專利名稱：以hpcd作增溶劑及穩(wěn)定劑的美洛昔康液體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說(shuō)它是以HPCD作增溶劑及穩(wěn)定劑的美洛昔康液體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
美洛昔康是由德國(guó)BOEDIRINGER INGELHEIM公司開(kāi)發(fā)的新一代非甾體消炎藥，是第一個(gè)上市的COX-2抑制劑。該品具有顯著而持久的抗炎作用和一定的解熱鎮(zhèn)痛作用，高于藥效學(xué)試驗(yàn)劑量的美洛昔康對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼息系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)等無(wú)顯著影響。臨床試驗(yàn)表明美洛昔康對(duì)骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛患者的治療效果與現(xiàn)今的NSAID相匹敵，甚至更好，而每天劑量比吡咯昔康、二氯芬酸、消炎痛及萘普生低得多。
美洛昔康尚有良好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，如吸收快、血藥濃度高、生物利用度高、血漿蛋白結(jié)合率也很高，特別是可選擇性進(jìn)入發(fā)炎部位，因而抗炎作用較強(qiáng)而持久。有研究表明美洛昔康在中國(guó)受試者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為存在著代謝多態(tài)性，可能由于美洛昔康在華人體內(nèi)的首過(guò)代謝程度不同而造成，但總體上為明顯的慢代謝型；同時(shí)由于美洛昔康仍具有一定的胃腸道副作用，臨床上中國(guó)人的美洛昔康用量應(yīng)考慮適當(dāng)?shù)陀诎追N人的用量，并根據(jù)個(gè)體差異調(diào)整用藥劑量及選用適宜非胃腸道給藥劑型。
美洛昔康為水不溶性弱酸性化合物，Pk1＝1.01，pK2＝4.1，溶解度為pH依賴型，其溶液解度在PH4時(shí)最低，隨PH的升高而有所增加，在0.1M的NaOH溶液中略溶。故在劑型要求適宜PH范圍內(nèi)使美洛昔康溶解，并確保溶液在貯存過(guò)程中的穩(wěn)定已成為美洛昔康液體制劑制備過(guò)程的關(guān)鍵及難點(diǎn)所在。國(guó)外同類產(chǎn)品用表面活性劑作為增溶劑從而得到適宜PH下的美洛昔康適宜濃度的溶液，而我國(guó)一來(lái)無(wú)可注射用的表面活性劑，二來(lái)表面活性劑的加入一即使是非離子型表面活性劑也有一定毒性刺激性，且還有產(chǎn)生溶血作用的可能，而陽(yáng)離子型及陰離子型表面活性劑的毒性刺激性及溶血作用更為強(qiáng)烈，一般不用于注射劑及滴眼劑，是國(guó)內(nèi)美洛昔康液體制劑的制備過(guò)程中的難點(diǎn)，是如何在無(wú)表面活性劑存在下得到適于臨床應(yīng)用的、低溫或常溫下貯藏不會(huì)析出固體的美洛昔康各種劑量的澄清液體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為解決美洛昔康液體制備工藝上的關(guān)鍵問(wèn)題——溶解度問(wèn)題，選用在使用劑量下幾乎無(wú)毒性刺激性的HPCD代替表面活性劑作為增溶劑，從而提供了一種以HPCD作增溶劑及穩(wěn)定劑的美洛昔康液體制劑及其制備方法。為此進(jìn)行了系列實(shí)驗(yàn)篩選工作，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，所有HPCD對(duì)美洛昔康有一定的增溶作用，但其對(duì)溶液的穩(wěn)定作用更為顯著，從而在解決溶解問(wèn)題的同時(shí)，使所制備的液體制劑具有毒性小、刺激性小且工藝穩(wěn)定、簡(jiǎn)便，可于低溫下長(zhǎng)期儲(chǔ)藏而不產(chǎn)生沉淀等特點(diǎn)。適于制成注射劑、滴眼劑及口服溶液等液體劑型。
本發(fā)明是在以溶液為主要考察指針，對(duì)含不同濃度HPCD的美洛昔康溶液樣品在不同PH、不同溫度下貯存4～6周后的澄明度進(jìn)行考試的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。發(fā)明人通過(guò)系列實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HPCD對(duì)美洛昔康有一定的增溶效果(見(jiàn)附圖1、附圖2)當(dāng)有少量堿性助溶劑共同作用時(shí)可使美洛昔康完全溶解，不加HPCD時(shí)，加大堿性助溶劑用量亦可得到澄明溶液但極不穩(wěn)定，低溫存放時(shí)易析出固體沉淀。但加入適量HPCD(資料見(jiàn)附圖3)后，在藥學(xué)上液體制劑適宜PH范圍如6.5～8.5，亦不會(huì)有固體物析出且低溫下仍穩(wěn)定。表明HPCD對(duì)美洛昔康溶液的穩(wěn)定性有顯著影響。
本發(fā)明的目的可通過(guò)以下措施來(lái)達(dá)到美洛昔康液體制劑中含有可增加藥物溶解度的水溶液性環(huán)糊精衍生物——HP-β-CD(羥丙基-β-環(huán)糊精)，以其做為增溶劑及溶液穩(wěn)定劑。其中HP-β-CD與美洛昔康的比率范圍為1～30。美洛昔康液體制劑主要包括美洛昔康滴眼劑及美洛昔康口服液等溶液劑型。所述美洛昔康注射劑由美洛昔康、HP-β-CD、助溶劑、潛溶劑、溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑組成，其比例為0.1～2.0％∶2.5～30％∶0.05～3.0％∶5.0～50％∶50～95％∶0.3～3.0％∶0.1～8.0％。美洛昔康注射液劑型所用的HP-β-CD為有著較高增溶能力的低取代羥丙基-β-環(huán)糊精，取代度為2.7～6.5，用量可為5～25％。所用助溶劑可為有機(jī)堿類或無(wú)機(jī)堿類及其組合，有機(jī)堿類如葡甲胺，尿素等；助溶劑的無(wú)機(jī)堿主要為氫氧化鈉、氫氧化鉀及磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等可溶性堿類物質(zhì)，所用的溶劑及潛溶劑可以為水如注射用水；生理鹽水如注射用生理鹽水及醇類，如可注射級(jí)乙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇及聚乙二醇200，PEG400，PEG600，其PH調(diào)節(jié)劑為可對(duì)過(guò)量的堿性助溶劑進(jìn)行中和的可用于注射劑的各種酸性物質(zhì)及溶液，可為無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸及其緩沖液，其PH調(diào)節(jié)劑中的無(wú)機(jī)酸可為硼酸、鹽酸、磷酸；有機(jī)酸如氨基酸、醋酸等；緩沖液如醋酸-醋酸鈉緩沖液、硼酸硼酸鈉緩沖液或磷酸鹽緩沖液等，其PH調(diào)節(jié)劑中所用氨基酸如甘氨酸、精氨酸等，其等滲調(diào)節(jié)劑可為無(wú)機(jī)鹽類，如氯化鈉、氯化鉀、亞硫酸鈉等。美洛昔康滴眼劑，它包括美洛昔康、增溶劑及穩(wěn)定劑、助溶劑、增粘劑、溶劑、抑菌劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑，其比例為0.01～0.5％、2.0～25％、0.05～3.0％、0.5～15％∶50～95％∶0.001～0.5％∶0.3～3.0％∶0.1～8.0％。所用增溶劑及穩(wěn)定劑為有著較高增溶能力的低取代羥丙基-β-環(huán)精糊，取代度為2.7～6，其用量可為5～20％，所用助溶劑為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿及其混合物；無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀等可溶性堿，有機(jī)堿如葡甲胺；其混合物如氫氧化鈉與葡甲胺的共同應(yīng)用，增粘劑可為水溶性聚維酮類；如PVPK30；水溶性環(huán)糊精類，如低取代羥丙基-β-環(huán)糊精，PH調(diào)節(jié)劑為可對(duì)過(guò)量的堿性助溶劑進(jìn)行中和的可用于眼用制劑的各種酸性物質(zhì)及溶液，可為無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸及緩沖液，PH調(diào)節(jié)劑中的無(wú)機(jī)酸可為硼酸、鹽酸、磷酸；有機(jī)酸如氨基酸、醋酸等；緩沖液如醋酸-醋酸鈉緩沖液、硼酸-硼酸鈉緩沖液或磷酸鹽緩沖液等，PH調(diào)節(jié)劑中所用氨基酸可為甘氨酸、精氨酸等，滲調(diào)節(jié)劑主要為無(wú)機(jī)鹽類，如氯化鈉、氯化鉀、亞硫酸鈉、硝酸鈉、硝酸鉀等，所用抑菌劑可為藥學(xué)上可接受的酸堿及其鹽類如硼酸、硼砂及其緩沖液，亦可為中性化合物如適宜濃度的醇類如20％甘油；或者用極低濃度的汞類化合物如0.001％r的硫柳汞、0.002％的硝酸苯汞，所用溶劑為滅菌水或生理鹽水或緩沖液如硼酸-硼酸鈉緩沖液。
對(duì)于注射劑將適宜濃度的HPCD水溶液加入藥物與潛溶劑的混懸液中，60℃～80℃加熱攪拌下加入處方量的助溶劑，全溶后加入可注射用滲透壓調(diào)節(jié)劑、最后用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)PH至6.5～8.5，注射用水補(bǔ)至規(guī)定容量，繼續(xù)加熱15～20min，用0.22um濾膜過(guò)濾，濾液100流通蒸氣滅菌后分劑量分裝入安瓿瓶，熔封，即得。
上述制備方法中所述的溶劑及潛溶劑可以為水如注射用水；生理鹽水如注射用生理鹽水及醇類，如可注射級(jí)乙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇及聚乙二醇200，PEG400，PEG600。
上述制備方法中所述的助溶劑為藥學(xué)上可接受的相應(yīng)級(jí)別的無(wú)機(jī)堿性化合物如NaOH、KOH、Na2HPO4等；有機(jī)堿如葡甲胺；上述制備方法中所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)鹽類如氯化鈉、氯化鉀及硫代硫酸鈉等。
上述制備方法中所述的PH調(diào)節(jié)劑可為無(wú)機(jī)酸如硼酸、鹽酸、磷酸；有機(jī)酸如醋酸及氨基酸中的甘氨酸、精氨酸等；緩沖液如醋酸-醋酸鈉緩沖液、硼酸-硼酸鈉緩沖液或磷酸鹽緩沖液等。
利用本發(fā)明制備的美洛昔康注射劑，可于冰箱4℃存放4周而無(wú)固體析出，-18℃存放2天待完全結(jié)冰后取出于室溫下解凍，仍得澄明液體。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是利用本發(fā)明制備的美洛昔康注射劑，開(kāi)創(chuàng)了國(guó)內(nèi)美洛昔康藥用新劑型，每天一次肌肉注射，用于治療急性骨炎及坐骨神經(jīng)痛，在避免了口服給藥可能產(chǎn)生的胃腸道副作用的同時(shí)，還可減小美洛昔康口服時(shí)在國(guó)人體內(nèi)因首過(guò)代謝程度不同所造成的個(gè)體差異，從而可提高用藥的安全性，且起效快，生物利用度高，可滿足臨床需要。


圖1為HPCD對(duì)美洛昔康增溶效果統(tǒng)計(jì)表圖2為HPCD對(duì)美洛昔康增溶效果3為HPCD對(duì)美洛昔康液體制劑穩(wěn)定性作用圖表注圖3中As、A100分別指室溫存放若干天及水浴100加熱3hr后于361nm波長(zhǎng)處所測(cè)定的吸收度值；澄明度指4℃存放若6周后肉眼觀察澄明度情況“+”表示有固體物析出；“-”表示無(wú)固體物析出。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1制備以HPCD作增溶劑及穩(wěn)定劑的美洛昔康注射液

制備將適宜濃度的HPCD水溶液加入藥物與丙二醇的混懸液中，60～80℃加熱攪拌下加入0.1MnaOH溶液，澄清后加入可注射用氯化鈉、最后用甘氨酸調(diào)PH至6.5～8.5，注射用水補(bǔ)至規(guī)定容量，繼續(xù)加熱15～20min，用0.22min濾膜過(guò)濾，濾液100流通蒸氣滅菌后分劑量分裝入安瓿瓶，熔封，即得。
實(shí)施例2

制備將適宜濃度的HPCD水溶液加入藥物與丙二醇的混懸液中，60～80℃加熱攪拌下加入處方量的葡甲胺，全溶后加入可注射用氯化鈉、用甘氨酸調(diào)PH至8±0.5，注射用水補(bǔ)至100ml，繼續(xù)加熱15～20min，用0.22um濾膜過(guò)濾，濾液100℃流通蒸氣滅菌后分劑量分裝入安瓿瓶，熔封，即得。
實(shí)施例3

制備將適宜濃度的HPCD水溶液加水藥物與丙二醇的混懸液中，60～80加熱攪拌下加入處方量的助溶劑，全溶后加入可注射用滲透壓調(diào)節(jié)劑、最后用甘氨酸調(diào)PH至7.5～8.5，注射用水補(bǔ)至規(guī)定容量，繼續(xù)加熱15～20min，用0.22um濾膜過(guò)濾，濾液100流通蒸氣滅菌后分劑量分裝入2ml安瓿瓶，熔封，即得。
實(shí)施例4

制備將適宜濃度的HPCD水溶液加入藥物與PEG400的混懸液中，60～80℃加熱攪拌下加入0.1MnaOH加熱使全溶，加入注射用氯化鈉、最后用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)PH至6.5～8.5，注射用水補(bǔ)至規(guī)定容量，繼續(xù)加熱15～20min，用0.22um濾膜過(guò)濾，濾液100流通蒸氣滅菌后分劑量分裝入2ml安瓿瓶，1.5ml/支熔封，即得。
對(duì)于滴眼劑將美洛昔康、增粘劑攪拌下加至HPCD的水溶液中，加入助溶劑等滲調(diào)節(jié)劑，50～60℃加熱10～20min，全溶后加入PH調(diào)節(jié)劑使溶液PH至7.5±0.5后加入抑菌劑，60℃加熱15～20min，稍冷，以0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，濾液分劑量灌入2ml，5ml或10ml封口塑料瓶或小安瓿瓶中，熔封，即得。
上述制備方法中所述的溶劑可為滅菌水，理鹽水，或緩沖鹽如硼酸-硼酸鈉緩沖液。
上述制備方法中所述的助溶劑為藥學(xué)上可接受的相應(yīng)級(jí)別的無(wú)機(jī)堿性化合物如NaOH、KOH、Na2HPO4等；有機(jī)堿如葡甲胺。
上述制備方法中所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)鹽類如氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、硝酸鈉或硝酸鉀。
上述制備方法中所述的PH調(diào)節(jié)劑可為無(wú)機(jī)酸如硼酸、鹽酸、磷酸；有機(jī)酸如醋酸及氨基酸中的甘氨酸、精氨酸等；緩沖液如醋酸-醋酸鈉緩沖液、硼酸-硼酸鈉緩沖液或磷酸鹽緩沖液等。
上述制備方法中所述的抑菌劑可為藥學(xué)上可接受的在中性環(huán)境中有抑菌能力的多種物質(zhì)，如醇類如20％甘油；可為酸堿及其鹽類如硼酸及其鈉鹽；其它諸如對(duì)氯間甲酚、硫柳汞等亦可用。
上述制備方法中所述的增粘劑可為水溶性環(huán)糊精類如HPCD或聚維酮如PVPk30利用本發(fā)明制備的美洛昔康滴眼液，可于冰箱4℃存放4周而無(wú)固體析出，-18℃存放2天待完全結(jié)冰后取出于室溫下解凍，仍得澄明液體。
利用本發(fā)明制備的美洛昔康滴眼劑，可用于治療微生物及病毒引起的眼部感染。
實(shí)施例5

制備將處方量美洛昔康攪拌下加至HPCD的水溶液中，加入0.1MKOH50～60℃加熱10～20min，全溶后加入PVPk30，并用硼酸調(diào)溶液PH至7.5±0.5后加入硼砂、滅菌水加至100ml，60℃加熱15～20min，稍冷，以0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，濾液經(jīng)100℃分劑量灌入2ml，5ml或10ml封口塑料瓶或小安瓿瓶中，封口，即得。
實(shí)施例6

制備將處方量美洛昔康攪拌下加至HPCD的水溶液中，加入0.1MKOH50～60℃加熱10～20min，全溶后用硼酸鹽緩沖液調(diào)溶液PH至7.5±0.5，并加入PVPk30、硝酸鈉，注射用水加至100ml，60℃加熱15～20min，稍冷，以0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，濾液經(jīng)100℃分劑量灌入2ml，5ml或10ml封口塑料瓶或小安瓿瓶中，封口，即得。
實(shí)施例7

制備將HPCD的水溶液攪拌下加至處方量美洛昔康與甘油混懸液中，加入0.1MKOH50～60℃加熱10～20min，全溶后加入甘氨酸調(diào)溶液PH至7.5±0.5并加入PVPk30、生理鹽水及抑菌劑，60℃加熱15～20min，稍冷，以0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，濾液經(jīng)100℃分劑量灌入2ml，5ml或10ml封口塑料瓶或小安瓿瓶中，封口，即得。
對(duì)于口服液將美洛昔康攪拌下加至HPCD的水溶液中，加入助溶劑，50～60加熱10～20min，全溶后加PH調(diào)節(jié)劑使溶液PH至7.0±0.5，并加入抑菌劑、矯味劑，60℃加熱15～20min，稍冷，以0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，濾液分劑量灌入2ml，5ml或10ml封口塑料瓶或小安瓿瓶中，熔封，即得。
上述制備方法中所述的溶劑可為滅菌水，潛溶劑如乙醇、丙二醇及甘油。
上述制備方法中所述的助溶劑為藥學(xué)上可接受的相應(yīng)級(jí)別的無(wú)機(jī)堿性化合物如NaOH、KOH、Na2HPO4等；有機(jī)堿如葡甲胺；上述制備方法中所述的矯味劑為藥學(xué)上可接受各種水溶性香精如蘋果香精，及甜味劑如阿斯巴甜及蔗糖等。
上述制備方法中所述的PH調(diào)節(jié)劑可為無(wú)機(jī)酸如硼酸、鹽酸、磷酸；有機(jī)酸如醋酸及氨基酸中的甘氨酸、精氨酸等；緩沖液如醋酸-醋酸鈉緩沖液、硼酸-硼酸鈉緩沖液或磷酸鹽緩沖液等。
上述制備方法中所述的抑菌劑可為藥學(xué)上可接受的醇類如適宜濃度的乙醇、甘油；亦可為尼泊金類如尼泊金乙酯等。
實(shí)施例8

制備將HPCD的水溶液攪拌下加至美洛昔康與甘油的混懸液中，加入0.1MnaOH溶液，50～60℃加熱10～20min使全溶后，加甘氨酸調(diào)溶液PH至7.0±0.5，并加抑菌劑及預(yù)先以水溶解的處方量香精，60℃加熱15～20min，稍冷，以0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，濾液分劑量灌入10ml封口塑料瓶或小安瓿瓶中，熔封，即得。
實(shí)施例9

制備將美洛昔康攪拌下加至HPCD的水溶液中，加入助溶劑，50～60℃加熱10～20min，全溶后加PH調(diào)節(jié)劑使溶液PH至7.0±0.5，并加入抑菌劑、矯味劑，并用水稀釋到100ml，60℃加熱15～20min，稍冷，以0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，濾液分劑量灌入5ml或10ml封口塑料瓶或小安瓿瓶中，熔封，即得。
實(shí)施例10

制備將美洛昔康攪拌下加至HPCD的水溶液中，加入助溶劑，50～60℃加熱10～20min，全溶后加入并加PH調(diào)節(jié)劑使溶液PH至7.0±0.5，抑菌劑、矯味劑，60℃加熱15～20min，稍冷，以0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，濾液分劑量灌入5ml或10ml封口塑料瓶或小安瓿瓶中，熔封，即得。
權(quán)利要求
1.以HPCD作增溶劑及穩(wěn)定劑的美洛昔康液體制劑及其制備方法，其特征在于含有可增加藥物在水中溶解度及溶液穩(wěn)定性的水溶液性環(huán)糊精衍生物——HP-β-CD，以其做為增溶劑及溶液穩(wěn)定劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以HPCD作增溶劑及穩(wěn)定劑的美洛昔康液體制劑，其特征在于制劑中活性成份為美洛昔康及其可藥用的鹽，其中HP-β-CD與美洛昔康的比率范圍為1～30。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以HPCD作增溶劑及穩(wěn)定劑的美洛昔康液體制劑，其特征在于美洛昔康液體制劑主要包括美洛昔康滴眼劑及美洛昔康口服液等溶液劑型。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以HPCD作增溶劑及穩(wěn)定劑的美洛昔康液體制劑，其特征在于其所用的HP-β-CD為低取代羥丙基-β-環(huán)糊精，取代度為2.7～6.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的以HPCD作增溶劑及穩(wěn)定劑的美洛昔康液體制劑，其特征在于所述美洛昔康注射劑由美洛昔康、HP-β-CD、助溶劑、潛溶劑、溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑組成，其比例為0.1～2.0％∶2.5～30％∶0.05～3.0％∶5.0～50％∶50～95％∶0.3～3.0％∶0.1～8.0％。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的以HPCD作增溶劑及穩(wěn)定劑的美洛昔康液體制劑，其特征在于美洛昔康滴眼劑它包括美洛昔康、增溶劑及穩(wěn)定劑、助溶劑、增粘劑、溶劑、抑菌劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑，其比例為0.01～0.5％∶2.0～25％∶0.05～3.0％∶0.5～15％∶50～95％∶0.001～0.5％∶0.3～3.0％∶0.1～8.0％。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的以HPCD作增溶劑及穩(wěn)定劑的美洛昔康液體制劑，其特征在于美洛昔康口服液它包括美洛昔康、增溶劑及穩(wěn)定劑、助溶劑、溶劑及潛溶劑、PH調(diào)節(jié)劑、矯味劑、抑菌劑，其比例為0.05～2.0％∶1.0～20％∶0.05～2.0％∶70～98％∶ 0.1～6.0％∶0.005～0.1％∶0～0.5％。
8.根據(jù)權(quán)利要求3或4或5所述的以HPCD作增溶劑及穩(wěn)定劑的洛昔康液體制劑，其特征在于所用的HP-β-CD為可供注射、滴眼及口服級(jí)的藥用輔料；所用助溶劑可為有機(jī)堿類或無(wú)機(jī)堿類及其組合；所用的溶劑及潛溶劑可以為水或醇類；PH調(diào)節(jié)劑為可對(duì)過(guò)量的堿性助溶劑進(jìn)行中和的藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)或溶液，可為無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸及其緩沖液。
9.一種如權(quán)利要求1所述的以HPCD作增溶劑及穩(wěn)定劑的美洛昔康液體制劑的制備方法，其特征在于將適宜濃度的HPCD水溶液加入藥物與潛溶劑的混懸液中，60℃～80℃加熱攪拌下加入處方量的助溶劑，全溶后加入可注射用滲透壓調(diào)節(jié)劑、最后用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)PH至6.5～8.5，注射用水補(bǔ)至規(guī)定容量，繼續(xù)加熱15～20min，用0.22um濾膜過(guò)濾，濾液100流通蒸氣滅菌后分劑量分裝入安瓿瓶，熔封，即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的以HPCD作增溶劑及穩(wěn)定劑的美洛昔康液體制劑及其制備方法，其特征在于所用增溶劑及穩(wěn)定劑為有著較高增溶能力的低取代羥丙基-β-環(huán)精糊，取代度為2.7～6，其用量可為5～20％，所用助溶劑為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿及其混合物；無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀等可溶性堿，有機(jī)堿如葡甲胺；其混合物如氫氧化鈉與葡甲胺的共同應(yīng)用，增粘劑可為水溶性聚維酮類；如PVPK30；水溶性環(huán)糊精類，如低取代羥丙基-β-環(huán)糊精，PH調(diào)節(jié)劑為可對(duì)過(guò)量的堿性助溶劑進(jìn)行中和的可用于眼用制劑的各種酸性物質(zhì)及溶液，可為無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸及緩沖液，PH調(diào)節(jié)劑中的無(wú)機(jī)酸可為硼酸、鹽酸、磷酸；有機(jī)酸如氨基酸、醋酸等；緩沖液如醋酸-醋酸鈉緩沖液、硼酸-硼酸鈉緩沖液或磷酸鹽緩沖液等，PH調(diào)節(jié)劑中所用氨基酸可為甘氨酸、精氨酸等，滲調(diào)節(jié)劑主要為無(wú)機(jī)鹽類，如氯化鈉、氯化鉀、亞硫酸鈉、硝酸鈉、硝酸鉀等，所用抑菌劑可為藥學(xué)上可接受的酸堿及其鹽類如硼酸、硼砂及其緩沖液，亦可為中性化合物如適宜濃度的醇類如20％甘油；或者用極低濃度的汞類化合物如0.001％r的硫柳汞、0.002％的硝酸苯汞，所用溶劑為滅菌水或生理鹽水或緩沖液如硼酸-硼酸鈉緩沖液。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種以HPCD作增溶劑及穩(wěn)定劑的美洛昔康液體制劑及其制備方法，它不含表面活性劑，減少了因表面活性劑的加入所造成的溶血作用及各種毒性和刺激性。它含有可增加藥物在水中溶解度及溶液穩(wěn)定性的水溶液性環(huán)糊精衍生物——HP－β－CD，以其做為增溶劑及溶液穩(wěn)定劑。制劑中活性成分為美洛昔康及其可藥用的鹽。它是以適宜濃度的HPCD水溶液加入藥物與潛溶劑的混懸液中再加入處方量的助溶劑，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)，加入注射用水，經(jīng)加熱和濾膜過(guò)濾制得。本發(fā)明制備的美洛昔康液體制劑主要包括美洛昔康滴眼劑及美洛昔康口服液等溶液劑型。可在低溫下長(zhǎng)期儲(chǔ)存而不產(chǎn)生沉淀。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1493292SQ0311080
公開(kāi)日2004年5月5日 申請(qǐng)日期2003年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月4日
發(fā)明者何仲貴, 楊麗英 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)