專利名稱：人參莖葉總皂苷口腔崩解片制劑及其制備方法
專利說明人參莖葉總皂苷口腔崩解片制劑及其制備工藝 本發(fā)明涉及一種可以健脾補(bǔ)氣，用于氣虛引起的心悸，氣短，疲乏無力，納呆等證的人參莖葉總皂苷口腔崩解片制劑。臨床研究表明人參莖葉總皂苷具有調(diào)節(jié)心臟功能，增強(qiáng)心縮力，增加冠狀動(dòng)脈血流量和心肌血流量，從而增加肌血氧供應(yīng)，又有降低血管外周阻力，減輕心臟負(fù)荷，從而降肌耗氧量的作用。擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，降低血粘度，修復(fù)坳動(dòng)脈血管骨內(nèi)皮細(xì)胞，使缺血與缺氧的心肌得到改善和保護(hù)。
人參莖葉總皂苷能增強(qiáng)心肌收縮力，提高心臟排血量，改善心、腦供血，防止心、腦血管再通后所引起的缺血再灌注損傷。具有提高機(jī)體免疫功能，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌及植物神經(jīng)功能紊亂，滋補(bǔ)強(qiáng)壯，安神益智，增強(qiáng)機(jī)體應(yīng)激能力，抗疲勞的作用。用于冠心病、腦血栓及后遺癥、更年期綜合征、隱性糖尿病及抗腫瘤的輔助治療。本發(fā)明的目的在于改進(jìn)現(xiàn)有的人參莖葉總皂苷在口服劑型方面的的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種服用方便、吸收起效快、生物利用度高的人參莖葉總皂苷口腔崩解片制劑。本發(fā)明涉及服用時(shí)不必飲水、在口腔中僅需幾十秒即可迅速崩解或溶解、隨唾液下咽即可完成服藥的人參莖葉總皂苷口腔崩解片及其制備工藝。
一、處方本發(fā)明所述及的人參莖葉總皂苷口腔崩解片，包括原料藥物人參莖葉總皂苷，共需要以下9類原、輔材料，其中不作包衣處理時(shí)，則不使用包衣材料，泡騰劑為酌情可選用輔料，也可不用。人參莖葉總皂苷(5-50)％，粘合劑(0-5)％，填充劑(10-80)％，崩解劑(2-35)％，矯味劑(1-40)％，包衣材料(0-40)％，泡騰劑(0-30)％，助流劑(0.01-5)％，潤滑劑(0.3-3)％。
其中粘合劑包括但不僅限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
填充劑包括但不僅限于甘露醇(粒狀或粉狀)、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、赤蘚醇、微晶纖維素、PROSOLV SMCC、聚合糖(EMDEX)、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以單獨(dú)使用，也可以組合應(yīng)用，用量通常為(10-80)％。
崩解劑包括但不僅限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY)等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
矯味劑包括但不僅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麥芽糖醇、甘草甜素、環(huán)己氨基磺酸鈉、明膠、阿斯巴甜、香蕉香精、菠蘿香精、香蘭素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
包衣材料包括但不僅限于明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產(chǎn)丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
助流劑包括但不僅限于微粉硅膠、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅鋁酸鈉等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
潤滑劑包括但不僅限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、十二烷基硫酸鎂和滑石粉等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
泡騰劑包括但不僅限于蘋果酸、檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。
二、制備方法本發(fā)明所述及的人參莖葉總皂苷口腔崩解片，其制備方法為直接壓片法，具有制備常規(guī)片劑的生產(chǎn)廠家均可采用。
人參莖葉總皂苷味苦，本發(fā)明可采用二種不同方法進(jìn)行矯味或掩味①采用矯味劑直接矯味；②預(yù)先將人參莖葉總皂苷進(jìn)行粉末包衣以掩味。
具體制備方法如下第一步 人參莖葉總皂苷的預(yù)處理方法①直接矯味法——本法對(duì)人參莖葉總皂苷原料進(jìn)行制?；虿蛔魈幚?，直接進(jìn)入第二步；②粉末包衣掩味——取所選定的包衣材料，用與之相適應(yīng)的溶媒溶解并稀釋至適當(dāng)濃度備用，再取人參莖葉總皂苷置于沸騰床中使沸騰，然后以適當(dāng)速度噴入上述溶液進(jìn)行粉末包衣，得人參莖葉總皂苷粉末包衣顆粒，干燥后過篩備用；第二步 將矯味劑與人參莖葉總皂苷或經(jīng)第一步掩味處理后的原料顆粒按量稱取，并混合均勻備用；第三步 將填充劑、崩解劑、泡騰劑、助流劑按量稱取并混合均勻，再與經(jīng)第二步所得之物料混合使均勻，加入潤滑劑混勻備用；第四步 所得物料經(jīng)中間體檢測(cè)，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。片劑是一種傳統(tǒng)劑型，因其質(zhì)量穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)確、服用、攜帶方便、機(jī)械化程度高、生產(chǎn)成本低而成為目前最常用的劑型之一，但因片劑加壓成型，崩解較慢、生物利用度較低，且部分患者吞服較為困難，因而片劑的推廣使用在一定程度上受到限制。為此口服固體速釋制劑成為近年新藥研發(fā)的一個(gè)熱點(diǎn)，特別是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成為片劑開發(fā)的重點(diǎn)。
口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，無需咀嚼，片劑置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽動(dòng)力，藥物即可入胃起效的片劑?？谇槐澜馄奶攸c(diǎn)是吸收快、生物利用度高，腸道殘留少，副作用低，避免肝臟首過效應(yīng)等。
據(jù)《口腔崩解片的劑型特點(diǎn)和質(zhì)量控制會(huì)議紀(jì)要》的要求，口腔崩解片比滴丸和普通片的崩解速度有本質(zhì)的飛躍，口腔崩解片的崩解一般在30秒以內(nèi)，最多不超過1分鐘。為了更好的說明本發(fā)明所述人參莖葉總皂苷口腔崩解片的制備方法，結(jié)合直接矯味法和粉末包衣掩味法分別舉一個(gè)實(shí)施例如下實(shí)施例一 直接矯味法一.處方1.原料——人參莖葉總皂苷25.0g；2.粘合劑——聚乙烯吡咯烷酮K-30 0.5g；3.填充劑——甘露醇53.5g；PROSOLV SMCC 5.0g；4.矯味劑——阿斯巴甜1.0g；人參香精1.0g；5.崩解劑——交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮8.0g；L-HPC 4.0g；6.助流劑——微粉硅膠1.0g；7.潤滑劑——硬脂富馬酸鈉1.0g。
總重100g，共制成1000片。
二.制備方法1)取人參莖葉總皂苷原料粉碎，用聚乙烯吡咯烷酮K-30制粒，過26目篩，備用；2)將微粉硅膠、人參香精、PROSOLV SMCC和阿斯巴甜，分別過40目篩，混合均勻，再加入已制粒的人參莖葉總皂苷顆粒，混合均勻，備用；3)取甘露醇、L-HPC和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮分別過40目篩，混合均勻，再將經(jīng)矯味的原料加入并混合均勻，最后加入硬脂富馬酸鈉并混合均勻；4)中間體含量檢測(cè)，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。
實(shí)施例二 粉末包衣掩味法一.處方1.原料——人參莖葉總皂苷25.0g；2.包衣材料——Eudragit E100 3.5g；Eudragit NE30D(干)1.5g；3.填充劑——甘露醇50.5g；微晶纖維素5.0g；4.矯味劑——阿斯巴甜1.0g；人參香精1.0g；5.崩解劑——交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮6.0g；L-HPC 4.0g；6.助流劑——微粉硅膠1.5g；7.潤滑劑——硬脂富馬酸鈉1.0g。
總重100g，共制成1000片。
二.制備方法1)取Eudragit E100和Eudragit NE30D Eudragit NE30D用95％以上的藥用工業(yè)乙醇溶解并稀釋至一定濃度備用；2)取人參莖葉總皂苷置于沸騰床中沸騰，按一定速度噴入上述溶液進(jìn)行粉末包衣，制得人參莖葉總皂苷粉末包衣顆粒，干燥后備用；3)將甘露醇、微晶纖維素、微粉硅膠、PVPP、L-HPC、阿斯巴甜、硬脂富馬酸鈉和人參香精混合均勻，再和過篩后的包衣顆?；靹騻溆?；4)中間體含量檢測(cè)，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。
實(shí)施例三 泡騰劑矯味法一.處方1.原料——人參莖葉總皂苷25.0g；2.粘合劑——聚乙烯吡咯烷酮K-30 0.5g；3.泡騰劑——枸櫞酸12.5g；碳酸氫鈉10.0g；4.填充劑——甘露醇28.0g；
PROSOLV SMCC 5.0g；5.矯味劑——阿斯巴甜1.0g；香橙香精1.0g；6.崩解劑——交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10.0g；L-HPC 5.0g；7.助流劑——微粉硅膠1.0g；8.潤滑劑——硬脂富馬酸鈉1.0g。
總重100g，共制成1000片。
二.制備方法1)取人參莖葉總皂苷和枸櫞酸原料混合后粉碎，用聚乙烯吡咯烷酮K-30制粒，過26目篩，備用；2)取碳酸氫鈉粉碎，用聚乙烯吡咯烷酮K-30制粒，過26目篩，備用；3)將其余所有的輔料分別過40目篩后混合均勻，再加入已制粒的顆粒，混合均勻，備用；4)中間體含量檢測(cè)，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。
上述實(shí)施例的樣品所測(cè)得的崩解時(shí)限和片子硬度如下實(shí)施例 崩解時(shí)限(秒)片子硬度(牛頓)1 11-22 18-262 13-29 15-243 15-28 16-2權(quán)利要求
1.一種可以健脾補(bǔ)氣，用于氣虛引起的心悸，氣短，疲乏無力，納呆等證的人參莖葉總皂苷口腔崩解片，由人參莖葉總皂苷、填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑等原輔料，根據(jù)情況還可以添加粘合劑、泡騰劑或包衣材料、以適當(dāng)?shù)呐浔?，?jīng)特定的方法制備而成，其特征在于其處方組成如下人參莖葉總皂苷(5-50)％，粘合劑(0-5)％，填充劑(10-80)％，崩解劑(2-35)％，矯味劑(1-40)％，包衣材料(0-40)％，泡騰劑(0-30)％，助流劑(0.01-5)％，潤滑劑(0.3-3)％。
2.按照權(quán)利要求1所述及的所述及的各種輔料，其特征在于各自的選擇種類如下粘合劑——包括但不僅限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，可單獨(dú)使用，也可組合使用。填充劑——包括但不僅限于甘露醇(粒狀或粉狀)、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、赤蘚醇、微晶纖維素、PROSOLVSMCC、聚合糖(EMDEX)、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以單獨(dú)使用，也可以組合應(yīng)用，用量通常為(10-80)％。崩解劑——包括但不僅限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY)等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。矯味劑——包括但不僅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麥芽糖醇、甘草甜素、環(huán)己氨基磺酸鈉、明膠、阿斯巴甜、香蕉香精、菠蘿香精、香蘭素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。包衣材料——包括但不僅限于明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產(chǎn)丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。助流劑——包括但不僅限于微粉硅膠、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅鋁酸鈉等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。潤滑劑——包括但不僅限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、十二烷基硫酸鎂和滑石粉等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
3.一種用于權(quán)利要求1所述及的人參莖葉總皂苷口腔崩解片的制備方法，其特征在于由以下步驟組成第一步人參莖葉總皂苷的預(yù)處理(1)直接矯味——本法對(duì)人參莖葉總皂苷原料進(jìn)行制?；虿蛔魈幚?，直接進(jìn)入第二步；(2)粉末包衣掩味——取所選定的包衣材料，用與之相適應(yīng)的溶媒溶解并稀釋至適當(dāng)濃度備用，再取人參莖葉總皂苷置于沸騰床中使沸騰，然后以適當(dāng)速度噴入上述溶液進(jìn)行粉末包衣，得人參莖葉總皂苷粉末包衣顆粒，干燥后過篩備用；第二步將矯味劑與人參莖葉總皂苷或經(jīng)第一步掩味處理后的原料顆粒按量稱取，并混合均勻備用；第三步將填充劑、崩解劑、泡騰劑、助流劑按量稱取并混合均勻，再與經(jīng)第二步所得之物料混合使均勻，加入潤滑劑混勻備用；第四步所得物料經(jīng)中間體檢測(cè)，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。
4.按照權(quán)利要求3所述及的制備方法，其特征在于第一步的方法(2)需要預(yù)先使用包衣材料對(duì)人參莖葉總皂苷進(jìn)行掩味處理。
5.按照權(quán)利要求4所述及的制備方法，其特征在于用于掩味處理的包衣材料是明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產(chǎn)丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一種或兩種以上的混合物。
6.按照權(quán)利要求3所述及的任何一種制備方法，其特征在于根據(jù)情況還可加入輔料泡騰劑。
7.按照權(quán)利要求6所述及的泡騰劑，其特征在于該輔料是蘋果酸、檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。
8.一種用于權(quán)利要求1所述及的人參莖葉總皂苷口腔崩解片的制備方法，其特征在于獲得的片劑的硬度在10至45牛頓之間，崩解時(shí)間在1-60秒內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可以健脾補(bǔ)氣，用于氣虛引起的心悸，氣短，疲乏無力，納呆等證的人參莖葉總皂苷口腔崩解片及其制備工藝。本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)現(xiàn)有的人參莖葉總皂苷制劑劑型的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種服用方便、吸收起效快的人參莖葉總皂苷口腔崩解片及其制備工藝。以人參莖葉總皂苷為原料，填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑等為輔料，根據(jù)不同情況可使用粘合劑或包衣材料，也可酌情加入適量泡騰劑，再經(jīng)過特定的制備方法制備，采用壓片機(jī)壓片即得。本發(fā)明的口腔崩解片脆碎度良好，崩解迅速，口感好，無砂礫感，不需要特殊的生產(chǎn)條件；具有生產(chǎn)成本低，攜帶、儲(chǔ)藏、運(yùn)輸和服用方便等特點(diǎn)；特別之處是可以在無水條件下服用并快速起效，從而改善患者的依從性，提高藥物的療效。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1586589SQ20041006935
公開日2005年3月2日 申請(qǐng)日期2004年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月19日
發(fā)明者蔣海松, 王紅喜, 王錦剛 申請(qǐng)人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司