專利名稱：藥物洗脫性心血管支架的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥用支架，特別涉及一種用于心血管的能釋放治療藥物、同時(shí)促進(jìn)損傷血管壁愈合的球囊擴(kuò)張式支架。
背景技術(shù)：
1964年Dotter和Judkings(Dotter CT，Jukines MP.Tranaluminal treatmantof arteriosclerotic obstruction，1964，30654)提出了經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)的概念，并假設(shè)使用硅橡膠或塑料來(lái)支撐血管，以保持血管腔內(nèi)血流通暢，1987年，Sigwart(Sigwart U，et al.Intravascular stents to prevent occlusion andrestenosis after tranaluminal angioplasty.N Engl J Med，1987；316701)等首次將血管內(nèi)金屬支架用于冠狀動(dòng)脈，為治療血管堵塞性疾病提供了很好的途徑。
理想的支架應(yīng)具備以下的特征(1)較好的生物相容性最小的促凝作用，植入后不易發(fā)生凝血反應(yīng)和血栓，不易引起血管壁的炎癥反應(yīng)和內(nèi)膜增生；(2)易定位性；(3)具有較好的柔韌性，易推到病變部位；(4)易擴(kuò)張，支撐力強(qiáng)并有機(jī)械耐用性。
冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是心臟血管疾病死亡的重要原因之一，盡管急診血管重建技術(shù)[包括溶栓治療、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)CCABG]、經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)]挽救了大量瀕死的病人，但CABG及PTCA后的血管再狹窄發(fā)生率仍然很高(PTCA后再狹窄率為40％)，其主要源于內(nèi)膜、中膜增生及血管壁結(jié)構(gòu)幾何重構(gòu)所綜合作用，冠脈支架的出現(xiàn)及應(yīng)用明顯減少了PTCA后的血管再狹窄發(fā)生率，然而支架的臨床應(yīng)用受制于下列幾個(gè)因素1)亞急性血栓形成(3-10天)；2)晚期(半年左右)的支架內(nèi)再狹窄(發(fā)生率約20％左右)；3)遲發(fā)性血栓。
專利EP132060公開了一種球囊擴(kuò)張式不銹鋼支架，目前，該球囊擴(kuò)張不銹鋼支架已能滿足上述后三者條件，但亞急性血栓和遠(yuǎn)期支架內(nèi)再狹窄是球囊擴(kuò)張不銹鋼支架的兩大并發(fā)癥。為解決上述難題，人們不斷發(fā)計(jì)推出新型支架來(lái)改善支架的生物學(xué)特性，藥物洗脫性支架就是其中一種。
人體耐藥劑量太低，在靶部位難以達(dá)到有效濃度，這可能是全身用藥不能奏效的原因。而通過(guò)支架將有效藥物運(yùn)至動(dòng)脈損傷處，將有利于并發(fā)癥的治療。
美國(guó)專利U.S.6,231,600為防止支架植入后的支架內(nèi)再狹窄及血栓的發(fā)生，設(shè)計(jì)了一種多涂層支架工藝第一層由聚合物、抗再狹窄藥(紫杉醇)及交聯(lián)劑(乙烯亞胺)組成，第二層為抗凝血的藥物肝素，兩層之間通過(guò)交聯(lián)劑鍵合。但該專利披露的制備技術(shù)較為復(fù)雜，并引入了有害物質(zhì)(乙烯亞胺)，不利于推廣使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題是公開一種藥物洗脫性心血管支架及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的亞急性血栓和遠(yuǎn)期再狹窄以及制備技術(shù)較為復(fù)雜，并引入了有害物質(zhì)(乙烯亞胺)，不利于推廣使用的缺陷，滿足人們的需求。
本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明的藥物洗脫性心血管支架，由支架、涂覆在支架上的包覆有藥物的采用可生物降解材料制成的可生物降解層構(gòu)成。
所說(shuō)的球囊擴(kuò)張支架可由不銹鋼或可生物降解的材料制成；可生物降解材料包括乙交酯(glycolic acid，GA)、L-丙交酯(L-lactic acid，LLA)或ε-己內(nèi)酯(caprolactone，CL)的均聚物或共聚物中的一種及其與多官能團(tuán)氨基酸的共聚物。該材料的制備方法為一現(xiàn)有技術(shù)，其制備方法可參閱文獻(xiàn)(Makromol.Chem.1987，1881809-1814)所公開的方法。
包覆藥物的可生物降解層為一種可生物降解高分子接枝肝素，其制備方法為一現(xiàn)有技術(shù)，可參閱專利(申請(qǐng)?zhí)?1132179.2)所公開的方法。
所說(shuō)的藥物為一種具有抗再狹窄功能的藥物，包括砒霜或維甲酸，或砒霜或維甲酸與大黃素、雷帕霉素、更生霉素、環(huán)孢素A、雷公藤、雷公藤甲素、雷公藤內(nèi)甙或紫杉醇中的一種或一種以上。
按照本發(fā)明的優(yōu)選的技術(shù)方案，涂覆在支架上的可生物降解層中，具有抗再狹窄功能的藥物的重量百分比含量為0.02～80％；含量過(guò)高，則將產(chǎn)生涂膜的破裂，過(guò)低，則造成再狹窄抑制能力的下降，同時(shí)將增加涂層厚度，引起涂層質(zhì)量的下降；肝素鈉的重量百分比含量為0.002～50％；含量過(guò)高，則引起與材料與藥物相容性的沖突，過(guò)低，則難以抑制材料降解所誘發(fā)的炎癥反應(yīng)。
如采用L-丙交酯∶乙交酯∶ε-己內(nèi)酯的均聚物時(shí)，其優(yōu)選的重量比為L(zhǎng)-丙交酯∶乙交酯∶ε-己內(nèi)酯＝1∶10～90∶5～10。
2000年9月，美國(guó)FDA已于批準(zhǔn)TRISENOX(三氧化二砷)上市。歐洲委員會(huì)于2000年10月將TRISENOX列為“罕用藥物”，2002年3月13日，Cell Therapeutics的全資子公司Cell Therapeutics(CTI)英國(guó)有限公司宣布?xì)W洲委員會(huì)已核準(zhǔn)該藥在歐洲上市，適應(yīng)證為成年白血病(APL)。歐洲委員會(huì)還批準(zhǔn)TRISENOX為治療多發(fā)性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征的藥物。
三氧化二砷具有多重作用機(jī)制，包括促進(jìn)胞凋亡作用、抑制血管新生作用、抗過(guò)度增生作用等1、促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用細(xì)胞凋亡(Apoptosis)又稱作細(xì)胞程序化死亡(Programmed cell death)，通常是正常細(xì)胞衰老后才會(huì)發(fā)生的現(xiàn)象。三氧化二砷可能抑制bcl-2蛋白或干擾其他之調(diào)控機(jī)制而啟動(dòng)凋亡程序之前線粒體階段的通路，促使細(xì)胞凋亡。三氧化二砷也可能進(jìn)一步抑制過(guò)氧化夫氨基硫(Glutathione peroxidase)的作用而增加細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化氫的含量，使得細(xì)胞凋亡。還有一種可能是三氧化二砷激發(fā)了半胱-天門冬氨酸蛋白(Caspases)的活性，造成細(xì)胞凋亡。
2、抗過(guò)度增生作用經(jīng)過(guò)三氧化二砷處理過(guò)之人類骨髓瘤細(xì)胞，會(huì)停滯在G1期或G2-M期之間，無(wú)法進(jìn)行細(xì)胞循環(huán)，而阻止其過(guò)度增生作用。
3、抑制血管新生作用經(jīng)過(guò)三氧化二砷處理過(guò)之人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)，加以研究后發(fā)現(xiàn)三氧化二砷會(huì)激活內(nèi)皮細(xì)胞、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞粘連分子之作用、預(yù)防毛細(xì)小管之生長(zhǎng)、預(yù)防側(cè)枝血管之生成、以及抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。
1970年代中國(guó)首先將三氧化二砷用于治療急性前骨髓細(xì)胞白血病且獲致驚人的療效而受到重視。每天以10mg之三氧化二砷，靜脈注射給藥28至60天，其完全緩解率達(dá)到65.6％至84％，甚至有28.2％的病患存活10年以上，其中大多數(shù)的病患并沒(méi)有骨髓抑制現(xiàn)象，也沒(méi)有嚴(yán)重之副作用發(fā)生。1997年，Shen Z-X使用三氧化二砷治療急性白血病，10位病人中有9位達(dá)到完全緩解，達(dá)到完全緩解之給藥時(shí)間從28天到44天不等，給藥總劑量從280到440mg之間。
進(jìn)一步研究顯示三氧化二砷對(duì)于許多不同類型之癌癥細(xì)胞，例如HEL，K-562，K-562(0·02)，K-562(0·1)與Jurkat等，具有抑制生長(zhǎng)作用，以及如NB-4，HL-60，U-937，CEM，HL-60，KG-1a，PBL-985，ML-2與MV-4-11等等之癌癥細(xì)胞，具有促進(jìn)細(xì)胞雕亡作用。這般廣效之作用機(jī)轉(zhuǎn)，對(duì)于急性前骨髓細(xì)胞白血病以外的多種血液惡性瘤與固體瘤，在未來(lái)的應(yīng)用上，提供了臨床療效的可行性與理論基礎(chǔ)。
本發(fā)明在上述作用的機(jī)制和在臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)上，采用包埋微量的砒霜藥物支架能通過(guò)多作用機(jī)制來(lái)預(yù)防支架植入后的再狹窄。2個(gè)月的豬冠脈支架置入后能顯著抑制內(nèi)膜增殖，效果超過(guò)雷帕霉素，但再內(nèi)皮化良好。
采用紅外光譜分析，同植入二個(gè)月的結(jié)果相比，支架表層以及支架表層連接組織的均未發(fā)現(xiàn)涂層材料的特征基團(tuán)，由此斷定，涂層材料已完全降解。
上述的藥物洗脫性心血管支架是這樣制備的(1)首先按照專利EP132060公開的技術(shù)制備球囊擴(kuò)張不銹鋼支架，或按照美國(guó)專利U.S.5670161專利公開的技術(shù)制備可生物降解材料支架；(2)將支架浸漬于具有抗再狹窄功能的藥物、包覆藥物的可生物降解層材料及溶劑組成的混合體系中，或采用具有抗再狹窄功能的藥物、包覆藥物的可生物降解層材料及溶劑組成的混合體系進(jìn)行噴涂，所說(shuō)的溶劑為能夠溶解藥物和包覆藥物的可生物降解層材料，包括氯仿、酒精、甲醇、二氯乙烷、丙酮或碳酸二甲酯中的一種及其混合物；(3)支架干燥后，即獲得本發(fā)明的藥物洗脫性心血管支架。
按照本發(fā)明，支架可以預(yù)先刻蝕，再涂層，也可涂好后再刻蝕。
術(shù)語(yǔ)“刻蝕”指的是激光精確切割。
由上述公開的技術(shù)方案可見，本發(fā)明在該支架上涂覆了一層具有抗再狹窄功能的可生物降解高分子接枝肝素，在支架植入后，抗再狹窄藥物釋放，充分抑制內(nèi)膜增生，肝素的持續(xù)穩(wěn)定存在，能防止急性、亞急性血栓的發(fā)生，同時(shí)能促進(jìn)損傷血管壁的愈合，防止晚期血栓的發(fā)生，與傳統(tǒng)的肝素支架相比，克服了肝素不耐體液沖刷(肝素為水溶性藥物)，以及化學(xué)結(jié)合過(guò)程中引入有毒物質(zhì)的缺陷。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1可生物降解材料的制備稱取70份L-LA、5份GA以及25份ε-CL于干燥的、帶有攪拌子的聚合瓶中，用N2置換3次，置于160℃油浴中，待熔化后，加入一定體積的0.02g/ml辛酸亞錫氯仿溶液(催化劑量為單體質(zhì)量的0.02wt％)，減壓除去氯仿，攪拌下反應(yīng)5h，聚合物用氯仿溶解，乙醇沉淀。所得聚合物的分子量用凝膠滲透色譜(gel permeation chromatography，GPC)表征，分子量大于100,000。
實(shí)施例2肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-氨基酸)的制備稱取0.1molL-丙交酯及0.05mol含芐氧基保護(hù)谷氨酸的嗎啉二酮衍生物單體于干燥的、帶有攪拌子的聚合瓶中，用N2置換3次，置于160℃油浴中，待熔化后，加入一定體積的0.02g/ml辛酸亞錫氯仿溶液，減壓除去氯仿，攪拌下反應(yīng)5h，聚合物用氯仿溶解，乙醇沉淀。所得聚合物以Pd/C催化劑，氫氣鼓泡40脫去芐氧基，即得到聚(乳酸-羥基乙酸-谷氨酸)。
肝素中含有氨基、羧基，將聚(乳酸-羥基乙酸-天冬氨酸)溶于四氫呋喃與水的混合溶劑中，將肝素鈉溶于少量水中，用稀酸調(diào)節(jié)pH為4左右。將兩者混合，加入等當(dāng)量的二環(huán)己基碳二亞氨(dicyclohexylcarbodiimide，DCC)，在4℃下攪拌24h，減壓除去溶劑，再加入適量氯仿，濾去不溶物，所得溶液用石油醚沉淀，常溫下干燥24h，即得到肝素化高分子(heparinizedpolymer)。
實(shí)施例3把0.1克肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-氨基酸)及0.1克抗再狹窄藥物砒霜與0.2克雷帕霉素(Rampamycin)溶于5ml溶劑中，再將如

圖1所示的球囊擴(kuò)張式支架浸于該溶液中30s左右，取出后吹干備用。該支架可克服支架內(nèi)再狹窄，并可防止急性、亞急性血栓的形成，同時(shí)肝素具有抗炎癥作用，能抑制支架的異物炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管內(nèi)壁傷口的愈合。
實(shí)施例4把0.1克肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-氨基酸)及0.2克抗再狹窄藥物維甲酸與0.2克更生霉素(Actonimycin)溶于5ml溶劑中，再將如圖1所示的球囊擴(kuò)張式支架浸于該溶液中30s左右，取出后吹干備用。該支架可克服支架內(nèi)再狹窄，并可防止急性、亞急性血栓的形成，同時(shí)肝素具有抗炎癥作用，能抑制支架的異物炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管內(nèi)壁傷口的愈合。
實(shí)施例5把0.1克肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-氨基酸)及0.1克抗再狹窄藥物砒霜與0.2克紫杉醇(Taxol)溶于5ml溶劑中，再將如圖1所示的球囊擴(kuò)張式支架浸于該溶液中30s左右，取出后吹干備用。該支架可克服支架內(nèi)再狹窄，并可防止急性、亞急性血栓的形成，同時(shí)肝素具有抗炎癥作用，能抑制支架的異物炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管內(nèi)壁傷口的愈合。
實(shí)施例6把0.1克肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-氨基酸)及0.2克抗再狹窄藥物維甲酸溶于5ml溶劑中，再將如圖1所示的球囊擴(kuò)張式支架浸于該溶液中30s左右，取出后吹干備用。該支架可克服支架內(nèi)再狹窄，并可防止急性、亞急性血栓的形成，同時(shí)肝素具有抗炎癥作用，能抑制支架的異物炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管內(nèi)壁傷口的愈合。
實(shí)施例7把0.1克肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-氨基酸)及0.2克抗再狹窄藥物砒霜溶于5ml溶劑中，再將如圖1所示的球囊擴(kuò)張式支架浸于該溶液中30s左右，取出后吹干備用。該支架可克服支架內(nèi)再狹窄，并可防止急性、亞急性血栓的形成，同時(shí)肝素具有抗炎癥作用，能抑制支架的異物炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管內(nèi)壁傷口的愈合。
權(quán)利要求
1.一種藥物洗脫性心血管支架，由支架、涂覆在支架上的包覆有藥物的采用可生物降解材料制成的可生物降解層構(gòu)成，其特征在于，可生物降解材料包括乙交酯、L-丙交酯或ε-己內(nèi)酯的均聚物或共聚物中的一種及其與多官能團(tuán)氨基酸的共聚物，包覆藥物的可生物降解層為一種可生物降解高分子接枝肝素，所說(shuō)的藥物為一種具有抗再狹窄功能的藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物洗脫性心血管支架，其特征在于，所說(shuō)的支架為球囊擴(kuò)張支架。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物洗脫性心血管支架，其特征在于，所說(shuō)的支架由不銹鋼或可生物降解的材料制成；
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物洗脫性心血管支架，其特征在于，具有抗再狹窄功能的藥物包括砒霜或維甲酸，或砒霜或維甲酸與大黃素、雷帕霉素、更生霉素、環(huán)孢素A、雷公藤、雷公藤甲素、雷公藤內(nèi)甙或紫杉醇中的一種或一種以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的藥物洗脫性心血管支架，其特征在于，涂覆在支架上的可生物降解層中，具有抗再狹窄功能的藥物的重量百分比含量為0.02～80％；。
6.根據(jù)權(quán)利要4所述的藥物洗脫性心血管支架，其特征在于，涂覆在支架上的可生物降解層中，具有抗再狹窄功能的藥物的重量百分比含量為0.02～80％。
7.根據(jù)權(quán)利要6所述的藥物洗脫性心血管支架，其特征在于，肝素鈉的重量百分比含量為0.002～50％。
8.根據(jù)權(quán)利要7所述的藥物洗脫性心血管支架，其特征在于，如采用L-丙交酯∶乙交酯∶ε-己內(nèi)酯的均聚物時(shí)，其優(yōu)選的重量比為L(zhǎng)-丙交酯∶乙交酯∶ε-己內(nèi)酯＝1∶10～90∶5～10。
全文摘要
一種藥物洗脫性心血管支架，由支架、涂覆在支架上的包覆有藥物的采用可生物降解材料制成的可生物降解層構(gòu)成，球囊擴(kuò)張支架由不銹鋼或可生物降解的材料制成，可生物降解材料包括乙交酯、L－丙交酯)或ε－己內(nèi)酯的均聚物或共聚物中的一種及其與多官能團(tuán)氨基酸的共聚物，包覆藥物的可生物降解層為一種可生物降解高分子接枝肝素，藥物為一種具有抗再狹窄功能的藥物，包括砒霜等。在支架植入后，抗再狹窄藥物釋放，充分抑制內(nèi)膜增生，肝素的持續(xù)穩(wěn)定存在，能防止急性、亞急性血栓的發(fā)生，同時(shí)能促進(jìn)損傷血管壁的愈合，防止晚期血栓的發(fā)生，與傳統(tǒng)的肝素支架相比，克服了肝素不耐體液沖刷，以及化學(xué)結(jié)合過(guò)程中引入有毒物質(zhì)的缺陷。
文檔編號(hào)A61F2/06GK1669597SQ20041001697
公開日2005年9月21日 申請(qǐng)日期2004年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月16日
發(fā)明者饒炬, 趙燕超, 王耀先, 程樹軍, 王克強(qiáng), 劉學(xué)波, 葛均波 申請(qǐng)人:程樹軍