專利名稱：復(fù)方鹽酸曲馬多分散片的制作方法
●發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明是復(fù)方鹽酸曲馬多新的制劑方式。該制劑是含有鹽酸曲馬多和對(duì)乙酰氨基酚按0.1∶1-1∶20的比例制備的分散片。該制劑在臨床上適用于中、重度急、慢性疼痛，如外科手術(shù)、手術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、頭痛、牙痛、痛經(jīng)、神經(jīng)痛，以及晚期癌癥性疼痛的治療。
鎮(zhèn)痛藥是產(chǎn)量大、應(yīng)用廣在臨床應(yīng)用居重要地位的一大類藥物，目前國(guó)內(nèi)臨床用于鎮(zhèn)痛藥物的劑型有針劑、普通片等幾種劑型，數(shù)十個(gè)品種，品種少、劑型單調(diào)，臨床需要增加更多的品種和劑型，方能滿足不同病人選擇用藥的要求。
乙酰氨基酚是解熱鎮(zhèn)痛藥物，可治療頭痛、發(fā)燒、四肢疼痛、全身不適等癥狀。鹽酸曲馬多是常用的鎮(zhèn)痛劑，為弱阿片受體拮抗劑，未被列為政府管制藥物名單。兩者配合使用，較單方普通片劑相比，具有起效快，作用時(shí)間長(zhǎng)，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度大，無(wú)成癮性等特點(diǎn)。
分散片是一種優(yōu)良的新劑型。為臨床開發(fā)具有上述獨(dú)特性能的抗感冒新藥，滿足不同病人選擇用藥的要求，填補(bǔ)國(guó)內(nèi)空白是研制復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚分散片的主要目的。
口服固體制劑是常用的藥物劑型之一，但某些片劑和膠囊劑由于體積較大或一次需服多片(粒)，特別給老、幼和吞咽困難的病人帶來(lái)了麻煩。液體制劑雖服用方便，但有不少藥物在水中不穩(wěn)定，還存在包裝、運(yùn)輸、貯存不便等。分散片是近年來(lái)研制開發(fā)的一種新劑型，其主要組份為藥物與至少一種崩解劑和遇水形成高粘度的溶脹輔料等配伍而成，遇水可迅速崩解并形成均勻的粘性混懸液。本品處方工藝優(yōu)良，主要輔料均采用優(yōu)質(zhì)的崩解劑(溶脹度大于5ml/g的輔料)，如羧甲淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙纖維素(LS-HPC)等，其崩解時(shí)間在1分鐘左右。將本品放入水中可迅速崩解并形成均勻的粘性混懸液，對(duì)吞服困難的老人和兒童帶來(lái)了很大的方便。
復(fù)方鹽酸曲馬多分散片的開發(fā)，解決了藥物快速分解、快速起效的問題，同時(shí)也為臨床用藥提供了一種新的選擇。
●發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是復(fù)方鹽酸曲馬多一種新的制劑方式，該制劑是含有鹽酸曲馬多和對(duì)乙酰氨基酚按0.1∶1-1∶20的比例制備的分散片。
●實(shí)施實(shí)例實(shí)例一復(fù)方鹽酸曲馬多分散片制備將鹽酸曲馬多和對(duì)乙酰氨基酚按一定比例配制成混合粉末，然后按常規(guī)分散片工藝程序操作，根據(jù)不同比例，控制每片的鹽酸曲馬多和對(duì)乙酰氨基酚的總含量在1000mg以內(nèi)，制備分散片。
實(shí)例二一種復(fù)方鹽酸曲馬多分散片的藥學(xué)實(shí)驗(yàn)1、復(fù)方鹽酸曲馬多分散片配方將鹽酸曲馬多和對(duì)乙酰氨基酚按1∶9的比例配制成混合粉末，然后按如下比例配制混合粉末 40％，CMS-Na(內(nèi)加) 10％，CMS-Na(外加) 4％，微晶纖維素 30％，SDS 3％，再加上其他輔料適量。濕法制粒，按每片含有40mg鹽酸曲馬多和對(duì)乙酰氨基酚360mg的含量壓片。
2、體外溶出度結(jié)果根據(jù)1995年版《中華人民共和國(guó)藥典》，用轉(zhuǎn)籃法測(cè)定復(fù)方鹽酸曲馬多分散片的溶出度，并與普通片比較，結(jié)果標(biāo)明分散片的溶出速率遠(yuǎn)大于普通片。
3、混懸液穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)取分散片1片，加入(20±1)℃的50ml水中，充分?jǐn)嚢?，立即?00nm處測(cè)定其零時(shí)刻的透光率(T0)，并記錄3、6、9、12、15、18min的透光率(Tt)，共測(cè)定6片，取算術(shù)平均值，計(jì)算(Tt-T0)/T0(該變量用Y表示)，以其對(duì)時(shí)間t進(jìn)行最小二乘法回歸，得回歸方程Y＝0.0948 t+1.450(r＝0.997)。
4、崩解劑的選擇分散片要求3min內(nèi)崩解，所以崩解劑的選擇尤為重要。我們?cè)谥魉幣c輔料不變的情況下，選用了臺(tái)灣、浙江和遼寧三地的CMS-Na、L-HPC、可壓性淀粉等4種崩解劑進(jìn)行比較。采用上述配方按常規(guī)方法制粒，壓片，硬度控制在1.8～2.3kg。以加權(quán)Weibull分布為溶出模型計(jì)算，提取有關(guān)溶出參數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果浙江產(chǎn)的CMS-Na的TD為1.98min，T50為1.23min，均短于其他崩解劑，證明該配方下浙江產(chǎn)的CMS-Na崩解性較好。
5、表面活性劑的選擇表面活性劑具有增溶作用。在復(fù)方鹽酸曲馬多分散片中加入表面活性劑，不僅可以增加溶出，同時(shí)也解決了復(fù)方鹽酸曲馬多比重導(dǎo)致漂浮的問題。我們選擇了泊洛沙姆、SDS，PEG6000和未加表面活性劑的，在4種表面活性劑的情況進(jìn)行比較。結(jié)果在pH為1.2的人工胃液中，4種情況的最大累積溶出量分別為45.74％，48.17％，26.24％，38.26％，其中以SDS的溶出效果最好。
權(quán)利要求
1.一種新的復(fù)方鹽酸曲馬多的制劑方式，該制劑在臨床上適用于中、重度急、慢性疼痛，如外科手術(shù)、手術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、頭痛、牙痛、痛經(jīng)、神經(jīng)痛，以及晚期癌癥性疼痛的治療。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其特征在于該制劑是含有鹽酸曲馬多和對(duì)乙酰氨基酚按0.1∶1-1∶20的比例制備成的分散片。
全文摘要
本發(fā)明涉及復(fù)方鹽酸曲馬多一種新的制劑方式。該制劑是含有鹽酸曲馬多和對(duì)乙酰氨基酚按0.1∶1－1∶20的比例制備成的分散片。該制劑在臨床上適用于中、重度急、慢性疼痛，如外科手術(shù)、手術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、頭痛、牙痛、痛經(jīng)、神經(jīng)痛，以及晚期癌癥性疼痛的治療。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1600299SQ0314691
公開日2005年3月30日 申請(qǐng)日期2003年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月24日
發(fā)明者孫明杰, 王霆 申請(qǐng)人:孫明杰, 廣州威爾曼新藥開發(fā)中心有限公司, 王霆