蓮內酯對照品約20mg，精密稱定，置25ml量瓶中，加乙醇適量使溶解，并稀釋至刻度，搖勻，即得(每1ml中含穿心蓮內酯800μg)。
標準曲線的制備精密吸取對照品溶液30、50、70、90、120μl，照薄層色譜法試驗，分別點于硅膠GF254薄層板上使成條狀，以氯仿-無水乙醇(6.5∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視，分別刮取穿心蓮內酯條斑，同時刮取同一塊薄層板上穿心蓮內酯等面積的硅膠GF254作為空白，分別置10ml離心管中，精密加入乙醇5ml，充分振搖3分鐘，靜置10分鐘，離心，取各上清液，照分光光度法，在224±2nm的波長處測定吸收度，以吸收度為縱坐標，濃度為橫坐標，繪制標準曲線。
測定法取樣品20片，研細，取約3g，精密稱定，加乙醇10ml，超聲處理30分鐘，冷至室溫，濾過，殘渣用乙醇洗滌，合并洗滌液與濾液，置20ml量瓶中，加乙醇至刻度，搖勻。照薄層色譜法試驗，精密吸取100μl點于硅膠GF254薄層板上使成條狀，另取對照品溶液20μl點于供試品條斑一側，作為對照。以氯仿-無水乙醇(6.5∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視，將與對照品斑點相應位置上的供試品條斑刮入10ml離心管中，同時刮取同一薄層板上與供試品條斑等面積的硅膠GF254，置另一10ml離心管中，作為空白，分別精密加入乙醇5ml，充分振搖3分鐘，靜置10分鐘，離心，分別取上清液，照分光光度法，在224±2nm的波長處測定吸收度，從標準曲線上讀出供試品溶液中穿心蓮內酯的濃度，計算，結果見表1。
2.功勞木有效成分檢測分析照高效液相色譜法測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水-十二烷基磺酸鈉(470∶530∶1)為流動相；檢測波長為265nm。理論板數(shù)按鹽酸巴馬汀峰計算應不低于3500。
對照品溶液的制備精密稱取鹽酸巴馬汀、鹽酸小檗堿對照品適量，分別加乙腈-水(1∶1)制成每1ml含15μg的溶液，即得。
供試品溶液的制備取樣品1片，研細，精密稱定，置50ml量瓶中，加入鹽酸-甲醇(1∶100)48ml，超聲處理30分鐘，放至室溫，加鹽酸-甲醇(1∶100)稀釋至刻度，搖勻，濾過，棄去初濾液。精密量取續(xù)濾液20ml，加在中性氧化鋁柱(內徑1cm，15g)上，用甲醇30ml洗脫，收集洗脫液，蒸干。殘渣用乙腈-水(1∶1)溶解，轉移至5ml量瓶中并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。
測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，結果見表1。
表1制劑有效成分含量比較組別 穿心蓮按穿心蓮內酯功勞木按鹽酸小檗堿 功勞木按鹽酸鹽酸巴馬汀(C20H30O5)計算(C20H17NO4·HCl)計算 (C21H21NO4·HCl·3H2O)計mg/片 mg/片 算mg/片婦科千金片3.8 4.2 4.9本發(fā)明泡騰片 4.8 5.4 6.2結論通過上述檢測分析實驗表明，本發(fā)明泡騰片有效成分含量比婦科千金片含量進一步提高，充分說明本發(fā)明工藝具有實際意義。
三.酸原的物理外觀比較實驗方法取一定量的檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、琥珀酸暴露在外界環(huán)境下，外部條件保持溫度20℃-25℃，保持濕度40％-60％，暴露12天，觀察12天后的物理外觀，結果見表2；取一定量的檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、琥珀酸，包裝在小瓶中，封閉小瓶并在65℃溫度下儲存，觀察3天后的物理外觀，結果見表3表2外界環(huán)境下的物理外觀組別 暴露12天后的物理變化檸檬酸結塊較多，不能流動，沒有變色蘋果酸結塊較多，不能流動，大部分變色酒石酸有部分結塊，能夠自由流動，無顏色變化琥珀酸無結塊現(xiàn)象，能夠自由流動，無顏色變化表3密閉條件下的物理外觀組別 密閉3天后的物理變化檸檬酸結塊較多，不能流動，有少量變色蘋果酸結塊較多，不能流動，有少量變色酒石酸有部分結塊，能夠自由流動，有少量變色琥珀酸無結塊現(xiàn)象，能夠自由流動，無顏色變化結論通過以上實驗，琥珀酸在正常環(huán)境和高溫情況下，具有很好的穩(wěn)定性，并且在一定濕度下，琥珀酸吸濕性較差，因此，琥珀酸作為一種酸原具有很好的性質。
四.復合酸原中琥珀酸的比例確定。
1.通過測定三分鐘內的二氧化碳量進行實驗實驗方法取等量的檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、琥珀酸、琥珀酸和上述有機酸中的復合酸原(其中琥珀酸含量為10％、20％、30％、40％、45％、50％、60％、65％、70％、80％、90％)與定量的堿原(以碳酸氫鈉聚乙二醇包裹為例)進行實驗；二氧化碳量測定的方法根據(jù)《現(xiàn)代實用中藥新劑型新技術》(董方言主編，120頁，泡騰片的二氧化碳測定方法)中的增重法進行測定，測定三分鐘內二氧化碳釋放量，測的結果，結果見表4表4不同酸原產(chǎn)生的二氧化碳量比較三分鐘內釋放二氧 釋放的二氧化碳酸原用量 堿原用量組別化碳量所占所有二氧化(g) (g)(g) 碳比例(％)檸檬酸100 125 6.59 10.3蘋果酸100 125 7.10 11.1酒石酸100 125 6.27 9.8琥珀酸100 125 3.39 5.3復合酸原(琥珀酸含量10％，以檸檬酸為100 125 6.34 9.9例)
復合酸原(琥珀酸含量20％，以檸檬酸為1001255.508.6例)復合酸原(琥珀酸含量30％，以檸檬酸為1001256.219.7例)復合酸原(琥珀酸含量40％，以檸檬酸為1001256.4610.1例)復合酸原(琥珀酸含量45％，以檸檬酸為1001258.0612.6例)復合酸原(琥珀酸含量50％，以檸檬酸為1001258.8313.8例)復合酸原(琥珀酸含量60％，以檸檬酸為1001259.0914.2例)復合酸原(琥珀酸含量65％，以檸檬酸為1001257.6211.9例)復合酸原(琥珀酸含量70％，以檸檬酸為1001255.899.2例)復合酸原(琥珀酸含量80％，以檸檬酸為1001254.997.8例)復合酸原(琥珀酸含量90％，以檸檬酸為1001253.655.7例)注意復合酸原中以蘋果酸、酒石酸進行實驗，得到數(shù)據(jù)與上述數(shù)據(jù)接近。
結論通過上述實驗，我們得到琥珀酸作為酸原，三分鐘內產(chǎn)生的二氧化碳量較少，而琥珀酸為45％-60％的復合酸原產(chǎn)生的二氧化碳量大大增加。
2.通過不同的物理外觀進一步確定實驗方法取等量的復合酸原(其中琥珀酸含量為10％、20％、30％、40％、45％、50％、60％、65％、70％、80％、90％，)，按上述實驗三進行實驗，得到結果見表5表5不同比例的復合酸原的物理外觀組別 暴露12天后的物理變化密閉3天后的物理變化復合酸原(琥珀酸含量10％，結塊較多，不能流動，大部結塊較多，不能流動，有一以蘋果酸為例)分變色 部分變色復合酸原(琥珀酸含量20％，結塊較多，不能流動，一部結塊較多，不能流動，有一以蘋果酸為例)分變色 部分變色復合酸原(琥珀酸含量30％，一部分結塊，不能流動，一一部分結塊，不能流動，有以蘋果酸為例)部分變色一部分變色復合酸原(琥珀酸含量40％，少量結塊，流動性差，少量少量結塊，流動性不好，有以蘋果酸為例)變色少量變色復合酸原(琥珀酸含量45％，無結塊現(xiàn)象，能夠自由流 無結塊現(xiàn)象，能夠自由流以蘋果酸為例)動，無顏色變化 動，無顏色變化復合酸原(琥珀酸含量50％，無結塊現(xiàn)象，能夠自由流 無結塊現(xiàn)象，能夠自由流以蘋果酸為例)動，無顏色變化 動，無顏色變化復合酸原(琥珀酸含量60％，無結塊現(xiàn)象，能夠自由流 無結塊現(xiàn)象，能夠自由流以蘋果酸為例)動，無顏色變化 動，無顏色變化復合酸原(琥珀酸含量65％，無結塊現(xiàn)象，能夠自由流 無結塊現(xiàn)象，能夠自由流以蘋果酸為例)動，無顏色變化 動，無顏色變化復合酸原(琥珀酸含量70％，無結塊現(xiàn)象，流動性差，有無結塊現(xiàn)象，能夠自由流以蘋果酸為例)少許顏色變化動，有少許顏色變化復合酸原(琥珀酸含量80％，無結塊現(xiàn)象，流動性差，有無結塊現(xiàn)象，能夠自由流以蘋果酸為例)少許顏色變化動，有少許顏色變化復合酸原(琥珀酸含量90％，無結塊現(xiàn)象，流動性差，有有少許顏色變化以蘋果酸為例)少許顏色變化注意復合酸原中以檸檬酸、酒石酸進行實驗，得到物理外觀與上述物理外觀相同。
結論通過上述實驗，我們可以得到，酸原中琥珀酸含量為45％-60％的復合酸原具有很好的物理外觀。
3.復合酸原吸濕性能考察實驗方法取等量的檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、琥珀酸、復合酸原(其中琥珀酸含量為10％、20％、30％、40％、45％、50％、60％、65％、70％、80％、90％，)，選擇NaCl、KCl的飽和水溶液形成相應的相對濕度，考察20天，考察上述酸原的吸濕性能，結果見表6表6不同酸原吸濕性能比較NaCl的飽 NaCl的飽 NaCl的飽 NaC的飽復合酸原和水溶液下 和水溶液下 和水溶液下 和水溶液下組別 的重量 復合酸原的 復合酸原重 復合酸原的 復合酸原重量增加的百 量增加的百(g) 重量 分比 重量 分比(g)(％) (g) (％)復合酸原(琥珀酸含量100103.2 3.2103.73.710％，以酒石酸為例)復合酸原(琥100102.4. 2.4103.53.5珀酸含量
20％，以酒石酸為例)復合酸原(琥珀酸含量100101.21.2102.82.830％，以酒石酸為例)復合酸原(琥珀酸含量100100.80.8101.51.540％，以酒石酸為例)復合酸原(琥珀酸含量100100.50.5100.70.745％，以酒石酸為例)復合酸原(琥珀酸含量100100.50.5100.40.450％，以酒石酸為例)復合酸原(琥珀酸含量100100.40.4100.30.360％，以酒石酸為例)復合酸原(琥珀酸含量100100.30.3100.30.365％，以酒石酸為例)復合酸原(琥珀酸含量100100.30.3100.20.270％，以酒石酸為例)復合酸原(琥珀酸含量100100.20.2100.20.280％，以酒石酸為例)復合酸原(琥珀酸含量100100.20.2100.10.190％，以酒石酸為例)檸檬酸100106.46.4107.37.3蘋果酸100106.76.7107.17.1酒石酸100105.95.9106.86.8琥珀酸100100.30.3100.20.2注意復合酸原中以蘋果酸、檸檬酸進行實驗，得到數(shù)據(jù)與上述數(shù)據(jù)接近結論通過上述吸濕性能的考察，我們得到，酸原中琥珀酸含量為45％-60％的復合酸原具有較差的吸濕性。
綜上所述，我們可以確定，酸原中酸原中琥珀酸含量為45％-60％的復合酸原的各項指標比其它酸原的各項指標五.復合酸原和堿原的比例確定1.泡騰速度和發(fā)泡量實驗實驗方法取復合酸原∶堿原＝1∶1、復合酸原∶堿原＝1∶1.02、復合酸原∶堿原＝1∶1.05、復合酸原∶堿原＝1∶1.08、復合酸原∶堿原＝1∶1.10、復合酸原∶堿原＝1∶1.15、復合酸原∶堿原＝1∶1.20、復合酸原∶堿原＝1∶1.25、復合酸原∶堿原＝1∶1.30各1克，取25ml帶刻度試管(內徑1.5cm)精密加水2ml，置(37±1)℃水浴中5min，加入樣品1.0g，密塞3min，觀察泡騰速度及最大發(fā)泡量的體積?！?++”表示泡騰反應完全迅速，發(fā)泡量＞25ml；“++”表示泡騰反應速度較慢，發(fā)泡量10～20ml；“+”表示泡騰反應速度緩慢，發(fā)泡量6～10ml；“-”表示不泡騰，不產(chǎn)生氣泡，結果見表7表7不同比例下泡騰速度和發(fā)泡量的比較組別泡騰速度和發(fā)泡量復合酸原∶堿原＝1∶1 +復合酸原∶堿原＝1∶1.02++復合酸原∶堿原＝1∶1.05+++復合酸原∶堿原＝1∶1.08+++復合酸原∶堿原＝1∶1.10+++復合酸原∶堿原＝1∶1.15+復合酸原∶堿原＝1∶1.20++復合酸原∶堿原＝1∶1.25+復合酸原∶堿原＝1∶1.30+2.通過測定三分鐘內的二氧化碳量進行實驗實驗方法取復合酸原∶堿原＝1∶1、復合酸原∶堿原＝1∶1.02、復合酸原∶堿原＝1∶1.05、復合酸原∶堿原＝1∶1.08、復合酸原∶堿原＝1∶1.10、復合酸原∶堿原＝1∶1.15、復合酸原∶堿原＝1∶1.20、復合酸原∶堿原＝1∶1.25、復合酸原∶堿原＝1∶1.30，按照上述實驗四中1的方法進行實驗，實驗結果見表8
表8不同比例下二氧化碳含量比較二氧化碳增加百分比組別(％)復合酸原∶堿原＝1∶13.4復合酸原∶堿原＝1∶1.02 4.9復合酸原∶堿原＝1∶1.05 6.7復合酸原∶堿原＝1∶1.08 7.2復合酸原∶堿原＝1∶1.10 7.3復合酸原∶堿原＝1∶1.15 4.1復合酸原∶堿原＝1∶1.20 4.8復合酸原∶堿原＝1∶1.25 3.5復合酸原∶堿原＝1∶1.30 3.2結論通過上述實驗，以及本著少用碳酸的金屬鹽的原則，我們確定，本發(fā)明復合酸原與堿原的比例為1∶1.05-1.10。
六.藥理實施例實施例1對小鼠感染大腸桿菌的保護作用實驗藥物本發(fā)明泡騰片(廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司實驗室提供)婦科千金片(株洲千金藥業(yè)股份有限公司提供)生理鹽水(廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司實驗室提供)實驗動物昆明種小鼠70只，雌雄兼用，體重20-22g。
實驗方法取小鼠分為生理鹽水組、本發(fā)明泡騰片組、婦科千金片組，給藥組灌胃給藥，給藥量為10g生藥/次，各組均在給藥后1h，每只小鼠ip0.5ml大腸桿菌(106FGu/ml)容湯培養(yǎng)液，在小鼠感染細菌后12h和24h，再給藥2次，然后觀察7天，記錄動物死亡數(shù)。動物死亡高峰在24h后至48h之間。實驗結果見表9表9不同制劑對大腸桿菌感染小鼠的保護作用動物數(shù)死亡數(shù)保護率組別(只) (只) (％)生理鹽水組10100婦科千金片106 40本發(fā)明泡騰片 103 70
實施例2對巴豆油所致小鼠腫脹的影響實驗藥物本發(fā)明泡騰片(廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司實驗室提供)婦科千金片(株洲千金藥業(yè)股份有限公司提供)生理鹽水(廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司實驗室提供)實驗動物昆明種小鼠70只，雌雄兼用，體重20-22g。
實驗方法取小鼠分為生理鹽水組、本發(fā)明泡騰片組、婦科千金片組，給藥組灌胃給藥，給藥量為10g生藥/次，每天給藥3次共7天，末次給藥1h，每鼠右耳涂2％巴豆油(2％巴豆油、20％無水乙醇、5％蒸餾水、75％乙醚)0.1ml，4h后頸椎脫臼處死小鼠，剪下雙耳，打孔稱重，計算每組小鼠腫脹度，見表10表10不同制劑對巴豆油所致小鼠耳腫脹的影響組別動物數(shù) 腫脹度(mg) 抑制率(％)(只)生理鹽水組 10 9.9±1.0——婦科千金片 10 7.6±0.8*23.2本發(fā)明泡騰片10 5.6±0.7**43.4注與生理鹽水組比較*P＜0.05，**P＜0.01結論通過以上藥理實驗表明，本發(fā)明泡騰片具有更好的藥理作用。
七.制備實施例實施例1(1)本發(fā)明原料藥為千斤拔1632克，單面針918克，金櫻根1638克，穿心蓮918克，功勞木1632克，黨參918克，雞血藤1632克，當歸918克；(2)穿心蓮、當歸粉成中粉，加15倍95％乙醇回流提取3次，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇得醇提濃縮液，藥渣備用；功勞木、單面針粉成粗粉，加12倍水煎煮3次，濾過，合并濾液；千斤拔、金櫻根、雞血藤、黨參粉成粗粉，加12倍水煎煮提取，濾過，濾液備用，濾渣與穿心蓮、當歸濾渣合并，加12倍水煎煮2次，濾過，合并濾液；(3)將上述3種濾液混勻，干燥，得到本發(fā)明提取物；(4)本發(fā)明制劑制劑處方為提取物為1000克，本發(fā)明酸原(琥珀酸與枸櫞酸組成復合酸原，琥珀酸占45％)為300克，聚乙二醇包裹的堿原碳酸氫鈉為315克，甜味劑甜蜜素、矯味劑鮮橙香精、填充劑預乳化淀粉、潤滑劑硬脂酸鎂為1385克；(6)取上述提取物，加入酸原、聚乙二醇包裹的堿原、甜味劑、矯味劑、填充劑、潤滑劑，混合均勻，壓片，得到本發(fā)明泡騰片1000片。
實施例2(1)本發(fā)明原料藥為千斤拔1632克，單面針918克，金櫻根1638克，穿心蓮918克，功勞木1632克，黨參918克，雞血藤1632克，當歸918克；(2)穿心蓮、當歸粉成中粉，加8倍70％乙醇回流提取2次，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇得醇提濃縮液，藥渣備用；功勞木、單面針粉成粗粉，加6倍水煎煮2次，濾過，合并濾液；千斤拔、金櫻根、雞血藤、黨參粉成粗粉，加6倍水煎煮提取，濾過，濾液備用，濾渣與穿心蓮、當歸濾渣合并，加6倍水煎煮1次，濾過，合并濾液；(3)將上述3種濾液混勻，干燥，得到本發(fā)明提取物；(4)本發(fā)明制劑制劑處方為提取物為1200克，本發(fā)明酸原(琥珀酸與枸櫞酸組成復合酸原，琥珀酸占60％)為600克，聚乙二醇包裹的堿原(碳酸鈉)為660克，甜味劑糖精(糖精鈉)、矯味劑矯味劑桔子香精、填充劑乳糖、潤滑劑聚乙二醇6000為540克；(6)取上述提取物、陳皮揮發(fā)油包合物混合，加入酸原、聚乙二醇包裹的堿原、甜味劑、矯味劑、填充劑、潤滑劑，混合均勻，壓片，得到本發(fā)明泡騰片1000片。
實施例3(1)本發(fā)明原料藥為千斤拔1632克，單面針918克，金櫻根1638克，穿心蓮918克，功勞木1632克，黨參918克，雞血藤1632克，當歸918克；(2)穿心蓮、當歸粉成中粉，加10倍80％乙醇回流提取2次，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇得醇提濃縮液，藥渣備用；功勞木、單面針粉成粗粉，加8倍水煎煮3次，濾過，合并濾液；千斤拔、金櫻根、雞血藤、黨參粉成粗粉，加10倍水煎煮提取，濾過，濾液備用，濾渣與穿心蓮、當歸濾渣合并，加9倍水煎煮2次，濾過，合并濾液；(3)將上述3種濾液混勻，干燥，得到本發(fā)明提取物；(4)本發(fā)明制劑制劑處方為提取物為1100克，本發(fā)明酸原(琥珀酸與枸櫞酸組成復合酸原，琥珀酸占50％)為400克，聚乙二醇包裹的堿原(碳酸氫鉀)為432克，甜味劑甜菊糖甙、矯味劑薄荷香精、填充劑微晶纖維素、潤滑劑滑石粉為1068克；(6)取上述提取物、陳皮揮發(fā)油包合物混合，加入酸原、聚乙二醇包裹的堿原、甜味劑、矯味劑、填充劑、潤滑劑，混合均勻，壓片，得到本發(fā)明泡騰片1000片。
實施例4(1)本發(fā)明原料藥為
千斤拔1632克，單面針918克，金櫻根1638克，穿心蓮918克，功勞木1632克，黨參918克，雞血藤1632克，當歸918克；(2)穿心蓮、當歸粉成中粉，加15倍95％乙醇回流提取3次，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇得醇提濃縮液，藥渣備用；功勞木、單面針粉成粗粉，加12倍水煎煮3次，濾過，合并濾液；千斤拔、金櫻根、雞血藤、黨參粉成粗粉，加12倍水煎煮提取，濾過，濾液備用，濾渣與穿心蓮、當歸濾渣合并，加12倍水煎煮2次，濾過，合并濾液；(3)將上述3種濾液混勻，干燥，得到本發(fā)明提取物；(4)本發(fā)明制劑制劑處方為提取物為1000克，本發(fā)明酸原(琥珀酸與酒石酸組成復合酸原，琥珀酸占45％)為300克，聚乙二醇包裹的堿原碳酸氫鈉為315克，甜味劑甜蜜素、矯味劑鮮橙香精、填充劑預乳化淀粉、潤滑劑硬脂酸鎂為1385克；(6)取上述提取物，加入酸原、聚乙二醇包裹的堿原、甜味劑、矯味劑、填充劑、潤滑劑，混合均勻，壓片，得到本發(fā)明泡騰片1000片。
實施例5(1)本發(fā)明原料藥為千斤拔1632克，單面針918克，金櫻根1638克，穿心蓮918克，功勞木1632克，黨參918克，雞血藤1632克，當歸918克；(2)穿心蓮、當歸粉成中粉，加8倍70％乙醇回流提取2次，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇得醇提濃縮液，藥渣備用；功勞木、單面針粉成粗粉，加6倍水煎煮2次，濾過，合并濾液；千斤拔、金櫻根、雞血藤、黨參粉成粗粉，加6倍水煎煮提取，濾過，濾液備用，濾渣與穿心蓮、當歸濾渣合并，加6倍水煎煮1次，濾過，合并濾液；
(3)將上述3種濾液混勻，干燥，得到本發(fā)明提取物；(4)本發(fā)明制劑制劑處方為提取物為1200克，本發(fā)明酸原(琥珀酸與酒石酸組成復合酸原，琥珀酸占60％)為600克，聚乙二醇包裹的堿原(碳酸鈉)為660克，甜味劑糖精(糖精鈉)、矯味劑矯味劑桔子香精、填充劑乳糖、潤滑劑聚乙二醇6000為540克；(6)取上述提取物、陳皮揮發(fā)油包合物混合，加入酸原、聚乙二醇包裹的堿原、甜味劑、矯味劑、填充劑、潤滑劑，混合均勻，壓片，得到本發(fā)明泡騰片1000片。
實施例6(1)本發(fā)明原料藥為千斤拔1632克，單面針918克，金櫻根1638克，穿心蓮918克，功勞木1632克，黨參918克，雞血藤1632克，當歸918克；(2)穿心蓮、當歸粉成中粉，加10倍80％乙醇回流提取2次，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇得醇提濃縮液，藥渣備用；功勞木、單面針粉成粗粉，加8倍水煎煮3次，濾過，合并濾液；千斤拔、金櫻根、雞血藤、黨參粉成粗粉，加10倍水煎煮提取，濾過，濾液備用，濾渣與穿心蓮、當歸濾渣合并，加9倍水煎煮2次，濾過，合并濾液；(3)將上述3種濾液混勻，干燥，得到本發(fā)明提取物；(4)本發(fā)明制劑制劑處方為提取物為1100克，本發(fā)明酸原(琥珀酸與酒石酸組成復合酸原，琥珀酸占50％)為400克，聚乙二醇包裹的堿原(碳酸氫鉀)為432克，甜味劑甜菊糖甙、矯味劑薄荷香精、填充劑微晶纖維素、潤滑劑滑石粉為1068克；(6)取上述提取物、陳皮揮發(fā)油包合物混合，加入酸原、聚乙二醇包裹的堿原、甜味劑、矯味劑、填充劑、潤滑劑，混合均勻，壓片，得到本發(fā)明泡騰片1000片。
實施例7(1)本發(fā)明原料藥為千斤拔1632克，單面針918克，金櫻根1638克，穿心蓮918克，功勞木1632克，黨參918克，雞血藤1632克，當歸918克；(2)穿心蓮、當歸粉成中粉，加15倍95％乙醇回流提取3次，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇得醇提濃縮液，藥渣備用；功勞木、單面針粉成粗粉，加12倍水煎煮3次，濾過，合并濾液；千斤拔、金櫻根、雞血藤、黨參粉成粗粉，加12倍水煎煮提取，濾過，濾液備用，濾渣與穿心蓮、當歸濾渣合并，加12倍水煎煮2次，濾過，合并濾液；(3)將上述3種濾液混勻，干燥，得到本發(fā)明提取物；(4)本發(fā)明制劑制劑處方為提取物為1000克，本發(fā)明酸原(琥珀酸與蘋果酸組成復合酸原，琥珀酸占45％)為300克，聚乙二醇包裹的堿原碳酸氫鈉為315克，甜味劑甜蜜素、矯味劑鮮橙香精、填充劑預乳化淀粉、潤滑劑硬脂酸鎂為1385克；(6)取上述提取物，加入酸原、聚乙二醇包裹的堿原、甜味劑、矯味劑、填充劑、潤滑劑，混合均勻，壓片，得到本發(fā)明泡騰片1000片。
實施例8(1)本發(fā)明原料藥為千斤拔1632克，單面針918克，金櫻根1638克，穿心蓮918克，功勞木1632克，黨參918克，雞血藤1632克，當歸918克；(2)穿心蓮、當歸粉成中粉，加8倍70％乙醇回流提取2次，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇得醇提濃縮液，藥渣備用；功勞木、單面針粉成粗粉，加6倍水煎煮2次，濾過，合并濾液；千斤拔、金櫻根、雞血藤、黨參粉成粗粉，加6倍水煎煮提取，濾過，濾液備用，濾渣與穿心蓮、當歸濾渣合并，加6倍水煎煮1次，濾過，合并濾液；(3)將上述3種濾液混勻，干燥，得到本發(fā)明提取物；(4)本發(fā)明制劑制劑處方為提取物為1200克，本發(fā)明酸原(琥珀酸與蘋果酸組成復合酸原，琥珀酸占60％)為600克，聚乙二醇包裹的堿原(碳酸鈉)為660克，甜味劑糖精(糖精鈉)、矯味劑矯味劑桔子香精、填充劑乳糖、潤滑劑聚乙二醇6000為540克；(6)取上述提取物、陳皮揮發(fā)油包合物混合，加入酸原、聚乙二醇包裹的堿原、甜味劑、矯味劑、填充劑、潤滑劑，混合均勻，壓片，得到本發(fā)明泡騰片1000片。
實施例9(1)本發(fā)明原料藥為千斤拔1632克，單面針918克，金櫻根1638克，穿心蓮918克，功勞木1632克，黨參918克，雞血藤1632克，當歸918克；(2)穿心蓮、當歸粉成中粉，加10倍80％乙醇回流提取2次，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇得醇提濃縮液，藥渣備用；功勞木、單面針粉成粗粉，加8倍水煎煮3次，濾過，合并濾液；千斤拔、金櫻根、雞血藤、黨參粉成粗粉，加10倍水煎煮提取，濾過，濾液備用，濾渣與穿心蓮、當歸濾渣合并，加9倍水煎煮2次，濾過，合并濾液；(3)將上述3種濾液混勻，干燥，得到本發(fā)明提取物；(4)本發(fā)明制劑制劑處方為提取物為1100克，本發(fā)明酸原(琥珀酸與蘋果酸組成復合酸原，琥珀酸占50％)為400克，聚乙二醇包裹的堿原(碳酸氫鉀)為432克，甜味劑甜菊糖甙、矯味劑薄荷香精、填充劑微晶纖維素、潤滑劑滑石粉為1068克；(6)取上述提取物、陳皮揮發(fā)油包合物混合，加入酸原、聚乙二醇包裹的堿原、甜味劑、矯味劑、填充劑、潤滑劑，混合均勻，壓片，得到本發(fā)明泡騰片1000片。
權利要求
1.一種治療婦科病的泡騰片，其特征在于它是由穿心蓮、當歸醇提物和千斤拔、單面針、金櫻根、功勞木、黨參、雞血藤及穿心蓮、當歸醇提濾渣的水提取物，加入藥用輔料，制備而成的泡騰片，其中每片含穿心蓮內酯(C20H30O5)不少于4.5mg；含鹽酸小檗堿(C20H17NO4·HCl)和鹽酸巴馬汀(C21H21NO4·HCl·3H2O)分別大于5.0mg和6.0mg。
2.根據(jù)權利要求1所述的藥用輔料，其特征在于本發(fā)明酸原為琥珀酸與枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸中的一種制備的復合酸原，其中琥珀酸含量為45％-60％，復合酸原與堿原的重量比為1∶1.05-1.10，減少了堿原的用量。
3.根據(jù)權利要求1所述一種治療婦科病的泡騰片的制備方法，其特征包括以下步驟(1)本發(fā)明原料藥為千斤拔1632重量份，單面針918重量份，金櫻根1638重量份，穿心蓮918重量份，功勞木1632重量份，黨參918重量份，雞血藤1632重量份，當歸918重量份；(2)穿心蓮、當歸粉成中粉，加8-15倍70-95％乙醇回流提取2-3次，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇得醇提濃縮液，藥渣備用；功勞木、單面針粉成粗粉，加6-12倍水煎煮2-3次，濾過，合并濾液；千斤拔、金櫻根、雞血藤、黨參粉成粗粉，加6-12倍水煎煮提取，濾過，濾液備用，濾渣與穿心蓮、當歸濾渣合并，加6-12倍水煎煮1-2次，濾過，合并濾液；(3)將上述3種濾液混勻，干燥，得到本發(fā)明提取物；(4)本發(fā)明制劑制劑處方為提取物為1-1.2重量份，本發(fā)明酸原為0.3-0.6重量份，聚乙二醇包裹的堿原為0.315-0.66重量份，甜味劑、矯味劑、填充劑、潤滑劑為0.54-1.385重量份；(6)取上述提取物、陳皮揮發(fā)油包合物混合，加入酸原、聚乙二醇包裹的堿原、甜味劑、矯味劑、填充劑、潤滑劑，混合均勻，壓片，得到治療婦科病的泡騰片。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療婦科病的泡騰片及其制備方法，其特征在于它是由金櫻根、千斤拔、雞血藤、穿心蓮、功勞木等八味中藥得到的提取物，加入本發(fā)明的酸原及其它藥用輔料，制備而成的泡騰片，其中每片含穿心蓮按穿心蓮內酯(C
文檔編號A61P15/00GK1634456SQ20041009139
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月25日 優(yōu)先權日2004年11月25日
發(fā)明者張平 申請人:張平