專利名稱：烏索烷型三萜皂苷在制備升高白細胞和/或血小板藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的新用途，具體地說，本發(fā)明涉及烏索烷型三萜皂苷化合物在制備預(yù)防或治療人白細胞減少和(或)血小板減少的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
人體白細胞減少癥是臨床常見病和多發(fā)病，一般情況下，慢性白細胞減少癥并無特殊癥狀，但有的患者可出現(xiàn)輕度疲倦乏力、頭暈、低熱、口腔易患潰瘍等。白細胞減少嚴(yán)重時可發(fā)生各種感染，如呼吸道感染、支氣管炎、肺炎、中耳炎及泌尿系統(tǒng)感染等。引起白細胞減少的因素較多，常見的包括以下幾方面其一，各種治療藥物引起的白細胞減少，如腫瘤化療藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥、磺胺藥、抗甲狀腺藥、抗過敏藥均有可能導(dǎo)致人體白細胞減少；其二，各種物理因素(多種放射線)和其他化學(xué)因素(苯、二甲苯、二硝基苯等有機溶劑)均可引起白細胞減少；其三，多種疾病引起的白細胞減少，如再生障礙性貧血、急性白血病、嚴(yán)重的缺鐵性貧血、家族性白細胞減少癥、慢性原發(fā)性白細胞減少癥、肝硬化、血吸蟲病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過敏性疾病等等，此外，各種感染(細菌、病毒、原蟲感染)也常引起白細胞減少。在引起白細胞減少的諸多因素中，腫瘤放、化療所導(dǎo)致白細胞減少臨床最為多見，因為，以放療、化療為主的藥物綜合治療仍然是目前腫瘤治療的主要手段和方法，而放療、化療自身存在難以克服的毒副作用，即對骨髓造血功能的抑制作用，表現(xiàn)為外周血白細胞及血小板的明顯降低。
目前針對各類白細胞減少癥主要采用藥物治療，包括多種中藥制劑，如人參、當(dāng)歸、黃芪、阿膠、白術(shù)、補骨脂、刺五加枸杞子等組成的單味及復(fù)方制劑[中國中醫(yī)藥信息雜志.2001，8(5)18]；西藥制劑，如鯊肝醇、白血生、利血生、肌苷、維生素B4(新編藥物學(xué).人民衛(wèi)生出版社.14版，402)，但上述中、西藥物的臨床療效都較為有限。近年來，新的生物制劑如粒細胞集落刺激因子(G-CSF)，粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)開始應(yīng)用于臨床，其升白作用顯著，但價格昂貴。目前針對腫瘤放、化療所致的白細胞減少癥，以及其他原因引起的白細胞減少癥，臨床仍然缺乏療效顯著、價格低廉、使用方便的治療藥物。
烏索烷型三萜皂苷化合物存在于某些天然植物中，并可從這些天然植物中分離獲得。日本Hidaka等人報道從毛冬青中分離的多種烏索烷型三萜皂苷及其衍生物具有治療冠心病活性；日本Amimoto等人報道，從苦丁茶中分離的多種烏索烷型三萜皂苷及其衍生物具有抗病毒活性[chem.pharm.bull.1992，40(12)3138-41]；日本Mimaki Y等人報道，從地榆根中分離得到的多種烏索烷型三萜皂苷具有細胞毒活性，即能夠抑制HSC-2(人口底癌)細胞和HGF(雜交瘤生長因子)[phytochemistry.2001，57(5)773-779]。但迄今為止尚未見有關(guān)烏索烷型三萜皂苷化合物及其衍生物具有升高人體白細胞和血小板活性有關(guān)文獻記載或研究報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種烏索烷型三萜皂苷化合物在制備升高人白細胞和(或)血小板的藥物中的新用途。
本發(fā)明還提供一種具有升高人白細胞和(或)血小板活性的藥物組合物。
本發(fā)明的技術(shù)方案通式為(I)的烏索烷型三萜皂苷化合物在制備升高人白細胞和/或血小板的藥物中的用途。
其中R1為H，OH；R2為H，D-葡萄糖，D-半乳糖，L-阿拉伯糖，L-鼠李糖，D-木糖，D-葡萄糖醛酸，L-半乳糖醛酸，D-木糖-D-葡萄糖，乙酰-L-阿拉伯糖；R3為OH，R4為CH3，或R3、R4同時為＝CH2；R5為H，D-葡萄糖。
優(yōu)選的，當(dāng)R1是H，R2是α-L-阿拉伯糖，R3為OH，R4是CH3，R5是β-D-葡萄糖，所述通式為(I)的化合物，即為3β-[O-(α-L-阿拉伯糖)]-19α-羥基烏索-12-烯-28-羧酸-28-β-D-葡萄糖基酯(ziyuglycoside I，以下簡稱為化合物A)。
當(dāng)R1、R5是H，R2是α-O-L-阿拉伯糖，R3是OH，R4是CH3，所述通式為(I)的化合物，即為3β-[O-(α-L-阿拉伯糖)]-19α-羥基烏索-12-烯-28-羧酸(ziyu-glycoside II，以下簡稱為化合物B)。
當(dāng)R1、R2是H，R3為OH，R4是CH3，R5是β-D-葡萄糖，所述通式為(I)的化合物，即為3β，19α-二羥基烏索-12烯-28-羧酸-28-O-β-D-葡萄糖酯(以下簡稱為化合物C)。
當(dāng)R1、R2、R5是H，R3為OH，R4是CH3，所述通式為(I)的化合物，即為3β，19α-二羥基烏索-12-烯-28-羧酸(以下簡稱為化合物D)。
當(dāng)R1是H，R2是α-L-阿拉伯糖，R3、R4同時為＝CH2(意思為＝CH2是由R3、R4的羥基和甲基脫一分子水而成)，R5是β-D-葡萄糖，所述通式為(I)的化合物，即為3β[O-(α-L-阿拉伯糖)]烏索-12，19(29)-二烯-28-羧酸-28-O-β-D-葡萄糖酯(以下簡稱為化合物E)。
當(dāng)R1、R3是OH，R2是H，R4是CH3，R5是β-D-葡萄糖，所述通式為(I)的化合物，即為2α，3α，19α-三羥基烏索-12-烯-28-羧酸-28-β-D-葡萄糖酯(以下簡稱為化合物F)。
當(dāng)R1是H，R2是α-乙酰-L-阿拉伯糖，R3是OH，R4是CH3，R5是β-D-葡萄糖時，即為3β[O-(4-α-乙酰-L-阿拉伯糖)]-19α-羥基烏索-12-烯-28-羧酸-28-β-D-葡萄糖酯(Cornutaside乙，以下簡稱化合物G)。
當(dāng)R1是H，R2是D-木糖2β-D-葡萄糖，R3是OH，R4是CH3，R5是β-D-葡萄糖時，即為3β[O-(β-D-木糖2β-D-葡萄糖基)--19α-羥基烏索-12-烯-28-羧酸-28-β-D-葡萄糖酯(ilexsaponins B3)(以下簡稱化合物H)。
化合物A、B、C、D、E、F、G、H參見下表R1R2R3R4R5化合物A Hα-L-Ara OHCH3β-D-Glc化合物B Hα-L-Ara OHCH3H化合物C H H OHCH3β-D-Glc化合物D H H OHCH3H化合物E Hα-L-Ara ＝CH2β-D-Glc化合物F OHH OHCH3-D-Glc化合物G H AC-α-L--AraOHCH3β-D-Glc化合物H Hβ-D-Xyl_2β-D-Glc OHCH3β-D-Glc化合物A、B、C、D、E、G、H的結(jié)構(gòu)為通式(II)，化合物F的結(jié)構(gòu)為通式(III)。
本發(fā)明還提供一種具有升高人白細胞和/或血小板作用的藥物組合物，其含有活性成分為上述烏索烷型三萜皂苷化合物的任意一種或幾種，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
進一步地，所述的藥物組合物，是由上述烏索烷型三萜皂苷化合物的任意一種或幾種，或其藥學(xué)上可接受的鹽為活性成份，加上藥學(xué)上可接受的輔料或載體組成。
所述藥物組合物的劑型為口服劑型或注射劑。
通式為(I)的烏索烷型三萜皂苷化合物，由于其結(jié)構(gòu)中含有羧基，可以容易的與酸或堿成鹽，采用化學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，能夠?qū)⑵渲苽涑蔀樵擃惢衔锏母鞣N藥學(xué)上可接受的鹽，如其各種金屬離子(鈉、鉀、鈣)鹽、銨鹽等等，但在通常情況下對藥效不會有太大改變，一般成鹽后，可增大溶解度，可以根據(jù)不同的制劑方式，或產(chǎn)品穩(wěn)定性，或工藝的方便程度決定是否成鹽。
用通式為(I)的烏索烷型三萜皂苷化合物針對白細胞減少癥進行動物試驗，結(jié)果表明通式為(I)的烏索烷型三萜皂苷化合物具有顯著升高白細胞和血小板活性，可用于制備預(yù)防和治療人白細胞和(或)血小板減少癥的藥物。
以上通式為(I)的烏索烷型三萜皂苷化合物及上述優(yōu)選的化合物A、B、C、D、E、F、G、H，可以從天然植物地榆[Sanguisorba officinalisL]，長葉地榆Longifilia(Bettol.)Yü.et Li)，高山地榆[Sanguisorba alpinaBeg.]，冬青科植物枸骨(Ilex cornnta Lindl.)(苦丁茶)葉、毛冬青(Ilexpubescens Hook.et.Am.)，華車藍刺頭(Echinops grijisii)根、通泉草(mazus miqueli)，Ilex crenata等中任意一種或幾種中分離獲得；也可以通過化學(xué)方法合成獲得。具體化學(xué)提取分離方法可按文獻方法進行[The structures of glycosides and aglycone of SanguisorbaeRadix，Chem.Pharm.Bull.1971，19(8)1700-1707；Triterpene glycosidesfrom the roots of Sanguisorba Officinals，Phytochemistry.2001，57(5)，773-779；地榆中皂苷類化合物分離、鑒定及其含量測定.中草藥，2003，34(5)397-399]。因此為實際治療過程提供了多種可能的藥效物質(zhì)來源，可以使用含有上述烏索烷型三萜皂苷化合物的任意一種或任意幾種的混合物，或使用大量含有此類化合物的植物有效部位或粗提物，或使用含有上述烏索烷型三萜皂苷化合物的任意一種或任意幾種鹽的混合物。
通式為(I)的烏索烷型三萜皂苷化合物的任意一種或任意幾種混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，加上藥學(xué)上可接受的輔料或載體，可以制備成為多種口服制劑或注射劑型，即可制成片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑、口服液、注射液等多種劑型。在制備方法上，可以將烏索烷型三萜皂苷化合物活性成分與淀粉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、糊精、纖維素類、瓊脂、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯橡膠、明膠、水、植物油等制備成為適當(dāng)?shù)膭┬汀１景l(fā)明中發(fā)現(xiàn)，烏索烷型三萜皂苷化合物的使用有效劑量極低，達到微克級，依患者的年齡、體重而定，通常按成人計算，其臨床用量范圍為1ug～500ug/kg/日/人，優(yōu)選的臨床用量為10ug～100ug/kg/日/人，臨床應(yīng)用極為有效和方便。
按照本發(fā)明，還可以將烏索烷型三萜皂苷化合物與其他化學(xué)藥物和/或其他中藥提取物共同組成中藥、西藥或中西復(fù)方制劑，并按照常規(guī)方法制成片劑、膠囊、口服液、注射液等多種劑型。
有益效果由于烏索烷型三萜皂苷化合物具有良好的升高白細胞和血小板作用，可將其制成片劑、膠囊等多種劑型，適用于多種原因所致的白細胞和/或血小板減少癥，尤其是腫瘤放、化療引起白細胞減少癥，以及藥物所致白細胞減少癥的治療，具有療效顯著、使用劑量微小，價格低廉、使用方便等優(yōu)勢特點。
具體實施例方式
下面通過實施例形式的具體實施方式
對本發(fā)明作進一步說明。
實施例1烏索烷型三萜皂苷化合物A、B、C的提取分離和結(jié)構(gòu)確認(rèn)提取與分離地榆藥材購自成都市中藥材公司，經(jīng)鑒定為Sanguisorba officinalis L.。取地榆藥材20kg，切片，用8倍量70％乙醇提取2次，每次1小時，濾過，回收乙醇，加水至0.3g生藥/ml，冷藏12小時，取上清液通過大孔吸附樹脂。先用水洗至Molish反應(yīng)呈陰性，再用70％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，并濃縮得濃浸膏。濃浸膏加入25L熱水充分?jǐn)嚢?，抽濾出沉淀(約4kg，TLC檢測主要為鞣質(zhì))。濾液分別用等體積乙酸乙酯和正丁醇各萃取三次，然后減壓濃縮蒸干，得乙酸乙酯浸膏300g，正丁醇浸膏320g。將所得乙酸乙酯浸膏用硅膠柱分離，用石油醚∶丙酮＝20∶1～2∶1梯度洗脫得19個組分，將第16組分在甲醇中靜置，得固體物；將固體物再用硅膠柱分離，石油醚∶丙酮＝5∶1洗脫，在第34～36分鐘析出白色碎晶體，即得化合物B 20mg；將所得正丁醇浸膏，用硅膠柱分離，初始洗脫劑采用氯仿∶甲醇＝10∶1，之后再用6∶1、4∶1、2∶1等梯度洗脫。在梯度為4∶1時有固體析出，反復(fù)用甲醇溶解之后析出，最后得到白色粉末852mg，即化合物A；將所得正丁醇浸膏，用RP-18柱分離，開始采用甲醇和水(40％甲醇)洗脫劑，之后分別用50％、70％、90％、100％甲醇洗脫，在70％甲醇段有混合固體出現(xiàn)，然后將其用Sephadex LH-20分離，得到38mg化合物C。
結(jié)構(gòu)確認(rèn)測定得到的化合物A、B、C的碳譜和氫譜數(shù)據(jù)，與文獻研究報道的一致(Dong-Liang Cheng、Xiao-Ping Cao，Pomolicacid derivatives from the root of Sanguisorba officinalis，Phytochemistry，1992，31(4)1317-1320)，即化合物A為3β-[O-(α-L-阿拉伯糖)]-19α-羥基烏索-12-烯-28-羧酸-28-β-D-葡萄糖酯(ziyu-glycoside I)；化合物B為3β-[O-(α-L-阿拉伯糖)]-19α-羥基烏索-12-烯-28-羧酸(ziyu-glycoside II)；化合物C為3β，19α-二羥基烏索-12-烯-28-羧酸-28-β-D-葡萄糖酯?；衔顰、B、C的1H NMR和13C NMR數(shù)據(jù)見下表I。
表I化合物A、B、C的1H NMR和13C NMR數(shù)據(jù)(in pyridine-d5，ppm)


實施例2烏索烷型三萜皂苷化合物A、B、C、D、E、F、G、H對環(huán)磷酰胺致小鼠白細胞和血小板減少的治療作用材料與方法受試藥化合物A、B、C三樣品均為灰白色粉末或碎晶體，按實施例1方法制備，也可參照文獻分離鑒定和制備[Triterpene glycosides from the rootsSanguisorba officindis，Phytochenistry，57(5)，773-779，2001]；化合物D、E、F參照文獻[Triterpene glycosides from the roots Sanguisorbaofficindis，Phytochenistry，57(5)，773-779，2001]方法分離鑒定和制備?；衔颎參照文獻[phytochemi stry，26(7)，2023，1987；Chen.pharm.Bull.35(2)，524，1987]方法分離鑒定和制備?；衔颒參照文獻[phytochemistry，21(6)，1373，1982]方法分離鑒定和制備。
試劑注射用環(huán)磷酰胺(cy)，上海華聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn)，批號021106，規(guī)格200mg/瓶，5瓶/盒。溶血素，濟南希森美康醫(yī)用電子有限公司提供，批號G2003，規(guī)格6ml/瓶。稀釋液，濟南希森美康醫(yī)用電子有限公司提供，批號G1147，規(guī)格20L/盒。
動物昆明種小鼠，雌雄各半，體重18～22g儀器Sysmex F-820半自動血液分析儀。
方法因受試樣品較多，實驗分兩批次進行。小鼠按體重隨機分組受試組，即化合物A、B、C、D、E、F、G、H各劑量組，模型對照組，空白對照組。各受試組及空白對照組分別灌服相應(yīng)藥物及蒸餾水，連續(xù)8天；除空白對照組外，其余各組均腹腔注射環(huán)磷酰胺100mg/kg，連續(xù)3天，末次注射Cy后第三天和第六天，眼眶靜脈叢取血，測定各鼠WBC及血小板值。
結(jié)果實驗結(jié)果見下表1、表2、表3和表4表1化合物A、B、C、D對環(huán)磷酰胺所致小鼠WBC(白細胞)下降的影響(x±s)藥物劑量(mg/kg)樣本量(n)第三天 WBC 計數(shù) 第六天 WBC 計數(shù)(109/L) (109/L)化合物A 0.48 10 1.14±0.398.23±4.26**化合物A 0.24 10 1.38±0.61* 9.35±3.161**化合物A 0.12 91.33±0.45* 11.74±4.47**化合物B 0.48 10 1.60±0.89* 7.11±4.25**化合物B 0.24 91.73±0.85* 7.27±2.82**化合物B 0.12 10 1.79±1.04* 7.73±4.73**化合物C 0.48 91.61±0.90* 6.90±2.49**化合物C 0.24 91.47±0.64* 8.45±3.01**化合物C 0.12 91.04±0.496.52±2.31**化合物D 0.48 91.41±0.987.34±4.56*化合物D 0.24 10 1.37±0.51* 7.95±2.80**化合物D 0.12 91.12±0.626.38±2.11**模型組 —— 10 0.92±0.31▲▲3.15±0.77▲▲對照組 —— 97.51±2.039.43±3.86
表2化合物E、F、G、H對環(huán)磷酰胺所致小鼠WBC(白細胞)下降的影響(x±s)藥物 劑量(mg/kg)樣本量(n)第三天 WBC 計數(shù)第六天 WBC 計數(shù)(109/L) (109/L)化合物E 0.24 11 1.99±1.19*4.13±2.32*化合物E 0.12 10 1.13±0.48 5.58±3.42**化合物F 0.24 11 1.30±0.38 4.96±2.84**化合物F 0.12 10 1.35±0.47 4.11±2.25*化合物G 0.24 10 1.86±0.85*4.27±1.90**化合物G 0.12 91.29±0.34 3.56±1.56化合物H 0.24 10 1.41±0.98 5.64±2.38**化合物H 0.12 10 1.97±0.64*4.36±2.01*模型組 —— 11 1.19±0.40▲▲2.60±0.56▲▲對照組 —— 10 8.31±1.92 8.63±2.82與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01表3化合物A、B、C、D對環(huán)磷酰胺所致小鼠PLT(血小板)下降的影響(x±s)藥物 劑量(mg/kg)樣本量(n)第三天 PLT 計數(shù) 第六天 PLT 計數(shù)(109/L)(109/L)化合物A 0.48 10 361.2±173.0357.6±202.8*化合物A 0.24 10 282.2±105.5345.9±211.0*化合物A 0.12 9218.8±147.4309.4±271.2化合物B 0.48 10 271.8±130.2231.8±177.3化合物B 0.24 9303.3±119.8200.9±117.4化合物B 0.12 10 372.0±89.9*379.6±283.3**化合物C 0.48 9251.2±148.7321.8±154.9*化合物C 0.24 9286.2±101.3323.6±101.6*化合物C 0.12 9266.2±113.3250.8±233.1化合物D 0.48 9295.3±123.5328.9±103.6*化合物D 0.24 10 306.8±114.3339.7±196.3*化合物D 0.12 9269.5±143.5230.4±179.6模型組 —— 10 235.5±133.5▲▲160.0±108.3▲▲對照組 —— 9732.1±119.1635.3±84.2
表4化合物E、F、G、H對環(huán)磷酰胺所致小鼠PLT(血小板)下降的影響(x±s)藥物 劑量(mg/kg)樣本量(n)第三天 PLT 計數(shù)第六天 PLT 計數(shù)(109/L) (109/L)化合物E 0.24 11 259.8±134.8 396.3±199.2*化合物E 0.12 10 269.6±201.5 223.7±112.5化合物F 0.24 11 249.8±111.5 209.4±169.4化合物F 0.12 10 277.8±180.3 379.2±108.1*化合物G 0.24 10 268.6±136.2 388.5±158.2*化合物G 0.12 9312.5±109.5 218.6±201.5化合物H 0.24 10 289.8±203.1 356.2±196.8*化合物H 0.12 10 251.9±154.6 212.6±185.3模型組 —— 11 254.2±186.7▲▲196.5±123.1▲▲對照組 —— 10 898.3±114.5 756.3±136.5與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01從表1、表2中結(jié)果可以看出，各組樣品連續(xù)灌胃給藥8天，于小鼠腹腔注射環(huán)磷酰胺后第三天及第六天，各組小鼠WBC均極顯著的降低，對環(huán)磷酰胺所致小鼠白細胞減少癥模型，模型組與對照組比較有極顯著性差異，證明該模型造模成功，化合物A、B、C、D、E、F、G、H于注射注射環(huán)磷酰胺后第三天及第六天有顯著的升高白細胞的作用(P＜0.05或P＜0.01)。以上結(jié)果顯示化合物A、B、C、D、E、F、G、H均具有確切的顯著升高白細胞數(shù)的作用，能明顯減輕環(huán)磷酰胺對機體血液系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)的損傷，起到保護機體的作用。
從表3、表4可以看出，各組樣品連續(xù)灌胃給藥8天，于小鼠腹腔注射環(huán)磷酰胺后第三天及第六天，各組小鼠PLT均極顯著的降低，模型組與對照組比較有極顯著性差異，化合物A、B、C、D、E、F、G、H于注射注射環(huán)磷酰胺后第六天有顯著的升高血小板的作用(P＜0.05)，而化合物B于注射注射環(huán)磷酰胺后第三天亦有顯著的升高血小板的作用(P＜0.01)。本次實驗結(jié)果顯示化合物A、B、C、D、E、F、G、H均在升高白細胞的同時，尚具有顯著升高血小板數(shù)的作用，能明顯減輕環(huán)磷酰胺對機體血液系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)的損傷，起到保護機體的作用。
以上實施例是對本發(fā)明的以舉例方式作出的具體說明，并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員還可根據(jù)本發(fā)明的基本技術(shù)思想作出各種修改、替換和變形，但均落入本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.通式(I)的烏索烷型三萜皂苷化合物在制備升高人白細胞和/或血小板的藥物中的用途。 其中R1為H，OH；R2為H，D-葡萄糖，D-半乳糖，L-阿拉伯糖，L-鼠李糖，D-木糖，D-葡萄糖醛酸，L-半乳糖醛酸，D-木糖-D-葡萄糖，乙酰-L-阿拉伯糖；R3為OH，R4為CH3，或R3、R4同時為＝CH2；R5為H，D-葡萄糖。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述通式為(I)的化合物，R1是H，R2是α-L-阿拉伯糖，R3為OH，R4是CH3，R5是β-D-葡萄糖，即為3β-[O-(α-L-阿拉伯糖)]-19α-羥基烏索-12-烯-28-羧酸-28-β-D-葡萄糖酯(ziyu-glycoside I)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述通式為(I)的化合物，R1、R5是H，R2是α-L-阿拉伯糖，R3是OH，R4是CH3，即為3β-[O-(α-L-阿拉伯糖)]-19α-羥基烏索-12-烯-28-羧酸(ziyu-glycoside II)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述通式為(I)的化合物，R1、R2是H，R3為OH，R4是CH3，R5是β-D-葡萄糖，即為3β，19α-二羥基烏索-12-烯-28-羧酸-28-β-D-葡萄糖酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述通式為(I)的化合物，R1、R2、R5是H，R3為OH，R4是CH3，即為3β，19α-二羥基烏索-12-烯-28-羧酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述通式為(I)的化合物，R1是H，R2是α-L-阿拉伯糖，R3、R4同時為＝CH2，R5是β-D-葡萄糖，即為3β[O-(α-L-阿拉伯糖)]烏索-12，19(29)-二烯-28-羧酸-28-O-β-D-葡萄糖酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述通式為(I)的化合物，R1、R3是OH，R2是H，R4是CH3，R5是β-D-葡萄糖，即為2α，3α，19α-三羥基烏索-12-烯-28-羧酸-28-β-D-葡萄糖酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述通式為(I)的化合物，R1是H，R2是α-乙酰-L-阿拉伯糖，R3是OH，R4是CH3，R5是β-D-葡萄糖，即為3β[O-(4-乙酰-α-L-阿拉伯糖基)]-19α-羥基烏索-12-烯-28-羧酸-28-β-D-葡萄糖酯(Cornutaside乙)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述通式為(I)的化合物，R1是H，R2是β-D-木糖2β-D-葡萄糖，R3是OH，R4是CH3，R5是β-D-葡萄糖，即為3β[O-(β-D-木糖2β-D-葡萄糖)-19α-羥基烏索-12-烯-28-羧酸-28-β-D-葡萄糖酯(Iexsaponins B3)。
10.一種具有升高人白細胞和/或血小板作用的藥物組合物，其特征在于含有活性成分如權(quán)利要求1-9所述的烏索烷型三萜皂苷化合物的任意一種或幾種，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合藥，其特征在于是由如權(quán)利要求1-9所述的烏索烷型三萜皂苷化合物的任意一種或幾種，或其藥學(xué)上可接受的鹽為活性成份，加上藥學(xué)上可接受的輔料或載體組成。
12.如權(quán)利要求10或11所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物的劑型為口服劑型或注射劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-9所述的用途，其中所述的烏索烷型三萜皂苷化合物的臨床用量范圍是1ug～500ug/kg/日/人。
全文摘要
本發(fā)明公開了烏索烷型三萜皂苷在制備升高白細胞和/或血小板藥物中的應(yīng)用。提供了通式為(I)的烏索烷型三萜皂苷化合物在制備升高人白細胞和/或血小板的藥物中的用途；還提供了一種具有升高人白細胞和/或血小板作用的藥物組合物，其含有活性成分為通式(I)的烏索烷型三萜皂苷化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。由于烏索烷型三萜皂苷化合物具有良好的升高白細胞和血小板作用，可將烏索烷型三萜皂苷化合物制成片劑、膠囊等多種劑型，適用于多種原因所致的白細胞和/或血小板減少癥，尤其是腫瘤放、化療引起白細胞減少癥，以及藥物所致白細胞減少癥的治療，具有療效顯著、使用劑量微小，價格低廉、使用方便等優(yōu)勢特點。
文檔編號A61K31/7028GK1593436SQ0313577
公開日2005年3月16日 申請日期2003年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月8日
發(fā)明者鄒文俊, 劉忠榮, 李伯剛, 付鐵軍, 黃瑜, 丁立生, 彭樹林 申請人:成都地奧制藥集團有限公司