專利名稱：離體式生物人工肝的肝支持裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)療設(shè)備，特別是一種主要用于臨床肝衰竭治療的體外生物人工肝的肝支持裝置。
(二)、技術(shù)背景目前常用的人工肝支持裝置有血漿置換型人工肝支持裝置和培養(yǎng)肝細(xì)胞生物型人工肝支持裝置兩大類。
血漿置換型人工肝支持裝置主要是由分離器、血泵、孟菲氏管和液管構(gòu)成，它是用正常人的新鮮冷凍血漿去替換患者體內(nèi)含有毒性物質(zhì)的血漿。使用時(shí)，以穿刺的方式將其輸入口和輸出口均與患者的血管連通，通過(guò)分離器將患者血液中的血漿分離出來(lái)，并將這種含有毒性物質(zhì)但也有對(duì)人體有益物質(zhì)的血漿一同丟棄，同時(shí)將正常人的新鮮冰凍血漿注入患者體內(nèi)，從而使患者的血液得到凈化，實(shí)現(xiàn)肝解毒的目的。這種裝置不僅可以機(jī)械性地去除患者體內(nèi)的毒性物質(zhì)，而且還可以人為補(bǔ)充肝衰竭患者體內(nèi)缺乏的生物活性物質(zhì)，因此屬于一種介于物理型與生物型之間的人工肝支持方法，它又被稱為“中間型”的人工肝。該療法的缺陷是需消耗大量新鮮冷凍血漿，一般每次需要3000～4000ml；易發(fā)生人類免疫缺陷病毒(HIV)、肝炎病毒等的經(jīng)血傳播；少數(shù)患者可出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)；置換過(guò)程中同時(shí)去除了患者體內(nèi)有益的物質(zhì)，包括患者病情恢復(fù)所需的肝再生因子。
培養(yǎng)肝細(xì)胞生物型人工肝支持裝置是使用最能體現(xiàn)正常肝臟功能的培養(yǎng)肝細(xì)胞為生物材料，不僅為肝衰竭患者代償肝臟的解毒、生物合成功能以及穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境、阻斷惡性循環(huán)提供了可能，而且為具有強(qiáng)大再生能力的肝組織再生提供了條件和時(shí)間，因而成為人工肝的先進(jìn)代表。在CN2426361Y中公開(kāi)的名稱為“混合生物人工肝支持裝置”的發(fā)明專利書就是這種生物型人工肝支持裝置的代表，該生物人工肝支持裝置在治療肝衰竭中尚存在如下的不足。
首先，由于它在使用過(guò)程中，必須與患者的血路連通，實(shí)施時(shí)間較長(zhǎng)，一般每次至少6～8小時(shí)以上，而且為了給肝衰竭患者提供更強(qiáng)有力的肝支持，人們希望體外生物人工肝支持裝置的治療時(shí)間愈長(zhǎng)愈好。但治療過(guò)程中長(zhǎng)時(shí)間的在體、連續(xù)血液循環(huán)，不僅生物反應(yīng)器內(nèi)的肝細(xì)胞的活性較難維持，而且由于肝衰竭患者因本身病情危重、血液動(dòng)力學(xué)改變較大而難以耐受，故實(shí)際治療過(guò)程中難以進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間支持。
其次，傳統(tǒng)體外生物人工肝支持系患者血液流經(jīng)生物反應(yīng)器，通過(guò)半透膜與培養(yǎng)的肝細(xì)胞進(jìn)行作用，然后返回體內(nèi)，如此反復(fù)循環(huán)，達(dá)到人工肝治療目的。由于目前生物人工肝的生物材料主要是豬肝細(xì)胞和腫瘤來(lái)源的細(xì)胞株，在體、連續(xù)血液循環(huán)(在線式)復(fù)雜的因素往往造成反應(yīng)器微漏和破膜現(xiàn)象，使豬肝細(xì)胞及豬逆轉(zhuǎn)錄病毒、腫瘤細(xì)胞及基因產(chǎn)物進(jìn)入血液，造成不良后果，故其生物安全性很難保證。
再則，從理論上，理想的生物人工肝支持系統(tǒng)應(yīng)該具備肝臟特異性解毒代謝與生物合成兩大功能。其中，分泌具有促進(jìn)肝細(xì)胞再生的活性物質(zhì)是生物人工肝重要的動(dòng)能之一。然而，在實(shí)際治療中，生物人工肝的肝特異性解毒功能、生物合成及轉(zhuǎn)化功能以及促進(jìn)肝再生功能均難以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)，從而也就難以根據(jù)患者病情制備肝細(xì)胞和生物反應(yīng)器，以保證肝支持效果。
(三)、發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就是提供一種結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、使用方便和運(yùn)行可靠的離體式生物人工肝的肝支持裝置，它可以在更多地保留患者血液中對(duì)人體有益物質(zhì)的基礎(chǔ)上，只需用少量的正常人的血漿，在離開(kāi)人體的情況下，通過(guò)生物反應(yīng)器中的高活性肝細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間地對(duì)患者的血漿進(jìn)行特異性解毒代謝與生物作用，極大地簡(jiǎn)化了操作程序，提高人工肝的質(zhì)控和安全性。
本發(fā)明的目的是通過(guò)這樣的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，它包括有均與生物反應(yīng)器連通的培養(yǎng)液循環(huán)流動(dòng)機(jī)構(gòu)和患者血漿循環(huán)流動(dòng)機(jī)構(gòu)，培養(yǎng)液循環(huán)流動(dòng)機(jī)構(gòu)是由培養(yǎng)液蠕動(dòng)泵、培養(yǎng)液瓶、氧氣彌散管通過(guò)培養(yǎng)液輸送管與生物反應(yīng)器中穿過(guò)生物反應(yīng)器外腔的由中空纖維構(gòu)成的培養(yǎng)液通路一起構(gòu)成的循環(huán)通路，患者血漿循環(huán)流動(dòng)機(jī)構(gòu)是由血漿蠕動(dòng)泵、血漿袋經(jīng)血漿輸送管與生物反應(yīng)器中穿過(guò)生物反應(yīng)器外腔的由中空纖維構(gòu)成的血漿通路一起構(gòu)成的循環(huán)通路。
本發(fā)明的工作原理是這樣的1、將現(xiàn)有的血漿分離置換裝置與患者血液相通，即通過(guò)穿刺針將該裝置的輸入通道與患者動(dòng)脈或靜脈連通，輸出通道也通過(guò)穿刺與患者靜脈連通，以實(shí)現(xiàn)血液由“動(dòng)脈(或靜脈)—血漿分離置換裝置—靜脈”的循環(huán)通路。以一定速度將患者血液循環(huán)入血漿分離轉(zhuǎn)換裝置，該裝置把血液分成無(wú)形的且?guī)в卸拘晕镔|(zhì)的血漿和有形血細(xì)胞為主的血液濃縮成分，分離出的血漿經(jīng)分離血漿輸出端、液管輸送至無(wú)菌回收袋內(nèi)。血液濃縮成分經(jīng)血液濃縮成分輸出管、孟菲氏管、輸出通道流回患者體內(nèi)。與此同時(shí)，在模塊控制電路的作用下，新鮮冰凍血漿由血漿置入通道以血漿分離等同的速度，輸入孟菲氏管，與血液濃縮成分混合，經(jīng)輸出通道流回患者體內(nèi)。此過(guò)程反復(fù)進(jìn)行，直至收集足需要進(jìn)一步處理的患者血漿量(3000～4000ml)為止，該收集時(shí)間一般只花1～2小時(shí)。此為第一步驟，兼有收集生物反應(yīng)機(jī)構(gòu)處理血漿和以正常人新鮮冰凍血漿來(lái)置換肝衰竭患者有毒血漿的作用，達(dá)到初步凈化血液的目的。此步結(jié)束后撤血路，完成第一次中間型人工肝治療。
2、將本發(fā)明置于CO2培養(yǎng)箱中，把收集到的大量患者血漿放置于本發(fā)明的血漿袋中，在血漿蠕動(dòng)泵的作用下，使患者血漿在患者血漿循環(huán)流動(dòng)機(jī)構(gòu)中循環(huán)流動(dòng)。同時(shí)，在培養(yǎng)液蠕動(dòng)泵的作用下，使培養(yǎng)液瓶中的培養(yǎng)液在培養(yǎng)液循環(huán)流動(dòng)機(jī)構(gòu)中循環(huán)流動(dòng)。將具有正常肝功能的肝細(xì)胞聚集球形體接種培養(yǎng)于生物反應(yīng)器的外腔中，患者血漿通過(guò)生物反應(yīng)器時(shí)，通過(guò)中空纖維上的微孔即半透膜與外腔中的具有正常肝功能的肝細(xì)胞進(jìn)行雙向物質(zhì)交換與交流，也就是說(shuō)，肝細(xì)胞對(duì)患者血漿中的毒性物質(zhì)進(jìn)行特異性的攝取、轉(zhuǎn)換、代謝，同時(shí)合成、分泌、釋放大量生物活性物質(zhì)進(jìn)入患者血漿，如此反復(fù)，患者血漿在以生物的方式進(jìn)行徹底地解毒的同時(shí)，又補(bǔ)充了人體所需的大量生物活性物質(zhì)。培養(yǎng)液循環(huán)流動(dòng)機(jī)構(gòu)中循環(huán)流動(dòng)的培養(yǎng)液在通過(guò)生物反應(yīng)器時(shí)，通過(guò)中空纖維的半透膜與外腔中的肝細(xì)胞進(jìn)行雙向物質(zhì)交換與交流，也就是說(shuō)，培養(yǎng)液為外腔中的肝細(xì)胞提供豐富的氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，以維持肝細(xì)胞的活性，同時(shí)，培養(yǎng)液又帶出肝細(xì)胞代謝解毒的產(chǎn)物。由于本發(fā)明是在體外情況下對(duì)患者血漿進(jìn)行生物作用和解毒處理，因此，它可以長(zhǎng)時(shí)間隨意工作，不影響患者本身。
3、以上述通過(guò)本發(fā)明進(jìn)行生物作用后的患者血漿為原材料，擇期酌情再以第1步方式通過(guò)血漿分離置換裝置置入患者體內(nèi)，同時(shí)又獲得需要再次進(jìn)行生物處理的帶有毒性物質(zhì)的患者血漿。此過(guò)程與第1步相同，所不同的是所用血漿不是正常人新鮮冰凍血漿而是經(jīng)過(guò)本發(fā)明進(jìn)行體外生物人工肝作用和處理的患者本人自身血漿，故兼有生物人工肝和中間型人工肝治療。
上述三個(gè)步驟為一個(gè)周期，可不斷以“血漿置換-生物反應(yīng)-血漿置換”的模式進(jìn)行下去，直到患者肝衰竭控制，過(guò)渡到肝移植或肝臟已有效再生，肝功能恢復(fù)為止。由此可見(jiàn)，本發(fā)明是一種不同于傳統(tǒng)模式的新型雜交型體外生物人工肝，他克服了目前所用生物人工肝和中間型人工肝的缺陷和不足，將在肝衰竭的過(guò)渡支持與治療中發(fā)揮重要作用。
由于采用了上述技術(shù)方案，本發(fā)明具有如下的優(yōu)點(diǎn)1.結(jié)構(gòu)合理，使用方便，運(yùn)行可靠。
2.采用現(xiàn)有的血漿置換機(jī)構(gòu)獲取患者的血漿，除首次以正常人新鮮冰凍血漿為原料外，以后置換均以患者自身的經(jīng)過(guò)本發(fā)明處理后的血漿為原料，從而顯著地節(jié)省了大量的新鮮冰凍血漿，明顯降低病毒感染機(jī)會(huì)。
3.本發(fā)明不直接與患者血液循環(huán)相連通，避免了對(duì)患者血液動(dòng)力學(xué)的過(guò)多影響，不存在長(zhǎng)時(shí)間治療所致患者不能耐受的問(wèn)題，從而可在體外長(zhǎng)時(shí)間作用，簡(jiǎn)化了生物人工肝的操作過(guò)程和治療程序。
4.以血漿為原料進(jìn)行體外循環(huán)和生物作用，減少了對(duì)血細(xì)胞的影響，而且可以長(zhǎng)時(shí)間、高速循環(huán)，使對(duì)血漿的生物作用和凈化處理更完善。
5.在本發(fā)明中輔以氧合裝置、血漿吸附器，可更好地維護(hù)培養(yǎng)肝細(xì)胞的活性。其中，血漿吸附器有物理解毒作用，氧合裝置為肝細(xì)胞提供必需的氧供。
6.生物反應(yīng)器配備培養(yǎng)液循環(huán)裝置，不僅可對(duì)肝細(xì)胞進(jìn)行有效培養(yǎng)，而且可將肝細(xì)胞攝取的血漿毒素、代謝產(chǎn)物排出，使細(xì)胞活力和作用更好。
7.本發(fā)明的核心為立體交叉排列的中空纖維和肝細(xì)胞聚集球形體組成的新型生物反應(yīng)器，其結(jié)構(gòu)合理、中空纖維數(shù)量多、面積大。肝細(xì)胞聚集球形體在不同中空纖維支架層中附壁生長(zhǎng)，呈三維立體狀，細(xì)胞分布均勻，密度高，細(xì)胞數(shù)量大，肝細(xì)胞數(shù)量可達(dá)300g，功能強(qiáng)大，可發(fā)揮優(yōu)良的肝支持與治療作用。
8.由于設(shè)置了控制器，使本發(fā)明處于可控條件下，不受治療情況的干擾和影響，便于隨時(shí)檢查、更換細(xì)胞，也方便于各種安全性指標(biāo)的和質(zhì)控指標(biāo)的檢測(cè)、糾正和治療效果的觀測(cè)。


本發(fā)明的

如下圖1為本發(fā)明的結(jié)構(gòu)原理圖2為圖1中的生物反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)示意圖；圖3為圖2中A-A的剖視圖。
圖中1.生物反應(yīng)器；2.培養(yǎng)液蠕動(dòng)泵；3.培養(yǎng)液瓶；4.氧氣彌散管；5.培養(yǎng)液輸送管；6.血漿蠕動(dòng)泵；7.血漿袋；8.血漿輸送管；9.吸附器；10.氧合裝置；11.控制器；12.殼體；13.外腔；14.中空纖維；15.血漿通路；16.培養(yǎng)液通路。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明如圖1所示，本發(fā)明包括有均與生物反應(yīng)器1連通的培養(yǎng)液循環(huán)流動(dòng)機(jī)構(gòu)和患者血漿循環(huán)流動(dòng)機(jī)構(gòu)，結(jié)合圖2、3可知，培養(yǎng)液循環(huán)流動(dòng)機(jī)構(gòu)是由培養(yǎng)液蠕動(dòng)泵2、培養(yǎng)液瓶3、氧氣彌散管4通過(guò)培養(yǎng)液輸送管5與生物反應(yīng)器1中穿過(guò)生物反應(yīng)器1外腔13的由中空纖維14構(gòu)成的培養(yǎng)液通路16一起構(gòu)成的循環(huán)通路，患者血漿循環(huán)流動(dòng)機(jī)構(gòu)是由血漿蠕動(dòng)泵6、血漿袋7經(jīng)血漿輸送管8與生反應(yīng)器1中穿過(guò)生物反應(yīng)器1外腔13的由中空纖維14構(gòu)成的血漿通路15一起構(gòu)成的循環(huán)通路。
如圖1所示，在由血漿袋7、血漿蠕動(dòng)泵6、生物反應(yīng)器1的血漿通路構(gòu)成的循環(huán)通路上設(shè)置有吸附器9。吸附器起機(jī)械吸附患者血漿毒素的作用，以減輕肝衰竭患者有毒血漿對(duì)生物反應(yīng)器中正常肝細(xì)胞的毒副作用，同時(shí)也輔助地吸附毒素。
如圖1所示，在由血漿袋7、血漿蠕動(dòng)泵6、生物反應(yīng)器1的血漿通路構(gòu)成的循環(huán)通路上設(shè)置有氧合裝置10。氧合裝置10主要進(jìn)一步為反應(yīng)器內(nèi)的肝細(xì)胞供氧，以維持細(xì)胞的活性。
如圖1所示，在由血漿袋7、血漿蠕動(dòng)泵6、生物反應(yīng)器1的血漿通路構(gòu)成的循環(huán)通路上設(shè)置有控制器11?？刂破?1內(nèi)有pH、溫度、氧飽和度等監(jiān)測(cè)控制器，使患者血漿的上述參考符合生理?xiàng)l件。
如圖2、3所示，生物反應(yīng)器1可以是由多根穿過(guò)殼體12構(gòu)成的外腔13并呈立體交叉排列的中空纖維14構(gòu)成，其中一部分中空纖維14構(gòu)成只能通過(guò)血漿的血漿通路15，其余部分中空纖維14構(gòu)成只能通過(guò)培養(yǎng)液的培養(yǎng)液通路16，外腔13與血漿通路15、培養(yǎng)液通路16之間通過(guò)中空纖維14上的微孔彼此相通。
權(quán)利要求
1.一種離體式生物人工肝的肝支持裝置，其特征在于它包括有均與生物反應(yīng)器(1)連通的培養(yǎng)液循環(huán)流動(dòng)機(jī)構(gòu)和患者血漿循環(huán)流動(dòng)機(jī)構(gòu)，培養(yǎng)液循環(huán)流動(dòng)機(jī)構(gòu)是由培養(yǎng)液蠕動(dòng)泵(2)、培養(yǎng)液瓶(3)、氧氣彌散管(4)通過(guò)培養(yǎng)液輸送管(5)與生物反應(yīng)器(1)中穿過(guò)生物反應(yīng)器(1)外腔的由中空纖維構(gòu)成的培養(yǎng)液通路一起構(gòu)成的循環(huán)通路，患者血漿循環(huán)流動(dòng)機(jī)構(gòu)是由血漿蠕動(dòng)泵(6)、血漿袋(7)經(jīng)血漿輸送管(8)與生反應(yīng)器(1)中穿過(guò)生物反應(yīng)器(1)外腔的由中空纖維構(gòu)成的血漿通路一起構(gòu)成的循環(huán)通路。
2.如權(quán)利要求1所述的離體式生物人工肝的肝支持裝置，其特征在于在由血漿袋(7)、血漿蠕動(dòng)泵(6)、生物反應(yīng)器(1)的血漿通路構(gòu)成的循環(huán)通路上設(shè)置有吸附器(9)。
3.如權(quán)利要求1所述的離體式生物人工肝的肝支持裝置，其特征在于在由血漿袋(7)、血漿蠕動(dòng)泵(6)、生物反應(yīng)器(1)的血漿通路構(gòu)成的循環(huán)通路上設(shè)置有氧合裝置(10)。
4.如權(quán)利要求1所述的離體式生物人工肝的肝支持裝置，其特征在于在由血漿袋(7)、血漿蠕動(dòng)泵(6)、生物反應(yīng)器(1)的血漿通路構(gòu)成的循環(huán)通路上設(shè)置有控制器(11)。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的離體式生物人工肝的肝支持裝置，其特征在于生物反應(yīng)器(1)是由多根穿過(guò)殼體(12)構(gòu)成的外腔(13)并呈立體交叉排列的中空纖維(14)構(gòu)成，其中一部分中空纖維(14)構(gòu)成只能通過(guò)血漿的血漿通路(15)，其余部分中空纖維(14)構(gòu)成只能通過(guò)培養(yǎng)液的培養(yǎng)液通路(16)，外腔(13)與血漿通路(15)、培養(yǎng)液通路(16)之間通過(guò)中空纖維(14)上的微孔彼此相通。
全文摘要
一種離體式生物人工肝的肝支持裝置，其特征在于它包括有培養(yǎng)液循環(huán)流動(dòng)機(jī)構(gòu)和患者血漿循環(huán)流動(dòng)機(jī)構(gòu)，培養(yǎng)液循環(huán)流動(dòng)機(jī)構(gòu)是由培養(yǎng)液蠕動(dòng)泵、培養(yǎng)液瓶、氧氣彌散管通過(guò)培養(yǎng)液輸送管與生物反應(yīng)器中穿過(guò)生物反應(yīng)器外腔的由中空纖維構(gòu)成的培養(yǎng)液通路一起構(gòu)成的循環(huán)通路，患者血漿循環(huán)流動(dòng)機(jī)構(gòu)是由血漿蠕動(dòng)泵、血漿袋經(jīng)血漿輸送管與生物反應(yīng)器中穿過(guò)生物反應(yīng)器外腔的由中空纖維構(gòu)成的血漿通路一起構(gòu)成的循環(huán)通路。它可以在更多地保留患者血液中對(duì)人體有益物質(zhì)的基礎(chǔ)上，只需用少量的正常人的血漿，在離開(kāi)人體的情況下，通過(guò)生物反應(yīng)器中的高活性肝細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間地對(duì)患者的血漿進(jìn)行特異性解毒代謝與生物作用，簡(jiǎn)化操作程序，提高人工肝的質(zhì)控和安全性。
文檔編號(hào)A61M1/00GK1565651SQ0313529
公開(kāi)日2005年1月19日 申請(qǐng)日期2003年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月24日
發(fā)明者王英杰 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)