專利名稱：基于取代的1,3－二苯基丙－2－烯－1－酮衍生物的組合物、其制備及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物的組合物和其用途，特別是在人類與獸類健康方面的用途。本發(fā)明的組合物具有有利的藥理學(xué)抗氧化劑性能以及PPARα和PPARγ活化劑性能。更具體而言，本發(fā)明描述了所述化合物與含有該化合物的藥物及化妝品組合物的用途。本發(fā)明的化合物尤其可用于防止或治療心血管疾病，并發(fā)癥X，血管再狹窄(restenosis)，糖尿病，肥胖癥，高血壓，炎癥疾病，癌癥或腫瘤(良性或惡性腫瘤)，神經(jīng)變性，皮膚病癥，以及與氧化應(yīng)激有關(guān)的病癥，用于防止或治療一般性老化，和例如皮膚老化(產(chǎn)生皺紋等)，尤其是在化妝品領(lǐng)域中。
本發(fā)明的衍生物和/或組合物尤其可以用于治療涉及到表達PPARα和PPARγ的組織的疾病。更具體而言，它們有利的是可以治療炎癥、增生、變性病癥或影響不同器官和組織的病癥，尤其是涉及到病理學(xué)血管生成或新血管生成疾病以及涉及到氧化應(yīng)激的病癥或失調(diào)(如涉及到老化)。通過有利的方式，本發(fā)明的化合物可以用于治療影響組織和/或器官的疾病或病癥，不論其病理學(xué)成分是什么。
PPAR，或者是“過氧物酶體增生活化的受體”是來自于由以下配體活化的轉(zhuǎn)錄因子總族的核受體類固醇/甲狀腺素/視黃素。到目前為止，在小鼠和人體中已經(jīng)克隆出三種PPAR同位型PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。雖然人體的PPARβ/δ表達看起來是普遍存在的，但是PPARα和PPARγ顯示出不同的組織分布(Braissant和Wahli，1998)。PPARα在具有高脂肪酸分解代謝活性的細胞和具有高過氧化酶活性的細胞(肝細胞，心肌細胞，腎近端小管，腸粘膜)中表達。PPARβ/δ的表達無所不在，并且在大部分組織中都很豐富。就PPARγ的表達而言，主要限于脂肪組織，某些免疫系統(tǒng)細胞和視網(wǎng)膜中，在其他器官中僅痕量存在(Braissant和Wahli，1998)。
PPAR包含若干具有不同性能的功能區(qū)。DNA結(jié)合功能區(qū)(DBD)識別特定的序列，也稱為反應(yīng)元件，位于其靶基因的調(diào)節(jié)區(qū)。如其他的核受體一樣，PPAR也包含配體結(jié)合功能區(qū)，其配體對PPAR的活化作用調(diào)節(jié)著在啟動區(qū)包含特定PPAR反應(yīng)元件(PPRE)的基因的表達。為了活化其靶基因的轉(zhuǎn)錄，活化的PPAR必須與另一種核受體RXR(類視色素-X-受體)雜二聚。以PPARα為例來說，其作用是由諸如苯氧芳酸的一類具有降低脂質(zhì)作用的化合物來傳遞的。天然配體也已經(jīng)被識別，例如脂肪酸，類花生酸(白細胞三烯B4)和8(S)-羥基花生四烯酸(Kliewer，SundSeth等人，1997)。
PPAR主要涉及脂質(zhì)和葡萄糖的代謝作用。PPAR活化劑，如苯氧芳酸，能夠通過PPARα的活化控制血漿膽固醇和三酸甘油酯的濃度(Hourton，Delerive等人，2001)。因此，苯氧芳酸會導(dǎo)致肝臟中的脂肪酸氧化增加。苯氧芳酸也會降低三酸甘油酯的合成和表達(Staels和Auwerx，1998)。PPARα活化劑也能夠校正高血糖和胰島素酶濃度。苯氧芳酸也會通過不依賴于食物攝入和瘦素基因表達的機理降低脂肪組織塊(Guewe-Millo，Gewois等人，2000)。
有治療作用的PPARγ激動劑已經(jīng)被廣泛研究用于治療2型糖尿病(Spiegelman，1998)。已經(jīng)表明，PPARγ激動劑，不管是在2型糖尿病的動物體內(nèi)還是在人體內(nèi)，都能恢復(fù)靶組織中的胰島素酶敏感性并降低血漿葡萄糖、脂質(zhì)和胰島素酶濃度(Ram VJ，2003)。
配體對PPAR的活化作用在調(diào)節(jié)那些參與如發(fā)炎、血管生成、細胞增殖和分化、細胞凋亡和iNOS、MMP酶以及TlMP活性等過程的基因表達中也起作用。PPARα在角質(zhì)化細胞中的活化導(dǎo)致它們的增殖以及涉及到分化的基因表達停止(Komuves，Hanley等人，2000)。PPAR具有消炎性能，因為它們消極地干擾涉及到其他轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB、或者轉(zhuǎn)錄激活因子如(STAT)和AP-1的轉(zhuǎn)錄機理(Desvergne和Wahli，1999)。所述消炎和抗增殖性能使PPAR(特別是PPARα)成為使人感興趣的治療性目標，用于治療諸如血管閉塞疾病(動脈粥樣硬化等)、高血壓、涉及到新血管生成的疾病(糖尿病性視網(wǎng)膜病等)、炎癥性疾病(炎癥性腸病、干癬等)以及腫瘤疾病(癌變等)的疾病。
自由基起作用的病理學(xué)范圍非常寬，包括過敏癥、腫瘤的產(chǎn)生和增長，心血管疾病(動脈粥樣硬化，局部缺血)，基因和代謝失調(diào)(糖尿病)，傳染性和變性疾病(阿爾茨海默氏病，帕金森氏癥，朊病毒(Prion)等)，以及眼科病癥(Mates，Perez-Gomez等人，1999)。
活性氧物種(ROS)是在正常胞腔起作用的過程中生成的。ROS包括羥基(OH)、過氧陰離子(O2-)、過氧化氫(H2O2)和一氧化氮(NO)。所述物種非常不穩(wěn)定，并且由于它們的高化學(xué)反應(yīng)性，而構(gòu)成細胞生物機能的危害。它們誘發(fā)脂質(zhì)過氧化作用、某些酶的氧化以及導(dǎo)致其降解的蛋白質(zhì)非常廣泛的氧化。預(yù)防脂質(zhì)過氧化作用是好氧有機物的重要過程，因為過氧化產(chǎn)物可能會促使DNA損傷。因此，天然抗氧化劑防御對于自由基物種的生成、加工和消除之間的平衡的反調(diào)節(jié)或者調(diào)節(jié)將導(dǎo)致形成對細胞或者生物體有害的過程。
ROS是通過抗氧化劑體系加工的，所述抗氧化劑體系包括酶催化組分和非酶催化組分。
其中酶體系由若干種具有以下特性的酶組成-過氧化物歧化酶(SOD)通過將過氧化物自由基轉(zhuǎn)化為過氧化物而破壞過氧化物自由基。隨后，所述過氧化物通過另一個酶體系起作用。低水平的SOD通過需氧呼吸連續(xù)不斷地生成。在人體中已經(jīng)鑒別出3類SOD，每一類都包含有Cu、Zn、Fe、Mn、或Ni作為輔因子。這三種形式的人體SOD分布如下胞質(zhì)體Cu-Zn SOD，線粒體Mn-SO和細胞外SOD。
-過氧化氫酶在把過氧化氫(H2O2)轉(zhuǎn)化為水和氧氣方面非常有效。過氧化氫在好氧微生物中被酶催化發(fā)生分解代謝。過氧化氫酶也催化各種氫過氧化物(ROOH)的還原。
-谷胱甘肽過氧化物酶使用硒作為輔因子，并通過使用谷胱甘肽而催化氫過氧化物(ROOH和H2O2)的還原，從而保護細胞免受氧化性損傷。
非酶催化的抗氧化劑防御體系包括被合成或者通過飲食供給的分子。
抗氧化劑分子存在于不同的細胞室中。比如，去除污染酶會消除自由基，對于細胞壽命來說是很重要的。3種最主要的抗氧化劑化合物是類胡蘿卜素，維生素C和維生素E(Gilgun-Sherki，Melamed等人，2001)。
本發(fā)明人已經(jīng)證明，本發(fā)明的化合物以令人驚奇的方式，具有PPARα拮抗活性和抗氧化劑性能。因此，本發(fā)明的化合物能夠干擾至少兩種信號途徑，特別是在發(fā)炎中被活化的信號途徑細胞活素的產(chǎn)生和自由基的產(chǎn)生。通過協(xié)同作用，本發(fā)明的化合物構(gòu)成一種有利的治療劑，用于治療與發(fā)炎有關(guān)的病狀(動脈粥樣硬化、過敏癥、哮喘、濕疹、瘙癢等)，神經(jīng)變性(阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥等)，脂質(zhì)和/或葡萄糖代謝作用失調(diào)(糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖癥等)，細胞增殖/分化(癌癥等)，以及與老化有關(guān)的病癥(皮膚或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)等)。
本發(fā)明人已經(jīng)證明，本發(fā)明的化合物同時具有PPAR活化劑、抗氧化劑和消炎性能。
因此，本發(fā)明涉及包括至少一種取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物的藥物組合物，其用于治療與發(fā)炎、神經(jīng)變性、脂質(zhì)和/或葡萄糖代謝失調(diào)、細胞增殖和/或分化、和/或皮膚或中樞神經(jīng)系統(tǒng)老化有關(guān)的病狀。
因此，特別地本發(fā)明的目的在于這樣一種組合物，其在藥學(xué)可接受的載體中包括至少一種由下式(I)表示的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物、其光學(xué)和幾何異構(gòu)體、外消旋體、互變異構(gòu)體、鹽、水合物和混合物 其中X1表示鹵素，或-R1基團，或相當(dāng)下式-G1-R1的基團，X2表示鹵素原子，或硫代亞硝基，或羥基，或未取代的烷氧基，或烷基羰氧基，或硫醇基，或烷基硫基團，或烷基羰基硫基團，X2也可以表示連接到丙烯鏈的碳3上的氧或硫原子以便形成2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮類型衍生物(這一選擇在式(I)中由虛線表示)，X3表示-R3基團，或相當(dāng)于下式-G3-R3的基團，X4表示鹵素，或硫代亞硝基，或-R4基團，或相當(dāng)于下式-G4-R4的基團，X5表示-R5基團，或相當(dāng)于下式-G5-R5的基團，X6是氧原子或氮原子，在X6為氮原子的情況下，它帶有氫原子或羥基或烷氧基，R1，R3，R4，R5相同或不同，表示氫原子或被至少一個取代基取代或未被取代的烷基，所述取代基是以下定義的族1或族2的一部分，G1，G3，G4，G5相同或不同，表示氧或硫原子，有至少一個基團X1，X3，X4或X5相當(dāng)于式-G-R，和有至少一個基團R1，R3，R4或R5以具有至少一個選自族1或族2的取代基的烷基形式存在，所述烷基直接連接到環(huán)上或與根據(jù)式-GR的基團G相連，族1的取代基選自式-COOR6的羧基和式-CONR6R7的氨基甲?；?，族1的取代基選自式-SO3H的磺酸基和式-SO2NR6R7的磺酰胺基，R6和R7相同或不同，表示氫原子或可以被至少一個族1或族2的基團取代的烷基，以下由式(I)表示的化合物不包括在內(nèi)，其中-X1、X2、X3和X5各自表示氫原子，X6表示氧原子，X4表示相當(dāng)于-O-CR8R9-COOR10的基團，其中R8和R9相同或不同，表示C1-C2烷基(包括一個或兩個碳原子)，R10表示氫原子或C1-C7烷基，-X2、X3和X5各自表示氫原子，X1表示鹵素原子或-R1或-G1R1基團，其中R1表示未取代的C1-C2烷基，G1表示氧原子，X6表示氧原子，X4表示相當(dāng)于-O-CR11R12-COOR10的基團，其中R11和R12相同或不同，表示C1-C2烷基，R10表示氫原子或C1-C7烷基(包括一個或七個碳原子)，和-X2表示氫原子，X1表示-G1R1基團，其中G1表示氧原子，R1表示CH2COOH。
所述組合物特別可用于治療或與炎癥、神經(jīng)變性、脂質(zhì)和/或葡萄糖代謝失調(diào)、細胞增殖和/或異常、和/或皮膚或中樞神經(jīng)系統(tǒng)老化。
本發(fā)明也包括含有式(I)化合物的前藥的組合物，其在對患者給藥后，轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物和/或顯示與式(I)化合物類似治療活性的式(I)化合物的代謝產(chǎn)物，其可以與其他用于治療或預(yù)防與炎癥、神經(jīng)變性、脂質(zhì)和/或葡萄糖代謝失調(diào)、細胞增殖和/或異常、和/或皮膚或中樞神經(jīng)系統(tǒng)老化有關(guān)的病癥的治療劑一起使用。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，以上定義的由式(I)表示的衍生物可以采用順式或反式構(gòu)型。因此，本發(fā)明的組合物可以包括相當(dāng)于順式或反式構(gòu)型的衍生物或其混合物。
有利的是，基團X3、X4和X5中沒有一個表示氫原子。滿足這一定義的式(I)化合物構(gòu)成通式(II)的化合物。
有利的是，基團X3、X4和X5中有一個或兩個表示氫原子，X1表示未取代的烷基。滿足這一定義的式(I)化合物構(gòu)成通式(III)的化合物。
有利的是，基團X3、X4和X5中有一個或兩個表示氫原子，X2表示硫代亞硝基、或烷基羰氧基、或硫醇基、或烷基硫基、或烷基羰基硫基團，X2也可以表示連接到丙烯鏈的碳3上的氧或硫原子以便形成2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮類型衍生物(這一選擇在式(I)中由虛線表示)。滿足這一定義的式(I)化合物構(gòu)成通式(IV)的化合物。
有利的是，基團X3、X4和X5中有一個或兩個表示氫原子，X1、X2、X3、X4或X5中至少有一個為GR形式，其中G是硫原子。滿足這一定義的式(I)化合物構(gòu)成通式(V)的化合物。
有利的是，基團X3、X4和X5中有一個或兩個表示氫原子，X1、X3、X4或X5中至少有一個為-G-R形式，其中G是氧原子，R是被其中R6不是氫原子的族1的取代基取代的烷基。滿足這一定義的式(I)化合物構(gòu)成通式(VI)的化合物。
有利的是，基團X3、X4和X5中有一個或兩個表示氫原子，X1、X3、X4或X5中至少有一個為GR形式，其中G是氧原子，R是被以上定義的磺酰胺基取代的烷基。滿足這一定義的式(I)化合物構(gòu)成通式(VII)的化合物。
有利的是，X4是硫代亞硝基、或-R4基團、或相當(dāng)于式-G4-R4的基團。其中X4滿足這一定義的式(I)衍生物構(gòu)成其中G4和R4如上定義的由通式(VIII)表示的衍生物。
有利的是，X2是硫代亞硝基、或羥基、或烷氧基、或硫醇基、或烷基硫基團。其中X2滿足這一定義的式(I)衍生物構(gòu)成由通式(IX)表示的衍生物。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(X)，其中X4為硫代亞硝基、或-R4基團、或相當(dāng)于式-G4-R4的基團，X2是硫代亞硝基、或羥基、或烷氧基、或硫醇基、或烷基硫基團，G4和R4定義如上。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XI)，其中X1表示-R1基團或相當(dāng)于式-G1-R1的基團，其中R1是被屬于族1的取代基取代的烷基，G1和族1的取代基定義如上。
更優(yōu)選，本發(fā)明的另一個目的涉及以上定義的由式(XI)表示的衍生物，其特征在于X1是-G1-R1基團。
甚至更優(yōu)選，本發(fā)明的另一個目的涉及以上定義的由式(XI)表示的衍生物，其特征在于X1是-G1-R1基團，其中G1是氧原子。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XII)，其中X1表示-R1基團或相當(dāng)于式-G1-R1的基團，其中R1是被屬于族2的取代基取代的烷基，G1和族2的取代基定義如上。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XIII)，其中X3表示-R3基團或相當(dāng)于式-G3-R3的基團，其中R3是被屬于族1的取代基取代的烷基，G3和族1的取代基定義如上。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XIV)，其中X3表示-R3基團或相當(dāng)于式-G3-R3的基團，其中R3是被屬于族2的取代基取代的烷基，G3和族2的取代基定義如上。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XV)，其中X4表示-R4基團或相當(dāng)于式-G4-R4的基團，其中R4是被屬于族1的取代基取代的烷基，G4和族1的取代基定義如上。
更優(yōu)選，本發(fā)明的另一個目的涉及以上定義的由式(XV)表示的衍生物，其特征在于X4是-G4-R4基團。
甚至更優(yōu)選，本發(fā)明的另一個目的涉及以上定義的由式(XV)表示的衍生物，其特征在于X4是-G4-R4基團，其中G4是氧原子。
甚至更優(yōu)選，本發(fā)明的另一個目的涉及以上定義的由式(XV)表示的衍生物，其特征在于X4是-G4-R4基團，其中G4是氧原子，X3和X5分別一方面表示R3或G3R3，另一方面表示R5或G5R5，其中R3和R5為帶有族1的取代基的烷基，所述族1的取代基定義如上。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XVI)，其中X4表示-R4基團或相當(dāng)于式-G4-R4的基團，其中R4是被屬于族2的取代基取代的烷基，G4和族2的取代基定義如上。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XVII)，其中X1表示鹵素。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XVIII)，其中X1表示-R1基團，其中R1是被至少一個屬于以上定義的族1或族2的取代基取代或未取代的C1-C4烷基。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XIX)，其中X1表示-G1R1基團，其中R1是未取代的或被至少一個屬于以上定義的族1或族2的取代基取代的C1-C3烷基。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XX)，其中X1表示-R1基團，其中R1是被至少一個屬于以上定義的族1或族2的取代基取代或未取代的C5-C24烷基。
本發(fā)明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XXI)，其中X1表示-G1R1基團，其中R1是被至少一個屬于以上定義的族1或族2的取代基取代或未取代的C4-C24烷基。
本發(fā)明的另一個目的涉及式(I)的衍生物，其中X1、X3、X4或X5表示OC(CH3)2COOR6，R6定義如上。
本發(fā)明的另一個目的涉及式(I)的衍生物，其中X1、X3、X4或X5表示SC(CH3)2COOR6，R6定義如上。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“烷基”表示飽和烴官能團，為直鏈、支鏈或環(huán)狀，鹵代或未鹵代的，更具體地具有1-24個，優(yōu)選1-10個碳原子，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，新戊基，正己基。特別優(yōu)選包含一個或兩個碳原子或包含2-7個碳原子的基團。尤其優(yōu)選甲基和乙基。
術(shù)語“硫代亞硝基”是指通過硫原子連接到芳環(huán)上的亞硝基。
術(shù)語“鹵素”表示氯原子、溴原子、碘原子或氟原子。
術(shù)語“烷氧基”表示通過氧原子連接到環(huán)上的烷基鏈。烷基鏈定義如前。
術(shù)語“烷基硫”是指通過硫原子(硫醚鍵)連接到芳環(huán)上的烷基鏈。烷基鏈定義如前。
根據(jù)本發(fā)明的具體實施方案，優(yōu)選的化合物在下面用其相應(yīng)的化學(xué)式表示1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-甲基羰氧基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-甲基羰氧基苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-1-羥基亞氨基丙-2-烯，和1-[2-羥基苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-1-羥基亞氨基丙-2-烯 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)2，-C2H51-[2-羥基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基苯基]-3-[3-異丙氧基羰基二甲基甲氧基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮
R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3-異丙氧基羰基二甲基甲氧基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基苯基]-3-[3-異丙氧基羰基二甲基甲基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3-羧基二甲基甲基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3-異丙氧基羰基二甲基甲基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮
R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮
R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，4-二羥基-5-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，4-二羥基-5-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基苯基]-3-[3-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羥基苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)2
1-[2-巰基-4-甲氧基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-巰基-4-甲氧基苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-庚基苯基]-3-[3-甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[4-庚基苯基]-3-[3-甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二溴-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2，4-二羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯-2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，2-(3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮，
2-(3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮，1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮。
因此，本發(fā)明涉及至少一種以上定義的式(I)化合物，特別是有利或優(yōu)選的化合物中的一種在制備藥物組合物方面的用途，所述藥物組合物用于預(yù)防或優(yōu)選治療與炎癥、神經(jīng)變性、脂質(zhì)和/或葡萄糖代謝失調(diào)、細胞增殖和/或異常、和/或皮膚或中樞神經(jīng)系統(tǒng)老化有關(guān)的病癥，如過敏、哮喘、濕疹、牛皮癬、瘙癢、阿爾茨海默病、帕金森癥、糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖、癌變等。
本發(fā)明也提供制備式(I)化合物的方法。
本發(fā)明的方法包括，在堿性介質(zhì)或酸性介質(zhì)中，使至少一種式(A)表示的化合物與至少一種式(B)表示的化合物接觸，式(A)和(B)是
其中，X1、X2、X3、X4和X5定義如上。
在酸性或堿性介質(zhì)中進行所述反應(yīng)的條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)的，并且有多種的變化。
所述兩種化合物有利的是以化學(xué)計量比接觸。接觸優(yōu)選在室溫(約18-25℃)和大氣壓下進行。
在堿性介質(zhì)中，反應(yīng)優(yōu)選在強堿的存在下進行，如堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉，或堿金屬醇化物如乙醇鈉。
在酸性介質(zhì)中，反應(yīng)優(yōu)選在強酸如鹽酸的存在下進行。
反應(yīng)路線可以如下表示
在堿性介質(zhì)中的合成可以按如下方式進行將1摩爾當(dāng)量的酮(化合物(A))和1摩爾當(dāng)量的醛(化合物(B))溶于20摩爾當(dāng)量氫氧化鈉的氫醇溶液中?；旌衔镌谑覝叵?18-25℃)攪拌約18小時。然后，尤其是用鹽酸將介質(zhì)酸化(特別是到pH約為2)。
通過沉淀或在反應(yīng)介質(zhì)蒸發(fā)之后進行固/液萃取，可以得到希望的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮。然后，可以將其用硅膠色譜或結(jié)晶法純化。
在酸性介質(zhì)中的合成可以按如下方式進行將1摩爾當(dāng)量的酮(化合物(A))和1摩爾當(dāng)量的醛(化合物(B))溶于飽和有鹽酸氣的乙醇溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢杓s6小時。除去溶劑，特別是用真空蒸發(fā)法除去溶劑。取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮用硅膠色譜純化。
本發(fā)明也涉及以上定義的化合物或衍生物在制備用于治療或預(yù)防人體或動物體的方法中的藥物組合物的用途。
本發(fā)明的藥物組合物或由式(I)表示的化合物有利的是用于治療或預(yù)防與炎癥、神經(jīng)變性、脂質(zhì)和/或葡萄糖代謝失調(diào)、細胞增殖和/或異常、和/或皮膚或中樞神經(jīng)系統(tǒng)老化有關(guān)的病癥，更特別是一種或多種過敏、哮喘、濕疹、牛皮癬、瘙癢、阿爾茨海默病、帕金森癥、糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖、癌變等。事實上，令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)式(I)的化合物具有有利的作為抗氧劑和PPARα與PPARγ活化劑的藥理學(xué)性能。
當(dāng)本發(fā)明的組合物旨在用于治療或預(yù)防與炎癥、神經(jīng)變性、脂質(zhì)和/或葡萄糖代謝失調(diào)、細胞增殖和/或異常、和/或皮膚或中樞神經(jīng)系統(tǒng)老化有關(guān)的病癥時，由式(I)表示的化合物可任選包括其中X2表示氫原子、X1表示-G1R1(其中G1代表氧原子，R1代表CH2COOH)的那些式(I)化合物。但是，優(yōu)選不包括所述化合物。
當(dāng)本發(fā)明的組合物旨在用于治療或預(yù)防與炎癥、神經(jīng)變性、脂類和/或葡萄糖代謝失調(diào)、細胞增殖和/或異常和、/或皮膚或中樞神經(jīng)系統(tǒng)老化有關(guān)的病癥，更特別是一種或多種過敏、哮喘、濕疹、牛皮癬、瘙癢、阿爾茨海默病、帕金森癥、或癌變時，由式(I)表示的化合物可以任選包括以下式(I)化合物，其中-X1、X2、X3和X5各自表示氫原子，X6表示氧原子，X4表示相當(dāng)于-O-CR8R9-COOR10的基團，其中R8和R9相同或不同，表示C1-C2烷基(包括一個或兩個碳原子)，R10表示氫原子或C1-C7烷基，-X2、X3和X5各自表示氫原子，X1表示鹵素原子或-R1或-G1R1基團，其中R1表示未取代的C1-C2烷基，G1表示氧原子，X6表示氧原子，X4表示相當(dāng)于-O-CR11R12-COOR10的基團，其中R11和R12相同或不同，表示氫原子或C1-C2烷基，R10表示氫原子或C1-C7烷基(包括一個或七個碳原子)。
本發(fā)明也涉及用于治療與炎癥、神經(jīng)變性、脂質(zhì)和/或葡萄糖代謝失調(diào)、細胞增殖和/或異常、和/或皮膚或中樞神經(jīng)系統(tǒng)老化有關(guān)的病癥，更特別是一種或多種過敏、哮喘、濕疹、牛皮癬、瘙癢、阿爾茨海默病、帕金森癥、糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖、癌變的方法，其包括給予患者，特別是人，有效劑量的以上定義的由通式(I)表示的化合物或藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物有利的是，包括一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。實例包括與所述藥學(xué)用途相容并且本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的生理鹽水、生理等滲壓緩沖液等。組合物可以包含一種或多種選自分散劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等的試劑或載體?？梢杂糜谥苿?液體和/或可注射制劑和/或固體制劑)的試劑或載體尤其是甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚山梨醇酯80，甘露糖醇、明膠、乳糖、植物油、阿拉伯膠等。組合物也可以通過確保延長和/或延遲釋放的藥學(xué)形式或設(shè)備配制成注射懸浮液、膠體、油劑、片劑、栓劑、粉劑、膠囊、gelules等形式。對于這類制劑，有利的是使用諸如纖維素、碳酸鹽或淀粉的試劑。
本發(fā)明的化合物或組合物可以通過不同的方式和不同的形式給藥。例如，它們可以通過口服或通過身體組織給藥，如經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、眼、動脈內(nèi)等途徑給藥。對于注射來說，化合物通常配制成液體懸浮液形式，其可以通過例如注射器或通過輸液注入。應(yīng)理解，注射速率和/或注射劑量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)病人、病癥、給藥方法等來確定。通常，化合物的給藥劑量為每次給藥1微克-2克，優(yōu)選每次給藥0.1微克-1克。根據(jù)情況，可以每天給藥或一天重復(fù)給藥數(shù)次。此外，本發(fā)明的組合物可以另外包括其他的活性成分或試劑。
從以下實施例中，本發(fā)明的其他方面和優(yōu)點將變得顯而易見，給出這些實施例只是為了說明目的而不是用來限定。


圖1-1，1-2，1-3通過銅(Cu)來評價化合物2、化合物3、化合物12、化合物14和化合物17對LDL氧化的抗氧化性能。
圖1-1示出了隨著時間的推移測量形成共軛二烯的實驗結(jié)果?？梢钥闯觯脻舛葹?0-4M試驗化合物孵化LDL延遲了共軛二烯的形成。當(dāng)用化合物3、化合物12、化合物14和化合物17孵化LDL時，與單獨用銅的111分鐘相比，遲滯期分別為132、145、134和203分鐘。當(dāng)用化合物2孵化LDL時，遲滯期大于480分鐘。形成共軛二烯的遲滯是抗氧劑的特性。
圖1-2示出了在不同的處理后形成二烯的速率。在銅的存在下，用LDL孵化化合物時，減緩了形成共軛二烯的速率。這一速率，當(dāng)單獨用銅時為2nmol/min/mg LDL，當(dāng)在10-4M化合物17的存在下孵化LDL時，為1.7nmol/min/mg LDL，而對于10-4M化合物2來說，沒有測得(因為太低而不能測到)。
圖1-3代表隨著時間的推移形成的共軛二烯的最大量。用銅孵化LDL時，每毫克LDL形成348nmol共軛二烯；用10-4M化合物2孵化時，共軛二烯的形成降低84％(每毫克LDL形成54.4nmol)。在化合物3和17的存在下，共軛二烯的形成分別為每毫克LDL形成303和327nmol。
圖1-4，1-5，1-6通過銅(Cu)來評價化合物18、化合物19、化合物21和化合物22對LDL氧化的抗氧化性能。
圖1-4表明用濃度為10-4M試驗化合物孵化LDL延遲了共軛二烯的形成。當(dāng)用化合物18、化合物19或化合物22孵化LDL時，與單獨用銅的178分鐘相比，遲滯期分別為241、182、和241分鐘(從實驗測定結(jié)果得知)。當(dāng)用化合物21孵化LDL時，遲滯期大于480分鐘。形成共軛二烯的遲滯是抗氧劑的特性。
圖1-5示出了在不同的處理后形成二烯的速率。單獨用銅時，形成共軛二烯的速率為1.6nmol/min/mg LDL，當(dāng)在10-4M化合物18的存在下孵化LDL時，為1.4nmol/min/mg LDL，當(dāng)在化合物22的存在下孵化LDL時，為1.3nmol/min/mg LDL，而對于10-4M化合物21來說，沒有測得(因為太低而不能測到)。
圖1-6代表隨著時間的推移形成的共軛二烯的最大量。用銅孵化LDL時，每毫克LDL形成353nmol共軛二烯；用10-4M化合物21孵化時，抑制了共軛二烯的形成。在化合物18、19和22的存在下，共軛二烯的形成分別為每毫克LDL 305、345和345nmol。
圖1-7，1-8通過銅(Cu)來評價化合物25和化合物28對LDL氧化的抗氧化性能。
圖1-7示出了隨著時間的推移測量形成共軛二烯的實驗結(jié)果。可以看出，用濃度為10-4M試驗化合物孵化LDL延遲了共軛二烯的形成。當(dāng)用化合物25和化合物29孵化LDL時，與單獨用銅的82分鐘相比，遲滯期分別為120和135分鐘(從實驗測定得到)。
圖1-8代表隨著時間的推移形成的共軛二烯的最大量。用銅孵化LDL時，每毫克LDL形成393nmol共軛二烯；在化合物25的存在下，該值為每毫克LDL 378nmol。
圖1-9，1-10，1-11通過銅(Cu)來評價化合物31、化合物33和化合物35對LDL氧化的抗氧化性能。
圖1-9示出了隨著時間的推移測量形成共軛二烯的實驗結(jié)果。可以看出，用濃度為10-4M試驗化合物孵化LDL延遲了共軛二烯的形成。當(dāng)用化合物31、化合物33和化合物35孵化LDL時，與單獨用銅的80分鐘相比，遲滯期分別為139、247和149分鐘(從實驗測定得出)。形成共軛二烯的遲滯是抗氧劑的特性。
圖1-10示出了在不同的處理后形成二烯的速率。在銅的存在下，用LDL孵化化合物時，減緩了形成共軛二烯的速率。這一速率，當(dāng)單獨用銅時為1.9nmol/min/mg LDL，當(dāng)在10-4M化合物31的存在下孵化LDL時，為1.6nmol/min/mg LDL，當(dāng)在化合物33的存在下孵化LDL時，為0.8nmol/min/mg LDL，而當(dāng)在化合物35的存在下孵化LDL時，則為1.5nmol/min/mg LDL。
圖1-11代表隨著時間的推移形成的共軛二烯的最大量。用銅孵化LDL時，每毫克LDL形成298nmol共軛二烯，與此相比，在化合物33的存在下時，則為每毫克LDL 257nmol。
圖1-12，1-13，1-14通過銅(Cu)來評價化合物37、化合物38和化合物41對LDL氧化的抗氧化性能。
圖1-12示出了隨著時間的推移測量形成共軛二烯的實驗結(jié)果?？梢钥闯?，用濃度為10-4M試驗化合物孵化LDL延遲了共軛二烯的形成。當(dāng)用化合物37、化合物38和化合物41孵化LDL時，與單獨用銅的120分鐘相比，遲滯期分別為196、284和411分鐘(從實驗測定得出)。
圖1-13示出了在不同的處理后形成二烯的速率。在銅的存在下，用LDL孵化化合物時，減緩了形成共軛二烯的速率。這一速率，當(dāng)單獨用銅時為1.8nmol/min/mg LDL，當(dāng)在10-4M化合物37的存在下孵化LDL時，為1.49nmol/min/mg LDL，當(dāng)在化合物38的存在下孵化LDL時，為0.71nmol/min/mg LDL，而當(dāng)在化合物41的存在下孵化LDL時，則為0.54nmol/min/mg LDL。
圖1-14代表隨著時間的推移形成的共軛二烯的最大量。用銅孵化LDL時，每毫克LDL形成372nmol共軛二烯，與此相比，在化合物37、38和41的存在下時，則分別為每毫克LDL 338nmol、每毫克LDL 244nmol和每毫克LDL 71nmol。
形成共軛二烯的遲滯期、形成二烯的速率的降低以及形成的二烯總量的降低均是抗氧劑的特性。
圖2-1，2-2，2-3，2-4，2-5，2-6在PPARα/Gal4轉(zhuǎn)活化體系中評價本發(fā)明化合物的PPARα拮抗性能用不同的化合物在濃度為10、30和100μM或1、10和100μM下將RK13細胞孵化24小時。結(jié)果用不同處理后的誘導(dǎo)因子(相對于未處理細胞的熒光信號)表示。誘導(dǎo)因子越高，PPARα拮抗活性越有效。
圖2-1結(jié)果示出了化合物3、化合物4、化合物7、化合物8和化合物9的誘導(dǎo)因子。這些誘導(dǎo)因子值示于下表2-1。

表2-1
結(jié)果表明，在濃度為30μM時，化合物3產(chǎn)生了最大27倍的誘導(dǎo)，化合物4在100μM時的最大誘導(dǎo)因子是60，在30μM時為22，在10μM時為4?；衔?在100μM時的最大誘導(dǎo)因子是50?；衔?在100μM時，用最大誘導(dǎo)因子10來活化體系?；衔?在最高濃度100μM下，其誘導(dǎo)因子為28。
圖2-2結(jié)果示出了化合物11、化合物12、化合物13、化合物14和化合物17的誘導(dǎo)因子。這些誘導(dǎo)因子值示于下表2-2。

表2-2結(jié)果表明，在濃度為100μM時，化合物11產(chǎn)生了最大10倍的誘導(dǎo)，化合物12在100μM時的最大誘導(dǎo)因子是22，在30μM時為8，在10μM時為1?；衔?3和14在不同的測試濃度下所具有誘導(dǎo)因子在1.1-1.5之間。化合物17在100μM時，用最大誘導(dǎo)因子85來活化體系，且在100μM濃度下，其最小誘導(dǎo)因子為13.8。
圖2-3結(jié)果示出了化合物19、化合物20、化合物21和化合物22的誘導(dǎo)因子。這些誘導(dǎo)因子值示于下表2-3。

表2-3結(jié)果表明，在濃度為10μM時，化合物19產(chǎn)生了最大15.6倍的誘導(dǎo)，化合物20在10μM時的最大誘導(dǎo)因子是53?；衔?1在不同的測試濃度下所具有誘導(dǎo)因子在0.8-22之間?；衔?2在10μM時，用最大誘導(dǎo)因子50來活化體系。
圖2-4結(jié)果示出了化合物23、化合物24、化合物25、化合物26和化合物29的誘導(dǎo)因子。這些誘導(dǎo)因子值示于下表2-4。

表2-4化合物23在10μM下具有最大誘導(dǎo)因子3.6，化合物24在10μM下具有最大誘導(dǎo)因子11?；衔?5根據(jù)測試濃度，用7-21之間的誘導(dǎo)因子活化體系?；衔?6在10μM濃度下具有最大誘導(dǎo)因子7.8，而化合物29在1和10μM下的誘導(dǎo)因子分別為28和25。
圖2-5結(jié)果示出了化合物31和化合物33的誘導(dǎo)因子。這些誘導(dǎo)因子值示于下表2-5。

表2-5
化合物31在10μM下用誘導(dǎo)因子15.5活化體系。而化合物33在1、10和100μM下的誘導(dǎo)因子分別為22、44和77。
圖2-6結(jié)果示出了化合物37、化合物38和化合物41的誘導(dǎo)因子。這些誘導(dǎo)因子值示于下表2-6。

表2-6對于化合物37、38和41來說，在10μM濃度下的最大誘導(dǎo)因子分別為27、22和31。
這些結(jié)果表明，試驗的本發(fā)明的化合物顯示出PPARα配體活性，因此能夠進行其轉(zhuǎn)錄活化。
圖2-7在PPARγ/Gal4轉(zhuǎn)活化體系中評價本發(fā)明化合物的PPARγ拮抗性能用不同的化合物在濃度為1、10和100μM下將RK13細胞孵化24小時。結(jié)果用不同處理后的誘導(dǎo)因子(相對于未處理細胞的熒光信號)。誘導(dǎo)因子越高，PPARγ拮抗活性越有效。
圖中結(jié)果示出了化合物17、化合物33和化合物29的誘導(dǎo)因子。這些誘導(dǎo)因子值示于下表2-7。

表2-7結(jié)果表明，化合物17在10μM時具有最大誘導(dǎo)因子25。化合物33在100μM時具有最大誘導(dǎo)因子45.6，而化合物29則在10μM時具有最大誘導(dǎo)因子33.9。
這些結(jié)果表明，試驗的本發(fā)明的化合物顯示出PPARγ配體活性，因此能夠進行其轉(zhuǎn)錄活化。
圖3-1，3-2，3-3，3-4化合物7和化合物17在三酸甘油酯及膽甾醇代謝方面的作用評價圖3-1，3-2，3-3和3-4舉例說明了化合物7和17在Apo E2/E2轉(zhuǎn)基因鼠的三酸甘油酯及膽固醇代謝方面的治療作用。對動物通過強飼法用每一種化合物處理7天，劑量為200毫克/公斤。
圖3-1和3-2舉例說明了由化合物7和17引起的三酸甘油酯和膽甾醇血漿濃度的降低。
圖3-3和3-4表明通過排阻色譜法評價的三酸甘油酯和膽甾醇在脂顆粒中的分布。在大號脂顆粒中主要觀察到三酸甘油酯和膽甾醇的典型分布。也可以看出，用化合物7和17進行處理減少了該脂顆粒細餾份中的三酸甘油酯和膽甾醇。
圖3-5，3-6，3-7，3-8圖3-5，3-6，3-7和3-8舉例說明了本發(fā)明化合物29在Apo E2/E2轉(zhuǎn)基因鼠的三酸甘油酯及膽固醇代謝方面的治療作用。用化合物29對動物進行處理，劑量為200、50、12.5和3.15毫克/公斤/天，處理8天。
圖3-5和3-6舉例說明了血漿甘油三酸酯和膽固醇含量的降低依賴于劑量的情況，隨著化合物29劑量的增加，含量降低程度增加。
圖3-7和3-8表明通過排阻色譜法評價的三酸甘油酯和膽甾醇在脂顆粒中的分布。在大號脂顆粒中主要觀察到三酸甘油酯和膽甾醇的典型分布。也可以看出，在該脂顆粒細餾份中三酸甘油酯和膽甾醇的降低。
圖3-9，3-10，3-11，3-12圖3-9和3-10舉例說明了本發(fā)明化合物33和41在Apo E2/E2轉(zhuǎn)基因鼠的三酸甘油酯及膽固醇代謝方面的治療作用。用不同的化合物對動物進行處理，劑量為50毫克/公斤/天，共處理8天。圖5-1和5-2表明了由化合物33和41引起的血漿甘油三酯和膽甾醇的降低。
圖3-11和3-12表明通過排阻色譜法評價的三酸甘油酯和膽甾醇在脂顆粒中的分布。在大號脂顆粒中主要觀察到三酸甘油酯和膽甾醇的典型分布，也可以看出，在化合物33和41的作用下，該脂顆粒細餾份中三酸甘油酯和膽甾醇的降低。
從以下實施例中，本發(fā)明的其他方面和優(yōu)點將變得顯而易見，給出這些實施例僅僅是為了說明而非限定。
實施例根據(jù)以下列出的通用方法制備本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的通用合成方法描述1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的合成 其中，X1為OH、Cl、Br、-SCH3、-OC6H13、-C7H15、OC(CH3)2COOR6、SC(CH3)2COOR6；X2為H、O(2-苯基-4-H-1-苯并吡喃-4-酮)、OCH3、OH；X4為OH、Cl、Br、-SCH3、OC(CH3)2COOR6、SC(CH3)2COOR6；X3和X5為CH3、C(CH3)3、OCH3、OH、OC(CH3)2COOR6；X6為CH2CH3、H。
通用方法1在酸性介質(zhì)中合成1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮將酮(1當(dāng)量)和醛(1當(dāng)量)溶于飽和有鹽酸氣的乙醇溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)約6小時，然后真空蒸發(fā)除去溶劑。1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮通過硅膠色譜純化。
通用方法2在堿性介質(zhì)中合成1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮將酮(1當(dāng)量)和醛(1當(dāng)量)溶于氫氧化鈉(20當(dāng)量)的水醇溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時。用鹽酸將介質(zhì)酸化到pH＝2。
通過沉淀或在反應(yīng)介質(zhì)蒸發(fā)之后進行固/液萃取得到1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮。用硅膠色譜或結(jié)晶法對其進行純化。
通用方法3在乙醇鈉的存在下合成取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮將鈉(1當(dāng)量)溶于無水乙醇中。加入酮(1當(dāng)量)和醛(1當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時，然后加入2N氫氧化鈉(5當(dāng)量)?；旌衔镌?00℃保持12小時。通過加入6N鹽酸水溶液將反應(yīng)介質(zhì)酸化。用真空蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠色譜或再結(jié)晶法純化。
苯酚的O-烷基化和苯硫酚的S-烷基化通用方法4 G4＝O，SX3，X5＝H，CH3，OCH3R6＝CH2CH3 G1＝O，SX2＝H，OHR6＝CH2CH3 X1為Cl、Br、-SCH3、-OC6H13、-C7H15；X2為H、O(2-苯基-4-H-1-苯并吡喃-4-酮)、OCH3；X3和X5為CH3；R6為CH2CH3、H。
將苯酚(1當(dāng)量)溶于乙腈中。然后加入鹵化衍生物(1-10當(dāng)量)和碳酸鉀(5當(dāng)量)。將反應(yīng)介質(zhì)在回流下有力攪拌約10小時。過濾除去鹽，真空蒸發(fā)脫除溶劑和多余的試劑，目的產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化。
叔丁酸酯的酸性水解通用方法5 其中X3和X5為CH3；X2為H、O(2-苯基-4-H-1-苯并吡喃-4-酮)、OCH3；X1為Cl、Br、-SCH3、-OC6H13、-C7H15；將叔丁酸酯(1當(dāng)量)溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸(10當(dāng)量)，混合物在室溫下攪拌12小時。所得產(chǎn)物通過硅膠色譜或再結(jié)晶法純化。
用于合成本發(fā)明化合物的原料的合成原料12’-羥基-4’-(乙氧基羰基二甲基甲氧基)乙酰苯 由2’，4’-二羥基乙酰苯和溴代異丁酸乙酯(1當(dāng)量)根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。通過硅膠色譜法純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)1H NMR CDCl3δppm1.25(t，J＝7.17Hz，3H)，1.67(s，6H)，2.56(S，3H)，4.24(q，J＝7.17Hz，2H)，6.27(d，J＝2.55Hz，1H)，6.37(dd，J＝2.55Hz，J＝8.72Hz1H)，7.62(d，J＝8.72Hz，1H)，12.6(信號，1H)。
參考文獻US 3,629,290(1970)，F(xiàn)isons Pharmaceutical原料2乙酸3-氯苯基酯
將3-氯苯酚溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(1當(dāng)量)和乙酸酐(2當(dāng)量)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。真空蒸發(fā)除去溶劑。將蒸發(fā)殘余物吸收在二氯甲烷中，經(jīng)硫酸鎂干燥，并通過真空蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠色譜法純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm2.29(s，3H)，6.99-7.33(m，4H)。
原料34’-氯-2’-羥基乙酰苯 將乙酸3-氯苯基酯(原料2)與三氯化鋁(3當(dāng)量)混合?；旌衔镌?00℃加熱1小時。將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到室溫然后倒入到冰中。水相用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后真空蒸發(fā)。通過硅膠色譜法純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm3.41(S，3H)，6.81(dd，J＝8.82Hz，J＝1.47Hz 1H)，6.91(d，J＝1.47Hz，1H)，7.60(d，8.82Hz，1H)，12.33(s，1H)。
參考文獻Chen等人，J Chem Soc，1958，146-148。
原料44-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛 由4-羥基苯甲醛與溴代異丁酸乙酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。通過硅膠色譜法純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm1.20(t，J＝6.96Hz，3H)，1.67(s，6H)，4.21(q，J＝6.96Hz，2H)，6.89(d，J＝8.91Hz，1H)，7.79(d，J＝8.94Hz，2H)，9.87(S，1H)。
原料53，5-二甲氧基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛 由3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲醛與溴代異丁酸乙酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。通過硅膠色譜法純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝8∶2)。
1H NMR CDCl3δppm1.33(t，J＝7.29Hz，3H)，1.50(s，6H)，3.84(s，6H)，4.27(q，J＝7.29Hz，2H)，7.08(s，2H)，9.86(S，1H)。
原料63，5-二甲基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛 由3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛與溴代異丁酸乙酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。通過硅膠色譜法純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm1.37(t，J＝7.14Hz，3H)，1.50(s，6H)，2.29(s，6H)，4.30(q，J＝7.14Hz，2H)，7.54(s，2H)，9.88(S，1H)。
原料73-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛
由3-羥基苯甲醛與溴代異丁酸乙酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。通過硅膠色譜法純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm1.24(t，J＝7.27Hz，3H)，1.62(s，6H)，4.25(q，J＝7.27Hz，2H)，7.11(m，1H)，7.31(m，1H)，7.40(t，J＝8.19Hz，1H)，7.49(m，1H)，9.93(S，1H)。
原料84-乙氧基羰基二甲基甲硫基苯甲醛 將4-甲硫基苯甲醛(1當(dāng)量)溶于二氯甲烷中并將溶液冷卻到0℃。加入少量間氯過苯甲酸(1.5當(dāng)量)。反應(yīng)通過薄層色譜跟蹤?？梢约尤肓硗獾拈g氯過苯甲酸以使原料消失。用過濾除去沉淀。加入氫氧化鈣(1.5當(dāng)量)，并將混合物再攪拌15分鐘。過濾除去固體，濾液經(jīng)硫酸鎂干燥，之后通過真空蒸發(fā)除去二氯甲烷。
將蒸發(fā)殘余物吸收在乙酸酐中，然后回流加熱30分鐘并蒸發(fā)至干。殘余物吸收在甲醇/三乙胺溶液中，室溫攪拌15分鐘，然后真空蒸發(fā)除去溶劑。將油狀殘余物吸收在飽和氯化銨水溶液中，然后用二氯甲烷萃取。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)。
所得4-巰基苯甲醛中間體不經(jīng)進一步純化就投入使用。根據(jù)通用方法4將其烷基化，得到4-乙氧基羰基二甲基甲硫基苯甲醛。通過硅膠色譜法純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm1.22(t，J＝7.46Hz，3H)，2.60(s，6H)，4.15(q，J＝7.46Hz，2H)，7.53(d，J＝8.38Hz，2H)，7.88(d，J＝8.39Hz，2H)，9.99(S，1H)。
參考文獻Young NR，Gauthier J Y.，Coombs W.，(1984)，Tetrahedron Letters，25(17)1753-1756。
原料94’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯 由4’-羥基乙酰苯與溴代異丁酸乙酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。通過硅膠色譜法純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm1.17(t，J＝5.64Hz，3H)，1.61(s，6H)，2.50(s，3H)，4.18(q，J＝5.64Hz，2H)，6.78(d，J＝8.82Hz，2H)，7.83(d，J＝8.81Hz，2H)。
原料10乙酸3-溴苯基酯 將3-溴苯酚溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(1當(dāng)量)和乙酸酐(2當(dāng)量)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。真空蒸發(fā)除去溶劑。將蒸發(fā)殘余物吸收在二氯甲烷中，經(jīng)硫酸鎂干燥，并通過真空蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm2.30(s，3H)，7.0-7.4(m，4H)。
原料112’-羥基-4’-溴乙酰苯 將乙酸3-溴苯基酯(原料10)與三氯化鋁(3當(dāng)量)混合?；旌衔镌?00℃加熱1小時。將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到室溫然后倒入到冰中。水相用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后真空蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm2.59(s，3H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，12.33(s，1H)。
原料124’-乙氧基羰基二甲基甲硫基乙酰苯 將4’-甲硫基乙酰苯(1當(dāng)量)溶于二氯甲烷中并將溶液冷卻到0℃。加入少量間氯過苯甲酸(1.5當(dāng)量)。反應(yīng)通過薄層色譜跟蹤?？梢约尤肓硗獾拈g氯過苯甲酸以使原料消失。用過濾除去沉淀。加入氫氧化鈣(1.5當(dāng)量)，并將混合物再攪拌15分鐘。過濾除去固體，濾液經(jīng)硫酸鎂干燥，之后通過真空蒸發(fā)除去二氯甲烷。
將蒸發(fā)殘余物吸收在乙酸酐中，然后回流加熱30分鐘并蒸發(fā)至干。殘余物吸收在甲醇/三乙胺溶液中，室溫攪拌15分鐘，然后真空蒸發(fā)除去溶劑。將油狀殘余物吸收在飽和氯化銨水溶液中，然后用二氯甲烷萃取。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)。
所得4’-巰基乙酰苯中間體不經(jīng)進一步純化就投入使用。根據(jù)通用方法4將其烷基化，得到4’-乙氧基羰基二甲基甲硫基乙酰苯。通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
參考文獻Young NR，Gauthier J Y.，Coombs W.，(1984)，Tetrahedron Letters，25(17)1753-1756。
1H NMR CDCl3δppm1.21(t，J＝7.32Hz，3H)，1.51(s，6H)，2.59(s，3H)，4.12(q，J＝7.32Hz，2H)，7.51(d，J＝8.40Hz，2H)，7.79(d，J＝8.40Hz，2H)。
用于合成本發(fā)明化合物的中間體化合物的合成中間體化合物11-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮
由4-氯乙酰苯與3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法1合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm2.30(s，6H)，7.32(s，2H)，7.34(d，J＝15.25Hz，1H)，7.47(d，J＝8.86Hz，2H)，7.75(d，J＝15.26Hz，1H)，7.97(d，J＝8.86Hz，2H)。
中間體化合物21-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-甲硫基乙酰苯與3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法1合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝8∶2)。
1H NMR DMSOδppm2.22(s，6H)，2.54(s，3H)，7.36(d，J＝8.20Hz，2H)，7.48(s，2H)，7.62(d，J＝15.7Hz，1H)，7.74(d，J＝15.7Hz，1H)，8.10(d，J＝8.20Hz，2H)，8.92(s，1H)。
中間體化合物31-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’-甲氧基乙酰苯與3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法1合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝8∶2)。
1H NMR DMSOδppm2.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.58(s，2H)，7.67-7.62(m，3H)，7.82(d，J＝15.5Hz，1H)，8.17(d，1H)，12.96(s，1H)。
中間體化合物41-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4-己氧基乙酰苯與3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法1合成該化合物。希望的化合物從反應(yīng)介質(zhì)中沉淀出來，干燥，然后不經(jīng)進一步純化就用于后續(xù)反應(yīng)。
1H NMR DMSOδppm0.88(m，3H)，1.28-1.43(m，6H)，1.72(m，2H)，2.21(s，6H)，4.05(t，J＝6.42Hz，2H)，7.40(d，J＝8.43Hz，2H)，7.48(s，2H)，7.57(d，J＝15.24Hz，1H)，7.72(d，J＝15.24Hz，1H)，8.12(d，J＝8.43Hz，2H)，8.89(s，1H)。
中間體化合物51-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮
由4’-氯-2’-羥基乙酰苯(原料3)與3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法1合成該化合物。通過硅膠色譜純化(甲苯10)。
1H NMR DMSOδppm2.21(s，6H)，7.1(m，2H)，7.55(s，2H)，7.72(d，J＝15.4Hz，1H)，7.80(d，J＝15.4Hz，1H)，8.25(d，J＝9.0Hz，1H)，9.09(s，1H)，13.04(s，1H)。
中間體化合物62-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃14-酮 由1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物5)根據(jù)以下方法合成該化合物將1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮溶于二甲基亞砜中，加入碘晶體，并將混合物回流10分鐘。
使反應(yīng)介質(zhì)回到室溫，水解。將沉淀干燥，先用硫代硫酸鈉溶液、再用水沖洗。
純化時先溶解在二氯甲烷中，然后通過加入庚烷沉淀。
1H NMR DMSOδppm2.25(s，6H)，6.87(s，1H)，7.51(d，J＝8.55Hz，1H)，7.73(s，2H)，7.98(m，2H)。
參考文獻Doshi AG，S.P.，Ghiya BJ(1986).Indian J Chem Sect B25759。
中間體化合物71-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-氯-2’-甲氧基乙酰苯與3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法1合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝85∶15)。
1H NMR DMSOδppm2.21(s，6H)，3.90(s，3H)，7.12(m，1H)，7.23(d，J＝15.5Hz，1H)，7.29(s，J＝1.80Hz，1H)，7.38(d，J＝15.5Hz，1H)，7.41(s，2H)，7.48(d，J＝7.98Hz，1H)。
中間體化合物81-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-溴乙酰苯與3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法1合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝85∶15)。
1H NMR DMSOδppm2.30(s，6H)，7.32(s，2H)，7.56-7.66(m，3H)，7.75(d，J＝15.27Hz，1H)，7.90(d，J＝8.70Hz，2H)，9.82(s，1H)。
中間體化合物9
1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-庚基乙酰苯與3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法1合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝85∶15)。
1H NMR DMSOδppm0.84(s，3H)，1.25(m，8H)，1.60(m，2H)，2.21(s，6H)，2.65(t，J＝7.50Hz，2H)，7.35(d，J＝8.02Hz，1H)，7.48(s，2H)，7.60(d，J＝15.48Hz，1H)，7.71(d，J＝15.48Hz，1H)，8.05(d，J＝8.02Hz，2H)，8.92(s，1H)。
本發(fā)明化合物的合成化合物11-[2-羥基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羥基-4’-(乙氧基羰基二甲基甲氧基)乙酰苯(原料1)與3，5-二丁基-4-羥基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法1合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm1.25(t，J＝7.11Hz，3H)，1.45(s，18H)，1.70(s，6H)，4.26(q，J＝7.11Hz，2H)，5.63(s，1H)，6.33(d，J＝2.37Hz，1H)，6.42(dd，J＝8.8Hz，J＝2.37Hz，1H)，7.41(d，J＝15.39Hz，1H)，7.5(s，2H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(J＝15.39Hz，1H)，13.5(s，1H)。
化合物21-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[2-羥基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物1)根據(jù)以下方法合成該化合物將酯溶于乙醇中，加入1N的氫氧化鈉溶液，并將混合物在回流下保持10小時。通過加入12N鹽酸將介質(zhì)酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，然后真空蒸發(fā)。通過制備HPLC純化(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR CDCl3δppm1.49(s，18H)，1.73(s，6H)，5.62(s，1H)，6.44(d，J＝15.5Hz，1H)，7.01(m，2H)，7.57(t，1H)，7.81(d，J＝15.5Hz，1H)，7.87(d，2H)，7.93(d，1H)，8.26(d，1H)。
MS(ES-MS)453.2(M-1)化合物31-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羥基-4’-氯乙酰苯與4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料9)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.58(s，6H)，6.87(d，J＝8.54Hz，2H)，7.05(dd，J＝8.54Hz，1.83Hz，1H)，7.09(d，J＝1.2Hz，1H)，7.90-7.80(m，4H)，8.25(m，8.52Hz，1H)，12.84(s，1H)，13.26(s，1H)MS(ES-MS)359.0(M-1)化合物41-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羥基乙酰苯與4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料4)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.58(s，6H)，6.88(d，2H)，7.01(m，2H)，7.57(t，1H)，7.81(d，J＝15.5Hz，1H)，7.87(d，2H)，7.93(d，J＝15.5Hz，1H)，8.26(d，1H)，12.69(s，1H)MS(ES-MS)325.1(M-1)化合物51-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羥基乙酰苯與3，5-二甲氧基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料5)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.35(s，6H)，3.80(s，6H)，7.00-7.03(m，2H)，7.25(s，2H)，7.59(t，1H，J＝8.07Hz，1H)，7.81(d，J＝15.5Hz，1H)，8.00(d，J＝15.5Hz，1H)，8.31(d，J＝8.07Hz，1H)，12.36(s，1H)，12.69(s，1H)MS(ES-MS)385.3(M-1)化合物61-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羥基-4’-氯乙酰苯(原料3)與3，5-二甲氧基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料5)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.34(s，6H)，3.80(s，6H)，7.08(dd，J＝1.77Hz，1H)，7.12(d，J＝1.77Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.79(d，J＝15.4Hz，1H)，7.93(d，J＝15.4Hz，1H)，8.27(d，J＝8.3Hz，1H)，12.36(s，1H)，12.69(s，1H)MS(ES-MS)419.0(M-1)化合物71-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羥基-4’-氯乙酰苯(原料3)與3，5-二甲基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料6)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.07(m，1H)，7.12(d，J＝2.07Hz，1H)，7.61(s，2H)，7.74(d，J＝15.5Hz，1H)，7.87(d，J＝15.5Hz，1H)，8.26(d，1H)，12.76(s，1H)MS(ES-MS)387.1(M-1)化合物81-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二溴-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羥基-4’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料1)與3，5-二溴-4-羥基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。通過硅膠色譜法純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm1.60(s，6H)，6.24(d，J＝2.47Hz，1H)，6.43(dd，J＝2.47Hz，J＝8.52Hz，1H)，7.70(d，J＝15.5Hz，1H)，7.96(d，J＝15.5Hz，1H)，8.22(s，2H)，8.34(d，J＝9.16Hz，1H)，13.34(s，1H)MS(ES-MS)498.6(M-1)化合物91-[2-羥基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羥基乙酰苯與3-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料7)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。通過硅膠色譜法純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.56(s，6H)，6.91(dd，J＝8.01Hz，J＝2.47Hz，1H)，7.03-6.99(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.60-7.52(m，2H)，7.77(d，J＝15.5Hz，1H)，8.00(d，J＝15.5Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.63Hz，J＝1.85Hz，1H)，12.47(s，1H)，13.17(s，1H)MS(ES-MS)325.8(M-1)化合物101-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羥基-4’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料1)與3-羥基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。通過硅膠色譜法純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.60(s，6H)，6.25(d，J＝2.47Hz，1H)，6.43(dd，J＝2.47Hz，9.09Hz，1H)，6.89(m，1H)，7.35-7.24(m，3H)，7.73(d，1H)，7.92(d，J＝15.5Hz，1H)，8.27(d，J＝15.5Hz，1H)，13.21(s，1H)，13.39(s，1H).
MS(ES-MS)341(M-1)化合物111-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羥基乙酰苯與3，5-二甲基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料6)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。純化時先用硅膠色譜(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫液水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.57(s，6H)，2.31(s，6H)，6.96(t，J＝8.17Hz，1H)，7.04(d，J＝8.72Hz，1H)，7.35(s，2H)，7.49(t，J＝8.2Hz，1H)，7.58(d，J＝15.8Hz，1H)，7.84(d，J＝15.8Hz，1H)，7.94(d，J＝8.7Hz，1H)，12.87(s，1H)MS(ES-MS)353.1(M-1)化合物121-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羥基-4’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料1)與4-甲硫基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。純化時先用硅膠色譜(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫液水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.3)。
1H NMR DMSOδppm1.60(s，6H)，2.54(s，3H)，6.25(d，1H)，6.43(dd，J＝2.47Hz，1H)，7.33(d，J＝8.56Hz，2H)，7.8(d，15.5Hz，1H)，7.86(d，J＝8.56Hz，2H)，7.98(d，J＝15.5Hz，1H)，8.29(d，J＝9.1Hz，1H)，13.34(s，1H)MS(ES-MS)373.1(M-1)化合物131-[2，4-二羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’，4’-二羥基乙酰苯與4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料4)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。純化時先用硅膠色譜(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher12μm，洗脫水-甲醇-三氟乙酸34∶66∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.57(s，6H)，6.29(d，J＝2.16Hz，1H)，6.41(dd，J＝9.18Hz，J＝2.16Hz，1H)，6.86(d，J＝8.64Hz，2H)，7.75(d，J＝15.67Hz，1H)，7.83-7.88(m，3H)，8.19(d，J＝9.18Hz，1H)，10.74(s，1H)，13.53(s，1H)MS(maldi-Tof)343.1(M+1)化合物141-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-羥基乙酰苯與4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料4)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。
純化時先用硅膠色譜(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫水-甲醇-三氟乙酸34∶66∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.56(s，6H)，6.85(d，J＝8.63Hz，2H)，6.90(d，J＝9.21Hz，2H)，7.63(d，J＝15.54Hz，1H)，7.78(m，3H)，8.05(d，J＝8.61Hz，2H)，10.40(s，1H)，13.22(s，1H)MS(maldi-Tof)327.1(M+1)
化合物151-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物1)和溴代異丁酸異丙酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。
通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.25(d，J＝6.06Hz，6H)，1.39(s，6H)，5.00(sept，J＝6.06Hz，1H)，7.57(s，2H)，7.62(d，J＝8.40Hz，2H)，7.64(d，J＝15.8Hz，1H)，7.81(d，J＝15.8Hz，1H)，8.16(d，J＝8.40Hz，2H).
MS(Maldi-Tof)415.1(M+1)化合物161-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物1)和溴代異丁酸叔丁酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。
通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
化合物171-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物16)根據(jù)先前所述的通用方法5合成該化合物。
通過硅膠色譜純化(洗脫二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSOδppm1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.58(s，2H)，7.67-7.62(m，3H)，7.82(d，J＝15.5Hz，1H)，8.17(d，1H)，12.96(s，1H)MS(Maldi-Tof)373.3(M+1)化合物181-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羥基-4’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料1)與4-氯苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。
純化時先用硅膠色譜(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.60(s，6H)，6.25(d，J＝2.47Hz，1H)，6.45(dd，J＝2.47Hz，J＝9.12Hz，1H)，6.55(d，J＝8.55Hz，2H)，7.82(d，J＝15.54Hz，1H)，7.97(d，J＝8.55Hz，2H)，8.03(d，J＝15.54Hz，1H)，8.29(d，J＝9.12Hz，1H)，13.20(s，1H)，13.39(s，1H)MS(ES-MS)359.0(M-1)化合物191-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羥基乙酰苯和4-乙氧基羰基二甲基甲硫基苯甲醛(原料8)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。
純化時先用硅膠色譜(洗脫二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NM-R DMSOδppm1.44(s，6H)，6.99-7.05(m，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58(m，1H)，7.83(d，J＝15.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(d，J＝15.5Hz，1H)，8.26(dd，J＝1.62，J＝8.6Hz，1H)，12.47(s，1H)，12.78(s，1H)MS(Maldi-Tof)242.9(M+1)化合物20
1-[4-氯-2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-氯-2’-羥基乙酰苯(原料3)和4-乙氧基羰基二甲基甲硫基苯甲醛(原料8)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。
純化時先用硅膠色譜(洗脫二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.43(s，6H)，7.05(dd，J＝1.7Hz，J＝8.46Hz，1H)，7.11(d，J＝2.25Hz，1H)，7.51(d，J＝7.92Hz，2H)，7.82(d，J＝15.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.9Hz，2H)，8.05(d，J＝15.2Hz，1H)，8.23(d，J＝8.46Hz，1H)，12.57(s，1H)，12.78(s，1H).
MS(Maldi-Tof)377.0(M-1)化合物211-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料9)和3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。
純化時先用硅膠色譜(洗脫二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.60(s，6H)，2.21(s，6H)，6.91(d，J＝9.09Hz，2H)，7.48(s，2H)，7.57(d，J＝15.12Hz，1H)，7.70(d，J＝15.63Hz，1H)，8.09(d，J＝9.06Hz，2H)，8.9(s，1H)，13.29(s，1H)MS(Maldi-Tof)355.2(M+1)化合物221-[4-甲硫基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-甲硫基乙酰苯(原料12)和4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料9)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。
純化時先用硅膠色譜(洗脫二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.57(s，6H)，2.57(s，3H)，6.86(d，J＝8.94Hz，2H)，7.41(d，J＝8.40Hz，2H)，7.69(d，J＝15.2Hz，1H)，7.84-7.78(m，3H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，13.21(s，1H)MS(Maldi-Tof)357.2(M-1)化合物231-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮
由4-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料9)和4-氯苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法3合成該化合物。
純化時先用硅膠色譜(洗脫二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.72(s，6H)，6.97(d，J＝8.61Hz，2H)，7.39(d，J＝8.25Hz，2H)，7.50(d，J＝15.72Hz，1H)，7.57(d，J＝8.61Hz，2H)，7.77(d，J＝15.72Hz，1H)，7.99(d，J＝8.61Hz，2H)，13.30(s，1H)MS(Maldi-Tof)345.1(M+1)化合物241-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-乙氧基羰基二甲基甲硫基乙酰苯(原料12)和4-甲硫基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法3合成該化合物。
純化時先用硅膠色譜(洗脫二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.46(s，6H)，2.54(s，3H)，7.33(d，J＝8.61Hz，2H)，7.59(d，J＝8.10Hz，2H)，7.73(d，J＝15.66Hz，1H)，7.85(d，J＝8.10Hz，2H)，7.92(d，J＝15.66Hz，1H)，8.13(d，8.10Hz，2H)，12.85(s，1H)MS(Maldi-Tof)373.1(M+1)化合物251-[2-羥基-4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-溴-2’-羥基乙酰苯(原料11)與3，5-二甲基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料6)根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。
純化時先用硅膠色譜(洗脫二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.20(dd，J＝2.16，J＝8.55Hz，1H)，7.25(d，J＝1.59Hz，1H)，7.60(s，2H)，7.73(d，J＝15.51Hz，1H)，7.86(d，J＝15.51Hz，1H)，8.16(d，J＝8.58Hz，1H)，12.70(s，1H)，13.30(s，1H)MS(ES-MS)432.9(M-1)化合物261-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮
由4’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料9)和4-甲硫基苯甲醛根據(jù)先前所述的通用方法2合成該化合物。
純化時先用硅膠色譜(洗脫二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制備HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.60(s，6H)，2.53(s，3H)，6.93(d，J＝9.00Hz，2H)，7.32(d，J＝8.49Hz，2H)，7.68(d，J＝15.51Hz，1H)，7.82(d，J＝8.52Hz，2H)，7.89(d，J＝15.51Hz，1H)，8.13(d，9.00Hz，2H)，13.30(s，1H)MS(Maldi-Tof)355.0(M+1)化合物271-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物2)和溴代異丁酸叔丁酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝8∶2)。
化合物281-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物2)和溴代異丁酸異丙酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.25(d，J＝6.18Hz，6H)，1.39(s，6H)，2.18(s，6H)，2.57(s，3H)，4.99(sept，J＝6.18Hz，1H)，7.40(d，J＝8.28Hz，2H)，7.58(s，2H)，7.62(d，J＝15.5Hz，1H)，7.82(d，J＝15.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.28Hz，2H)，12.97(s，1H)MS(Maldi-Tof)427.1(M+1)化合物291-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物28)根據(jù)先前所述的通用方法5合成該化合物。
通過硅膠色譜純化(洗脫二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSOδppm1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，2.57(s，3H)，7.40(d，J＝8.55Hz，2H)，7.57(s，2H)，7.62(d，J＝15.5Hz，1H)，7.83(d，J＝15.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.55Hz，2H)，12.97(s，1H)MS(ES-MS)383.3(M-1)化合物30
1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物3)和溴代異丁酸叔丁酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
化合物311-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物30)根據(jù)先前所述的通用方法5合成該化合物。
通過硅膠色譜純化(洗脫二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSOδppm1.38(s，6H)，2.19(s，6H)，3.93(s，3H)，7.05(m，1H)，7.20(d，J＝8.31Hz，1H)，7.25(d，J＝15.5Hz，1H)，7.37(d，J＝15.5Hz，1H)，7.39(s，2H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.53(m，1H)，12.93(s，1H)MS(ES-MS)367.1(M-1)化合物32
1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物4)和溴代異丁酸叔丁酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。
通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
化合物331-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物32)根據(jù)先前所述的通用方法5合成該化合物。
通過用甲醇再結(jié)晶進行純化。
1H NMR DMSOδppm0.88(t，J＝6.33Hz，3H)，1.30(m，4H)，1.39(s，6H)，1.44(m，2H)，1.73(m，2H)，2.22(s，6H)，4.06(t，J＝6.30Hz，2H)，7.06(d，J＝8.61Hz，2H)，7.56(s，2H)，7.58(d，J＝15.5Hz，1H)，7.82(d，J＝15.5Hz，1H)，8.13(d，J＝6.61Hz，2H)MS(ES-MS)437.2(M-1)化合物34
2-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-7-氯-4H-1-苯并呋喃-4-酮 由2-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮(中間體化合物6)和溴代異丁酸叔丁酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。
通過用二氯甲烷/庚烷的混合溶劑再結(jié)晶進行純化。
化合物352-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-7-氯-4H-1-苯并呋喃-4-酮 由2-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-7-氯-4H-1-苯并呋喃-4-酮(化合物34)根據(jù)先前所述的通用方法5合成該化合物。
通過制備HPLC純化(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脫水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.24(s，6H)，2.28(s，6H)，7.02(s，1H)，7.56(dd，J＝8.71Hz，J＝1.75Hz，1H)，7.85(s，2H)，8.03(d，J＝1.75Hz，1H)，8.06(d，J＝8.71Hz，1H)MS(Maldi-Tof)387.1(M+1)
化合物361-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物7)和溴代異丁酸叔丁酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。
通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
化合物371-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物36)根據(jù)先前所述的通用方法5合成該化合物。
通過硅膠色譜純化(洗脫二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSOδppm1.38(s，6H)，2.19(s，6H)，3.89(s，3H)，7.12(dd，J＝7.98Hz，J＝1.71Hz，1H)，7.23(d，J＝15.56Hz，1H)，7.29(s，J＝1.71Hz，1H)，7.38(d，J＝15.7Hz，1H)，7.41(s，2H)，7.48(d，J＝7.98Hz，1H)MS(ES-SM)401.2(M-1)
化合物381-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物9)和溴代異丁酸叔丁酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。
通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
化合物391-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物38)根據(jù)先前所述的通用方法5合成該化合物。
通過硅膠色譜純化(洗脫二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSOδppm0.85(m，3H)，1.30-1.24(m，8H)，1.39(s，6H)，1.60(m，2H)，2.22(s，6H)，2.67(t，2H，J＝7.4Hz)，7.37(d，J＝8.04Hz，2H)，7.57(s，2H)，7.62(d，J＝15.66Hz，1H)，7.82(d，J＝15.69Hz，1H)，8.07(d，J＝8.07Hz，2H)MS(ES-MS)435.3(M-1)化合物401-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(中間體化合物8)和溴代異丁酸叔丁酯根據(jù)先前所述的通用方法4合成該化合物。
通過硅膠色譜純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
化合物411-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物40)根據(jù)先前所述的通用方法5合成該化合物。
通過硅膠色譜純化(洗脫二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSOδppm1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.58(s，2H)，7.65(d，J＝15.39Hz，1H)，7.84-7.77(m，3H)，8.09(d，J＝8.19Hz，1H)，13.01(s，1H)MS(ES-MS)417.2(M-1)化合物421-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 將1-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物4，1當(dāng)量)溶于二氯甲烷中。加入二氯甲基甲基醚(3當(dāng)量)，并把混合物在回流下保持8小時。通過真空蒸發(fā)除去溶劑和過量的試劑。殘余物吸收在異丙醇(50當(dāng)量)中，在室溫下攪拌12小時，然后真空蒸發(fā)除去異丙醇。
通過硅膠色譜純化(洗脫甲苯/乙酸乙酯＝7∶3)。
1H NMR CDCl3δppm1.21(d，J＝6.09Hz，6H)，1.65(s，6H)，5.10(sept，J＝6.10Hz，1H)，6.86(d，J＝8.65Hz，2H)，6.95(m，1H)，7.02(dd，J＝8.65Hz，J＝1.53Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.54(d，J＝15.25Hz，1H)，7.57(d，J＝8.65Hz，2H)，7.87(d，J＝15.25Hz，1H)，7.93(d，J＝8.40Hz，1H)，12.94(signal exchangeable D2O，1H)MS(Maldi-Tof)369.1(M+1)實施例2PPAR活化作用的體外評價投入試驗的本發(fā)明的化合物，其制備已在上述實施例中進行了描述。
被兩種主要類型的藥物苯氧芳酸類(fibrates)和格列酮(glitazones)活化的PPAR子族的核受體廣泛用于臨床治療血脂異常(dyslipidemias)和糖尿病---它們在脂質(zhì)和葡萄糖的體內(nèi)平衡中起著重要的作用。以下試驗數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的化合物體外活化PPARα和PPARγ。
PPAR的活化試驗是在體外、在RK13成纖維細胞系中進行的，測定的是由酵母gal4轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合功能區(qū)和不同PPAR的配體結(jié)合功能區(qū)組成的嵌合體的轉(zhuǎn)錄活性。然后，根據(jù)以下方法在細胞系中證實后面的這些結(jié)果以RK13細胞為例a.培養(yǎng)方法RK13細胞來自于ECACC(Porton Down，UK)，并在補充有10％(V/V)胎牛血清，100U/ml青霉素(Gibco，Paisley，UK)和2mM L-谷氨酸鹽(Gibco，Paisley，UK)的DMEM介質(zhì)中生長。培養(yǎng)介質(zhì)每隔一天更換一次。細胞保存在37℃下，保存在濕潤的95％空氣/5％CO2的氣氛中。
b.用于轉(zhuǎn)染的質(zhì)體的描述Raspe，Madsen等人對質(zhì)體pG5TkpGL3、pRL-CMV、pGal4-hPPARα、pGal4-hPPARγ和pGal4-φ已經(jīng)有過描述(1999)。pGal4-mPPARα和pGal4-hPPARγ的構(gòu)造是通過克隆到PCR-放大的DNA片段的pGal4-φ矢量得到的，其中所述DNA片段相當(dāng)于人體PPARα和PPARγ核受體的DEF功能區(qū)。
c.轉(zhuǎn)染將RK13細胞種在24孔培養(yǎng)皿中，每孔5×104個細胞，并根據(jù)先前描述的方法(Raspe，Madsen等人，1999)，用所述質(zhì)體pG5TkpGL3(50ng/孔)、表達載體pGal4-φ、pGal4-mPPARα、pGal4-hPPARα、pGal4-hPPARγ(100ng/孔)以及轉(zhuǎn)染率控制矢量pRL-CMV(1ng/孔)轉(zhuǎn)染2小時，然后用試驗化合物孵化36小時。當(dāng)實驗結(jié)束時，將細胞溶解(Gibco，Paisley，UK)，用Dual-LuciferaseTMReporter Assay System試劑盒(Promega，Madison，WLUSA)，根據(jù)供應(yīng)商的說明書，如先前描述的那樣(Raspe，Madsen等人，1999)測定熒光素酶活性。
本發(fā)明人用實驗說明，用本發(fā)明的化合物處理并用pGal4-hPPARα質(zhì)體轉(zhuǎn)染的細胞中，熒光素酶活性增加。所述熒光素酶活性的誘發(fā)表明了本發(fā)明的化合物是PPARα活化劑。
圖2-1、2-2、2-3、2-4、2-5、2-6給出的結(jié)果舉例說明了本發(fā)明化合物3、4、7、8、9、11、12、13、14、17、19、20、21、22、23、24、25、26、29、31、33、37、38、41的PPARα活化劑性能。
本發(fā)明人用實驗說明，用本發(fā)明的化合物處理并用pGal4-hPPARγ質(zhì)體轉(zhuǎn)染的細胞中，熒光素酶活性增加。所述熒光素酶活性的誘發(fā)表明，本發(fā)明的化合物是PPARγ活化劑。
圖2-7給出的結(jié)果表明了本發(fā)明化合物17、33和29的PPARγ活化劑性能。
本發(fā)明的一個方面通過對如動脈粥樣硬化和干癬(其分別是血管和皮膚病癥)的疾病的治療而進行說明。這兩種病狀的特征在于慢性全身性發(fā)炎和無控制的細胞增殖(在動脈粥樣硬化情況下是平滑肌細胞，在干癬情況下是表皮角質(zhì)化細胞)。這兩種病狀通常具有由炎癥性反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子NF-KB、AP-1和NFAT傳遞的炎癥性細胞活素的表達(Komuves，Hanley等人，2000，Neve，F(xiàn)mchart等人，2000)。通過抑制對NF-KB和AP-1信號途徑的調(diào)節(jié)，PPARα?xí)种粕婕把装Y性反應(yīng)的基因，如編碼白細胞間介素-6、環(huán)氧合酶-2和內(nèi)皮肽-1的基因的表達，從而阻礙單核細胞和泡沫狀細胞對于動脈粥樣化損害的活化。
實施例3體內(nèi)評價脂類代謝的影響本發(fā)明的試驗化合物，其制備已在上述實施例中進行了描述。
苯氧芳酸廣泛用于臨床治療dyslipidemias(這是形成動脈粥樣硬化---一種在工業(yè)化世界中導(dǎo)致發(fā)病和死亡的主要原因---的基礎(chǔ))，是一種有效的PPARα核受體活化劑，調(diào)節(jié)涉及到脂質(zhì)輸送(脫脂蛋白如ApoAI、Apo AII和Apo Clll，膜輸送器如FAT)和分解代謝(ACO，CPT-I和CPT-II)的基因的表達。在人和嚙齒動物中，用PPARα活化劑進行處理會導(dǎo)致血管中膽甾醇和三酸甘油酯的濃度降低。
以下方法用于舉例說明循環(huán)的三酸甘油酯和膽固醇含量的降低以及本發(fā)明化合物在防止和/或治療心血管疾病方面的優(yōu)點。
a)動物的處理將Apo E2/E2轉(zhuǎn)基因鼠保存在12小時光/黑暗循環(huán)中，恒溫20±3℃，適應(yīng)1周之后，將小鼠稱重并分組，每組選擇6只動物，以便使體重均勻分布。將試驗化合物懸浮在羧甲基纖維素中，并通過胃內(nèi)強飼法給以所表明的劑量，一天一次，給藥7或8天。動物隨意取用食物和水。以實驗結(jié)束時，將動物稱重并在麻醉下屠宰。血液收集在EDTA上。通過在3000rpm下離心20分鐘制備血漿。取出肝臟樣品并冷凍儲存在液氮中用于隨后的分析。
b)測定血漿脂質(zhì)和脫脂蛋白根據(jù)供應(yīng)商的說明書，通過比色定量試驗(Boehringer，Mannheim，Germany)測定血漿脂質(zhì)濃度(總膽固醇和游離膽固醇，三酸甘油酯和磷脂)。如先前描述(Raspe等人，J.Lipid Res.，40，2099-2110，1999，AssetG.等人，Lipids，34，39-44，1999)，測定脫脂蛋白AI、AII和CIII的血漿濃度。圖3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、3-11及3-12的結(jié)果舉例說明了本發(fā)明化合物7、17、29、33和41對于三酸甘油酯及膽固醇代謝的活性。
c)RNA分析根據(jù)先前描述的方法通過用硫氰酸胍/酸酚/氯仿的混合物提取而從肝臟樣品中分離出全部的RNA(Raspe等人，J.Lipid Res.，40，2099-2110，1999)。通過定量RT-PCR，用Light Cycler Fast Start DNA MasterSybr Green 1試劑盒(Hoffman-LaRoche，Basel，Switzerland)，在Lightcycler System(Hoffman-LaRoche，Basel，Switzerland)中定量測定信使RNA。專門用于基因ACO、Apo CIII和Apo AII的引子對用作探針。專門用于基因36B4、β-肌動蛋白和親環(huán)蛋白的引子對用作對照探針?；蛘?，根據(jù)先前描述的方法通過Northern Blot或Dot Blot分析全部的RNA(Raspe等，J.Lipid Res.，40，2099-2110，1999)。
實施例4本發(fā)明化合物的抗氧化劑性能評價通過用于本發(fā)明組合物中的化合物在控制氧化應(yīng)力中固有的抗氧化劑性能的作用舉例說明本發(fā)明特別有利的方面。在PPARα激動劑性能和抗氧化劑性能之間的這種原始關(guān)系，代表著治療涉及到細胞氧化還原狀態(tài)變化的病狀的有效方式。這一例子尤其適用于其中自由基起著決定性作用的病狀，如阿爾茨海默氏病。
在患有阿爾茨海默氏病的患者中，腦細胞中的氧化狀態(tài)被改變。自由基促使脂質(zhì)過氧化并使蛋白質(zhì)和核酸(DNA/RNA)氧化。所述氧化改變了原生質(zhì)的生物學(xué)特性并導(dǎo)致神經(jīng)元變性(ButteIfield，Drake等，2001)。NF-KB是公知的對細胞氧化還原狀態(tài)敏感的轉(zhuǎn)錄因子。因此，它與對氧化應(yīng)力的反應(yīng)緊密相關(guān)，因為它允許發(fā)炎的靶基因活化(Butterfield，Drake等，2001)。因此，用于本發(fā)明組合物中的化合物，通過抑制其被自由基的活化(抗氧化劑)和阻止其轉(zhuǎn)錄活性(PPARα激動劑)而在兩種不同的程度上具有防止NF-KB途徑活化的原始性能。
本發(fā)明的化合物代表一種新型的對抗老化作用的方式，更具體而言，具有對抗由紫外引起的、其中自由基積極參與病癥的發(fā)病的光老化的作用，包括皮膚紅斑和皺紋的形成一直到更嚴重的病狀，如皮膚癌(基細胞和鱗狀細胞癌以及黑瘤)。
代謝是產(chǎn)生自由基的基礎(chǔ)，但是環(huán)境因素如刺激性電離輻射(紫外線)或者炎癥介質(zhì)(細胞活素)、化學(xué)治療藥物、和高溫也是有效的自由基物種活化劑，它們會使細胞的氧化還原平衡失衡。當(dāng)應(yīng)力嚴重時，細胞的存活率取決于其適應(yīng)、抵抗應(yīng)力以及分解受損分子的能力。在老化過程中，細胞進行適當(dāng)?shù)淖孕l(wèi)以免受氧化侵蝕的能力是至關(guān)緊要的，因此細胞阻擋這種進攻的能力的增加將會有助于提供對抗發(fā)生老化作用的方法，并且將會促進生物體壽命的延長。
太陽輻射可以改變身體內(nèi)某些分子的組成。UVB長期以來都被認為是太陽對身體有害作用的唯一原因?，F(xiàn)在知道，UVA輻射可能具有直接的副作用，但是最重要的是它增強了UVB的作用。易受變化傷害的主要分子(往往是以有害的方式，但也可能是有益的方式)是-DNA，其中在UVB的作用下可能會形成胸腺嘧啶二聚體。盡管DNA不吸收UVA射線，但后者可能會損傷遺傳物質(zhì)，從而引起突變。諸如著色性干皮病的病狀，應(yīng)歸于不存在或者DNA修復(fù)機理發(fā)生了改變，使人易患基底角質(zhì)化細胞癌。
-蛋白質(zhì)，其空間構(gòu)象可能會發(fā)生改變。許多蛋白質(zhì)可能通過這樣的方式失活酶，輸送器，離子通道，細胞支架蛋白質(zhì)，受體。所述改變可能是由UVA和UVB輻射引起的。
-脂質(zhì)，其可能經(jīng)歷UVA-引起的過氧化作用，所述過氧化作用與脂肪酸不飽和度成正比。
以下方法用來舉例說明用于本發(fā)明組合物的化合物在預(yù)防和/或治療涉及到氧化應(yīng)力的病癥方面的固有的抗氧化劑性能。
1.使用銅來抵抗LDL氧化本發(fā)明的試驗化合物，其制備已在上述實施例中進行了描述。
LDL氧化是一種重要的變化，在動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展中起著主要的作用(Jurgens，Hoff等人，1987)。以下方法用來舉例說明化合物的抗氧化劑性能。除非另有陳述，試劑都來自Sigma(St Quentin，F(xiàn)rance)。
LDL根據(jù)Lebeau等人描述的方法制備(Lebeau，F(xiàn)urman等人，2000)。
在碳酸氫鹽緩沖液(pH值＝9)中制備濃度為10-2M的試驗化合物溶液，并在PBS中稀釋，使對于1％(V/V)的乙醇總濃度來說，最后濃度為0.1-100μM。
在氧化之前，先通過透滲析從LDL制劑中脫除EDTA。然后，通過向160微升LDL(125微克蛋白質(zhì)/毫升)和20微升的試驗化合物溶液中加入100微升16.6μM的CuSO4溶液而進行氧化。在形成二烯烴，即觀察到的物種之后，對于用化合物進行了處理但是其中存在或不存在銅的樣品，測定其在234nm處的光密度。測定在234nm處的光密度時，使用自動調(diào)溫的分光光度計(Tecan Ultra 380)，每10分鐘測定一次，測定8小時。一式三份進行分析。當(dāng)與對照樣品比較時，化合物引起較長的停滯期、且氧化速率和形成的二烯烴量降低時，該化合物被認為具有抗氧化劑活性。本發(fā)明人證明，本發(fā)明的化合物具有至少一種以上所述的抗氧化劑性能，這表明本發(fā)明的化合物具有固有的抗氧化劑活性。
圖1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11、1-12、1-13和1-14的典型結(jié)果舉例說明了本發(fā)明化合物2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、17、18、19、21、22、25、29、31、33、35、37、38和41的抗氧化劑性能。
2.由本發(fā)明的化合物帶來的保護免受脂質(zhì)過氧化作用的評價本發(fā)明的試驗化合物，其制備己在上述實施例中進行了描述。
通過TBARS法測定LDL氧化。
根據(jù)先前所述相同的原理，用CuSO4氧化LDL，并如下所述測定脂質(zhì)過氧化作用通過分光光度法測定TBARS，使用將碘化物過氧化為碘的依賴于脂質(zhì)的過氧化作用測定脂質(zhì)的過氧化氫化作用。結(jié)果可以表示為nmol的丙二醛(MDA)或nmol過氧化氫化物/毫克蛋白質(zhì)。
通過測定抑制共軛二烯的形成所得到的上述結(jié)果由測定LDL脂質(zhì)過氧化作用的實驗來證實。本發(fā)明的化合物也能有效地保護LDL免受由銅(氧化劑)引起的脂質(zhì)過氧化作用。
權(quán)利要求
1.用于治療或預(yù)防與炎癥、神經(jīng)變性、脂質(zhì)和/或葡萄糖代謝失調(diào)、細胞增殖和/或異常、和/或皮膚或中樞神經(jīng)系統(tǒng)老化有關(guān)的病癥的組合物，其在藥學(xué)可接受的載體中包括至少一種由下式(I)表示的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物、其光學(xué)和幾何異構(gòu)體、外消旋體、互變異構(gòu)體、鹽、水合物和混合物 其中X1表示鹵素，或-R1基團，或相當(dāng)下式-G1-R1的基團，X2表示氫原子，或硫代亞硝基，或羥基，或烷基羰氧基，或未取代的烷氧基，或硫醇基，或烷基硫基團，或烷基羰基硫基團，X2也可以表示連接到丙烯鏈的碳3上的氧或硫原子以便形成2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮類型衍生物，X3表示-R3基團，或相當(dāng)于下式-G3-R3的基團，X4表示鹵素，或硫代亞硝基，或-R4基團，或相當(dāng)于下式-G4-R4的基團，X5表示-R5基團，或相當(dāng)于下式-G5-R5的基團，X6是氧原子或氮原子，當(dāng)X6為氮原子的情況下，它帶有氫原子或羥基或烷氧基，R1，R3，R4，R5相同或不同，表示氫原子、或被取代基團取代或未取代的烷基，所述取代基團屬于下述定義的族1或族2，G1，G3，G4，G5相同或不同，表示氧或硫原子，其中至少一個基團X1，X3，X4或X5相當(dāng)于式-G-R，和其中至少一個基團R1，R3，R4或R5以含至少一個選自族1或族2的取代基的烷基形式存在，所述烷基直接連接到環(huán)上或與式-GR的基團G相連，族1的取代基選自式-COOR6的羧基和式-CONR6R7的氨基甲酰基，族1的取代基選自式-SO3H的磺酸基和式-SO2NR6R7的磺酰胺基，R6和R7相同或不同，表示氫原子或可以被至少一個族1或族2的基團取代的烷基，以下由式(I)表示的化合物不包括在內(nèi)，其中-X1、X2、X3和X5各自表示氫原子，X6表示氧原子，X4表示相當(dāng)于-O-CR8R9-COOR10的基團，其中，R8和R9相同或不同，表示C1-C2烷基(包括一個或兩個碳原子)，R10表示氫原子或C1-C7基團，-X2、X3和X5各自表示氫原子，X1表示鹵素原子或-R1或-G1R1基團，其中R1表示未取代的C1-C2烷基，G1表示氧原子，X6表示氧原子，X4表示相當(dāng)于-O-CR11R12-COOR10的基團，其中，R11和R12相同或不同，表示C1-C2烷基，R10表示氫原子或C1-C7烷基(包括一個或七個碳原子)，和-X2表示氫原子，X1表示-G1R1基團，其中G1表示氧原子，R1表示CH2COOH。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于所述衍生物可以相當(dāng)于其順式或反式構(gòu)型或其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于基團X3、X4和X5中沒有一個表示氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于基團X3、X4和X5中有一個或兩個表示氫原子，X1表示未取代的烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于基團X3、X4和X5中有一個或兩個表示氫原子，X2表示硫代亞硝基、或烷基羰氧基、或硫醇基、或烷基硫基、或烷基羰基硫基團，X2也可以表示連接到丙烯鏈的碳3上的氧或硫原子，以便形成2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮類型衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于基團X3、X4和X5中有一個或兩個表示氫原子，X1、X3、X4或X5中至少有一個為GR形式，其中G是硫原子。
7.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項的組合物，其特征在于基團X3、X4和X5中有一個或兩個表示氫原子，X1、X3、X4或X5中至少有一個為-G-R形式，其中G是氧原子，R是被其中R6不是氫原子的族1的取代基取代的烷基。
8.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項的組合物，其特征在于基團X3、X4和X5中有一個或兩個表示氫原子，X1、X3、X4或X5中至少有一個為-G-R形式，其中G是氧原子，R是被如權(quán)利要求1中定義的磺酰胺基取代的烷基。
9.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項的組合物，其特征在于X4是硫代亞硝基、或-R4基團、或相當(dāng)于式-G4-R4的基團，G4和R4如權(quán)利要求1中所定義。
10.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項的組合物，其特征在于X2是硫代亞硝基、或羥基、或烷氧基、或硫醇基、或烷基硫基團。
11.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項的組合物，其特征在于X4為硫代亞硝基、或-R4基團、或相當(dāng)于式-G4-R4的基團，X2是硫代亞硝基、或羥基、或烷氧基、或硫醇基、或烷基硫基團，G4和R4定義如權(quán)利要求1。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的組合物，其特征在于X1表示-R1基團或相當(dāng)于式-G1-R1的基團，其中R1是被屬于族1的取代基取代的烷基，G1和族1的取代基定義如權(quán)利要求1。
13.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項的組合物，其特征在于X1是-G1-R1基團。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項的組合物，其特征在于X1是-G1-R1基團，其中G1是氧原子。
15.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項的組合物，其特征在于X1表示-R1基團或相當(dāng)于式-G1-R1的基團，其中R1是被屬于族2的取代基取代的烷基，G1和族2的取代基定義如權(quán)利要求1。
16.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項的組合物，其特征在于X3表示-R3基團或相當(dāng)于式-G3-R3的基團，其中R3是被屬于族1的取代基取代的烷基，G3和族1的取代基定義如權(quán)利要求1。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項的組合物，其特征在于X3表示-R3基團或相當(dāng)于式-G3-R3的基團，其中R3是被屬于族2的取代基取代的烷基，G3和族2的取代基定義如權(quán)利要求1。
18.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項的組合物，其特征在于X4表示-R4基團或相當(dāng)于式-G4-R4的基團，其中R4是被屬于族1的取代基取代的烷基，G4和族1的取代基定義如權(quán)利要求1。
19.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項的組合物，其特征在于X4是-G4-R4基團。
20.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項的組合物，其特征在于X4是-G4-R4基團，其中G4是氧原子。
21.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項的組合物，其特征在于X4是-G4-R4基團，其中G4是氧原子，X3或X5分別一方面表示R3或G3R3，另一方面表示R5或G5R5，其中R3和R5為帶有族1的取代基的烷基。
22.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項的組合物，其特征在于X4表示-R4基團或相當(dāng)于式-G4-R4的基團，其中R4是被屬于族2的取代基取代的烷基。
23.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項的組合物，其特征在于X1表示鹵素。
24.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項的組合物，其特征在于X1表示-R1基團，其中R1是被至少一個屬于以上定義的族1或族2的取代基取代或未取代的C1-C4烷基。
25.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項的組合物，其特征在于X1表示-G1R1基團，其中R1是被至少一個屬于以上定義的族1或族2的取代基取代或未取代的C1-C3烷基。
26.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項的組合物，其特征在于X1表示-R1基團，其中R1是被至少一個屬于以上定義的族1或族2的取代基取代或未取代的C5-C24烷基。
27.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項的組合物，其特征在于X1表示-G1R1基團，其中R1是被至少一個屬于以上定義的族1或族2的取代基取代或未取代的C4-C24烷基。
28.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項的組合物，其特征在于X6表示氧原子。
29.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項的組合物，其特征在于X1、X3、X4或X5表示OC(CH3)2COOR6。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-28中任一項的組合物，其特征在于X1、X3、X4或X5表示SC(CH3)2COOR6。
31.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項的組合物，其特征在于所述衍生物選自1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲基羰氧基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲基羰氧基苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-1-羥基亞氨基丙-2-烯，1-[2-羥基苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-1-羥基亞氨基丙-2-烯，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3-異丙氧基羰基二甲基甲氧基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3-異丙氧基羰基二甲基甲氧基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3-異丙氧基羰基二甲基甲基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3-羧基二甲基甲基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3-異丙氧基羰基二甲基甲基-4-羥基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，4-二羥基-5-羧基二甲基甲氧基苯基]-2-丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，4-二羥基-5-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-2-丙烯-1-酮，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-巰基-4-甲氧基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-巰基-4-甲氧基苯基]-3-[4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二溴-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2，4-二羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯-2-羥基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基-4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，2-(3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮，2-(3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮，1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羥基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮。
32.根據(jù)權(quán)利要求1-31任一項的組合物，其特征在于所述與炎癥有關(guān)的病癥選自動脈粥樣硬化、過敏、哮喘、濕疹、牛皮癬和瘙癢。
33.根據(jù)權(quán)利要求1-31任一項的組合物，其特征在于所述與神經(jīng)變性有關(guān)的病癥選自阿爾茨海默病(Alzheimer′s Disease)或帕金森癥。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-31任一項的組合物，其特征在于所述與脂質(zhì)和/或葡萄糖代謝失調(diào)有關(guān)的病癥選自糖尿病、動脈粥樣硬化和肥胖癥。
35.根據(jù)權(quán)利要求1-31任一項的組合物，其特征在于所述與細胞增殖和/或變異有關(guān)的病癥選自癌變、牛皮癬和動脈粥樣硬化。
36.權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防與炎癥、神經(jīng)變性、脂質(zhì)和/或葡萄糖代謝失調(diào)、細胞增殖和/或變異、和/或皮膚或中樞神經(jīng)系統(tǒng)老化有關(guān)的病癥，更特別是一種或多種過敏、哮喘、濕疹、牛皮癬、瘙癢、阿爾茨海默病、帕金森癥、或癌變的藥物組合物方面的用途，所述式(I)化合物可以包括以下式(I)化合物，其中-X1、X2、X3和X5各自表示氫原子，X6表示氧原子，X4表示相當(dāng)于-O-CR8R9-COOR10的基團，其中，R8和R9相同或不同，表示C1-C2烷基(包括一個或兩個碳原子)，R10表示氫原子或C1-C7烷基，-X2、X3和X5各自表示氫原子，X1表示鹵素原子或-R1或-G1R1基團，其中R1表示未取代的C1-C2烷基，G1表示氧原子，X6表示氧原子，X4表示相當(dāng)于-O-CR11R12-COOR10的基團，其中，R11和R12相同或不同，表示氫原子或C1-C2烷基，R10表示氫原子或C1-C7烷基。
37.權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防與神經(jīng)變性、脂質(zhì)和/或葡萄糖代謝失調(diào)、細胞增殖和/或變異、和/或皮膚或中樞神經(jīng)系統(tǒng)老化有關(guān)的病癥的藥物組合物方面的用途，所述式(I)化合物可以包括以下式(I)化合物，其中X2表示氫原子，X1表示-G1R1基團，其中G1表示氧原子，R1表示CH2COOH。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療用途的含有取代的1，3－二苯基丙－2－烯－1－酮衍生物的組合物。本發(fā)明的化合物尤其可用于防止或治療心血管疾病，并發(fā)癥X，血管再狹窄，糖尿病，肥胖癥，高血壓，炎性病癥，癌癥或腫瘤(良性或惡性腫瘤)，神經(jīng)變性，皮膚病癥，以及與氧化應(yīng)激有關(guān)的病癥，用于防止或治療一般性老化，例如皮膚老化，尤其是在化妝品領(lǐng)域中(產(chǎn)生皺紋等)。
文檔編號A61P25/00GK1688532SQ03816351
公開日2005年10月26日 申請日期2003年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月8日
發(fā)明者賈米拉·納吉, 卡里納·科蒙-貝特朗 申請人:基恩菲特公司