專利名稱：雙相硬膠囊及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雙相硬膠囊及其應(yīng)用，特別是涉及一種將雙相液體成份與固體成份隔離分開灌裝的硬膠囊。
背景技術(shù)：
國外市場現(xiàn)有的一種多相復(fù)合膠囊，其膠囊內(nèi)裝有固體有效成份，而膠囊外層為復(fù)合層，復(fù)合層填充有固液懸浮成份，但懸浮成份，在制作時需要大量增溶劑，將增加制造成本，而且懸浮混合成份復(fù)雜，之間可能引起不良的化學(xué)反應(yīng)，時間長了，對膠囊壁有侵蝕作用，為更好的長時間將不同成份的物質(zhì)隔離開保存好，對囊壁材料，賦形物，加工工藝都有非常高的技術(shù)要求，普通的生產(chǎn)廠商要達(dá)到這種高精尖的技術(shù)要求，需要高昂的設(shè)備投資和高成本的運行費用。
CN1285741A描述了一種適宜在復(fù)合治療中給予有效成份的藥物劑型，該藥物劑型為雙層膠囊，其中內(nèi)膠囊放置在外膠囊內(nèi)。內(nèi)外膠囊各自包括一種或幾種有效成份。該發(fā)明來源于加拿大的醫(yī)藥公司，在說明書中公開的藥物成份均為西咪替丁、乙溴替丁等西藥成份，從未提及中藥成份，而西藥又很少出現(xiàn)中藥有揮發(fā)油與水溶性兩大類成份的情況，該藥物劑型仍舊沒有解決中藥成份中液體成份與固體成份混裝所帶來的技術(shù)和生物學(xué)難題，也沒有在降低成本方面起作用，也從未建議將內(nèi)膠囊裝有液體揮發(fā)油成份，因此不適宜于中藥復(fù)合成份的應(yīng)用。
用于中藥的膠囊藥物劑型主要有兩種，一種是硬膠囊，一種是軟膠囊或滴丸。由于中藥多為復(fù)方，可能同時又含有二類成份，一類為液體揮發(fā)油成份，一類為固體提取物。硬膠囊裝填固體成份，而軟膠囊或滴丸裝填液體成份。因此，在硬膠囊中裝填液體揮發(fā)油成份時，要用揮發(fā)油固體化技術(shù)，而揮發(fā)油.固化技術(shù)比固體物質(zhì)沸騰制顆粒或噴霧干燥技術(shù)復(fù)雜得多；在軟膠囊中裝填固體水溶性成份時，要用混懸技術(shù)，這兩種技術(shù)雖然均比較成熟，但仍面臨著許多問題包括增加成本和難以避免油溶性與水溶性兩種成份混合可能引起的化學(xué)改變。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種藥物劑型，該藥物劑型為可灌裝雙相多組份的硬膠囊，特別適宜于灌裝中藥多組份有效成份的硬膠囊，可避免多種成份混合可能引起的化學(xué)改變，并降低生產(chǎn)成本。
本發(fā)明技術(shù)方案為一種雙相硬膠囊，包括一個硬膠囊，硬膠囊內(nèi)裝有固體成份，硬膠囊內(nèi)還裝有一個或多個滴丸和/或軟膠囊，滴丸和/或軟膠囊內(nèi)裝有液體成份，固體成份和液體成份均含有一種或多種有效成份。
優(yōu)選的技術(shù)方案有下列一種雙相硬膠囊，為中藥雙相硬膠囊，包括一個硬膠囊，硬膠囊內(nèi)裝有固體劑型的中藥提取物，硬膠囊內(nèi)還裝有一個或多個滴丸和/或軟膠囊，滴丸和/或軟膠囊內(nèi)裝有液體劑型中藥揮發(fā)油成份，固體成份和液體成份均含有一種或多種有效成份。
相對一般的中藥硬膠囊通常只含有單一的固體相的成份，中藥雙相硬膠囊含有固體成份和液體成份兩相成份，故可稱為中藥雙相硬膠囊硬膠囊內(nèi)還裝有一個或多個小的硬膠囊，小的硬膠囊內(nèi)裝有一種或多種固體有效成份或液體有效成份。
雙相硬膠囊，其中滴丸重量小于200毫克，硬膠囊型號為000、00、0、1、2、3、4號中的一種。
雙相硬膠囊，其中軟膠囊為球型，硬膠囊型號為000、00、0、1、2、3、4號中的一種。
雙相硬膠囊，其中軟膠囊為橢圓形，硬膠囊型號為000、00、0、1、2、3、4號中的一種。
雙相硬膠囊，其中硬膠囊是由00、0、1、2號中的一種制成，滴丸重量20-50毫克。
雙相硬膠囊，其中賦形劑選自由硬脂酸鎂、滑石粉、纖維素和其衍生物、硅石和其衍生物、糖、聚乙二醇、蠟、氫化脂肪酸的單一、二一和三一甘油酯、高分子量的醇和酸及其相關(guān)混合物組成的組分。
雙相硬膠囊，硬膠囊裝有防風(fēng)通圣散的固體水溶性成份，滴丸含有防風(fēng)通圣散的揮發(fā)油成份。
雙相硬膠囊，硬膠囊用裝有防風(fēng)通圣散的固體水溶性成份，軟膠囊含有防風(fēng)通圣散的揮發(fā)油成份。
本發(fā)明的應(yīng)用有防風(fēng)通圣散雙相硬膠囊用于治療扁平疣。
防風(fēng)通圣散雙相硬膠囊用于治療感冒。
本發(fā)明的原理和優(yōu)點有本發(fā)明特別適宜于灌裝中藥多組份有效成份的藥物劑型。該藥物劑型為硬膠囊，硬膠囊里除裝有固體成份外，還裝有含液體成份，特別是裝有揮發(fā)油成份的滴丸或者軟膠囊。優(yōu)選將本發(fā)明的硬膠囊用于制備治療流行性感冒的防風(fēng)通圣硬膠囊，將其中的揮發(fā)油成份單獨形成滴丸，再與固體成份一并裝入硬膠囊。該藥物劑型的優(yōu)點在于提供一種液體成份與固體成份分裝的方法，減少這些成份之間混合所導(dǎo)致的化學(xué)及物理變化，以及減少其它輔料的應(yīng)用。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方法中，該藥物劑型的硬膠囊為防風(fēng)通圣散中固體成份，內(nèi)裝滴丸中含有防風(fēng)通圣散中揮發(fā)油成份，并將該藥物劑型用于治療扁平疣。
在制備治療皮膚病--扁平疣的防風(fēng)通圣膠囊劑型中，硬膠囊內(nèi)的軟膠囊為裝有防風(fēng)通圣方中提取的液體揮發(fā)油成份，硬膠囊在裝入軟膠囊后再裝有防風(fēng)通圣方中提取的固體提取物。
軟膠囊或滴丸比外膠囊要小，其具體大小是根據(jù)提取物中揮發(fā)油成份與固體提取物成份含量多少與比例而定。
根據(jù)本發(fā)明，軟膠囊或滴丸小于外膠囊，硬膠囊優(yōu)選0，1，軟膠囊優(yōu)選0.3克以下重量或60毫克以下滴丸。
本發(fā)明應(yīng)用于中藥領(lǐng)域中，中藥揮發(fā)油、中藥固體提取物分開包裝再結(jié)合在同一硬膠囊中，特別有價值。首先，只需簡單的物理分隔方案將中藥提取物中揮發(fā)油液體部分和固體成份分開，就能減少他們之間的相互作用，延長了保存時間，不需要制成固液懸浮液形式，可大量減少或不用增溶劑以及賦形劑等其他非藥物輔料，從而降低成本；本發(fā)明不象某些西藥復(fù)合膠囊對賦形物，囊材，加工設(shè)備有極高的要求，因此采用本發(fā)明技術(shù)方案有很好的商業(yè)價值，可利用現(xiàn)有的低成本的普通硬膠囊生產(chǎn)線灌裝技術(shù)和設(shè)備，將固體制劑和包有液體揮發(fā)油的軟膠囊雙相成份分隔包裝并填充于同一硬膠囊中，實現(xiàn)發(fā)明目的。我們知道對同一有效成份，較膠囊封裝技術(shù)和成本要遠(yuǎn)高于硬膠囊的封裝技術(shù)和成本，因此我們選用硬膠囊作為本發(fā)明最外層的色裝材料，比采用較膠囊作為最外層的包裝材料更有市場競爭力。
本發(fā)明采用常規(guī)的技術(shù)提取中藥或天然植物的揮發(fā)油，所提揮發(fā)油用常規(guī)的滴丸或較膠囊包容技術(shù)將其封閉在內(nèi)；本發(fā)明對中藥或天然植物的水溶性及醇溶性部分，用常規(guī)水提或醇提方法提取，再將提取物固化，用常規(guī)的填充技術(shù)將其裝入硬膠囊中，填充有固體提取物成份的硬膠囊可事先或事后填充裝有液體揮發(fā)油成份的滴丸或軟膠囊。
由于同時收集了揮發(fā)油發(fā)份，比單獨采用固體提取物制劑中藥的痊愈率、總有效率有提高，劑量也減少了。這是因為揮發(fā)油中也含有治療疾病的有效成份，比僅利用固體提取物成份的效果好；傳統(tǒng)中藥劑型若將揮發(fā)油和固體提取物放置在一起，兩大類成份時間長了會發(fā)生不良化學(xué)物理反應(yīng)從而影響療效；若將兩大類成份分別包裝，讓患者分開服用，就不如將二者同時填裝在同一硬膠囊中讓患者一次性服用來的方便。而滿足患者的方便給制藥企業(yè)帶來了市場機(jī)會。
本發(fā)明特別能解決的技術(shù)問題是為了將中藥提取物的隔離揮發(fā)油成份與固體狀態(tài)的成份隔離分開灌裝，減少液體與固體成份之間的不良相互作用，減少非藥物輔料成份的應(yīng)用，降低生產(chǎn)成本。本發(fā)明的效益表現(xiàn)在用物理方法將中藥提取物中液體成份與固體成份分開，減少他們之間的相互作用；減少賦形劑，助溶劑等其它非藥物輔料的應(yīng)用，從而降低成本。本發(fā)明廣泛適應(yīng)于含有液體揮發(fā)油和固體提取物成份的中藥藥物劑型，避開了常規(guī)膠囊制備技術(shù)中諸如揮發(fā)油固體化，固體成份混懸在液體揮發(fā)油中等生產(chǎn)工藝上的技術(shù)難題。
本發(fā)明所涉及的中藥雙相硬膠囊，通常是下列種類中的任意一種，A為揮發(fā)油成份具刺激性氣味的中成藥；B為含揮發(fā)油有效成份味苦的中成藥；C為含有較多揮發(fā)油有效成份的中成藥；D為含多種揮發(fā)油有效成份、并且各成份間可發(fā)生物理或化學(xué)作用的中成藥；E為含易揮發(fā)的揮發(fā)油有效成份的中成藥。
應(yīng)用雙相硬膠囊，添裝固體劑型的中藥提取物，液體劑型中藥揮發(fā)油成份。
下面結(jié)合實施例詳細(xì)說明本發(fā)明具體實施例實施例1將一類含揮發(fā)油有效成份、易吸潮的中成藥，如防風(fēng)通圣散，制成雙相硬膠囊。
做法防風(fēng)通圣膠囊處方，防風(fēng)50克，荊介25克，連翹50克，當(dāng)歸50克，大黃50克，芒硝25克，梔子25克，薄荷50克，麻黃54克，桔梗100克，石膏50克，川芎50克，甘草200克，白術(shù)25克，黃苓100克，白芍50克，銀花30克，滑石粉15克。
生產(chǎn)工藝川芎、連翹、薄荷、荊芥穗、當(dāng)歸五味收集揮發(fā)油、其已提揮發(fā)油所剩余渣子與其它非礦物藥煎煮二次，第1次1.5小時，第2次1小時，過濾、合并濾液縮至1.08(相對密度，80□測定)，加0.5％沉淀劑，靜置24小時，取上清液過濾、濃縮，得相對密度1.08的浸膏。加芒硝溶解。將滑石粉粉碎成200目，采用一步沸騰制粒，得均勻的顆粒。
揮發(fā)油制成每粒50毫克的滴丸，將顆粒、滴丸裝入1號硬膠囊中，封口、包裝，即得成品。用于治療皮膚病扁平疣。
采用上述方法制備的防風(fēng)通圣雙相硬膠囊參照“藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則”(《中國藥典》2000年版二部附錄XIX C)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗。分別在溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％的條件下放置6個月，在溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％的條件下放置12個月后，考察性狀，并按《中國藥典》2000年版一部附錄XD揮發(fā)油測定法測定樣品(相當(dāng)于100g防風(fēng)通圣散)中揮發(fā)油含量，與100g自制防風(fēng)通圣散比較，同時參照《HPLC法測定連翹藥材及感冒退熱顆粒中連翹甙的含量》(張煒等，《中成藥》1999年09期)，在進(jìn)行方法學(xué)考察后測定連翹甙的含量，結(jié)果見表1。
從結(jié)果可知，雙相硬膠囊具有更好的穩(wěn)定性。
盡管本文詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是應(yīng)理解本發(fā)明并不限制在該實施方式中，其中可以在不背離本發(fā)明范圍下進(jìn)行各種改變和改進(jìn)。
實施例2一種雙相硬膠囊，包括一個硬膠囊，硬膠囊內(nèi)裝有固體成份，硬膠囊內(nèi)還裝有一個或多個滴丸和/或軟膠囊，滴丸和/或軟膠囊內(nèi)裝有液體成份，固體成份和液體成份均含有一種或多種有效成份。
實施例3
一種雙相硬膠囊，為中藥雙相硬膠囊，包括一個硬膠囊，硬膠囊內(nèi)裝有固體劑型的中藥有效成份，硬膠囊內(nèi)還裝有一個或多個滴丸和/或軟膠囊，滴丸和/或軟膠囊內(nèi)裝有液體劑型中藥揮發(fā)油成份，固體成份和液體成份均含有一種或多種有效成份。
實施例4雙相硬膠囊，硬膠囊內(nèi)還裝有一個或多個小的硬膠囊，小的硬膠囊內(nèi)裝有一種或多種固體有效成份或液體有效成份。其余同實施例2或3。
實施例5雙相硬膠囊，其中滴丸重量小于200毫克，硬膠囊型號為000、00、0、1、2、3、4號中的一種。
實施例6雙相硬膠囊，其中軟膠囊為球型，硬膠囊型號為000、00、0、1、2、3、4號中的一種。
實施例7雙相硬膠囊，其中軟膠囊為橢圓形，硬膠囊型號為000、00、0、1、2、3、4號中的一種。
實施例8雙相硬膠囊，其中硬膠囊是由00、0、1、2號中的一種制成，滴丸重量20-50毫克。
實施例9雙相硬膠囊，其中賦形劑選自由硬脂酸鎂、滑石粉、纖維素和其衍生物、硅石和其衍生物、糖、聚乙二醇、蠟、氫化脂肪酸的單一、二一和三一甘油酯、高分子量的醇和酸及其相關(guān)混合物組成的組分。
實施例10雙相硬膠囊，硬膠囊裝有防風(fēng)通圣散的固體有效成份，滴丸含有防風(fēng)通圣散的揮發(fā)油成份。
實施例11雙相硬膠囊，硬膠囊裝有防風(fēng)通圣散的固體有效成份，軟膠囊或滴丸內(nèi)含有防風(fēng)通圣散的揮發(fā)油成份。用于治療扁平疣。
實施例12將一類含揮發(fā)油有效成份、味苦的中成藥，如九氣拈痛丸，制成雙相硬膠囊。
雙相硬膠囊，硬膠囊裝有九氣拈痛丸的固體水溶性成份，滴丸含有九氣拈痛丸的揮發(fā)油成份。
九氣拈痛丸的傳統(tǒng)組方為香附(醋制)300克，木香75克，高良姜75克，陳皮150克，郁金150克，莪術(shù)(醋制)100克，六神曲(炒)100克，麥芽(炒)100克，甘草50克。
取莪術(shù)、香附、郁金、高良、姜陳皮五味收集揮發(fā)油；其已提揮發(fā)油所剩余渣子與其它非礦物藥煎煮二次，第1次1小時，第2次1小時，過濾、合并濾液濃縮至1.05(相對密度，80□測定)，加0.3％沉淀劑，靜置12小時，取上清液過濾、濃縮，得相對密度1.05的浸膏，干燥制粒，得均勻的固體顆粒。
揮發(fā)油制成每粒50毫克的滴丸，將顆粒、滴丸裝入2號硬膠囊中，封口、包裝，即得成品。用于治療痛經(jīng)。
采用上述方法制備的九氣拈痛雙相硬膠囊參照“藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則”(《中國藥典》2000年版二部附錄XIX C)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗。分別在溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％的條件下放置6個月，在溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％的條件下放置12個月后，考察性狀，并按《中國藥典》2000年版一部附錄XD揮發(fā)油測定法測定樣品(相當(dāng)于100g九氣拈痛丸)中揮發(fā)油含量，與100g自制九氣拈痛丸比較，同時參照《七制香附丸中α-香附酮的含量測定》(張玉潔，《河南中醫(yī)藥學(xué)刊》1999年04期)，在進(jìn)行方法學(xué)考察后測定α-香附酮的含量，結(jié)果見表2。
從結(jié)果可知，雙相硬膠囊具有更好的穩(wěn)定性。
實施例13將一類含有較多揮發(fā)油有效成份的中成藥，如沉香化氣丸，制成雙相硬膠囊。
雙相硬膠囊，硬膠囊裝有沉香化氣丸的固體水溶性成份，軟膠囊含有沉香化氣丸的揮發(fā)油成份。
沉香化氣丸的傳統(tǒng)組方為沉香25克，木香50克，廣藿香100克，砂仁50克，陳皮50克，莪術(shù)(醋制)100克，六神曲(炒)100克，麥芽(炒)100克，甘草50克。
取莪術(shù)、沉香、廣藿香、砂仁、陳皮、木香六味收集揮發(fā)油；其已提揮發(fā)油所剩余渣子與其它藥煎煮二次，第1次1小時，第2次1小時，過濾、合并濾液縮至1.05(相對密度，80□測定)，加0.3％沉淀劑，靜置12小時，取上清液過濾、濃縮，得相對密度1.05的浸膏，干燥制粒，得均勻的固體顆粒。
揮發(fā)油制成每粒20毫克的軟膠囊，將顆粒、軟膠囊裝入3號硬膠囊中，封口、包裝，即得成品。用于治療月經(jīng)不調(diào)。
采用上述方法制備的沉香化氣雙相硬膠囊參照“藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則”(《中國藥典》2000年版二部附錄XIX C)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗。分別在溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％的條件下放置6個月，在溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％的條件下放置12個月后，考察性狀，并按《中國藥典》2000年版一部所載沉香化氣丸“揮發(fā)性醚浸出物”測定法測定樣品(相當(dāng)于2g沉香化氣丸)中揮發(fā)性醚浸出物含量，與自制沉香化氣丸比較，同時參照《雙波長薄層掃描法測定廣樸止瀉液中廣藿香醇的含量》(宋小京等，《中草藥》1994年06期)，在進(jìn)行方法學(xué)考察后測定廣藿香醇(百秋里醇)的含量，結(jié)果見表3。
從結(jié)果可知，雙相硬膠囊具有更好的穩(wěn)定性。
實施例14將一類含揮發(fā)油有效成份、具刺激性氣味的中成藥，如七味廣棗丸，制成雙相硬膠囊。
雙相硬膠囊，硬膠囊裝有七味廣棗丸的固體水溶性成份，滴丸含有七味廣棗丸的揮發(fā)油成份。
七味廣棗丸的傳統(tǒng)組方為廣棗450克，肉豆蔻75克，丁香75克，楓香脂75克，沉香75克，牛心粉75克。
取肉豆蔻、沉香、楓香脂、丁香四味收集揮發(fā)油；藥渣與廣棗煎煮二次，第1次1小時，第2次1小時，過濾、合并濾液縮至1.05(相對密度，80□測定)，加0.3％沉淀劑，靜置18小時，取上清液過濾、濃縮，得相對密度1.05的浸膏，干燥制粒，得均勻的固體顆粒。牛心粉煎煮2小時，過濾、濾液、濃縮，干燥制粒，得均勻的牛心粉固體顆粒。
揮發(fā)油制成每粒50毫克的滴丸，將肉豆蔻、沉香、楓香脂、廣棗、丁香顆粒、滴丸裝入0號硬膠囊中，牛心粉固體顆粒放入3號小硬膠囊再裝入0號硬膠囊中，封口、包裝，即得成品。用于治療胸悶疼痛。
采用上述方法制備的七味廣棗雙相硬膠囊參照“藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則”(《中國藥典》2000年版二部附錄XIX C)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗。分別在溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％的條件下放置6個月，在溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％的條件下放置12個月后，考察性狀，并按《中國藥典》2000年版一部附錄XD揮發(fā)油測定法測定樣品(相當(dāng)于100g七味廣棗丸)中揮發(fā)油含量，并與100g自制七味廣棗丸比較，結(jié)果見表4。
從結(jié)果可知，雙相硬膠囊具有更好的穩(wěn)定性。
由于牛心粉固體顆粒腥味重，再將其單獨用小號硬膠囊包裹，與其他肉豆蔻、沉香、楓香脂、廣棗、丁香顆粒分隔，病人反胃現(xiàn)象少，更有利于治療。經(jīng)30人分組實驗表明傳統(tǒng)七味廣棗丸，12人有反胃現(xiàn)象。
牛心粉固體顆粒與其他固體顆?；旌虾笱b入0號硬膠囊中的雙相硬膠囊，6人有反胃現(xiàn)象。
牛心粉固體顆粒放入3號小硬膠囊與其他固體顆粒分隔后裝入0號硬膠囊中的雙相硬膠囊，1人有反胃現(xiàn)象。
分隔包裝各有效成份，對減少反胃現(xiàn)象有幫助。
實施例15將一類含多種揮發(fā)油有效成份、并且各成份間可發(fā)生物理或化學(xué)作用的中成藥，如川芎茶調(diào)散，制成雙相硬膠囊。
做法川芎茶調(diào)散處方，川芎120克，白芷60克，羌活60克，細(xì)辛30克，防風(fēng)45克，薄荷240克，荊芥120克，甘草60克。
生產(chǎn)工藝川芎、薄荷、荊芥、白芷四味分別收集揮發(fā)油、藥渣與細(xì)辛、防風(fēng)、甘草藥煎煮二次，第1次1.5小時，第2次1小時，過濾、合并濾液縮至1.06(相對密度，80□測定)，加0.5％沉淀劑，靜置24小時，取上清液過濾、濃縮，得相對密度1.06的浸膏。加芒硝溶解。將滑石粉粉碎成200目，加山梨醇，采用一步沸騰制粒，得均勻的混合顆粒。羌活單獨水提，羌活濾液單獨濃縮制粒。
羌活顆粒單獨用小號膠囊分裝；川芎、薄荷揮發(fā)油制成每粒30毫克的滴丸A，荊芥、白芷揮發(fā)油制成每粒30毫克的滴丸B，將混合顆粒，羌活顆粒小號膠囊、滴丸A、B裝入1號硬膠囊中，封口、包裝，即得成品。用于治療感冒，發(fā)熱，鼻塞。
采用上述方法制備的川芎茶調(diào)雙相硬膠囊參照“藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則”(《中國藥典》2000年版二部附錄XIX C)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗。分別在溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％的條件下放置6個月，在溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％的條件下放置12個月后，考察性狀，并按《中國藥典》2000年版一部附錄XD揮發(fā)油測定法測定樣品(相當(dāng)于100g川芎茶調(diào)散)中揮發(fā)油含量，并與100g自制川芎茶調(diào)散比較，同時參照《電導(dǎo)滴定法測定中藥制劑中薄荷醇的含量》(于蓮等，《中草藥》1996年06期)，在進(jìn)行方法學(xué)考察后測定薄荷醇的含量，結(jié)果見表5。
從結(jié)果可知，雙相硬膠囊具有更好的穩(wěn)定性。
盡管本文詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是應(yīng)理解本發(fā)明并不限制在該實施方式中，其中可以在不背離本發(fā)明范圍下進(jìn)行各種改變和改進(jìn)。
實施例16將《部頒標(biāo)準(zhǔn)》中藥成方制劑第12冊所載活血止痛膠囊制成雙相膠囊。
處方當(dāng)歸400g，三七80g，乳香(制)80g，冰片20g，土鱉蟲200g，自然銅(煅)120g。
生產(chǎn)工藝當(dāng)歸收集揮發(fā)油，藥渣干燥后與三七、乳香、土鱉蟲、自然銅等藥粉碎成細(xì)粉；將冰片研細(xì)，與上述粉末配研，過篩，混勻。
當(dāng)歸揮發(fā)油制成每粒30mg的滴丸，將上述細(xì)粉及滴丸裝入2號硬膠囊中，封口，包裝，即得成品。用于治療跌打損傷，瘀血腫痛。
采用上述方法制備的活血止痛雙相硬膠囊參照“藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則”(《中國藥典》2000年版二部附錄XIX C)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗。分別在溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％的條件下放置6個月，在溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％的條件下放置12個月后，考察性狀，并與自制活血止痛膠囊比較，同時參照《HPLC法測定活血止痛膠囊中阿魏酸的含量》(許江等，《廣東藥學(xué)院學(xué)報期》2000年04期)，在進(jìn)行方法學(xué)考察后測定阿魏酸的含量，結(jié)果見表6。
從結(jié)果可知，雙相硬膠囊具有更好的穩(wěn)定性。
盡管本文詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是應(yīng)理解本發(fā)明并不限制在該實施方式中，其中可以在不背離本發(fā)明范圍下進(jìn)行各種改變和改進(jìn)。
實施例17
將《部頒標(biāo)準(zhǔn)》中藥成方制劑第8冊所載六味地黃膠囊制成雙相膠囊。
處方熟地黃176g，牡丹皮66g，山藥88g，山茱萸88g，澤瀉66g，茯苓66g。
生產(chǎn)工藝山茱萸、茯苓粉碎成細(xì)粉；牡丹皮收集揮發(fā)油，藥渣與熟地黃、山藥、澤瀉等藥加水煎煮三次，第一、二次各為2小時，第三次為1小時，合并煎液，濾過濃縮成膏，與上述細(xì)粉混合，干燥，粉碎，混勻。
牡丹皮揮發(fā)油制成每粒30mg的滴丸，將上述細(xì)粉及滴丸裝入2號硬膠囊中，封口，包裝，即得成品。用于滋陰補(bǔ)腎。
采用上述方法制備的六味地黃雙相硬膠囊參照“藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則”(《中國藥典》2000年版二部附錄XIX C)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗。分別在溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％的條件下放置6個月，在溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％的條件下放置12個月后，考察性狀，并與自制六味地黃膠囊比較，同時參照《部頒標(biāo)準(zhǔn)》中藥成方制劑第8冊所載六味地黃膠囊的含量測定方法，在進(jìn)行方法學(xué)考察后測定丹皮酚的含量，結(jié)果見表7。
從結(jié)果可知，雙相硬膠囊具有更好的穩(wěn)定性。
盡管本文詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是應(yīng)理解本發(fā)明并不限制在該實施方式中，其中可以在不背離本發(fā)明范圍下進(jìn)行各種改變和改進(jìn)。
實施例18含易揮發(fā)的揮發(fā)油有效成份的中成藥，將《部頒標(biāo)準(zhǔn)》中藥成方制劑第7冊所載蛇膽陳皮膠囊制成雙相膠囊。
處方蛇膽汁49g，陳皮(蒸)295g。
生產(chǎn)工藝陳皮收集揮發(fā)油，藥渣干燥，粉碎，與蛇膽汁混勻，過篩得細(xì)粉。
陳皮揮發(fā)油制成每粒30mg的滴丸，將上述細(xì)粉及滴丸裝入2號硬膠囊中，封口，包裝，即得成品。用于風(fēng)寒咳嗽，痰多哎逆。
采用上述方法制備的蛇膽陳皮雙相硬膠囊參照“藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則”(《中國藥典》2000年版二部附錄XIX C)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗。分別在溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％的條件下放置6個月，在溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％的條件下放置12個月后，考察性狀，并與自制蛇膽陳皮膠囊比較，同時參照《HPLC法測定陳皮中橙皮甙的含量》(崔麗華等，《中國藥事》2000年02期)，在進(jìn)行方法學(xué)考察后測定橙皮甙的含量，結(jié)果見表7。
從結(jié)果可知，雙相硬膠囊具有更好的穩(wěn)定性。
盡管本文詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是應(yīng)理解本發(fā)明并不限制在該實施方式中，其中可以在不背離本發(fā)明范圍下進(jìn)行各種改變和改進(jìn)。
實施例19應(yīng)用實施例2、3、4、5、6、7、8、9中任意一項所述的雙相硬膠囊，添裝固體劑型的中藥提取物，液體劑型中藥揮發(fā)油成份。
雙相硬膠囊的部分填裝規(guī)格
將揮發(fā)油制成各種規(guī)格200、150、100、70、60、50、40、20、10、2毫克的滴丸。
將揮發(fā)油制成種規(guī)格100、70、60、50、40、20、10、2毫克的軟膠囊。
將揮發(fā)油制成種規(guī)格0、1、2、3、4號的硬膠囊。
向1號硬膠囊中填裝一顆100或70或60或50或40毫克的滴丸。
向1號硬膠囊中填裝一顆100或70或60或50或40毫克的軟膠囊。
向0號硬膠囊中填裝三顆20毫克的滴丸。
向0號硬膠囊中填裝三顆20毫克的滴丸、兩顆10毫克的軟膠囊。
向00號硬膠囊中填裝三顆20毫克的滴丸、兩顆10毫克的軟膠囊，一顆2號揮發(fā)油硬膠囊。
表1 防風(fēng)通圣雙相硬膠囊與防風(fēng)通圣散穩(wěn)定性對比

表2 九氣拈痛雙相硬膠囊與九氣拈痛丸穩(wěn)定性對比

表3 沉香化氣雙相硬膠囊與沉香化氣丸穩(wěn)定性對比

表4 七味廣棗雙相硬膠囊與七味廣棗丸穩(wěn)定性對比

表5 川芎茶調(diào)雙相硬膠囊與川芎茶調(diào)散穩(wěn)定性對比

表6 活血止痛雙相硬膠囊與活血止痛膠囊穩(wěn)定性對比

實施例1-5本發(fā)明的保健食品軟膠囊的制備，各原料的重量配比見下表。
制備本發(fā)明的保健食品軟膠囊所用的輔料由下述重量份的原料組成蜂蠟0.05-1份制備軟膠囊所用囊材的重量配比為明膠∶甘油∶水＝1∶(0.2-0.6)∶(0.6-1)

各原料均應(yīng)符合2000版中國藥典及有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。
本實施例中小麥胚芽油選用河南安陽升華植物蛋白有限公司、江蘇徐州愛普生物科技開發(fā)公司等單位提供的市售產(chǎn)品。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為外觀淡黃色油液、比重0.92-0.94、酸值＜2、過氧化值＜5、維生素E含量1000-5000mg/kg。
本發(fā)明的保健食品軟膠囊的制備方法是(以實施例3為例，其它實施例與
2、將3kg葡萄籽加入70％乙醇加熱回流提取兩次，每次均為1.5小時，加醇量分別為18kg、12kg，合并提取液300目篩網(wǎng)過濾，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度1.32，真空干燥后制得干膏，將干膏粉碎成120目細(xì)粉，得葡萄籽提取物，備用。
3、將沙苑子黃精提取物、葡萄籽提取物、3kg小麥胚芽油以及0.58kg峰蠟混合，制成明膠軟膠囊。
經(jīng)檢測按實施例1-5制成的軟膠囊每粒凈含量0.5g，每粒含總黃酮不少于800mg，其它各項指標(biāo)均符合國家關(guān)于保健食品的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。食用方法為口服，每日2次，每次1-5粒。
權(quán)利要求
1.一種雙相硬膠囊，包括一個硬膠囊，硬膠囊內(nèi)裝有固體成份，硬膠囊內(nèi)還裝有一個或多個滴丸和/或軟膠囊，滴丸和/或軟膠囊內(nèi)裝有液體成份，固體成份和液體成份均含有一種或多種有效成份。
2.一種雙相硬膠囊，為中藥雙相硬膠囊，包括一個硬膠囊，硬膠囊內(nèi)裝有固體劑型的中藥水溶性成份，硬膠囊內(nèi)還裝有一個或多個滴丸和/或軟膠囊，滴丸和/或軟膠囊內(nèi)裝有液體劑型中藥揮發(fā)油成份，固體成份和液體成份均含有一種或多種有效成份。
3.如權(quán)利要求1所述的雙相硬膠囊，硬膠囊內(nèi)還裝有一個或多個小的硬膠囊，小的硬膠囊內(nèi)裝有一種或多種固體有效成份或液體有效成份。
4.如權(quán)利要求2所述的雙相硬膠囊，硬膠囊內(nèi)還裝有一個或多個小的硬膠囊，小的硬膠囊內(nèi)裝有一種或多種固體有效成份或液體有效成份。
5.如權(quán)利要求1、2、3、4中任意一項所述的雙相硬膠囊，其中滴丸重量小于100毫克，硬膠囊型號為000、00、0、1、2、3、4號中的一種。
6.如權(quán)利要求1、2、3、4中任意一項所述的雙相硬膠囊，其中軟膠囊為球型，硬膠囊型號為000、00、0、1、2、3、4號中的一種。
7.如權(quán)利要求1、2、3、4中任意一項所述的雙相硬膠囊，其中軟膠囊為橢圓形，硬膠囊型號為000、00、0、1、2、3、4號中的一種。
8.如權(quán)利要求1、2、3、4中任意一項所述的雙相硬膠囊，其中硬膠囊是由00、0、1、2號中的一種制成，滴丸重量20-50毫克。
9.如權(quán)利要求1、2、3、4中任意一項所述的雙相硬膠囊，其中賦形劑選自由硬脂酸鎂、滑石粉、纖維素和其衍生物、硅石和其衍生物、糖、聚乙二醇、蠟、氫化脂肪酸的單一、二一和三一甘油酯、高分子量的醇和酸及其相關(guān)混合物組成的組分。
10.如權(quán)利要求1、2、3、4中任意一項所述的雙相硬膠囊，硬膠囊裝有防風(fēng)通圣散的固體水溶性成份，滴丸含有防風(fēng)通圣散的揮發(fā)油成份。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種雙相硬膠囊及其應(yīng)用，特別是涉及一種將雙相液體成分與固體成分隔離分開灌裝的硬膠囊。本發(fā)明包括一個硬膠囊，硬膠囊內(nèi)裝有固體成分，硬膠囊內(nèi)還裝有一個或多個滴丸和/或軟膠囊，滴丸和/或軟膠囊內(nèi)裝有液體成分，本發(fā)明減少液體與固體成分之間的不良相互作用，減少了輔料成分的應(yīng)用，降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號A61K9/48GK1526376SQ20041000085
公開日2004年9月8日 申請日期2004年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月8日
發(fā)明者呂愛平, 羅曉健, 龔建平 申請人:江西本草天工科技有限責(zé)任公司