專利名稱：養(yǎng)胃舒軟膠囊及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種養(yǎng)胃舒顆粒劑或膠囊的新劑型養(yǎng)胃舒軟膠囊及其制備工藝。
背景技術(shù)：
養(yǎng)胃舒顆粒和膠囊由金元時期四大名醫(yī)李東垣《溫胃湯》化裁而成。該方含有黨參、陳皮、黃精(蒸)、山藥、干姜、菟絲子、白術(shù)(炒)、玄參、烏梅、山渣、北沙參十一味中藥。方中黨參健脾養(yǎng)胃、益氣生津；黃精益氣健脾、養(yǎng)胃陰為主藥；輔以北沙參、山藥補(bǔ)胃陰、益脾氣；佐以干姜、陳皮理氣化滯、健脾和中；山楂消食積、助脾健運；烏梅、菟絲子益精生津而開胃。各藥合用，共奏扶正固本，滋陰養(yǎng)胃，調(diào)理中焦，行氣消導(dǎo)之功。療效確切，其應(yīng)用已有七、八百年的歷史，是古今治療胃病的著名基礎(chǔ)方。
在溫胃湯基礎(chǔ)上，現(xiàn)已開發(fā)的新劑型有養(yǎng)胃舒硬膠囊和顆粒劑，與其湯劑相比，服用、攜帶、口味都有較好的改善。但顆粒劑仍存在服用量大，日服量達(dá)30克之多，味酸、澀等不足；硬膠囊內(nèi)容物含有淀粉等輔料，存在吸收慢，生物利用度低，密封性差等缺點。與顆粒和膠囊相比，軟膠囊內(nèi)容物是混懸液，藥物崩解后，可被人體很快吸收，明顯提高藥物的生物利用度。此外，軟膠囊具有裝樣量更加準(zhǔn)確，密封性更好，外型美觀，生產(chǎn)中成品合格率高等優(yōu)點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有劑型硬膠囊或顆粒劑之缺陷，提供一種養(yǎng)胃舒新劑型軟膠囊及其制備工藝。
軟膠囊制劑多用于非水溶性、對光敏感、遇到濕熱不穩(wěn)定、容易氧化的揮發(fā)性藥物，以增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，另外還有掩蓋藥物不良味道、便于服用的作用，實驗證明軟膠囊的生物利用度高于硬膠囊和普通片劑。由于軟膠囊的這些特點，決定了殼內(nèi)藥物與外界隔絕，其外觀形狀、崩解時間和穩(wěn)定性等，無一不受囊材和內(nèi)容物組分的影響。
本發(fā)明所述養(yǎng)胃舒軟膠囊以其傳統(tǒng)組方為基礎(chǔ)，通過現(xiàn)代中藥提取工藝，將黨參、陳皮、黃精(蒸)、山藥、干姜、菟絲子、白術(shù)(炒)、玄參、烏梅、山楂、北沙參等十一味藥材加適量水煎煮，合并水煎液，濾過，濾液減壓濃縮成密度適宜的清膏，再干燥，粉碎，得活性成分。
軟膠囊一般由囊材和內(nèi)容物組成，囊材的選擇取決于內(nèi)容物的性質(zhì)，而內(nèi)容物的性質(zhì)取決于活性成分及合適的介質(zhì)，根據(jù)選擇介質(zhì)的不同，使內(nèi)容物性質(zhì)不同，在本發(fā)明中分別為水溶性內(nèi)容物和非水溶性內(nèi)容物，因此本發(fā)明將提供養(yǎng)胃舒軟膠囊的兩種制備方法。
養(yǎng)胃舒軟膠囊由囊材和內(nèi)容物組成，水溶性內(nèi)容物基本由活性成分和分散劑、助懸劑組成，它們的重量比為1∶0.7～1.5∶0.01～0.06。
水溶性內(nèi)容物中分散劑為聚乙二醇-200(PEG-200)、聚乙二醇-300(PEG-300)、聚乙二醇-400(PEG-400)或聚乙二醇-600(PEG-600)。作為內(nèi)容物的分散劑，其特點是它具有良好的生物利用度，由其制成的軟膠囊可獲得良好的血藥濃度，可使藥物更好地吸收利用。還因為聚乙二醇-400或聚乙二醇-600在通常的環(huán)境下不宜氧化、酸敗，易于腸胃液混合，使溶解其中的藥物更有效地被釋放和吸收，特別是低分子量的如聚乙二醇400或聚乙二醇-600在胃腸道吸收后大部分由尿中原形排出。聚乙二醇400或聚乙二醇-600雖可與水混合但對囊殼來說并無溶解作用。通過實驗發(fā)現(xiàn)內(nèi)容物中的養(yǎng)胃舒活性成分為固體粉末且不溶于油或其他溶劑，應(yīng)將其混懸在與水混溶的基質(zhì)中，達(dá)到在胃中迅速分散的目的。
內(nèi)容物中助懸劑為乙二醇-10000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇-4000(PEG-4000)或聚乙二醇-6000(PEG-6000)。由于內(nèi)容物中的復(fù)方活性成分微溶于分散劑，為保證養(yǎng)胃舒軟膠囊的生物利用度，通過大量實驗選擇了一種毒性較小，既能夠溶解于分散劑中，又能很好地將養(yǎng)胃舒活性成分藥粉混懸于分散劑中，并且能夠長時間穩(wěn)定的物質(zhì)，聚乙二醇-4000或聚乙二醇6000成為理想的助懸劑。
軟膠囊內(nèi)容物中除必要的藥物活性成分和分散劑、助懸劑外，還可以加入穩(wěn)定劑為丙二醇或丙三醇，復(fù)方活性成分與穩(wěn)定劑的重量比為1∶0.1～0.4，為了防止聚乙二醇400吸收囊殼中的水分而使囊殼硬化，在內(nèi)容物中加入丙二醇或丙三醇，即可調(diào)節(jié)內(nèi)容物與囊殼之間的水分雙向平衡，并具有一定的防腐作用。
同樣的養(yǎng)胃舒軟膠囊由囊材和內(nèi)容物組成，油溶性內(nèi)容物可以由養(yǎng)胃舒復(fù)方活性成分和稀釋劑、助懸劑、潤濕劑組成，它們的重量比為1∶0.7～1.5∶0.1～0.6∶0.001～0.013。
稀釋劑可以是各類植物油，植物油可以是麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄欖油、菜子油、棕櫚油、椰子油中的一種或兩種以上的混合物。
對于稀釋劑是油狀基質(zhì)的植物油，通常使用的助懸劑可選用能增加分散媒粘度的固體物質(zhì)，分別是羥甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鈉、甲殼素、甲殼糖、瓊脂、蜂蠟、油蠟混合物、黃原膠、阿拉伯膠、干酪素中的一種或幾種。它們能有效解決內(nèi)容物的分層現(xiàn)象，使內(nèi)容物流動性好。
潤濕劑可以是表面活性劑類物質(zhì)，分別是吐溫類(吐溫20、40、60、65、80、85)、司盤類(司盤20、80、85)、泊洛沙姆188，它們能增加有效成分的吸收與提高生物利用度，也可以增加內(nèi)容物的流動性，較單一使用助懸劑的混旋效果更好。
無論是水溶性內(nèi)容物，還是油溶性內(nèi)容物，它們的囊材基本上都是由明膠、增塑劑和水組成，三者的重量比為1∶0.3～0.4∶0.7～1.4，增塑劑選自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亞丙基酯、己二醇、脫水山梨醇四氫呋喃醇醚、二甘醇單乙醚、1，3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基異山梨酸酯。為防止囊殼霉變的作用，以利于長期存放，還可加入防腐劑，明膠和防腐劑的重量比為1∶0.003，防腐劑可以是苯甲酸、苯甲酸鈉、尼泊金甲脂、尼泊金乙酯、尼泊金丙脂。
本發(fā)明中養(yǎng)胃舒軟膠囊可以采用常規(guī)的軟膠囊制備工藝制得，如手工模壓法、旋轉(zhuǎn)模壓法或滴制法。通常選用旋轉(zhuǎn)壓制法，使用自動旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)，溫度控制在25～30℃，軋制軟膠囊。
本發(fā)明養(yǎng)胃舒軟膠囊與丸劑、顆粒劑或硬膠囊劑型相比較有比較顯著的優(yōu)點，如它克服了傳統(tǒng)水丸多具異味的不足之處，又兼有外形美觀、生物利用度高等優(yōu)點。特別是養(yǎng)胃舒軟膠囊，能抑制白術(shù)，干姜等藥材提取物的特殊異味，還可以隔絕山楂、烏梅提取物的酸味，可保證被胃病患者愉快的接受。另外軟膠囊內(nèi)容物是混懸液，藥物崩解后，可被人體很快吸收，明顯提高藥物的生物利用度。再者軟膠囊具有裝樣量更加準(zhǔn)確，密封性更好，外型美觀，生產(chǎn)中成品合格率高等優(yōu)點。
養(yǎng)胃舒軟膠囊作為新劑型克服了現(xiàn)有其它劑型存在的缺陷，減少了患者的服用量，保證了有效成分的充分利用，崩解時限短，體內(nèi)吸收快，并且符合中國藥典有關(guān)軟膠囊項下的檢測要求。更值得說明的是水溶性內(nèi)容物中用PEG-400或PEG-600作為分散劑時，因它們具有吸水性，使囊殼本身含有的水往往能迅速向內(nèi)容物轉(zhuǎn)移，甚至可達(dá)總量的20％以上，從而使囊殼的彈性降低，影響軟膠囊的崩解、穩(wěn)定性等，但是如果選用植物油類稀釋劑，則克服了囊殼對內(nèi)容物的作用，原材料成本也可大幅度降低。
養(yǎng)胃舒軟膠囊在人工胃液(9ml鹽酸加水至1000ml，37℃)中的崩解時限為0天是7分鐘；室溫留樣12個月后為30分鐘，符合中國藥典要求。
具體實施例方式
本發(fā)明中養(yǎng)胃舒軟膠囊由內(nèi)容物和囊材組成，水溶性內(nèi)容物優(yōu)選由復(fù)方活性成分和聚乙二醇400、聚乙二醇-6000、丙二醇組成，它們的重量比優(yōu)選1∶0.8∶0.03∶0.2。
油溶性內(nèi)容物優(yōu)選由復(fù)方活性成分和稀釋劑、助懸劑、潤濕劑組成，稀釋劑優(yōu)選植物油中的植物油優(yōu)選花生油、豆油、玉米油、麻油，助懸劑優(yōu)選油蠟混合物，潤濕劑優(yōu)選司盤80，它們的重量比優(yōu)選1∶0.9∶0.2∶0.003～0.005。油蠟混合物由氫化植物油、蜂蠟、氫化椰子油組成，三者比例是1∶1∶3。
本發(fā)明中囊材基本由明膠、增塑劑和水組成，增塑劑優(yōu)選甘油，明膠、甘油、水優(yōu)選重量比為1∶0.33～0.35∶0.9，防腐劑優(yōu)選尼泊金甲酯。
由于活性成分的復(fù)雜性，內(nèi)容物呈混懸液狀態(tài)，從混懸液的沉降公式V＝2r2(d1-d2)/9n，V為微粒沉降速度，r為微粒半徑，d1為微粒密度，d2為分散介質(zhì)密度，n為分散介質(zhì)的粘度，可以推知減少粒度增加分散媒粘度都可以有效地減少沉降速度，保證混懸液的穩(wěn)定性，所以干膏粉的粒度越細(xì)越易混勻。
藥材用其12倍量的水煎煮2次，每次1.5小時。合并水煎液，過濾，濾液靜置，取上清液濃縮至相對密度為1.25～1.28(60℃)的清膏，在80℃以下烘干，粉碎，即為復(fù)方活性成分。
下面的實施例將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
實施例一、養(yǎng)胃舒軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分稱取黨參1246.7g 陳皮1046.7g 黃精(蒸)1246.7g 山藥1246.7g 干姜506.7g 菟絲子1246.7g 白術(shù)(炒)1246.7g 玄參1246.7g 烏梅1553.3g 山楂1553.3g 北沙參1245.7g，以上十一味，加入12倍量的水煎煮二次(菟絲子包煎)，第一次1.5小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液靜置，取上清液濃縮成浸膏，干燥，粉碎，得2400克復(fù)方活性成分。
2、制備內(nèi)容物PEG-400 1920克、PEG-4000 72克及丙二醇480克，加熱至65℃使熔化，攪勻，作為水溶性基質(zhì)；再與藥粉混合，攪勻。
3、制備囊材取明膠5000克、水4500克，加熱至70℃，取甘油1750克、尼泊金甲酯15克，攪拌，抽真空1小時，與上述明膠混合，70℃保溫靜置過夜。
4、壓制軟膠囊將制好的囊菜液和內(nèi)容物裝入自動旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)，溫度控制在25～35℃壓制出含活性成分240mg的軟膠囊。
實施例二、桂枝茯苓軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分稱取黨參1246.7g 陳皮157×20/3g 黃精(蒸)1246.7g 山藥1246.7g 干姜506.7g 菟絲子1246.7g 白術(shù)(炒)1246.7g 玄參1246.7g 烏梅1553.3g 山楂1553.3g 北沙參1246.7g，以上十一味，加入12倍量的水煎煮二次(菟絲子包煎)，第一次1.5小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液靜置，取上清液濃縮成浸膏，干燥，粉碎，得2400克復(fù)方活性成分。(以下處方量按10000粒計算)2、制備內(nèi)容物PEG-400 1680克、PEG-6000 24克及丙二醇240克，方法同實施例一。
3、制備囊材取明膠5000克、水3500克，加熱至70℃，取甘油1500克、攪拌，抽真空1小時，與上述明膠混合，70℃保溫靜置過夜。
4、壓制軟膠囊同實施例一。
實施例三桂枝茯苓軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分同實施例一。
2、制備內(nèi)容物PEG-400 3600克、PEG-4000 144克及丙二醇960克，方法同實施例一。
3、制備囊材取明膠5000克、水7000克，加熱至70℃，取甘油2000克、攪拌，抽真空1小時，與上述明膠混合，70℃保溫靜置過夜。
4、壓制軟膠囊同實施例一。
實施例四、桂枝茯苓軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分同實施例一。
2、制備內(nèi)容物PEG-400 1920克、PEG-4000 72克，加熱至65℃使熔化，攪勻，作為水溶性基質(zhì)；再與藥粉混合，攪勻。
3、制備囊材同實施例一。
4、壓制軟膠囊同實施例一。
實施例五、桂枝茯苓軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分同實施例一。
2、制備內(nèi)容物取蜂蠟200克、氫化椰子油600克、氫化植物油200克，加熱至80℃使熔化，攪勻放冷作為助懸劑。
豆油2160克，助懸劑480克，司盤80 9.6克，加熱至60℃使熔化，攪勻，作為油溶性基質(zhì)；再與藥粉混合，攪勻。
3、制備囊材同實施例一。
4、壓制軟膠囊同實施例一。
實施例六、桂枝茯苓軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分同實施例一。
2、制備內(nèi)容物玉米油1680克，助懸劑240克，司盤80 2.2克，加熱至60℃使熔化，攪勻，作為油溶性基質(zhì)；再與藥粉混合，攪勻。
3、制備囊材同實施例一。
4、壓制軟膠囊同實施例一。
實施例七、桂枝茯苓軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分同實施例一。
2、制備內(nèi)容物花生油3600克，助懸劑1440克，司盤80 31.2克，加熱至60℃使熔化，攪勻，作為油溶性基質(zhì)；再與藥粉混合，攪勻。
3、制備囊材同實施例一。
4、壓制軟膠囊同實施例一。
權(quán)利要求
1.一種養(yǎng)胃舒軟膠囊，其特征在于它是由內(nèi)容物和囊材組成，其中內(nèi)容物基本是由復(fù)方活性成分和分散劑、助懸劑組成，它們的重量比為1∶0.7～1.5∶0.01～0.06
2.按照權(quán)利要求1所述的養(yǎng)胃舒軟膠囊，其特征在于復(fù)方活性成分和分散劑、助懸劑、穩(wěn)定劑的重量比優(yōu)選為1∶0.8∶0.03∶0.2。
3.按照權(quán)利要求1所述的養(yǎng)胃舒軟膠囊，其特征在于囊材基本是由膠液、增塑劑和水組成，三者的重量比為1∶0.3～0.4∶0.7～1.4。
4.按照權(quán)利要求3所述的養(yǎng)胃舒軟膠囊，其特征在于囊材優(yōu)選明膠、甘油、水，三者優(yōu)選重量比為1∶0.33～0.35∶0.9。
5.一種養(yǎng)胃舒軟膠囊，其特征在于它是由內(nèi)容物和囊材組成，其中內(nèi)容物基本是由復(fù)方活性成分和稀釋劑、助懸劑、潤濕劑組成，它們的重量比為1∶0.7～1.5∶0.1～0.6∶0.001～0.013。
6.按照權(quán)利要求5所述的養(yǎng)胃舒軟膠囊，其特征在于復(fù)方活性成分和稀釋劑、助懸劑、潤濕劑的優(yōu)選重量比為1∶0.9∶0.2∶0.003～0.005。
7.按照權(quán)利要求5所述的養(yǎng)胃舒軟膠囊，其特征在于囊材基本是由膠液、增塑劑和水組成，三者的重量比為1∶0.3～0.4∶0.7～1.4。
8.按照權(quán)利要求5所述的養(yǎng)胃舒軟膠囊，其特征在于囊材優(yōu)選明膠、甘油、水，三者優(yōu)選重量比為1∶0.33～0.35∶0.9。
9.按照權(quán)利要求1或5所述的養(yǎng)胃舒軟膠囊，其特征在于復(fù)方活性成分為黨參、黃精(蒸)、山藥、菟絲子、白術(shù)(炒)、玄參、北沙參、烏梅、山楂、陳皮、干姜等十一味藥材按187∶187∶187∶187∶187∶187∶187∶233∶233∶157∶76重量比合并后加水煎煮兩次，合并煎液，濾過，濾液靜置，取上清液濃縮成浸膏，減壓干燥粉碎或噴霧干燥成干膏粉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種養(yǎng)胃舒膠囊或顆粒新劑型軟膠囊及其制備工藝。養(yǎng)胃舒軟膠囊克服了現(xiàn)有其它劑型存在的缺陷，抑制藥材提取物的特殊異味，提高生物利用度，而且軟膠囊具有裝樣量準(zhǔn)確，密封性更好，外型美觀，生產(chǎn)中成品合格率高等優(yōu)點。
文檔編號A61K9/48GK1640433SQ200410000918
公開日2005年7月20日 申請日期2004年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月14日
發(fā)明者趙凱, 苑洪忠, 肖寶華, 宋學(xué)哲, 魯云博, 謝麗 申請人:北京市圣普化醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司