專利名稱：左亞葉酸及其鈣鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種(6S)-亞葉酸及其鈣鹽的制備方法，尤其是(6S)-亞葉酸鈣的直接制備方法，它主要用于抗貧血和腫瘤藥物的解毒拮抗劑等。
背景技術(shù)：
在中國專利公報中公開有兩項關(guān)于左旋亞葉酸鈣的制備方法發(fā)明專利，專利號分別為88102709.X和89109727.9。其它的相關(guān)技術(shù)在國外的專業(yè)技術(shù)雜志上也有類似的公開。但目前所有的技術(shù)公開均可歸納為兩種(6S)-亞葉酸鈣的制備工藝路線，路線<一>為中間體拆分法由(6RS)-四氫葉酸拆分可得(6S)-四氫葉酸，經(jīng)環(huán)合得(6R)-5，10-亞甲基四氫葉酸，或直接由(6RS)-5，10-亞甲基四氫葉酸進(jìn)行拆分得到(6R)-5，10-亞甲基四氫葉酸②，再經(jīng)水解即得(6S)-亞葉酸鈣。路線<二>與中國專利88102709一樣，直接用外消旋亞葉酸鈣通過調(diào)節(jié)PH呈堿性，利用(6S)-亞葉酸鈣溶解度比(6R)-亞葉酸鈣小從而先析出的辦法，進(jìn)行拆分得到(6S)-亞葉酸鈣。經(jīng)過實驗證實，兩種方法均可以得到比旋度-10～-15的(6S)-亞葉酸鈣。路線<一> 或者是直接由(6RS)-5，10-亞甲基四氫葉酸進(jìn)行拆分得到(6R)-5，10-亞甲基四氫葉酸，再經(jīng)水解即得(6S)-亞葉酸鈣 路線<二> 但上述兩種制備方法，相對工藝復(fù)雜，工業(yè)化生產(chǎn)難以保證，且制造成本較高，制藥的效率較低。
所述的吸附劑選用如硅膠、蛋白硅膠等硅膠類；或選用如活性氧化鋁、堿性氧化鋁等氧化鋁類；或選用如微晶纖維素、DEAE纖維素等纖維素類；或活性碳、硅酸鎂、硅鎂型吸附劑。
所述的由以上吸附劑中的至少一種構(gòu)成5cm×120cm的吸附柱并進(jìn)行柱層析方法，對(6RS)-亞葉酸及其鈣鹽進(jìn)行分離。
所述的進(jìn)行吸附柱上柱的(6RS)-亞葉酸及其鈣鹽為先溶于熱水后再冷卻而成的溶液。
所述的吸附柱選用的洗脫劑中的緩沖溶液為如EDTA鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、銨鹽及其混合物中的至少一種；本發(fā)明制備(6S)-亞葉酸及其鈣鹽的方法簡單有效，且容易工業(yè)化生產(chǎn)，收效也高，
實例1取顆粒大小合適的DEAE纖維素上柱(5cm×120cm)，用PH8.5的EDTA-2Na緩沖溶液沖洗干凈；取30g(6RS)-亞葉酸鈣溶于200ml熱水中，冷卻后上柱，用PH8.5的EDTA-2Na緩沖溶液沖洗，用蛋白硅膠柱的HPLC檢測，收集(6S)-亞葉酸鹽含量大于80％時的溶液，調(diào)節(jié)PH7.0，加入乙醇析出得(6S)-亞葉酸鈣，再用水重結(jié)晶1～3次得99％以上的(6S)-亞葉酸鈣。
實例2取顆粒大小合適的硅酸鎂吸附劑上柱(5cm×120cm)，用PH8.5～9.0的銨鹽緩沖溶液沖洗干凈；取30g(6RS)-亞葉酸鈣溶于200ml熱水中，冷卻后上柱，用PH9.0的銨鹽緩沖溶液沖洗，用蛋白硅膠柱的HPLC檢測，收集(6S)-亞葉酸鹽含量大于80％時的溶液，調(diào)節(jié)PH7.0，加入乙醇析出得(6S)-亞葉酸鈣，再用水重結(jié)晶1～3次得99％以上的(6S)-亞葉酸鈣。
實例3，取顆粒大小合適的堿性氧化鋁吸附劑上柱(5cm×120cm)，用水溶液沖洗干凈；取30g(6RS)-亞葉酸鈣溶于200ml熱水中，冷卻后上柱，用水溶液沖洗，用蛋白硅膠柱的HPLC檢測，收集(6S)-亞葉酸鹽含量大于80％時的溶液，調(diào)節(jié)PH7.0，加入乙醇析出得(6S)-亞葉酸鈣，再用水重結(jié)晶1～3次得99％以上的(6S)-亞葉酸鈣。
權(quán)利要求
1.一種左亞葉酸及其鈣鹽的制備方法，其特征在于它是選用中性或偏堿性吸附劑上柱構(gòu)成吸附柱，將(6RS)-亞葉酸及其鈣鹽溶解后上柱，再用水、有機(jī)溶劑或PH6.0-11.0的緩沖溶液及其混合溶液作為洗脫劑進(jìn)行沖洗，收集(6S)-亞葉酸及其鈣鹽含量大于80％時的溶液，調(diào)節(jié)PH7.0，加入乙醇析出得(6S)-亞葉酸及其鈣鹽，再用水重結(jié)晶1-3次得99％以上的(6S)亞葉酸及其鈣鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左亞葉酸及其鈣鹽的制備方法，其特征在于所述的吸附劑選用如硅膠、蛋白硅膠等硅膠類；或選用如活性氧化鋁、堿性氧化鋁等氧化鋁類；或選用如微晶纖維素、DEAE纖維素等纖維素類；或活性碳、硅酸鎂、硅鎂型吸附劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的左亞葉酸及其鈣鹽的制備方法，其特征在于所述的由以上吸附劑中的至少一種構(gòu)成5cm×120cm的吸附柱并進(jìn)行柱層析分離方法，對(6RS)-亞葉酸及其鈣鹽進(jìn)行分離。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的左亞葉酸及其鈣鹽的制備方法，其特征在于所述的吸附柱上柱的(6RS)-亞葉酸及其鈣鹽為先溶于熱水后再冷卻而成的溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的左亞葉酸及其鈣鹽的制備方法，其特征在于所述的吸附柱選用的洗脫劑中的緩沖溶液為如EDTA鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、銨鹽及其混合物中的至少一種；
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左亞葉酸及其鈣鹽用于抗貧血和腫瘤藥物和解毒拮抗劑。
全文摘要
一種左亞葉酸及其鈣鹽的制備方法，它是選用中性或偏堿性吸附劑上柱構(gòu)成吸附柱，將(6RS)—亞葉酸及其鈣鹽溶解后上柱，再用洗脫劑進(jìn)行沖洗，收集(6S)—亞葉酸及其鈣鹽含量大于80％時的溶液，調(diào)節(jié)pH7.0，加入乙醇析出得(6S)—亞葉酸及其鈣鹽，再用水重結(jié)晶1－3次得99％以上的(6S)－亞葉酸及其鈣鹽。它具有方法簡單有效，容易工業(yè)化生產(chǎn)，制備的收效高，成本低等特點。
文檔編號A61P7/00GK1456561SQ0312153
公開日2003年11月19日 申請日期2003年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月1日
發(fā)明者姚培元, 黃羿 申請人:杭州華衛(wèi)制藥技術(shù)開發(fā)有限公司, 湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司