專利名稱：心臟灌注和玻連蛋白受體靶向成像劑的同時(shí)成像的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明提供了可用于診斷癌的新型藥物和對(duì)病人的腫瘤成像的方法。另外，本發(fā)明提供了將玻連蛋白受體靶向成像劑與灌注成像劑，如心臟或腦灌注劑結(jié)合使用的新型雙成像方法。成像劑在本發(fā)明的同時(shí)雙同位素成像方法中的結(jié)合可用于器官血液流動(dòng)和αvβ3向上調(diào)節(jié)位的同時(shí)成像。αvβ3表達(dá)的增加通常與疾病如癌，動(dòng)脈硬化癥或在血管損害區(qū)域中的平滑肌細(xì)胞增殖有關(guān)或可來(lái)自對(duì)心臟，腦或外周脈管系統(tǒng)的原血管源性治療。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及新型藥物組合物和組合治療，包含本發(fā)明的化合物或其藥物可接受的鹽，和至少一種選自化學(xué)治療劑和放射敏化劑的試劑。本發(fā)明還提供可用于監(jiān)控對(duì)新血管源性脈管系統(tǒng)的治療性血管生成治療和破壞的新型藥物。該藥物由結(jié)合到在血管生成過程中被向上調(diào)節(jié)的受體上的靶向部分、任選的連接基團(tuán)，和治療有效的放射同位素或診斷有效的可成像部分組成。治療有效的放射同位素發(fā)出足夠?yàn)榧?xì)胞毒性的顆?；螂娮?。可成像部分是發(fā)射放射同位素的γ射線或正電子，磁共振成像造影劑，X-射線造影劑，或超聲造影劑。
本發(fā)明的背景癌是美國(guó)和全世界的主要公共衛(wèi)生問題。據(jù)估計(jì)1998年在美國(guó)診斷出1百萬(wàn)以上的侵入性癌新病例。疾病的最主要形式是肺，乳房，前列腺，結(jié)腸和直腸的實(shí)體腫瘤。癌通常通過體外試驗(yàn)和成像步驟的組合而診斷。成像步驟包括X-射線記算機(jī)斷層，磁共振成像，超聲成像和放射核素閃爍照相法。通常，造影劑被供給病人以增強(qiáng)通過X-射線CT，MRI和超聲得到的圖像，且定位于腫瘤的放射藥物的供給是放射核素閃爍照相法所需的。
盡管可用于診斷癌的成像步驟是多樣的，仍然需要改進(jìn)的方法。尤其是，可在癌和其它有病狀態(tài)或良性生理異常情況之間較好地進(jìn)行區(qū)分的方法是所需要的。實(shí)現(xiàn)該所需改進(jìn)的一種方式是向病人供給一種通過結(jié)合到僅在腫瘤中表達(dá)或在腫瘤中比在其它組織中明顯更大程度地表達(dá)的受體上而特定地在腫瘤中定位的金屬藥物。金屬藥物可隨后在某些放射藥物的情況下通過其可成像發(fā)射或在磁共振成像造影劑的情況下通過其對(duì)緊鄰附近處的水的松弛速率的影響而外部檢測(cè)。
以前為實(shí)現(xiàn)在癌成像和治療中的這些所需改進(jìn)進(jìn)行的努力集中于使用結(jié)合到腫瘤細(xì)胞表面受體上的放射核素注記單克隆抗體，抗體片斷和其它蛋白質(zhì)或多肽。這些放射藥物的特異性往往非常高，但它們存在幾個(gè)缺點(diǎn)。首先，由于其高分子量，它們一般非常緩慢地從血流中清除，導(dǎo)致圖像中的延長(zhǎng)的血液背景。另外，由于其分子量它們不容易在腫瘤位上滲出，因此僅緩慢地通過血管外空間擴(kuò)散至腫瘤細(xì)胞表面。這導(dǎo)致非常有限量的放射藥物到達(dá)受體和因此成像時(shí)信號(hào)強(qiáng)度非常低。
癌成像的另一路徑包括結(jié)合到腫瘤細(xì)胞表面受體上的小分子，如肽的使用。In-111注記軀體穩(wěn)定素受體結(jié)合肽，In-111-DTPA-D-Phe1-octeotide，在許多國(guó)家臨床上用于使表達(dá)軀體穩(wěn)定素受體的腫瘤成像(Baker等人，Life Sci.，1991，49，1583-91和Krenning等人，Eur.J.Nucl.Med.，1993，20，716-31)。較高劑量的該放射藥物已研究用于這些種類癌的可能治療(Krenning等人，Digestion，1996，57，57-61)。幾個(gè)小組正在研究In-111-DTPA-D-Phe1-octeotide的Tc-99m標(biāo)記類似物用于成像和Re-186標(biāo)記類似物用于治療的應(yīng)用(Flanagan等人，U.S.專利No.5,556,939，Lyle等人，U.S.專利No.5,382,654，和Albert等人，U.S.專利No.5,650,134)。
血管生成是其中新血管由以前存在的毛細(xì)管或毛細(xì)血管后微靜脈形成的過程；它是包括排卵，胚胎發(fā)育，傷口恢復(fù)，和在心肌層中的側(cè)血管形成的各種生理過程的一個(gè)重要部分。它還是許多病理狀態(tài)如腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，糖尿病性視網(wǎng)膜病和黃斑變性的中心。該過程開始于現(xiàn)有血管內(nèi)皮細(xì)胞響應(yīng)各種細(xì)胞質(zhì)和生長(zhǎng)因子的活化作用。腫瘤釋放的細(xì)胞活素或血管源性因子通過與用于該因子的特定細(xì)胞表面受體的相互作用而刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞?；罨瘍?nèi)皮細(xì)胞分泌出使血管的基膜變質(zhì)的酶。內(nèi)皮細(xì)胞隨后增殖和侵入腫瘤組織。內(nèi)皮細(xì)胞分化形成內(nèi)腔，得到以前存在的血管的新血管支流。新血管隨后向腫瘤提供用于進(jìn)一步生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)和一種用于轉(zhuǎn)移的路徑。
在正常情況下，內(nèi)皮細(xì)胞增殖是非常慢的過程，但它在胚體形成，排卵和傷口愈合過程中在短時(shí)間內(nèi)增加。細(xì)胞更新的這種暫時(shí)增加受許多生長(zhǎng)刺激因子和生長(zhǎng)抑制因子的組合的支配。在病理血管生成中，該正常平衡被打破，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖持續(xù)增加。已被證實(shí)的一些原血管源性因子包括堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)，血管生成素，TGF-α，TGF-β，和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。而干擾素-α，干擾素-β和凝血栓蛋白是血管生成抑制劑的例子。
內(nèi)皮細(xì)胞在細(xì)胞外基質(zhì)中的增殖和遷移以與各種細(xì)胞結(jié)合分子的相互作用為媒介(Folkman，J.，Nature Medicine，1995，1，27-31)。整聯(lián)蛋白是內(nèi)皮細(xì)胞借以連接到細(xì)胞外基質(zhì)上，相互連接和連接其它細(xì)胞上的不同類的雜二聚細(xì)胞表面受體。整聯(lián)蛋白αvβ3是用于各種具有暴露的三肽Arg-Gly-Asp部分的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)的受體并調(diào)節(jié)與其配體包括玻連蛋白，纖維結(jié)合蛋白，和纖維朊原的細(xì)胞結(jié)合。整聯(lián)蛋白αvβ3極少在正常血管上表達(dá)，而是明顯在各種人腫瘤內(nèi)的血管細(xì)胞上向上調(diào)節(jié)。αvβ3受體的作用是調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用和有助于細(xì)胞在血管源性信號(hào)方向上的遷移，腫瘤細(xì)胞聚居。bFGF或TNF-α導(dǎo)致的血管生成取決于整聯(lián)蛋白αvβ3的作用，而VEGF導(dǎo)致的血管生成取決于整聯(lián)蛋白αvβ3(Cheresh等人，科學(xué)，1955，270，1500-2)。整聯(lián)蛋白α1β2和α2β1的表達(dá)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞表面的影響是VEGF借以促進(jìn)血管生成的另一重要的機(jī)理(Senger等人，Proc.Natl.Acad，Sci USA，1997，84，13612-7)。
血管源性因子與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體如受體酪氨酸活化酶EGFR，F(xiàn)GFR，PDGFR，F(xiàn)lk-1/KDR，F(xiàn)lt-1，Tek，tie，neuropilin-1，endoglin，內(nèi)皮唾液酸蛋白，和Ax1相互作用。受體Flk-1/KDR，neuropilin-1，和Flt-1識(shí)別VEGF且這些相互作用在VEGF誘導(dǎo)的血管生成中起重要作用。受體酪氨酸活化酶的Tie亞組也顯著地在血管形成過程中被表達(dá)。
因此，需要提供不受不好的擴(kuò)散或遷移，可能的免疫毒性，有限利用率，和/或缺少特異性影響的腫瘤或新脈管系統(tǒng)成像劑。
許多心血管疾病的檢測(cè)，成像和診斷需要改進(jìn)，包括再狹窄，動(dòng)脈硬化癥，心肌再灌注損害，和心肌缺血，震昏或梗塞死。最近已經(jīng)確定，在所有的這些疾病狀態(tài)下，整聯(lián)蛋白受體αvβ3起著重要作用。
例如，在經(jīng)歷血管成形術(shù)或斯藤特固定模放置的約30-50％病人中發(fā)生的再狹窄并發(fā)癥中，新內(nèi)膜過度增殖和最終再閉塞通過極度增殖表達(dá)αvβ3的血管平滑肌細(xì)胞而引起(心血管研究，1997，36，408-428；DDT，1997，2，187-199；Current Pharm.Design，1997，3，545-584)。
動(dòng)脈硬化癥從起始內(nèi)皮損害開始，起始內(nèi)發(fā)損害導(dǎo)致大單核細(xì)胞在受傷位上的復(fù)原和內(nèi)膜下遷移。生長(zhǎng)因子被釋放，誘導(dǎo)中間平滑肌細(xì)胞增殖和遷移至內(nèi)膜層。遷移的平滑肌細(xì)胞表達(dá)αvβ3。
在再灌注損害中，嗜中性移居是依賴于整聯(lián)蛋白的，且整聯(lián)蛋白減緩至有活力的邊界區(qū)中的起始滲入作用。α5β1，α4β1和αvβ5在滲入嗜中性白細(xì)胞中的誘導(dǎo)作用在再灌注之后3-5小時(shí)內(nèi)隨著嗜中性白細(xì)胞由邊界區(qū)移向壞死區(qū)域移動(dòng)而發(fā)生。(Circulation，1999，100，I-275)冠狀動(dòng)脈的急性或慢性閉鎖已知導(dǎo)致隨著原來(lái)的并行血管被復(fù)原而在心臟中血管生成，這樣能夠減輕缺血。但甚至漸進(jìn)的閉鎖通常導(dǎo)致梗塞區(qū)域，因?yàn)樗鸬难苌刹蛔阋苑乐箵p害。心臟血管生成與生長(zhǎng)因子VEGF和FGF增加的表達(dá)和生長(zhǎng)因子受體flt-1和flk-1/KDR的向上調(diào)節(jié)有關(guān)。(Drugs，1999，58，391-396)。
本發(fā)明的綜述本發(fā)明的一個(gè)目的是在同時(shí)雙成像方法中提供用于器官血液流動(dòng)和αvβ3向上調(diào)節(jié)位的同時(shí)成像的成像劑組合。
本發(fā)明的另一目的是在同時(shí)雙同位素成像方法中提供用于器官血液流動(dòng)和αvβ3向上調(diào)節(jié)位的同時(shí)成像的成像劑組合。
本發(fā)明的另一目的是提供診斷藥物，它由結(jié)合到在腫瘤新脈管系統(tǒng)中表達(dá)的玻連蛋白受體上的靶向部分、任選的連接基團(tuán)、和成像部分(如，x-射線成像部分、超聲成像部分或MRI成像部分)組成。玻連蛋白受體結(jié)合化合物將成像部分指向腫瘤新脈管系統(tǒng)。
本發(fā)明的藥物可用于診斷目的。本發(fā)明的診斷放射藥物包括由診斷有用的放射性核素(即，具有可成像γ射線或正電子發(fā)射的放射活性金屬離子)或超聲成像部分組成的藥物。
包含γ射線或正電子發(fā)射放射活性金屬離子的藥物可通過γ閃爍照相法或正電子發(fā)射層析成象而用于腫瘤成像。包含γ射線或正電子發(fā)射放射活性金屬離子的藥物也可用于成像治療性血管生成、響應(yīng)于急性或慢性冠狀血管閉、再狹窄后血管成形術(shù)，動(dòng)脈硬化癥和血小板形成的天然血管生成過程、和γ閃爍照相法或正電子發(fā)射層析成象的再灌注損害。包含順磁金屬離子的藥物可用作磁共振成像造影劑。包含一個(gè)或多個(gè)X-射線吸收或具有原子數(shù)20或更高的″重″原子的藥物可用作X-射線造影劑。包含生物相容性氣體微泡、液體載體、和表面活性劑微球的藥物可用作超聲造影劑。
本發(fā)明的詳細(xì)描述[1]因此，在第一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在哺乳動(dòng)物中同時(shí)成像的方法，包括a)向所述哺乳動(dòng)物供給玻連蛋白受體靶向成像劑和灌注成像劑；和b)同時(shí)檢測(cè)在玻連蛋白受體上結(jié)合的玻連蛋白受體靶向成像劑和灌注成像劑；和c)根據(jù)對(duì)所述玻連蛋白靶向成像劑和所述灌注成像劑的檢測(cè)形成圖像。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[1]的方法，其中玻連蛋白受體選自αvβ3和αvβ5。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[1]的方法，其中玻連蛋白受體是αvβ3。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[1]的方法，其中玻連蛋白受體靶向成像劑是診斷性金屬藥物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[4]的方法，其中診斷性金屬藥物包含診斷金屬和一種化合物，其中所述化合物包含a)能夠螯合金屬的螯合劑；b)靶向部分，其中靶向部分鍵接到螯合劑上；和c)靶向部分和螯合劑之間的0-1個(gè)連接基團(tuán)；其中靶向部分是鍵接到選自αvβ3和αvβ5的玻連蛋白受體上的非肽喹諾酮。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[5]的方法，其中化合物具有式(I)(Q)d-Ln-Chor (Q)d-Ln-(Ch)d′(I)其中，Q是式(II)的化合物
包括其立體異構(gòu)體形式，或其立體異構(gòu)體形式的混合物，或其藥物可接受的鹽或前藥形式，其中R1e選自 和
Ae是-CH2-或-N(R10e)-；A1e和Be獨(dú)立地是-CH2-或-N(R10e)-；De是-N(R10e)-或-S-；Ee-Fe是-C(R2e)＝C(R3e)-或-C(R2e)2C(R3e)2-；Je是-C(R2e)-或-N-；Ke、Le和Me獨(dú)立地是-C(R2e)-或-C(R3e)-；R2e和R3e獨(dú)立地選自H，C1-C4烷氧基，NR11eR12e，鹵素，NO2，CN，CF3，C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)，芳基(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，芳基羰基，和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，另外，如果R2e和R3e是相鄰原子上的取代基，它們可與它們所連接的碳原子一起共同形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、氨基、CF3和NO2的基團(tuán)取代；R2ae選自H，C1-C10烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C2-C7烷基)羰基，芳基羰基，(C2-C10烷氧基)羰基，C3-C7環(huán)烷氧基羰基，C7-C11雙環(huán)烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳基(C1-C10烷氧基)羰基，C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H，羥基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C1-C4烷基)羰基，CO2R18ae，SO2R11e，SO2NR10eR11e，OR10e，和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-(CH2)neO(CH2)me-，(CH2)neN(R12)(CH2)me-，-NH(CH2)ne-，(CH2)neC(＝O)(CH2)me-，(CH2)neS(O)pe(CH2)me-，-(CH2)neNHNH(CH2)me-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，-C(＝O)N(R10e)-，和-N(R10e)S(O)pe-；Ge是N或CR19e；We是-C(＝O)-N(R10e)-(C1-C3亞烷基)-，其中亞烷基基團(tuán)被R8e和被R9e取代R8e和R9e獨(dú)立地選自H，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17R18be，被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基，被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10鏈烯基，被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10炔基，被0-1個(gè)R6e取代的C3-C8環(huán)烷基，被0-1個(gè)R6e取代的C5-C6環(huán)鏈烯基，(C1-C10烷基)羰基，C3-C10環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，被0-3個(gè)R6e取代的苯基，被0-3個(gè)R6e取代的萘基，包含1-3個(gè)N、O、或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和、部分飽和、或完全不飽和的，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7c取代，被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷氧基，羥基，硝基，-N(R10e)R11e，-N(R16e)R17e，芳基(C0-C6烷基)羰基，芳基(C3-C6烷基)，雜芳基(C1-C6烷基)，CONR18aeR20e，SO2R18ae，和SO2NR18aeR20e，前提是任何以上烷基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基基團(tuán)可以是未取代的或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R6e選自H，C1-C10烷基，羥基，C1-C10烷氧基，硝基，C1-C10烷基羰基，-N(R11e)R12e，氰基，鹵代，CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)pR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，CF3，S(O)meMe，和-NMe2的基團(tuán)取代的芳基，芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，CF3，S(O)peMe，和-NMe2的基團(tuán)取代，和包含1-3個(gè)N、O、或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和，部分飽和，或完全不飽和的，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R10e選自H，-OH，CF3，C3-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，芳基，(C3-C11環(huán)烷基)甲基，芳基(C1-C4烷基)，和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H，羥基，C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，(C3-C11環(huán)烷基)甲基，C1-C6烷氧基，芐基氧基，芳基，雜芳基，雜芳基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C4烷基)，金剛烷基甲基，和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，(C1-C10烷基)羰基，芳基，雜芳基，芳基(C1-C6烷基)-，和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基基團(tuán)被0-2個(gè)獨(dú)立地選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，和NO2的取代基取代，或者，如果R10e和R11e都是在相同的氮原子上的取代基(如同在-NR10eR11e中)，它們可與它們所連接的氮原子一起共同形成雜環(huán)，該雜環(huán)選自3-氮雜雙環(huán)壬基，1，2，3，4-四氫-1-喹啉基，1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基，1-哌啶基，1-嗎啉基，1-吡咯烷基，噻嗎啉基，噻唑烷基，和1-哌嗪基；所述雜環(huán)被0-3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代C1-C6烷基，芳基，雜芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，(C3-C7環(huán)烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，芳基(C1-C4烷氧基)羰基，C1-C6烷基磺?；头蓟酋；籖12e選自H，C1-C6烷基，三苯基甲基，甲氧基甲基，甲氧基苯基二苯基甲基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，(C1-C6烷基)氨基羰基，C3-C6鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，雜芳基(C1-C6烷基)羰基，雜芳基羰基，芳基(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，芳基羰基，C1-C6烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基(C1-C6烷基)磺酰基，雜芳基磺酰基，雜芳基(C1-C6烷基)磺?；蓟趸驶?，和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基基團(tuán)被0-2個(gè)選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵代，CF3，和硝基的取代基取代；R16e選自-C(＝O)OR18ac，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，-C(＝O)NHSO2NHR18be，-SO2R18ae，-SO2N(R18be)2，和-SO2NHC(＝O)OR18be；R17e選自H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的C1-C8烷基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的C3-C11環(huán)烷基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的芳基(C1-C6烷基)，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的聯(lián)芳基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的雜芳基，被3-4個(gè)R19e取代的和任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的苯基，被0-4個(gè)R19e取代的和任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的萘基，和鍵接到Ln上的鍵，其中所述芳基或雜芳基基團(tuán)任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H，鹵素，CF3，CO2H，CN，NO2，-NR11eR12e，OCF3，C1-C8烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C11環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，C1-C4烷氧基羰基，芳基，芳基-O-，芳基-SO2-，雜芳基，和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基基團(tuán)被0-4個(gè)選自氫，鹵素，CF3，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基的基團(tuán)取代；R20e選自羥基，C1-C10烷基氧基，C3-C11環(huán)烷基氧基，芳基氧基，芳基(C1-C4烷基)氧基，C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C20環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基，(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基，(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基，和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，(C3-C11環(huán)烷基)甲基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；γe選自-COR20e，-SO3H，-PO3H，-CONHNHSO2CF3，-CONHSO2R18ae，-CONHSO2NHR18be，-NHCOCF3，NHCONHSO2R18ae，-NHSO2R18ae，-OPO3H2，-OSO3H，-PO3H2，-SO2NHCOR18ae，-SO2NHCO2R18ac，
和 me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；re是0-2；前提條件如下ne和me選擇使得連接R1e和Ye的原子數(shù)是8-14；d選自1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；d’是1-100；Ln是具有下式的連接基團(tuán)((W)h-(CR6R7)g)x-(Z)k-((CR6aR7a)g′-(W)h’)x′；W在每種情況下獨(dú)立地選自O(shè)，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)NR8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，SO2NH，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s’，(OCH2CH2CH2)s”’，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)f；aa在每種情況下獨(dú)立地是氨基酸；Z選自被0-3個(gè)R10取代的芳基，被0-3個(gè)R10取代的C3-10環(huán)烷基，和包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子和被0-3個(gè)R10取代的5-10元雜環(huán)體系；R6，R6a，R7，R7a，和R8在每種情況下獨(dú)立地選自H，＝O，COOH，SO3H，PO3H，被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷基，被0-3個(gè)R10取代的芳基，被0-3個(gè)R10取代的芐基，和被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷氧基，NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11，和鍵接到Ch上的鍵；R10在每種情況下獨(dú)立地選自鍵接到Ch上的鍵，COOR11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)R11，OH，NHR11，SO3H，PO3H，-OPO3H2，-OSO3H，被0-3個(gè)R11取代的芳基，被0-1個(gè)R12取代的C1-5烷基，被0-1個(gè)R12取代的C1-5烷氧基，和包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子和被0-3個(gè)R11取代的5-10元雜環(huán)體系；R11在每種情況下獨(dú)立地選自H，-OPO3H2，-OSO3H，被0-1個(gè)R12取代的C1-5烷基，被0-1個(gè)R12取代的芳基，包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并被0-1個(gè)R12取代的5-10元雜環(huán)體系，被0-1個(gè)R12取代的C3-10環(huán)烷基，被0-1個(gè)R12取代的聚亞烷基二醇，被以下物質(zhì)取代的C1-5烷基被0-1個(gè)R12所取代的碳水化合物，被0-1個(gè)R12取代的環(huán)糊精，被0-1個(gè)R12取代的氨基酸，被0-1個(gè)R12取代的多羧基烷基，被0-1個(gè)R12取代的多氮雜烷基，被0-1個(gè)R12取代的肽，其中肽由2-10個(gè)氨基酸組成，被3，6-O-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基、二(膦?；谆?甘氨酸、和鍵接到Ch上的鍵取代的C1-5烷基；R12是鍵接到Ch上的鍵；k選自0，1，和2；h選自0，1，和2；h’選自0，1，和2；g選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；g′選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s’選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s”選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；t選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；t′選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；x選自0，1，2，3，4，5，和6；x′選自0，1，2，3，4，5和6；Ch是具有選自以下的結(jié)構(gòu)式的診斷金屬鍵接單元 和 A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，和A8在每種情況下獨(dú)立地選自NR13，NR13R14，S，SH，S(Pg)，O，OH，PR13，PR13R14，P(O)R15R16，和鍵接到Ln上的鍵；E是鍵，Ch，或在每種情況下獨(dú)立地選自以下的間隔基基團(tuán)被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基，被0-3個(gè)R17取代的芳基，被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基，被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基團(tuán)是包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子和被0-3個(gè)R17取代的5-10元雜環(huán)體系；R13和R14分別獨(dú)立地選自鍵接到Ln上的鍵，氫，被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基，被0-3個(gè)R17取代的芳基，被0-3個(gè)R17取代的C1-10環(huán)烷基，被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基團(tuán)是包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并被0-3個(gè)R17取代的5-10元雜環(huán)體系，和電子，前提是如果一個(gè)R13或R14是電子，那么另一個(gè)也是電子；或者，R13和R14結(jié)合形成＝C(R20)(R21)；R15和R16分別獨(dú)立地選自鍵接到Ln上的鍵，-OH，被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基，被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基，被0-3個(gè)R17取代的芳基，被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基，被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基團(tuán)是包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子和被0-3個(gè)R17取代的5-10元雜環(huán)體系；R17在每種情況下獨(dú)立地選自鍵接到Ln上的鍵，＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)N(R18)2，-CHO，-CH2OR18，-OC(＝O)R18，-OC(＝O)OR18a，-OR18，-OC(＝O)N(R18)2，-NR19C(＝O)R18，-NR19C(＝O)OR18a，-NR19C(＝O)N(R18)2，-NR19SO2N(R18)2，-NR19SO2R18a，-SO3H，-SO2R18a，-SR18，-S(＝O)R18a，-SO2N(R18)2，-N(R18)2，-NHC(＝S)NHR18，＝NOR18，NO2，-C(＝O)NHOR18，-C(＝O)NHNR18R18a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基，C1-C5烷基，C2-C4鏈烯基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C2-C6烷氧基烷基，被0-2個(gè)R18取代的芳基和包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)體系；R18，R18a，和R19在每種情況下獨(dú)立地選自鍵接到Ln上的鍵，H，C1-C6烷基，苯基，芐基，C1-C6烷氧基，鹵化物，硝基，氰基，和三氟甲基；
Pg是硫醇保護(hù)基團(tuán)；R20和R21獨(dú)立地選自H，C1-C10烷基，-CN，-CO2R25，-C(＝O)R25，-C(＝O)N(R25)2，被0-3個(gè)R23取代的C2-C101-烯烴，被0-3個(gè)R23取代的C2-C101-烷炔，被0-3個(gè)R23取代的芳基，包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子和被0-3個(gè)R23取代的不飽和5-10元雜環(huán)體系，和被0-3個(gè)R23取代的不飽和C3-10碳環(huán)；或者，R20和R21與它們所連接的二價(jià)碳基團(tuán)一起共同形成 R22和R23獨(dú)立地選自H，R24，被0-3個(gè)R24取代的C1-C10烷基，被0-3個(gè)R24取代的C2-C10鏈烯基，被0-3個(gè)R24取代的C2-C10炔基，被0-3個(gè)R24取代的芳基，包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子和被0-3個(gè)R24取代的5-10元雜環(huán)體系，和被0-3個(gè)R24取代的C3-10碳環(huán)；或者，R22、R23共同形成包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的稠合芳環(huán)或5-10元雜環(huán)體系；a和b表示任選的雙鍵的位置且n是0或1；R24在每種情況下獨(dú)立地選自＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R25，-C(＝O)R25，-C(＝O)N(R25)2，-N(R25)3+，-CH2OR25，-OC(＝O)R25，-OC(＝O)OR25a，-OR25，-OC(＝O)N(R25)2，-NR26C(＝O)R25，-NR26C(＝O)OR25a，-NR26C(＝O)N(R25)2，-NR26SO2N(R25)2，-NR26SO2R25a，-SO3H，-SO2R25a，-SR25，-S(＝O)R25a，-SO2N(R25)2，-N(R25)2，＝NOR25，-C(＝O)NHOR25，-OCH2CO2H，和2-(1-嗎啉代)乙氧基；和R25，R25a，和R26在每種情況下分別獨(dú)立地選自氫和C1-C6烷基；或其藥物可接受的鹽。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[6]的方法，其中Q是式(IV)的化合物
包括其立體異構(gòu)體形式，或其立體異構(gòu)體形式的混合物，或其藥物可接受的鹽或前藥形式，其中R1e選自 和 R2e和R3e獨(dú)立地選自H，C1-C4烷氧基，NR11eR12e，鹵素，NO2，CN，CF3，C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)，芳基(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，芳基羰基，和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者，如果R2e和R3e是相鄰原子上的取代基，它們可與它們所連接的碳原子一起共同形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基，氨基，CF3和NO2的基團(tuán)取代；R2ae選自H，C1-C10烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C2-C7烷基)羰基，芳基羰基，(C2-C10烷氧基)羰基，C3-C7環(huán)烷氧基羰基，C7-C11雙環(huán)烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳基(C1-C10烷氧基)羰基，C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H，羥基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C1-C4烷基)羰基，CO2R18ae，SO2R11e，SO2NR10eR11e，OR10e，和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-(CH2)neO(CH2)me-，-NH(CH2)ne-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，和C(＝O)N(R10e)-；Ge是N或CR19e；R8e選自H，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基，被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10鏈烯基，被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10炔基，被0-1個(gè)R6e取代的C3-C8環(huán)烷基，被0-1個(gè)R6e取代的C5-C6環(huán)鏈烯基，(C1-C10烷基)羰基，C3-C10環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，被0-3個(gè)R6e取代的苯基，被0-3個(gè)R6e取代的萘基，包含1-3個(gè)N，O，或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和，部分飽和，或完全不飽和的，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R9e選自被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基，被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷氧基，H，硝基，N(R11e)R12e，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21c，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，羥基，OR22e，-N(R10e)R11e，-N(R16e)R17e，芳基(C0-C6烷基)羰基，芳基(C1-C6烷基)，雜芳基(C1-C6烷基)，CONR18aeR20e，SO2R18ae，和SO2NR18aeR20e，前提是任何以上烷基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基基團(tuán)可以是未取代的或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R6e選自H，C1-C10烷基，羥基，C1-C10烷氧基，硝基，C-C10烷基羰基，-N(R11e)R12e，氰基，鹵素，CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R1e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)peR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，CF3，S(O)meMe，和-NMe2的基團(tuán)取代的芳基，芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，CF3，S(O)peMe，和-NMe2的基團(tuán)取代，和包含1-3個(gè)N，O，或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和，部分飽和，或完全不飽和的，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R10e選自H，-OH，CF3，C3-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，芳基，(C3-C11環(huán)烷基)甲基，芳基(C1-C4烷基)，和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H，羥基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，(C3-C11環(huán)烷基)甲基，C1-C6烷氧基，芐基氧基，芳基，雜芳基，雜芳基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C4烷基)，金剛烷基甲基，和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C11烷基；R4e選自H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，雜芳基，芳基(C1-C6烷基)-，和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基基團(tuán)被0-2個(gè)獨(dú)立地選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，和NO2的取代基取代，R12e選自H，C1-C6烷基，三苯基甲基，甲氧基甲基，甲氧基苯基二苯基甲基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，(C1-C6烷基)氨基羰基，C3-C6鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，雜芳基(C1-C6烷基)羰基，雜芳基羰基，芳基(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，芳基羰基，C1-C6烷基磺?；蓟酋；?，芳基(C1-C6烷基)磺?；?，雜芳基磺?；?，雜芳基(C1-C6烷基)磺?；?，芳基氧基羰基，和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基基團(tuán)被0-2個(gè)選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，CF3，和硝基的取代基取代；R16e選自-C(＝O)OR18ae，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-SO2R18ae，和-SO2N(R18be)2；R17e選自H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的C1-C8烷基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的C1-C11環(huán)烷基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的芳基(C1-C6烷基)，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的雜芳基，被3-4個(gè)R19e取代的和任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的苯基，被0-4個(gè)R19e取代和任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的萘基，和鍵接到Ln上的鍵，其中所述芳基或雜芳基基團(tuán)任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ac；R19e選自H，鹵素，CF3，CO2H，CN，NO2，-NR11eR12e，OCF3，C1-C8烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C11環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，C1-C4烷氧基羰基，芳基，芳基-O-，芳基-SO2-，雜芳基，和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基基團(tuán)被0-4個(gè)選自氫，鹵素，CF3，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基的基團(tuán)取代；R20e選自羥基，C1-C10烷基氧基，C3-C11環(huán)烷基氧基，芳基氧基，芳基(C1-C4烷基)氧基，C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基，(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲基氧基，(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲基氧基，和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自
C1-C8烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，(C3-C11環(huán)烷基)甲基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18bc)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；mc是0-2；ne是0-4；和pe是0-2；前提條件為選擇ne和me使得連接式(IV)中的R1和-COR20e的原子的數(shù)目是8-14；d選自1，2，3，4，和5；d’是1-50；W在每種情況下獨(dú)立地選自O(shè)，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)N R8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s′，(OCH2CH2CH2)s″，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t’；aa在每種情況下獨(dú)立地是氨基酸；Z選自被0-1個(gè)R10取代的芳基，被0-1個(gè)R10取代的C3-10環(huán)烷基，和包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子和被0-1個(gè)R10取代的5-10元雜環(huán)體系；R6，R6a，R7，R7a，和R8在每種情況下獨(dú)立地選自H，＝O，COOH，SO3H，被0-1個(gè)R10取代的C1-C5烷基，被0-1個(gè)R10取代的芳基，被0-1個(gè)R10取代的芐基，和被0-1個(gè)R10取代的C1-C5烷氧基，NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11，和鍵接到Ch上的鍵；k是0或1；s選自0，1，2，3，4，和5；s’選自0，1，2，3，4，和5；s”選自0，1，2，3，4，和5；t選自0，1，2，3，4，和5；A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，和A8在每種情況下獨(dú)立地選自NR13，NR13R14，S，SH，S(Pg)，OH，和鍵接到Ln上的鍵；E是鍵，CH，或在每種情況下獨(dú)立地選自以下的間隔基基團(tuán)被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基，被0-3個(gè)R17取代的芳基，被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基，和包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并被0-3個(gè)R17取代的5-10元雜環(huán)體系；R13和R14分別獨(dú)立地選自鍵接到Ln上的鍵，氫，被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基，被0-3個(gè)R17取代的芳基，包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子和被0-3個(gè)R17取代的5-10元雜環(huán)體系，和電子，前提是如果一個(gè)R13或R14是電子，那么另一個(gè)也是電子；或者，R13和R14結(jié)合形成＝C(R20)(R21)；R17在每種情況下獨(dú)立地選自鍵接到Ln上的鍵，＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)N(R18)2，-CH2OR18，-OC(＝O)R18，-OC(＝O)OR18a，-OR18，-OC(＝O)N(R18)2，-NR19C(＝O)R18，-NR19C(＝O)OR18a，-NR19C(＝O)N(R18)2，-NR19SO2N(R18)2，-NR19SO2R18a，-SO3H，-SO2R18a，-S(＝O)R18a，-SO2N(R18)2，-N(R18)2，-NHC(＝S)NHR18，＝NOR18，-C(＝O)NHNR18R18a，-OCH2CO2H，和2-(1-嗎啉代)乙氧基；R18，R18a，和R19在每種情況下獨(dú)立地選自鍵接到Ln上的鍵，H，和C1-C6烷基；R20和R21獨(dú)立地選自H，C1-C5烷基，-CO2R25，被0-3個(gè)R23取代的C2-C51-烯烴，被0-3個(gè)R23取代的C2-C51-炔，被0-3個(gè)R23取代的芳基，和包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并被0-3個(gè)R23取代的不飽和5-10元雜環(huán)體系；或者，R20和R21與它們所連接的二價(jià)碳基團(tuán)一起共同形成 R22和R23獨(dú)立地選自H和R24；或者，R22、R23共同形成稠合芳環(huán)或包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)體系；R24在每種情況下獨(dú)立地選自-CO2R25，-C(＝O)N(R25)2，-CH2OR25，-OC(＝O)R25，-OR25，-SO3H，-N(R25)2，和-OCH2CO2H；和，R25在每種情況下獨(dú)立地選自H和C1-C3烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[6]或[7]的方法，其中R1e選自
和 R2e和R3e獨(dú)立地選自H，C1-C4烷氧基，NR11eR12e，鹵素，NO2，CN，CF3，C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)，芳基(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，芳基羰基，和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者，如果R2e和R3e是相鄰原子上的取代基，它們可與它們所連接的碳原子一起共同形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基，氨基，CF3和NO2的基團(tuán)取代；R2ae選自H，C1-C10烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C2-C7烷基)羰基，芳基羰基，(C2-C10烷氧基)羰基，C3-C7環(huán)烷氧基羰基，C7-C11雙環(huán)烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳基(C1-C10烷氧基)羰基，C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H，羥基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C1-C4烷基)羰基，CO2R18ae，SO2R11e，SO2NR10eR11e，OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-NH(CH2)ne-，-N(R10e)C(＝O)-，和-NHC(＝O)(CH2)ne；Ge是N或CR19e；R8e是H；R9e選自
H，硝基，N(R11e)R12e，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，羥基，OR22e，-N(R10e)R11e-N(R16e)R17e，芳基(C0-C4烷基)羰基，芳基(C1-C4烷基)，雜芳基(C1-C4烷基)，CONR18aeR20e，SO2R18ae，和SO2NR18aeR20e，前提是任何以上烷基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基基團(tuán)可以是未取代的或獨(dú)立地1-2個(gè)R7e取代；R10e選自H，-OH，CF3，C3-C6鏈烯基，C3-C6環(huán)烷基，芳基，(C3-C6環(huán)烷基)甲基，芳基(C1-C4烷基)，和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C4烷基；R6e選自H，C1-C4烷基，羥基，C1-C4烷氧基，硝基，C1-C4烷基羰基，-N(R11e)R12e，氰基，鹵素，CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10cC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)pR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基，CF3，S(O)meMe，和-NMe2的基團(tuán)取代的芳基，芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基，CF3，S(O)peMe，和-NMe2的基團(tuán)取代，和包含1-3個(gè)N，O，或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和，部分飽和，或完全不飽和的，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R11e選自H，羥基，C1-C4烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C6環(huán)烷基，(C3-C6環(huán)烷基)甲基，C1-C4烷氧基，芐基氧基，芳基，雜芳基，雜芳基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C4烷基)，金剛烷基甲基，和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C4烷基；R4e選自H，C1-C4烷基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，雜芳基，芳基(C1-C4烷基)-，和雜芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基或雜芳基基團(tuán)被0-2個(gè)獨(dú)立地選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，和NO2的取代基取代，R12e選自H，C1-C4烷基，(C1-C4烷基)羰基，(C1-C4烷氧基)羰基，苯基(C1-C4烷基)-，苯基磺酰基，苯基氧基羰基，和苯基(C1-C4烷氧基)羰基，其中所述苯基基團(tuán)被0-2個(gè)選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，CF3，和硝基的取代基取代；R16e選自-C(＝O)OR18ae-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，SO2R18ae，和-SO2N(R18be)2；R17e選自H，C1-C4烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的C1-C8烷基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的C3-C11環(huán)烷基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的芳基(C1-C6烷基)-，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的雜芳基，被3-4個(gè)R19e取代和任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的苯基，被0-4個(gè)R19e取代和任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的萘基，和鍵接到Ln上的鍵，其中所述芳基或雜芳基基團(tuán)任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19c選自H，鹵素，CF3，CO2H，CN，NO2，-NR11eR12e，OCF3，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C4烷基)-，C1-C6烷氧基，C1-C4烷氧基羰基，芳基，芳基-O-，芳基-SO2-，雜芳基，和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基基團(tuán)被0-4個(gè)選自氫，鹵素，CF3，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基的基團(tuán)取代；R20e選自羥基，C1-C6烷基氧基，C3-C6環(huán)烷基氧基，芳基氧基，芳基(C1-C4烷基)氧基，C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基，(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲基氧基，(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲基氧基，和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C4烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C6環(huán)烷基，(C3-C6環(huán)烷基)甲基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；
R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；Ch是 A1選自O(shè)H和鍵接到Ln上的鍵；A2，A4，和A6分別是N；A3，A5，和A8分別為OH；A7是鍵接到Ln上的鍵或鍵接到Ln上的NH-鍵；E是被0-1個(gè)R17取代的C2烷基；R17是＝O；或者，Ch是 A1選自O(shè)H和鍵接到Ln上的鍵；A2，A3和A4分別是N；A5，A6和A8分別是OH；A7是鍵接到Ln上的鍵；E是被0-1個(gè)R17取代的C2烷基；
R17是＝O；或者，Ch是 A1是NH2或N＝C(R20)(R21)；E是鍵；A2是NHR13；R13是被R17取代的雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡啶和嘧啶；R17選自鍵接到Ln上的鍵，C(＝O)NHR18和C(＝O)R18；R18是鍵接到Ln上的鍵；R24選自-CO2R25，-OR25，-SO3H，和-N(R25)2；和，R25在每種情況下獨(dú)立地選自氫和甲基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供任何實(shí)施方案[6]-[8]的方法，其中化合物具有式(I)(Q)d-Ln-Chor (Q)d-Ln-(Ch)d′(I)其中，Q是式(II)的化合物 包括其立體異構(gòu)體形式，或其立體異構(gòu)體形式的混合物，或其藥物可接受的鹽或前藥形式，其中
R1e是 R2e和R3e獨(dú)立地是H；Ue是-NH(CH2)ne-；Ge是N或CR19e；We是-C(＝O)-N(R10e)-(C2亞烷基)-，其中亞烷基基團(tuán)被R8e和被R9e取代R8e和R9e獨(dú)立地選自H和CO2R18be；Ye是-NHSO2R18ae；ne是1；d選自1和2；d’是2；Ln是具有下式的連接基團(tuán)((W)h-(CR6R7)g)x-(Z)k-((CR6aR7a)g′-(W)h’)x′；W在每種情況下獨(dú)立地選自O(shè)，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)NR8，C(＝O)，SO2NH，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s’，(OCH2CH2CH2)s”，和(CH2CH2CH2O)t；Z選自包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并被0-3個(gè)R10取代的6元雜環(huán)體系；R6，R6a，R7，R7a，和R8在每種情況下獨(dú)立地選自H，SO3H，PO3H，被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷基，被0-3個(gè)R10取代的芳基，NHC(＝0)R11，C(＝O)NHR11，NHR11，和鍵接到Ch上的鍵；R10在每種情況下獨(dú)立地選自COOR11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)R11，NHR11，SO3H，PO3H，-OPO3H2，-OSO3H，和被0-3個(gè)R11取代的芳基；R11在每種情況下獨(dú)立地選自H，-OPO3H2，-OSO3H，被0-1個(gè)R12取代的C1-5烷基，被以下物質(zhì)取代的C1-5烷基被0-1個(gè)R12取代的碳水化合物，被0-1個(gè)R12取代的環(huán)糊精，二(膦酰基甲基)甘氨酸，和鍵接到Ch上的鍵；
R12是鍵接到Ch上的鍵；k選自0和1；h選自0，1，和2；h’選自0，1，和2；g選自0，1，2，3，和4；g′選自0，1，和2；s選自2和3；s’是2；s”是1；t是1；t′是1；x選自0，1，4，5，和6；x′選自0，1，2，3，4，5和6；Ch是具有選自以下的結(jié)構(gòu)式的診斷金屬鍵接單元 和 A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，和A8在每種情況下獨(dú)立地選自NR13，NR13R14，S，SH，O，OH，和鍵接到Ln上的鍵；E是鍵，或間隔基基團(tuán)被0-1個(gè)R17取代的C1-C2烷基；R13和R14分別獨(dú)立地選自氫和電子，前提是如果一個(gè)R13或R14是電子，那么另一個(gè)也是電子；或者，R13和R14結(jié)合形成＝C(R20)(R21)；R17在每種情況下獨(dú)立地選自鍵接到Ln上的鍵，＝O，-CO2R18；R18，R18a，和R19獨(dú)立地是H；R20和R21獨(dú)立地選自H，被0-3個(gè)R23取代的芳基；R23獨(dú)立地是R24；R24是-SO3H；或其藥物可接受的鹽。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供任何一個(gè)實(shí)施方案[1]-[9]的方法，其中Q選自3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯基磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；?氨基丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-聯(lián)苯)磺?；被?丙酸，
3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(1-萘基磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5，6，7-四氫苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(7-氮雜苯并咪唑-2-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯基磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯基磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；?氨基丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基1-2-(苯基磺?；被?丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯基磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，6-二氯苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-聯(lián)苯)磺?；被?丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，
3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5，6，7-四氫苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，和3-[7-[(7-氮雜苯并咪唑-2-基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供任何一個(gè)實(shí)施方案[6]-[10]的方法，其中化合物選自2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸；3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧基甲基)環(huán)十二烷基)乙?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺?；?氨基)丙酸；2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸；3-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸；3-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-(((1-羥基咪唑-2-基)氨基)甲基)-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸；3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙?；被?丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸；2-(2-氮雜-2-(5-(N-(1，3-二(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)乙基)氨基甲酰基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氫喹啉基)丙基)氨基甲?；?丙?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；


2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧基甲基)環(huán)十二烷基乙?；被?-6-氨基己?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸；2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧基甲基)環(huán)十二烷基乙?；被?-6-(2-(二(膦?；谆?氨基)乙?；被?己?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸軛合物；和2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2-((2-((2-(二(羧基甲基)氨基)乙基)(羧基甲基)氨基)乙基)(羧基甲基基)氨)乙?；被?-3-磺基丙基)-丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸；


和 或其藥物可接受的鹽形式。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[5]的方法，其中診斷金屬藥物是診斷放射藥物，并且診斷金屬是選自以下的放射同位素99mTc，95Tc，111In，62Cu，64Cu，67Ga，和68Ga。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[12]的方法，其中放射同位素選自111In和99mTc。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[12]的方法，其中放射同位素是99mTc或95Tc，放射藥物進(jìn)一步包含第一輔助配體和能夠穩(wěn)定化放射藥物的第二輔助配體。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[13]或[14]的方法，其中放射藥物選自99mTc(2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸)(麥黃酮)(TPPTS)；99mTc(2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))-羰基氨基)丙酸)(麥黃酮)(TPPDS)；99mTc(3-((1-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸)(麥黃酮)(TPPTS)；99mTc(3-((1-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-(((1-羥基咪唑-2-基)氨基)甲基)-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸)(麥黃酮)(TPPTS)；99mTc(3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙酰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸)(麥黃酮)(TPPTS)；99mTc(2-(2-(5-(N-(1，3-二(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)乙基)氨基甲?；?-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氫喹啉基)丙基)氨基甲?；?丙?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?(2-吡啶基)二氮烯基))(麥黃酮)(TPPTS)；99mTc(3-1-1-(3-{2-[(6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基](2R)-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}丙酸)(麥黃酮)(TPPTS)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[13]的方法，其中放射同位素是111In。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[16]的方法，其中放射藥物選自
和
[18]在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[16]的方法，其中放射藥物是 [19]在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[5]的方法，其中診斷金屬藥物是MRI造影劑；診斷金屬是順磁金屬。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[19]的方法，其中順磁金屬選自Gd(III)，Dy(III)，F(xiàn)e(III)和Mn(II)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[20]的方法，其中順磁金屬是Gd(III)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[21]的方法，其中MRI造影劑是 [23]在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[5]的方法，其中診斷金屬藥物是X-射線造影劑；并且診斷金屬選自Re，Sm，Ho，Lu，Pm，Y，Bi，Pd，Gd，La，Au，Au，Yb，Dy，Cu，Rh，Ag，和Ir。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種包含實(shí)施方案[6]的化合物和灌注成像劑的成套用具。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[24]的成套用具，進(jìn)一步包含還原劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[25]的成套用具，其中還原劑是錫(II)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[25]的成套用具，進(jìn)一步包含一種或多種輔助配體。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[27]的成套用具，其中輔助配體是麥黃酮和TPPTS。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[1]的方法，其中玻連蛋白靶向成像劑是玻連蛋白靶向超聲成像劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[29]的方法，其中超聲成像劑包含產(chǎn)生回波的氣體或溫度活化的氣態(tài)前體及一種化合物，其中所述化合物包含a)表面活性劑；b)靶向部分，其中該靶向部分鍵接到表面活性劑；和c)0-1個(gè)在靶向部分和表面活性劑之間的連接基團(tuán)；其中靶向部分是鍵接到玻連蛋白受體上的喹諾酮非肽。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[30]的方法，其中玻連蛋白受體選自αvβ3和αvβ5。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[31]的方法，其中玻連蛋白受體是αvβ3。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[31]的方法，其中化合物具有下式(Q)d-Ln-Sf其中，Q是具有下式(II)的化合物 包括其立體異構(gòu)體形式，或其立體異構(gòu)體形式的混合物，或其藥物可接受的鹽或前藥形式，其中R1e選自
和 Ae是-CH2-或-N(R10e)-；A1e和Be獨(dú)立地是-CH2-或-N(R10e)-；De是-N(R10e)-或-S-；Ee-Fe是-C(R2e)＝C(R3e)-或-C(R2e)2C(R3e)2-；Je是-C(R2e)-或-N-；Ke，Le和Me獨(dú)立地是-C(R2e)-或-C(R3e)-；R2e和R3e獨(dú)立地選自H，C1-C4烷氧基，NR11eR12e，鹵素，NO2，CN，CF3，C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)，芳基(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，芳基羰基，和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者，如果R2e和R3e是相鄰原子上的取代基，它們可與它們所連接的碳原子一起共同形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基，氨基，CF3和NO2的基團(tuán)取代；R2ae選自H，C1-C10烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C2-C7烷基)羰基，芳基羰基，(C2-C10烷氧基)羰基，C3-C7環(huán)烷氧基羰基，C7-C11雙環(huán)烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳基(C1-C10烷氧基)羰基，C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H，羥基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C1-C4烷基)羰基，CO2R18ae，SO2R11e，SO2NR10eR11e，OR10e，和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-((CH2)neO(CH2)me-，-(CH2)neN(R12)(CH2)me-，-NH(CH2)ne-，-(CH2)neC(＝O)(CH2)me-，-(CH2)neS(O)pe(CH2)me-，-(CH2)neNHNH(CH2)me-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，-C(＝O)N(R10e)-，和-N(R10e)S(O)pe-；Ge是N或CR19e；We是-C(＝O)-N(R10e)-(C1-C3亞烷基)-，其中亞烷基基團(tuán)被R8e和被R9e取代R8e和R9e獨(dú)立地選自H，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17R18be，被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基，被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10鏈烯基，被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10炔基，被0-1個(gè)R6e取代的C3-C8環(huán)烷基，被0-1個(gè)R6e取代的C5-C6環(huán)鏈烯基，(C1-C10烷基)羰基，C3-C10環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，被0-3個(gè)R6e取代的苯基，被0-3個(gè)R6e取代的萘基，包含1-3個(gè)N，O，或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和，部分飽和，或完全不飽和的，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代，被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷氧基，羥基，硝基，-N(R10e)R11e，-N(R16e)R17e，芳基(C0-C6烷基)羰基，芳基(C3-C6烷基)，雜芳基(C1-C6烷基)，CONR18aeR20e，SO2R18ae，和SO2NR18aeR20e，前提是任何以上烷基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基基團(tuán)可以是未取代的或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R6e選自H，C1-C10烷基，羥基，C1-C10烷氧基，硝基，C1-C10烷基羰基，-N(R11e)R12e，氰基，鹵素，CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)pR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，CF3，S(O)meMe，和-NMe2的基團(tuán)取代的芳基，芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，CF3，S(O)peMe，和-NMe2的基團(tuán)取代，和包含1-3個(gè)N，O，或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和，部分飽和，或完全不飽和的，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R10e選自H，CF3，C3-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，芳基，(C3-C11環(huán)烷基)甲基，芳基(C1-C4烷基)，和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H，羥基，C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，(C3-C11環(huán)烷基)甲基，C1-C6烷氧基，芐基氧基，芳基，雜芳基，雜芳基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C4烷基)，金剛烷基甲基，和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，(C1-C10烷基)羰基，芳基，雜芳基，芳基(C1-C6烷基)-，和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基基團(tuán)被0-2個(gè)獨(dú)立地選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，和NO2的取代基取代，或者，如果R110e和R11e都是在相同的氮原子上的取代基(如同在-NR10eR11e中)，它們可與它們所連接的氮原子一起共同形成選自以下的雜環(huán)3-氮雜雙環(huán)壬基，1，2，3，4-四氫-1-喹啉基，1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基，1-哌啶基，1-嗎啉基，1-吡咯烷基，噻嗎啉基，噻唑烷基，和1-哌嗪基；所述雜環(huán)被0-3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代C1-C6烷基，芳基，雜芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，(C3-C7環(huán)烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，芳基(C1-C4烷氧基)羰基，C1-C6烷基磺?；?，和芳基磺?；籖12e選自H，C1-C6烷基，三苯基甲基，甲氧基甲基，甲氧基苯基二苯基甲基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，(C1-C6烷基)氨基羰基，C3-C6鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，雜芳基(C1-C6烷基)羰基，雜芳基羰基，芳基(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，芳基羰基，C1-C6烷基磺?；?，芳基磺?；?，芳基(C1-C6烷基)磺?；?，雜芳基磺酰基，雜芳基(C1-C6烷基)磺?；?，芳基氧基羰基，和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基基團(tuán)被0-2個(gè)選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，CF3，和硝基的取代基取代；R16e選自-C(＝O)OR18ae，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，-C(＝O)NHSO2NHR18be，-SO2R18ae，-SO2N(R18be)2，和-SO2NHC(＝O)OR18be；R17e選自H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的C1-C8烷基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的C3-C11環(huán)烷基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的芳基(C1-C6烷基)，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的雜芳基，被3-4個(gè)R19e取代和任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的苯基，被0-4個(gè)R19e取代和任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的萘基，和鍵接到Ln上的鍵，其中所述芳基或雜芳基基團(tuán)任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H，鹵素，CF3，CO2H，CN，NO2，-NR11eR12e，OCF3，C1-C8烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C11環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，C1-C4烷氧基羰基，芳基，芳基-O-，芳基-SO2-，雜芳基，和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基基團(tuán)被0-4個(gè)選自氫，鹵素，CF3，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基的基團(tuán)取代；R20e選自羥基，C1-C10烷基氧基，C3-C11環(huán)烷基氧基，芳基氧基，芳基(C1-C4烷基)氧基，C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基，(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲基氧基，(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲基氧基，和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，(C3-C11環(huán)烷基)甲基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；Ye選自-COR20e，-SO3H，-PO3H，-CONHNHSO2CF3，-CONHSO2R18ae，-CONHSO2NHR18be，-NHCOCF3，-NHCONHSO2R18ae，-NHSO2R18ae，-OPO3H2，-OSO3H，-PO3H2，-SO2NHCOR18ae，-SO2NHCO2R18ae， 和 me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；re是0-2；前提條件是選擇ne和me使得連接R1e和Ye的原子的數(shù)目是8-14；d選自1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；Ln是具有下式的連接基團(tuán)((W)h-(CR6R7)g)x-(Z)k-((CR6aR7a)g′-(W)h’)x′；W在每種情況下獨(dú)立地選自O(shè)，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)N R8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，SO2NH，(OCH2CH2)20-200，(CH2CH2O)20-200，(OCH2CH2CH2)20-200，(CH2CH2CH2O)20-200，和(aa)t’；aa在每種情況下獨(dú)立地是氨基酸；Z選自被0-3個(gè)R10取代的芳基，被0-3個(gè)R10取代的C3-10環(huán)烷基，和包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子和被0-3個(gè)R10取代的5-10元雜環(huán)體系；R6，R6a，R7，R7a，和R8在每種情況下獨(dú)立地選自H，＝O，COOH，SO3H，PO3H，被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷基，被0-3個(gè)R10取代的芳基，被0-3個(gè)R10取代的芐基，和被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷氧基，NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11，和鍵接到Sf上的鍵；R10在每種情況下獨(dú)立地選自鍵接到Sf上的鍵，COOR11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)R11，OH，NHR11，SO3H，PO3H，-OPO3H2，-OSO3H，被0-3個(gè)R11取代的芳基，被0-1個(gè)R12取代的C1-5烷基，被0-1個(gè)R12取代的C15烷氧基，和包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子和被0-3個(gè)R11取代的5-10元雜環(huán)體系；R11在每種情況下獨(dú)立地選自H，被0-1個(gè)R12取代的烷基，被0-1個(gè)R12取代的芳基，包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并被0-1個(gè)R12取代的5-10元雜環(huán)體系，被0-1個(gè)R12取代的C3-10環(huán)烷基，被0-1個(gè)R12取代的聚亞烷基二醇，被0-1個(gè)R12取代的碳水化合物，被0-1個(gè)R12取代的環(huán)糊精，被0-1個(gè)R12取代的氨基酸，被0-1個(gè)R12取代的多羧基烷基，被0-1個(gè)R12取代的多氮雜烷基，被0-1個(gè)R12取代的肽，其中肽由2-10個(gè)氨基酸構(gòu)成，3，6-O-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基，二(膦?；谆?甘氨酸，和鍵接到Sf上的鍵；R12是鍵接到Sf上的鍵；k選自0，1，和2；h選自0，1，和2；h’選自0，1，和2；g選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；g′選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；t′選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；x選自0，1，2，3，4，和5；x′選自0，1，2，3，4，和5；Sf是表面活性劑，它是脂類或下式化合物 A9選自O(shè)H和OR27；
A10是OR27；R27是C(＝O)C1-20烷基；E1是被1-3個(gè)R28取代的C1-10亞烷基；R28在每種情況下獨(dú)立地選自R30，-PO3H-R30，＝O，-CO2R29，-C(＝O)R29，-C(＝O)N(R29)2，-CH2OR29，-OR29，-N(R29)2，C1-C5烷基，和C2-C4鏈烯基；R29在每種情況下獨(dú)立地選自R30，H，C1-C6烷基，苯基，芐基，和三氟甲基；R30是鍵接到Ln上的鍵；和其藥物可接受的鹽。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[31]的方法，其中化合物具有下式Q-Ln-Sf其中，Q是具有式(IV)的化合物 包括其立體異構(gòu)體形式，或其立體異構(gòu)體形式的混合物，或其藥物可接受的鹽或前藥形式，其中R1e選自
和 R2e和R3e獨(dú)立地選自H，C1-C4烷氧基，NR11eR12e，鹵素，NO2，CN，CF3，C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)，芳基(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，芳基羰基，和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者，如果R2e和R3e是相鄰原子上的取代基，它們可與它們所連接的碳原子一起共同形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基，氨基，CF3和NO2的基團(tuán)取代；R2ae選自H，C1-C10烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C2-C7烷基)羰基，芳基羰基，(C2-C10烷氧基)羰基，C3-C7環(huán)烷氧基羰基，C7-C11雙環(huán)烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳基(C1-C10烷氧基)羰基，C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自
H，羥基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C1-C4烷基)羰基，CO2R18ae，SO2R11e，SO2NR10eR11e，OR10e，和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-(CH2)neO(CH2)me-，-NH(CH2)ne-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，和-C(＝O)N(R10e)-；Ge是N或CR19e；R8e選自H，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基，被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10鏈烯基，被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10炔基，被0-1個(gè)R6e取代的C3-C8環(huán)烷基，被0-1個(gè)R6e取代的C5-C6環(huán)鏈烯基，(C1-C10烷基)羰基，C3-C10環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，被0-3個(gè)R6e取代的苯基，被0-3個(gè)R6e取代的萘基，包含1-3個(gè)N，O，或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和，部分飽和，或完全不飽和的，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R9e選自被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基，被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷氧基，H，硝基，N(R11e)R12e，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eP11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，羥基，OR22e，-N(R10e)R11e，N(R16e)R17e，芳基(C0-C6烷基)羰基，芳基(C1-C6烷基)，雜芳基(C1-C6烷基)，CONR18aeR20e，SO2R18ae，和SO2NR18aeR20e，前提是任何以上烷基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基基團(tuán)可以是未取代的或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R6e選自H，C1-C10烷基，羥基，C1-C10烷氧基，硝基，C1-C10烷基羰基，-N(R11e)R12e，氰基，鹵素，CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)peR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，CF3，S(O)meMe，和-NMe2的基團(tuán)取代的芳基，芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，CF3，S(O)peMe，和-NMe2的基團(tuán)取代，和包含1-3個(gè)N，O，或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和，部分飽和，或完全不飽和的，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R10e選自H，CF3，C3-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，芳基，(C3-C11環(huán)烷基)甲基，芳基(C1-C4烷基)，和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H，羥基，C1-C8烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，(C1-C11環(huán)烷基)甲基，C1-C6烷氧基，芐基氧基，芳基，雜芳基，雜芳基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C4烷基)，金剛烷基甲基，和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，雜芳基，芳基(C1-C6烷基)-，和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基基團(tuán)被0-2個(gè)獨(dú)立地選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，和NO2的取代基取代，R12e選自H，C1-C6烷基，三苯基甲基，甲氧基甲基，甲氧基苯基二苯基甲基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，(C1-C6烷基)氨基羰基，C3-C6鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，雜芳基(C1-C6烷基)羰基，雜芳基羰基，芳基(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，芳基羰基，C1-C6烷基磺?；?，芳基磺?；?，芳基(C1-C6烷基)磺酰基，雜芳基磺?；?，雜芳基(C1-C6烷基)磺?；蓟趸驶?，和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基基團(tuán)被0-2個(gè)選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，CF3，和硝基的取代基取代；R16e選自-C(＝O)OR18ae，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-SO2R18ae，和-SO2(R18be)2；R17e選自H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的C1-C8烷基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的C3-C11環(huán)烷基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的芳基(C1-C6烷基)，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的雜芳基，被3-4個(gè)R19e取代和任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的苯基，被0-4個(gè)R19e取代和任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的萘基，和鍵接到Ln上的鍵，其中所述芳基或雜芳基基團(tuán)任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或18ae；R19e選自H，鹵素，CF3，CO2H，CN，NO2，-NR11eR12e，OCF3，C1-C8烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C11環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基羰基，芳基，芳基-O-，芳基-SO2-，雜芳基，和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基基團(tuán)被0-4個(gè)選自氫，鹵素，CF3，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基的基團(tuán)取代；R20e選自羥基，C1-C10烷基氧基，C3-C11環(huán)烷基氧基，芳基氧基，芳基(C1-C4烷基)氧基，C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基，(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲基氧基，(5-芳基-1，3-氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲基氧基，和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，(C3-C11環(huán)烷基)甲基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；和pe是0-2；前提條件是選擇ne和me使得連接式(IV)中的R1和-COR20e的原子的數(shù)目是8-14；W在每種情況下獨(dú)立地選自O(shè)，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)NR8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，SO2NH，(OCH2CH2)20-200，(CH2CH2O)20-200，(OH2CH2CH2)20-200，(CH2CH2CH2O)20-200，和(aa)t’；aa在每種情況下獨(dú)立地是氨基酸；
Z選自被0-1個(gè)R10取代的芳基，被0-1個(gè)R10取代的C3-10環(huán)烷基，和包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子和被0-1個(gè)R10取代的5-10元雜環(huán)體系；R6，R6a，R7，R7a，和R8在每種情況下獨(dú)立地選自H，＝O，COOH，SO3H，被0-1個(gè)R10取代的C1-C5烷基，被0-1個(gè)R10取代的芳基，被0-1個(gè)R10取代的芐基，和被0-1個(gè)R10取代的C1-C5烷氧基，NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11，和鍵接到Sf上的鍵；k是0或1；Sf是表面活性劑，它是脂類或下式化合物 A9是OR27；A10是OR27；R27是C(＝O)C1-15烷基；E1是被1-3個(gè)R28取代的C1-4亞烷基；R28在每種情況下獨(dú)立地選自R30，-PO3H-R30，＝O，-CO2R29，-C(＝O)R29，-CH2OR29，-OR29，和C1-C5烷基；R29在每種情況下獨(dú)立地選自R30，H，C1-C6烷基，苯基，和芐基；R30是鍵接到Ln上的鍵；和其藥物可接受的鹽。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[30]的方法，其中超聲造影劑包含(a)實(shí)施方案[33]的化合物；(b)不經(jīng)腸可接受的載體；和，(c)產(chǎn)生回波的氣體。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[35]的方法，其中超聲造影劑進(jìn)一步包含1，2-二棕櫚酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸，1，2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷脂酰膽堿，和N-(甲氧基聚乙二醇5000氨基甲?；?-1，2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷脂酰乙醇胺。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[35]的方法，其中產(chǎn)生回波的氣體是C2-5全氟化碳。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種包含實(shí)施方案[30]的化合物和灌注成像劑的成套用具。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[1]的方法，其中玻連蛋白靶向成像劑和灌注成像劑具有光譜可分離的γ-發(fā)射能量。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[1]的方法，其中圖像被并列顯示，以有助于相對(duì)于灌注劑在身體內(nèi)的分布而轉(zhuǎn)譯出玻連蛋白靶向成像在身體內(nèi)的定位作用。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[1]的方法，其中圖像被覆蓋，以有助于相對(duì)于灌注劑在身體內(nèi)的分布而轉(zhuǎn)譯出玻連蛋白靶向成像在身體內(nèi)的定位作用。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[1]的方法，用于血管生成和器官灌注位的同時(shí)成像。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[1]的方法，用于診斷和定位血管生成和灌注異常的位置。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[1]的方法，用于同時(shí)檢測(cè)和定位內(nèi)皮損害和灌注異常的位置。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[1]的方法，用于同時(shí)檢測(cè)和定位易受損的血小板和灌注異常的位置。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[1]的方法，其中同時(shí)供給玻連蛋白靶向成像劑和灌注成像劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[1]的方法，其中順序供給玻連蛋白靶向成像劑和灌注成像劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[1]的方法，其中玻連蛋白靶向成像劑和灌注成像劑以協(xié)同有效量供給。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[1]的方法，其中玻連蛋白靶向成像劑和灌注成像劑的γ發(fā)射能量通過脈沖高度分析是光譜可分離的。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[1]的方法，其中玻連蛋白拮抗劑診斷金屬藥物和灌注成像劑在γ發(fā)射光譜能量上的差異大于10Kev。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[1]的方法，其中灌注成像劑選自超聲灌注劑，MRI灌注成像劑，和放射標(biāo)記灌注成像劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[1]的方法，其中灌注成像劑是六甲氧基異丁基異腈锝(I)(99mTc-Sestamibi)，210Tl，99mTc-tetrofosmin，99mTc-furifosmin，或99mTc-NOET。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[1]的方法，其中放射標(biāo)記灌注成像劑是用Tc-99m或Tl-201進(jìn)行放射標(biāo)記的成像劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[51]的方法，其中超聲灌注劑包含氣態(tài)微泡或液體乳液。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[54]的方法，其中氣態(tài)微泡包含C2-C5全氟化碳?xì)怏w。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[54]的方法，其中液體乳液是全氟化碳液體。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[51]的方法，其中MRI灌注成像劑包含Gd(III)，Dy(III)，F(xiàn)e(III)，或Mn(II)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[57]的方法，其中MRI灌注成像劑選自(2(R)-((4，4-二苯基環(huán)己基)(羥基)磷酰氧基甲基)二亞乙基三氨基五乙酸根合(6-))-gadolinate(3-)三鈉，gadopentetic酸，gadodiamide，和gadoteridol。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[51]的方法，其中MRI灌注成像劑是螯合到選自Gd(III)，Dy(III)，F(xiàn)e(III)和Mn(II)的順磁金屬上的實(shí)施方案6的化合物，其中該化合物未鍵接到玻連蛋白受體上。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[1]的方法，其中在玻連蛋白受體上結(jié)合的玻連蛋白受體靶向成像劑和灌注成像劑的同時(shí)檢測(cè)通過雙同位素成像進(jìn)行。
本發(fā)明的另一方面是用于制備可用作用于癌的成像劑的放射藥物的診斷成套用具。本發(fā)明的診斷成套用具包括一個(gè)或多個(gè)包含無(wú)菌、非熱原制劑的小瓶，所述制劑包含預(yù)定量的本發(fā)明試劑，和任選地包括其它組分如一種或兩種輔助配體，還原劑，轉(zhuǎn)移配體，緩沖劑，凍干助劑，穩(wěn)定助劑，增溶助劑和抑菌劑。包含在制劑中的一種或多種任選的組分往往提高實(shí)際最終用戶合成放射藥物的容易性、制造成套用具的容易性、成套用具的儲(chǔ)存期、或放射藥物的穩(wěn)定性和儲(chǔ)存期。所包含的一種或兩種輔助配體對(duì)于包括包含肼或腙鍵接部分的試劑的診斷成套用具是必需的。包含所有或部分該制劑的一個(gè)或多個(gè)小瓶可獨(dú)立地為無(wú)菌溶液或凍干固體的形式。
本發(fā)明另一方面考慮到一種使病人的癌成像的方法，包括(1)使用本發(fā)明試劑合成能夠在腫瘤中定位的本發(fā)明診斷放射藥物；(2)通過注射或灌輸將所述放射藥物供給病人；(3)使用平面或SPECTγ閃爍掃描法或正電子發(fā)射X射線斷層成像法對(duì)病人進(jìn)行成像。
本發(fā)明的另一方面考慮到一種對(duì)病人的癌成像的方法，包括(1)將能夠在腫瘤中定位的本發(fā)明順磁性金屬藥物通過注射或灌輸而供給病人；和(2)使用磁共振成像對(duì)病人進(jìn)行成像。
本發(fā)明的另一方面考慮到一種對(duì)病人的癌成像的方法，包括(1)將能夠在腫瘤中定位的本發(fā)明X-射線造影劑通過注射或灌輸而供給病人；和(2)使用X-射線記算機(jī)斷層成像法對(duì)病人進(jìn)行成像。
本發(fā)明的另一方面考慮到一種對(duì)病人的癌成像的方法，包括(1)將能夠在腫瘤中定位的本發(fā)明超聲造影劑通過注射或灌輸而供給病人；和(2)使用聲圖描記法對(duì)病人進(jìn)行成像。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，放射標(biāo)記的玻連蛋白拮抗劑化合物的閃爍掃描圖像與放射標(biāo)記的灌注成像劑的閃爍掃描圖像同時(shí)獲得。該同時(shí)雙同位素成像通過采用放射同位素而進(jìn)行，放射同位素結(jié)合到在采用標(biāo)準(zhǔn)γ照相機(jī)時(shí)具有光譜可分離的γ發(fā)射能量的玻連蛋白拮抗劑化合物和灌注成像劑上。器官(如，心臟)灌注和血管生成位的這種同時(shí)成像(如玻連蛋白拮抗劑(如αvβ3)化合物定位所證實(shí)的)尤其可用于改善相對(duì)于灌注圖像上看到的器官灌注分布的新血管分布位點(diǎn)的解剖學(xué)評(píng)估。另外，灌注和內(nèi)皮損害和在心臟、腦或外周脈管系統(tǒng)中的相關(guān)平滑肌細(xì)胞增殖(與玻連蛋白受體的向上調(diào)節(jié)有關(guān))的同時(shí)成像使得在單個(gè)成像期對(duì)病人更完整地評(píng)估在血液流動(dòng)改變以及內(nèi)皮損害或動(dòng)脈粥樣硬化方面的下方血管疾病。
Verani的U.S.專利No.6,026,317公開各種灌注成像劑，例如鉈-201，99mTc teboroxime，99mTc sestamibi和99mTc tetrofosmin。Wester等人的U.S.專利No.4,765,971公開了可用作心肌灌注成像劑的陽(yáng)離子99mTc-芳烴配合物。另外，Iqbal等人的U.S.專利No.5,028,699公開了99mTc sestamibi的制備。這些試劑可在實(shí)施本發(fā)明時(shí)用作灌注成像劑。
Unger等人(U.S.專利5,527,521，6,146,657，5,773,024，5,769,080，和5,547,656)公開了許多超聲造影劑。這些試劑可在實(shí)施本發(fā)明時(shí)用作超聲灌注成像劑。
另外，許多不同的磁共振成像造影(MRI)劑可在實(shí)施本發(fā)明時(shí)用作灌注成像劑；例如，許多順磁造影劑是合適的。釓化合物，例如，順磁釓螯合物，如gadopentetate dimeglumine，gadodiamide，和gadoteridol是容易得到的和快速再分布到細(xì)胞外流體隔室中。其它釓化合物是可接受的。另外，釓螯合物可購(gòu)自Bristol Meyers(以名稱″ProHance″)，Berlex(以名稱″Magnevist″)，和Nycomed USA(以名稱″OmniScan″)之類的公司。
可以理解，在單獨(dú)的實(shí)施方案中為清楚而描述的本發(fā)明某些特點(diǎn)也可結(jié)合在單個(gè)實(shí)施方案中提供。相反，在單個(gè)實(shí)施方案中為了簡(jiǎn)潔而描述的各個(gè)特點(diǎn)也可單獨(dú)或以任何再組合而提供。
定義術(shù)語(yǔ)″雙成像″是指兩個(gè)光譜可分離的圖像的同時(shí)成像，其中一個(gè)成像部分與玻連蛋白受體靶向成像劑有關(guān)，而另一成像部分與器官灌注成像劑有關(guān)。
術(shù)語(yǔ)″雙同位素成像″是指兩種光譜可分離的γ發(fā)射(包括PET)同位素的同時(shí)閃爍掃描成像，其中一種同位素與玻連蛋白拮抗劑放射藥物有關(guān)，而另一同位素與器官灌注成像放射藥物有關(guān)。
術(shù)語(yǔ)″灌注成像劑″是指與器官(如，心臟，腦，腎)內(nèi)的局部血液流動(dòng)方式成比例的分布在該器官內(nèi)的診斷金屬藥物或超聲成像劑，通過其可以得到表示器官的相對(duì)灌注的圖片的圖像?？梢栽O(shè)想，具有合適的順磁金屬的玻連蛋白受體靶向成像劑也可在它灌注流通過身體時(shí)和在它結(jié)合到玻連蛋白受體上之前用作灌注成像劑。
術(shù)語(yǔ)″放射標(biāo)記的灌注成像劑″是指與器官(如，心臟，腦，腎)內(nèi)的局部血液流動(dòng)方式成比例的分布在該器官內(nèi)的放射藥物，通過其可以得到表示器官的相對(duì)灌注的圖片的閃爍掃描圖像。
術(shù)語(yǔ)″內(nèi)皮損害位″是指血管內(nèi)皮的位置，其中內(nèi)皮細(xì)胞已被機(jī)械、血?jiǎng)恿蛏锘瘜W(xué)方式所損害。
術(shù)語(yǔ)″易受損的血小板位″是指活性動(dòng)脈硬化癥的血管區(qū)域，其中內(nèi)皮已被損害且正在發(fā)生定位細(xì)胞炎癥過程。
術(shù)語(yǔ)″非肽″是指在靶向部分的主鏈核中優(yōu)選低于三個(gè)酰胺鍵或在靶向部分中優(yōu)選低于三個(gè)氨基酸或氨基酸類似物。
術(shù)語(yǔ)″金屬藥物″是指包含金屬的藥物。金屬是診斷應(yīng)用中的可成像信號(hào)的原因和放射治療應(yīng)用中的細(xì)胞毒素輻射的來(lái)源。放射藥物是其中金屬是放射同位素的金屬藥物。
″試劑″是指能夠直接轉(zhuǎn)化成本發(fā)明金屬藥物的本發(fā)明化合物。試劑可直接用于制備本發(fā)明金屬藥物或可以是本發(fā)明成套用具中的組分。
術(shù)語(yǔ)″結(jié)合劑″是指具有與玻連蛋白受體的親和性和能夠結(jié)合到其上的本發(fā)明金屬藥物。本發(fā)明結(jié)合劑具有Ki＜1000nM。
″穩(wěn)定的化合物”或″穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)″在本文中是指一種足夠穩(wěn)定能夠從反應(yīng)混合物中分離至有用的純度和配制成有效的藥物劑的化合物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″取代的”是指，指定的原子或基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫被所選的指定基團(tuán)所替換，前提是不超出指定的原子或基團(tuán)的正?；蟽r(jià)，且取代導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物。如果取代基是酮(即＝O)，那么原子上的2個(gè)氫被替換。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″鍵”是指單鍵或雙鍵。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″鹽″按照CRC化學(xué)和物理手冊(cè)，第65版，CRCPress，Boca Raton，F(xiàn)la，1984的定義，為產(chǎn)生除氫或羥基離子之外的離子的任何物質(zhì)。本文所用的″藥物可接受的鹽”是指通過制備酸或堿鹽而改性的所述化合物的衍生物。藥物可接受的鹽的例子包括，但不限于此，堿性殘余物如胺的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸性殘余物如羧酸的堿或有機(jī)鹽；等等。
詞語(yǔ)″藥物可接受的″在本文中用于表示在正確的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)相應(yīng)地在合理的益處/危險(xiǎn)比率下適用于與人和動(dòng)物的組織接觸而沒有過多的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)、或其它問題或并發(fā)癥的那些化合物、材料、組合物、和/或劑量形式。
這里所用的詞語(yǔ)″藥物可接受的前藥”是指在正確的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)相應(yīng)地在合理的利益/危險(xiǎn)比率下和有效地用于其預(yù)期用途的情況下適用于與人和低級(jí)動(dòng)物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等等的根據(jù)本發(fā)明可以使用的化合物的那些前藥，以及本發(fā)明化合物的兩性離子形式(如果可能)。術(shù)語(yǔ)″前藥″是指在體內(nèi)例如通過在血液中的水解而快速轉(zhuǎn)化成具有以上結(jié)構(gòu)式的母體化合物的化合物?？赏ㄟ^代謝分解而快速轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)在體內(nèi)形成一類可與本發(fā)明化合物的羧基基團(tuán)反應(yīng)的基團(tuán)。它們包括，但不限于烷酰基(如乙?；?，丙?；□；?，未取代的和取代的芳酰基(如苯甲?；腿〈谋郊柞；?，烷氧基羰基(如乙氧基羰基)，三烷基甲硅烷基(如三甲基-和三乙基甲硅烷基)，由二羧酸形成的單酯(如琥珀酰)等類的基團(tuán)。因?yàn)榘凑毡景l(fā)明可以使用的化合物的代謝可分解的基團(tuán)可容易地在體內(nèi)分解，帶有這些基團(tuán)的化合物用作前藥。帶有代謝可分裂的基團(tuán)的化合物的優(yōu)點(diǎn)在于它們可具有改進(jìn)的生物可用性，因?yàn)橥ㄟ^存在代謝可分裂的基團(tuán)而賦予母體化合物以增加的溶解度和/或吸收率。對(duì)前藥的充分討論在以下中給出Design of Prodrugs，H.Bundgaard編輯，Elsevier，1985；Methods in Enzymology，K.Widder等人，編著，Academic Press，42，p.309-396，1985；A Textbook of DrugDesign and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，章節(jié)5；″前藥的設(shè)計(jì)和應(yīng)用”p.113-191，1991；Advanced Drug DeliveryReviews，H.Bundgard，8，p.1-38，1992；藥物科學(xué)雜志，77，p.285，1988；Chem.Pharm.Bull.，N.Nakeya等人，32，p.692，1984；作為新型傳輸體系的前藥，T.Higuchi和V.Stella，A.C.S.專題座談會(huì)文件集的14卷，和Bioreversible Carriers in Drug Design，EdwardB.Roche編輯，美國(guó)藥物學(xué)會(huì)和Pergamon出版社，1987，在此作為參考并入本發(fā)明。
本文所用的″藥物可接受的鹽”是指其中母體化合物通過制備其酸或堿鹽而改性的所述化合物的衍生物。藥物可接受的鹽的例子包括，但不限于此，堿性殘余物如胺的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸性殘余物如羧酸的堿或有機(jī)鹽等。藥物可接受的鹽包括例如由非毒性無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)非毒性鹽或季銨鹽。例如，這些常規(guī)非毒性鹽包括衍生自無(wú)機(jī)酸如氫氯酸，氫溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等的那些；和由有機(jī)酸如乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，撲酸，馬來(lái)酸，羥基馬來(lái)酸，苯基乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水楊酸，對(duì)氨基苯磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富馬酸，甲苯磺酸，甲烷磺酸，乙烷二磺酸，草酸，羥乙磺酸等制成的鹽。
本發(fā)明的藥物可接受的鹽可由包含堿性或酸性部分的母體化合物通過常規(guī)化學(xué)方法而合成。一般，這些鹽可通過將這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量量的合適的堿或酸在水或在有機(jī)溶劑中，或在兩者的混合物中反應(yīng)而制成；一般，非水介質(zhì)如醚，乙酸乙酯，乙醇，異丙醇，或乙腈是優(yōu)選的。對(duì)合適的鹽的列舉見Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418，在此將其公開內(nèi)容作為參考并入本發(fā)明。
本文所用的″烷基″意味著包括具有特定數(shù)目的碳原子的支化和直鏈飽和脂族烴基團(tuán)，其例子包括，但不限于此，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，和癸基；″環(huán)烷基″或″碳環(huán)″意味著包括飽和和部分不飽和環(huán)基團(tuán)，包括單-，雙-或多-環(huán)體系，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基和金剛烷基；″雙環(huán)烷基″或″雙環(huán)″意味著包括飽和雙環(huán)基團(tuán)如[3.3.0]雙環(huán)辛烷，[4.3.0]雙環(huán)壬烷，[4.4.0]雙環(huán)癸烷(十氫萘)，[2.2.2]雙環(huán)辛烷，等等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″烯烴″或″鏈烯基″意味著包括具有直或支化構(gòu)型的特定數(shù)目的碳原子和一個(gè)或多個(gè)可出現(xiàn)在沿著鏈的任何穩(wěn)定的點(diǎn)上的不飽和碳-碳鍵的烴鏈，如乙烯基，丙烯基，和類似物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″烷炔″或″炔基″意味著包括具有直或支化構(gòu)型的特定數(shù)目的碳原子和一個(gè)或多個(gè)可出現(xiàn)在沿著鏈的任何穩(wěn)定的點(diǎn)上的不飽和碳-碳三鍵的烴鏈，如炔丙基，和類似物。
本文所用的″芳基″或″芳族殘余物″意味著表示在取代時(shí)該取代可在任何位上的苯基或萘基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)″或″雜環(huán)體系″意味著表示穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)或雙環(huán)或7-至10-元雙環(huán)雜環(huán)，它是飽和、部分不飽和或不飽和(芳族)的，并由碳原子和1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子組成，并包括其中任何以上定義的雜環(huán)被稠合到苯環(huán)上的任何雙環(huán)基團(tuán)。氮和硫雜原子可任選地被氧化。雜環(huán)可在任何雜原子或碳原子上連接到其側(cè)基團(tuán)，得到一種穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。本文所述的雜環(huán)可在碳或在氮原子上被取代，如果所得化合物是穩(wěn)定的。如果具體地指出，雜環(huán)中的氮可任選地被季銨化。優(yōu)選的是，如果S和O原子在雜環(huán)中的總數(shù)超過1，那么這些雜原子相互不鄰接。優(yōu)選的是，S和O原子在雜環(huán)中的總數(shù)不超過1。本文所用的術(shù)語(yǔ)″芳族雜環(huán)體系″意味著表示由碳原子和1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子組成的穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)或雙環(huán)或7-至10-元雙環(huán)雜環(huán)芳族環(huán)。優(yōu)選的是，S和O原子在芳族雜環(huán)中的總數(shù)不超過1。
雜環(huán)的例子包括，但不限于此，1H-吲唑，2-吡咯烷酮基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，2H-吡咯基，3H-吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔唑，4H-喹嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并硫代苯基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并異噁唑基，苯并異噻唑基，苯并咪唑酮基，咔唑基，4aH-咔唑基，β-咔啉基，苯并二氫吡喃基，苯并吡喃基，肉啉基，十氫喹啉基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氫糠[2，3-b]四氫呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，IH-吲唑基，吲哚基，二氫吲哚基，吲嗪基，吲哚基，異苯并呋喃基，異苯并二氫吡喃基，異吲唑基，異二氫吲哚基，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，異噁唑基，嗎啉基，萘啶基，八氫異喹啉基，噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑，噁唑烷基萘嵌二氮苯基，菲啶基，菲咯啉基，吩吡嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，吩噁嗪基，2，3-二氮雜萘基，哌嗪基，哌啶基，喋啶基，哌啶酮基，4-哌啶酮基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，噠嗪基，吡啶噁唑，吡啶咪唑，吡啶噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎寧環(huán)基，咔啉基，四氫呋喃基，四氫異喹啉基，四氫喹啉基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫代苯基，三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基，呫噸基。優(yōu)選的雜環(huán)包括，但不限于此，吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，吲哚基，苯并咪唑基，1H-吲唑基，噁唑基，苯并三唑基，苯并異噁唑基，羥吲哚基，苯并噁唑啉基，或靛紅?；?isatinoyl)。還包括的是包含例如以上雜環(huán)的稠環(huán)和螺化合物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″烷芳基″是指帶有1-10個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)的芳基基團(tuán)；術(shù)語(yǔ)″芳烷基″是指帶有芳基基團(tuán)的具有1-10個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)；術(shù)語(yǔ)″芳基烷芳基″是指帶有具有1-10個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)(帶有芳基基團(tuán))的芳基基團(tuán)；術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)烷基″是指帶有雜環(huán)的具有1-10個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。
″聚亞烷基二醇″是在羥基或烷基醚部分中終止、分子量低于約5000的聚乙二醇，聚丙二醇或聚丁二醇。
″碳水化合物″是多羥基醛、酮、醇或酸，或其衍生物，包括具有縮醛型聚合物鍵的其聚合物。
″環(huán)糊精″是環(huán)狀低聚糖。環(huán)糊精的例子包括，但不限于此，α-環(huán)糊精，羥基乙基-α-環(huán)糊精，羥基丙基-α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精，羥基丙基-β-環(huán)糊精，羧基甲基-β-環(huán)糊精，二羥基丙基-β-環(huán)糊精，羥基乙基-β-環(huán)糊精，2，6-二-O-甲基-β-環(huán)糊精，硫酸化-β-環(huán)糊精，γ-環(huán)糊精，羥基丙基-γ-環(huán)糊精，二羥基丙基-γ-環(huán)糊精，羥基乙基-γ-環(huán)糊精，和硫酸化γ-環(huán)糊精。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″多羧基烷基″是指具有2-約100個(gè)碳原子和多個(gè)羧基取代基的烷基基團(tuán)；術(shù)語(yǔ)″多氮雜烷基″是指具有2-約100個(gè)碳原子的被多個(gè)胺基團(tuán)中斷或取代的線性或支化烷基基團(tuán)。
″還原劑″是一種與通常作為相對(duì)非反應(yīng)性、高氧化態(tài)化合物得到的放射核素反應(yīng)通過轉(zhuǎn)移電子至放射核素以降低其氧化態(tài)，這樣使它更具反應(yīng)性的化合物?？捎糜谥苽浞派渌幬锖涂捎糜谠\斷成套用具(可用于制備所述放射藥物)的還原劑包括但不限于氯化亞錫，氟化亞錫，甲瞇亞磺酸，抗壞血酸，半胱氨酸，膦，和亞銅或亞鐵鹽。其它還原劑描述于Brodack等人的國(guó)際公開WO94/22496，在此作為參考并入本發(fā)明。
″轉(zhuǎn)移配體”是一種與足夠穩(wěn)定以防非所需副反應(yīng)但足夠不穩(wěn)定以轉(zhuǎn)化成金屬藥物的金屬離子形成中間體配合物的配體。中間體配合物的形成在動(dòng)力學(xué)上有利，而金屬藥物的形成在熱力學(xué)上有利?？捎糜谥苽浣饘偎幬锖涂捎糜谠\斷成套用具(可用于制備診斷放射藥物)的轉(zhuǎn)移配體包括但不限于葡萄糖酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘露糖醇，葡萄糖二酸鹽，N，N，N′，N′-亞乙基二胺四乙酸，焦磷酸鹽和亞甲基二膦酸鹽。一般來(lái)說(shuō)，轉(zhuǎn)移配體由氧或氮給體原子組成。
術(shù)語(yǔ)″給體原子″是指通過化學(xué)鍵直接連接到金屬上的原子。
″輔助″或″共配體”是在其合成過程中被引入放射藥物的配體。它們與螯合劑或試劑的放射核素鍵接單元一起用于完成放射核素的配位球。對(duì)于由二元配體體系組成的放射藥物，放射核素配位球由一個(gè)或多個(gè)來(lái)自一種或多種試劑和一種或多種輔助或共配體的螯合劑或鍵接單元組成，前提是總共有兩種配體、螯合劑或鍵接單元。例如，由來(lái)自一種試劑和兩種相同的輔助或共配體的一種螯合劑或鍵接單元組成的放射藥物和由來(lái)自一種或兩種試劑和一種輔助或共配體的兩種螯合劑或鍵接單元組成的放射藥物均被認(rèn)為是由二元配體體系組成的。對(duì)于由三元配體體系組成的放射藥物，放射核素配位球由一個(gè)或多個(gè)來(lái)自一種或多種試劑和兩種不同輔助或共配體中的一種或多種的螯合劑或鍵接單元組成，前提是總共有三種配體、螯合劑或鍵接單元。例如，由來(lái)自一種試劑和兩種不同的輔助或共配體的一種螯合劑或鍵接單元組成的放射藥物被認(rèn)為是由三元配體體系組成的。
可用于制備放射藥物和可用于診斷成套用具(可用于制備所述放射藥物)的輔助或共配體由一種或多種氧，氮，碳，硫，磷，砷，硒，和碲給體原子組成。配體在合成放射藥物時(shí)可以是轉(zhuǎn)移配體以及在另一放射藥物中用作輔助或共配體。配體是否稱作轉(zhuǎn)移或輔助或共配體取決于配體是否留在放射藥物的放射核素配位球中，這由放射核素的配位化學(xué)和所述一種或多種試劑的螯合劑或鍵接單元決定。
″螯合劑″或″鍵接單元″是通過與一個(gè)或多個(gè)給體原子形成化學(xué)鍵而結(jié)合到金屬離子上的試劑上的部分或基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)″結(jié)合位″是指結(jié)合生物活性分子的體內(nèi)或體外位。
″診斷成套用具″或″成套用具″在一個(gè)或多個(gè)小瓶中包含稱作制劑的許多組分，所述小瓶由實(shí)際最終用戶在臨床或藥學(xué)場(chǎng)合中使用以合成診斷放射藥物。成套用具提供合成和使用診斷放射藥物的所有必要組分，除了實(shí)際最終用戶通?？傻玫降哪切?，如用于注射的水或鹽水，放射核素的溶液，在合成放射藥物過程中用于加熱成套用具的設(shè)備，如果所需，將放射藥物供給病人所需的設(shè)備如注射器和隔離罩，和成像設(shè)備。
用于磁共振成像造影的治療放射藥物，X-射線造影劑藥物，超聲造影劑藥物和金屬藥物以一種通常以包含在一個(gè)小瓶中的制劑的其最終形式，作為凍干固體或水溶液提供給最終使用者。最終使用者用水或鹽水重新構(gòu)成凍干物并收回病人劑量或僅收回原樣提供的水溶液制劑中的劑量。
″凍干助劑”是一種具有對(duì)凍干有利的物理性能如玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的組分，它被加入制劑以提高該制劑的所有組分的組合用于凍干的物理性能。
″穩(wěn)定助劑”是一種被加入金屬藥物或診斷成套用具中以穩(wěn)定化金屬藥物或延長(zhǎng)成套用具在它必須使用之前的儲(chǔ)存期的組分。穩(wěn)定助劑可以是抗氧化劑，還原劑或基團(tuán)清除劑并可通過優(yōu)先與使其它組分或金屬藥物變質(zhì)的物質(zhì)反應(yīng)而提供改進(jìn)的穩(wěn)定性。
″增溶助劑”是一種提高一種或多種其它組分在制劑所需的介質(zhì)中的溶解度的組分。
″抑菌藥″是一種在制劑使用之前的儲(chǔ)存過程中或在診斷成套用具用于合成放射藥物之后抑制細(xì)菌在其中生長(zhǎng)的組分。
本文使用以下簡(jiǎn)稱Acm 乙酰氨基甲基b-Ala，β-Ala或bAla 3-氨基丙酸ATA 2-氨基噻唑-5-乙酸或2氨基噻唑-5-乙?；鶊F(tuán)Boc 叔丁氧基羰基CBZ，Cbz或Z 芐酯基Cit 瓜氨酸Dap 2，3-二氨基丙酸DCC 二環(huán)己基碳二亞胺DIEA 二異丙基乙基胺DMAP 4-二甲基氨基吡啶EOE 乙氧基乙基HBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓(uronium)六氟磷酸鹽Hynic boc-肼基煙基基團(tuán)或2-[[[5-[羰基]-2-吡啶基]腙合]甲基]-苯磺酸，NMeArg或MeArg a-N-甲基精氨酸NMeAsp a-N-甲基天門冬氨酸
NMMN-甲基嗎啉OcHex O-環(huán)己基OBzl O-芐基oSuO-琥珀酰亞胺基TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽THF 四氫呋喃基THP 四氫吡喃基Tos 甲苯磺酰基Tr 三苯甲基本文使用以下常規(guī)三字母氨基酸簡(jiǎn)稱；本文不使用常規(guī)單字母氨基酸簡(jiǎn)稱Ala＝丙氨酸Arg＝精氨酸Asn＝天冬酰胺Asp＝天門冬氨酸Cys＝半胱氨酸Gln＝谷酰胺Glu＝谷氨酸Gly＝甘氨酸His＝組氨酸Ile＝異亮氨酸Leu＝亮氨酸Lys＝賴氨酸Met＝甲硫氨酸Nle＝正亮氨酸Orn＝鳥氨酸Phe＝苯基丙氨酸Phg＝苯基甘氨酸Pro＝脯氨酸Sar＝肌氨酸Ser＝絲氨酸
Thr＝蘇氨酸Trp＝色氨酸Tyr＝酪氨酸Val＝纈氨酸本文所用的術(shù)語(yǔ)″泡”是指囊，其一般特征在于存在一個(gè)或多個(gè)包圍填充有氣體或其前體的內(nèi)空隙的膜或壁。示例性泡包括，例如，脂質(zhì)體、微團(tuán)和類似物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″脂類”是指包含親水組分和憎水組分的合成或天然存在的兩親化合物。脂類包括，例如，脂肪酸，中性脂肪，磷脂，糖脂，脂族醇和蠟，萜烯和類固醇。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″脂類組合物″是指包含脂類化合物的組合物。示例性脂類組合物包括懸浮液、乳液和泡狀組合物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″脂類制劑″是指包含脂類化合物和生物活性劑的組合物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″囊″是指特征在于存在內(nèi)空隙的球形體。優(yōu)選的囊由脂類(包括本文所述的各種脂類)制成。在任何給定囊中，脂類可以是單層或雙層的形式，所述單或雙層脂類可用于形成一個(gè)或多個(gè)單或雙層。在超過一個(gè)單或雙層的情況下，單或雙層一般是同心的。本文所述的脂類囊包括通常稱作脂質(zhì)體，微團(tuán)，泡，微泡，微球和類似物的那些形體。因此，脂類可以是用于形成單層囊(由一個(gè)單層或雙層組成)，寡層囊(由約兩個(gè)或約三個(gè)單層或雙層組成)或多層囊(由超過約三個(gè)的單層或雙層組成)。囊的內(nèi)空隙可根據(jù)需要填充有液體，包括，例如，含水液體，氣體，氣態(tài)前體，和/或固體或溶質(zhì)材料，包括，例如，生物活性劑。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″泡狀組合物″是指由脂類制劑和包含囊的組合物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″囊制劑″是指包含囊和生物活性劑的組合物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″脂質(zhì)體”是指兩親化合物(包括脂類化合物)的一般為球形的簇或聚集體，通常是一個(gè)或多個(gè)同心層，例如，雙層的形式。它們?cè)诒疚闹幸部煞Q作脂類囊。
血管生成是由現(xiàn)有脈管系統(tǒng)形成新毛細(xì)管血管的過程。它是多種生理過程，包括排卵，胚胎發(fā)育，傷口恢復(fù)，和在心肌層中的伴隨血管生成的重要的組成。它還是許多病理?xiàng)l件如腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，糖尿病性視網(wǎng)膜病和黃斑變性的中心。該過程開始于現(xiàn)有的血管內(nèi)皮細(xì)胞響應(yīng)于各種細(xì)胞質(zhì)和生長(zhǎng)因子的活化作用?；罨瘍?nèi)皮細(xì)胞分泌出使血管的基膜變質(zhì)的酶。內(nèi)皮細(xì)胞隨后增殖和遷移至細(xì)胞外基質(zhì)中首先形成小管和隨后形成新血管。
在正常情況下，內(nèi)皮細(xì)胞增殖是非常慢的過程，但它在胚體形成，排卵和傷口愈合過程中在短時(shí)間內(nèi)增加。細(xì)胞更新量的這種暫時(shí)增加受許多生長(zhǎng)刺激因子和生長(zhǎng)抑制因子的組合的支配。在病理性血管生成中，該正常平衡被打破，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖繼續(xù)增加。已被證實(shí)的一些原血管生成因子包括堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)，血管生成素，TGF-α，TGF-β，和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，而干擾素-α，干擾素-β和凝血栓蛋白是血管生成抑制劑的例子。
血管源性因子與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體如受體酪氨酸活化酶EGFR，F(xiàn)GFR，PDGFR，F(xiàn)lk-1/KDR，F(xiàn)lt-1，Tek，Tie，neuropilin-1，endoglin，內(nèi)皮唾液酸蛋白，和A×l相互作用。受體Flk-1/KDR，neuro pilin-1，和Flt-1識(shí)別VEGF且這些相互作用在VEGF誘導(dǎo)的血管生成中起重要作用。受體酪氨酸活化酶的Tie亞組也顯著地在血管形成過程中被表達(dá)。
內(nèi)皮細(xì)胞在細(xì)胞外基質(zhì)中的增殖和遷移被與各種細(xì)胞結(jié)合性分子的相互作用調(diào)節(jié)。整聯(lián)蛋白是內(nèi)皮細(xì)胞借以連接到細(xì)胞外基質(zhì)上，相互連接和連接到其它細(xì)胞上的各種類型的多類雜二聚體細(xì)胞表面受體。bFGF或TNF-α引發(fā)的血管生成取決于整聯(lián)蛋白αvβ3的作用，而VEGF引發(fā)的血管生成取決于整聯(lián)蛋白αvβ5(Cheresh等人，科學(xué)，1995，270，1500-2)。在內(nèi)皮細(xì)胞表面上的整聯(lián)蛋白a1b1和a2b1表達(dá)的引發(fā)是VEGF藉以促進(jìn)血管生成的另一重要機(jī)理(Senger等人，Proc.Natl.Acad，Sci USA，1997，94，13612-7)。
本發(fā)明的藥物由在血管源性腫瘤脈管系統(tǒng)中表達(dá)或向上調(diào)節(jié)的玻連蛋白受體所用的非肽靶向部分組成。
本發(fā)明的超聲造影劑包含多個(gè)結(jié)合到或引入生物相容性氣體的微泡、液體載體和表面活性劑微球中的玻連蛋白受體靶向部分，進(jìn)一步包含在靶向部分和微泡之間的任選的連接部分Ln。在本文中，術(shù)語(yǔ)液體載體是指水溶液，術(shù)語(yǔ)表面活性劑是指在溶液中降低界面張力的任何兩親材料。對(duì)適用于形成表面活性劑微球的表面活性劑的列舉公開于EP0727225A2，在此作為參考并入本發(fā)明。術(shù)語(yǔ)表面活性劑微球包括納米球，脂質(zhì)體，囊和類似物。生物相容性氣體可以是空氣或氟化碳，如C3-C5全氟烷烴，它提供在回波反射性上的差異和因此在超聲成像上的對(duì)比。氣體被包封或包含在其上任選地通過連接基團(tuán)連接有生物導(dǎo)向基團(tuán)的微球中。該連接可以是共價(jià)、離子的或利用范德華力。這些造影劑的具體例子包括具有多個(gè)腫瘤新脈管系統(tǒng)受體結(jié)合肽，多肽或肽類似物的脂類包封的全氟化碳。
本發(fā)明的X-射線造影劑由連接到一個(gè)或多個(gè)具有原子數(shù)20或更高的X-射線吸收或″重″原子上的一個(gè)或多個(gè)玻連蛋白受體靶向部分組成，進(jìn)一步包含在靶向部分和X-射線吸收原子之間的任選的連接部分Ln。常用于X-射線造影劑的重原子是碘。最近，已經(jīng)公開了由金屬螯合物組成的X-射線造影劑(Wallace，R.，U.S.專利No.5,417,959)和由多個(gè)金屬離子組成的多螯合物(Love，D.，U.S.專利No.5,679,810)。更最近，多核簇配合物已經(jīng)作為X-射線造影劑公開(U.S.專利No.5,804,161，國(guó)際公開No.WO91/14460，和國(guó)際公開No.WO92/17215)。
本發(fā)明的MRI造影劑由連接到一個(gè)或多個(gè)順磁金屬離子上的一個(gè)或多個(gè)玻連蛋白受體靶向部分組成，進(jìn)一步在靶向部分和順磁金屬離子之間包含任選的連接部分Ln。順磁金屬離子以金屬配合物或金屬氧化物顆粒的形式存在。U.S.專利5,412,148和5,760,191描述了用于MRI造影劑的順磁金屬離子的螯合劑的例子。U.S.專利5,801,228、5,567,411和5,281,704描述了可用于配合一個(gè)以上用于MRI造影劑的順磁金屬離子的多螯合劑的例子。U.S.專利No.5,520,904描述了由用作MRI造影劑的順磁金屬離子組成的顆粒組合物。
本發(fā)明診斷化合物與這些其它的診斷劑的結(jié)合給藥可提供相對(duì)于單獨(dú)的診斷化合物和診斷劑的效力優(yōu)點(diǎn)，而且可在分別使用較低量時(shí)如此。較低劑量使副作用的可能性最小化，這樣提供增加的安全限度。本發(fā)明診斷化合物與這種其它的診斷劑的組合優(yōu)選為協(xié)同組合。一般來(lái)說(shuō)，協(xié)同作用在對(duì)于單獨(dú)的本發(fā)明診斷化合物和灌注成像劑(在診斷上)次佳、但在組合時(shí)高度有效的用量下最清楚地表現(xiàn)出來(lái)。協(xié)同作用可表現(xiàn)為改善的診斷成像而沒有相對(duì)于單獨(dú)的各個(gè)成像劑明顯增加毒性，或該組合與各個(gè)組分相比的一些其它有益作用。
本發(fā)明還提供合并了兩種或多種可用于診斷成像的活性成分的成套用具或單個(gè)包裝。成套用具可提供(單獨(dú)或與藥物可接受的稀釋劑或載體結(jié)合)本發(fā)明的診斷化合物和另外提供灌注成像劑。
本發(fā)明還提供了一種玻連蛋白受體和器官灌注的同時(shí)雙同位素成像的新型方法，其中連接到本發(fā)明玻連蛋白拮抗劑上的同位素和灌注成像劑的同位素在閃爍掃描相機(jī)上是光譜可分離的。該方法將使器官灌注同時(shí)成像，同時(shí)檢測(cè)和定位內(nèi)皮損害、血管生成和/或活性動(dòng)脈粥樣硬化癥的位置。
例如，Tc99m心臟灌注成像劑(如Tc99m-Sestamibi)或Tl201(作為氯化亞鉈)，和In111-標(biāo)記的αvβ3受體靶向化合物與標(biāo)準(zhǔn)γ照相機(jī)同時(shí)成像。這是可能的，因?yàn)門c99mγ能量約140KeV或Tl201γ能量約80KeV容易從In111γ能量約170KeV和250KeV中分開。心臟灌注與內(nèi)皮損害、易受損的血小板或血管生成的位置的這種同時(shí)成像(表現(xiàn)為αvβ3化合物定位)尤其可根據(jù)對(duì)在Tc99m-Sestamibi或Tl201圖像上看到的灌注液分布的比較而用于改善對(duì)心臟中的αvβ3化合物分布的定位的解剖評(píng)估。另外，灌注和內(nèi)皮損害或心臟中的易受損的血小板的同時(shí)成像使得針對(duì)病人在單個(gè)成像期在血液流動(dòng)改變和內(nèi)皮損害或血管生成改變方面更完整地評(píng)估下方心臟疾病。
心臟灌注和αvβ3受體向上調(diào)節(jié)的同時(shí)雙同位素成像能夠使對(duì)易受損的血小板的位置、機(jī)械損害的后影響或新脈管化的位置以及心臟灌注的定位在一個(gè)成像期過程中實(shí)現(xiàn)。另外，監(jiān)控對(duì)治療的反應(yīng)，如成像治療血管生成以及心肌灌注是非常有用的，如果兩種放射藥物的分布被同時(shí)成像使得圖像的空間關(guān)系與兩個(gè)順序得到的圖像相比更準(zhǔn)確的話。這樣灌注和αvβ5受體靶向化合物的圖像彼此準(zhǔn)確地被記錄。
不同的放射同位素標(biāo)記放射藥物在病人中的這種同時(shí)成像并不是新的。例如，Antunes(Antunes ML，Johnson LL，Seldin DW等人，AmJ.Cardiol 1992；70426-431)已經(jīng)表明，可以在用In111-抗肌球蛋白抗體對(duì)心肌梗死成像的同時(shí)用Tl201對(duì)心臟灌注進(jìn)行成像。但本發(fā)明的雙同位素成像是新的，因?yàn)樗鞘状螆?bào)道的對(duì)放射標(biāo)記的αvβ3化合物和心臟灌注成像化合物進(jìn)行同時(shí)雙同位素成像的方案。αvβ3閃爍掃描成像與灌注成像的組合向成像醫(yī)師提供大量的有關(guān)局部缺血冠狀動(dòng)脈疾病的臨床信息和/或血管源性治療在一個(gè)成像期中的效力。
本發(fā)明的診斷藥物具有結(jié)構(gòu)式(Q)d-Ln-(Ch-X)、(Q)d-Ln-(Ch-X1)d′、(Q)d-Ln-(X2)d”和(Q)d-Ln-(X3)，其中Q表示結(jié)合到在血管源性腫瘤脈管系統(tǒng)中表達(dá)的受體上的非肽，d是1-10，Ln表示任選的連接基團(tuán)，Ch表示金屬螯合劑或鍵接部分，X表示放射同位素，X1表示順磁金屬離子，X2表示包含順磁金屬離子或重原子的不可溶固體顆粒，d”是1-100，X3表示產(chǎn)生回波的氣體的表面活性劑微球。藥物的玻連蛋白受體結(jié)合部分的非肽識(shí)別序列與αvβ3受體的相互作用導(dǎo)致藥物在表達(dá)αvβ3受體的血管源性腫瘤脈管系統(tǒng)中的定位作用。
本文所述的診斷化合物可具有非對(duì)稱的中心。除非另有所指，所有的手性、非對(duì)映體和外消旋形式包括在本發(fā)明中。烯烴、C＝N雙鍵、和類似物的許多幾何異構(gòu)體也可存在于本文所述的化合物中，且所有的這些穩(wěn)定的異構(gòu)體在本發(fā)明的考慮之內(nèi)?？梢岳斫猓景l(fā)明化合物包含非對(duì)稱取代的碳原子，并可分離成旋光或外消旋形式。本領(lǐng)域熟知如何制備旋光形式，如通過對(duì)外消旋形式的拆分或通過由旋光起始原料進(jìn)行合成。已知存在肽鍵的兩種不同的異構(gòu)體(順式和反式)；兩者也可存在于本文所述的化合物中，且所有的這些穩(wěn)定的異構(gòu)體在本發(fā)明的考慮之內(nèi)。特定氨基酸的D和L-異構(gòu)體在本文中使用對(duì)氨基酸的常規(guī)3-字母簡(jiǎn)稱而表示，例如表示為以下例子D-Leu或L-Leu。
如果任何變量在任何取代基或在任何結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)一次以上，其定義在每種情況下與其在每種其它情況下的定義無(wú)關(guān)。因此，例如，如果一個(gè)基團(tuán)表示為被0-2個(gè)R52取代，那么所述基團(tuán)可任選地被最多兩個(gè)R52取代，且R52在每種情況下獨(dú)立地選自對(duì)可能的R52的限定列舉。另外，例如，對(duì)于基團(tuán)-N(R53)2，N上的兩個(gè)R53取代基中的每個(gè)獨(dú)立地選自對(duì)可能的R53的限定列舉。取代基和/或變量的組合只有當(dāng)這些組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物時(shí)才是允許的。如果鍵接到取代基上的鍵表示為穿過連接環(huán)中的兩個(gè)原子的鍵，那么這種取代基可鍵接到環(huán)的任何原子上。
本發(fā)明的診斷藥物可通過幾種方案合成。一種方案包括合成靶向非肽部分，Q，然后將一個(gè)或多個(gè)部分Q直接連接到一個(gè)或多個(gè)金屬螯合劑或鍵接部分Ch上，或包含順磁金屬離子或重原子的固體顆粒上，或產(chǎn)生回波的氣體微泡上。另一方案包括將一個(gè)或多個(gè)部分Q連接到連接基團(tuán)Ln上，后者隨后連接到一個(gè)或多個(gè)金屬螯合劑或鍵接部分Ch上，或包含順磁金屬離子或重原子的固體顆粒上，或產(chǎn)生回波的氣體微泡上。另一方案包括合成帶有連接基團(tuán)Ln的片斷的非肽Q，然后一個(gè)或多個(gè)Ln連接到剩余的連接基團(tuán)上并隨后連接到一個(gè)或多個(gè)金屬螯合劑或鍵接部分Ch上，或包含順磁金屬離子或重原子的固體顆粒上，或產(chǎn)生回波的氣體微泡上。
任選地帶有連接基團(tuán)Ln或連接基團(tuán)的片斷的非肽玻連蛋白結(jié)合部分Q可使用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)合成方法而合成。優(yōu)選的方法包括但不限于如下所述的那些方法。
連接基團(tuán)Ln與非肽Q；螯合劑或鍵接單元Ch與非肽Q或與連接基團(tuán)Ln；和帶有連接基團(tuán)的片斷的非肽與剩余的連接基團(tuán)，結(jié)合形成部分(Q)-Ln，并隨后與部分Ch的連接都可通過通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)而進(jìn)行。這些包括但不限于酰胺化、酯化、烷基化、和脲或硫代脲的形成。用于進(jìn)行這些連接的步驟可見于Brinkley，M.，Biocon jugate Chemistry1992，3(1)，在此作為參考并入本發(fā)明。
許多方法可由固體顆粒表面改性領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員用于將非肽Q連接到包含順磁金屬離子或重原子的固體顆粒X2上。一般來(lái)說(shuō)，靶向部分Q或組合(Q)dLn連接到與固體顆粒表面的成分反應(yīng)的偶聯(lián)基團(tuán)上。偶聯(lián)基團(tuán)可以是許多與固體顆粒表面上的表面羥基基團(tuán)反應(yīng)的硅烷中的任何物質(zhì)，如描述于U.S.專利No.6,254,852，并也可包括與固體顆粒的表面偶聯(lián)的多膦酸鹽、多羧酸鹽、多磷酸鹽或其混合物，如描述于U.S.專利No.5,520,904。
許多反應(yīng)方案可用于將非肽Q連接到表面活性劑微球X3上。這些在以下反應(yīng)方案中說(shuō)明，其中Sf表示形成表面活性劑微球的表面活性劑部分。
?；磻?yīng)
Y是離去基團(tuán)或活性酯。
二硫化物偶聯(lián)
磺酰胺偶聯(lián)
還原性酰胺化
在這些反應(yīng)方案中，取代基Sf和Q也可顛倒。
連接基團(tuán)Ln可起著幾個(gè)作用。首先，它在金屬螯合劑或鍵接部分Ch包含順磁金屬離子或重原子的固體顆粒X2和表面活性劑微球X3，和一個(gè)或多個(gè)非肽Q之間提供間隔基團(tuán)，這樣使部分Ch-X，Ch-X1，X2，和X3影響Q的識(shí)別序列與血管源性腫瘤脈管系統(tǒng)受體相互作用的可能性最小化。將連接基團(tuán)引入試劑中的必要性取決于Q，Ch-X，Ch-X1，X2，和X3的特性。如果Ch-X，Ch-X1，X2，和X3不能連接到Q上而沒有顯著減弱其對(duì)受體的親和性，那么使用連接基團(tuán)。連接基團(tuán)還提供了一種獨(dú)立地將多個(gè)非肽Q連接到與Ch-X，Ch-X1，X2，或X3連接的一個(gè)基團(tuán)上的方式。
連接基團(tuán)還提供了一種將藥物動(dòng)力學(xué)改性劑引入本發(fā)明藥物中的方式。藥物動(dòng)力學(xué)改性劑用于引導(dǎo)注入的藥物的生物分布而不是通過靶向部分Q與在腫瘤新脈管系統(tǒng)中表達(dá)的玻連蛋白受體的相互作用。各種各樣的官能團(tuán)可用作藥物動(dòng)力學(xué)改性劑，包括，但不限于，碳水化合物，聚亞烷基二醇，肽或其它多氨基酸，和環(huán)糊精。改性劑可用于增加或降低親水性和增加或降低血液清除率。改性劑也可用于引導(dǎo)消除藥物的路徑。優(yōu)選的藥物動(dòng)力學(xué)改性劑是導(dǎo)致中至快血液清除率和增加腎排泄的那些。
金屬螯合劑或鍵接部分Ch被選擇與選擇用于特定場(chǎng)合的金屬離子形成穩(wěn)定的配合物。選擇用于診斷放射藥物的螯合劑或鍵接部分以形成與具有可成像γ射線或正電子發(fā)射的放射同位素，如99mTc，95Tc，111In，62Cu，60Cu，67Ga，68Ga，86Y的穩(wěn)定的配合物。
用于锝、銅和鎵同位素的螯合劑選自二胺二硫醇，單胺-單酰胺二硫醇，三酰胺-單硫醇，單胺-二酰胺-單硫醇，二胺二肟，和肼。螯合劑一般是具有選自氮，氧和硫的給體原子的四配位體。優(yōu)選的試劑由具有胺氮和硫醇硫給體原子和肼鍵接單元的螯合劑組成。硫醇硫原子和肼可帶有可在使用該試劑合成放射藥物之前或優(yōu)選在合成放射藥物過程中現(xiàn)場(chǎng)被置換的保護(hù)基團(tuán)。
示例性硫醇保護(hù)基團(tuán)包括在Greene和Wuts，″Protective Groupsin Organic Synthesis”John Wiley & Sons，New York(1991)中的那些，在此將其公開內(nèi)容作為參考并入本發(fā)明?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的任何硫醇保護(hù)基團(tuán)。硫醇保護(hù)基團(tuán)的例子包括，但不限于以下乙酰氨基甲基，苯甲酰氨基甲基，1-乙氧基乙基，苯甲?；?，和三苯基甲基。
用于肼鍵接單元的示例性保護(hù)基團(tuán)是腙，它可以是具有選自氫，烷基，芳基和雜環(huán)的取代基的醛或酮腙。尤其優(yōu)選的腙描述于Sworin等人，U.S.專利No.5,750,088，在此將其公開內(nèi)容作為參考完全并入本發(fā)明。
肼鍵接單元在鍵接到金屬放射核素上時(shí)稱作酰肼基或二氮烯基基團(tuán)并用作放射核素與放射藥物其余部分的連接點(diǎn)。二氮烯基基團(tuán)可以是端部的(僅一種基團(tuán)原子鍵接到放射核素上)或螯合的。為了具有螯合的二氮烯基基團(tuán)，該基團(tuán)的至少一個(gè)其它原子還必須鍵接到放射核素上。鍵接到金屬上的原子稱作給體原子。
用于111In和86Y的螯合劑選自環(huán)狀和無(wú)環(huán)多氨基羧酸鹽如DTPA，DOTA，DO3A，2-芐基-DOTA，α-(2-苯乙基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1-乙酸-4，7，10-三(甲基乙)酸，2-芐基環(huán)己基二亞乙基三胺五乙酸，2-芐基-6-甲基-DTPA，和6，6″-二[N，N，N″，N″-四(羧基甲基)氨基甲基]-4′-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2′6′，2″-三吡啶。用于合成這些不是市售的螯合劑的步驟可見于Brechbiel，M.和Gansow，O.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1992，1，1175；Brechbiel，M.和Gansow，O.，Bioconjugate Chem，1991，2，187；Deshpande，S.等人，J.Nucl.Med.1990，31，473；Kruper，J.，U.S.專利No.5,064,956，和Toner，J.，U.S.專利No.4,859,777，在此將其公開內(nèi)容作為參考完全并入本發(fā)明。
金屬離子的配位球包括鍵接到金屬上的所有的配體或基團(tuán)。為使過渡金屬放射核素穩(wěn)定，它通常具有大于或等于4和低于或等于8的整數(shù)的配位數(shù)(給體原子數(shù))；即有4-8個(gè)原子鍵接到金屬上，且據(jù)說(shuō)具有完整的配位球。穩(wěn)定的放射核素配合物的必要配位數(shù)由放射核素的特性、其氧化態(tài)、和給體原子的種類決定。如果螯合劑或鍵接單元沒有提供通過完成其配位球而穩(wěn)定化金屬放射核素所需的所有原子，那么該配位球通過來(lái)自也可以是端部的或螯合的其它配體(稱作輔助或共配體)的給體原子而完成。
許多配體可用作輔助或共配體，其選擇由各種因素如合成放射藥物的容易性，輔助配體的化學(xué)和物理性能，所得放射藥物的異構(gòu)體形式的形成速率，產(chǎn)率，和數(shù)目，將所述輔助或共配體供給病人而沒有對(duì)該病人的不利生理后果的能力，和配體在凍干成套制劑中的相容性決定。輔助配體的電荷和親油性影響放射藥物的電荷和親油性。例如，4，5-二羥基-1，3-苯二磺酸鹽的量使用得到具有另外兩個(gè)陰離子基團(tuán)的放射藥物，因?yàn)榛撬猁}基團(tuán)在生理?xiàng)l件下是陰離子性的。N-烷基取代的3，4-羥基哌啶酮的使用得到具有取決于烷基取代基大小的不同程度親油性的放射藥物。
本發(fā)明優(yōu)選的锝放射藥物由酰肼基或二氮烯基鍵接單元和輔助配體AL1，或鍵接單元和兩種輔助AL1和AL2，或四配位體螯合劑(由兩個(gè)氮和兩個(gè)硫原子組成)組成。輔助配體AL1由兩個(gè)或多個(gè)硬給體原子如氧和胺氮(sp3雜化)而組成。給體原子占據(jù)放射核素金屬的配位球的至少兩個(gè)位；輔助配體AL1用作三元配體體系中的三種配體之一。輔助配體AL1的例子包括但不限于二氧配體和官能化氨基羧酸鹽。這些配體許多可得自商業(yè)來(lái)源。
輔助二氧配體包括通過至少兩個(gè)氧給體原子與金屬離子配合的配體。例子包括但不限于葡庚糖酸鹽，葡萄糖酸鹽，2-羥基異丁酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，甘露糖醇，葡萄糖二酸鹽，麥芽酚，曲酸，2，2-二(羥基甲基)丙酸，4，5-二羥基-1，3-苯二磺酸鹽，或取代的或未取代的1，2或3，4-羥基哌啶酮。(在這些例子中用于配體的名稱是指配體的質(zhì)子化或非質(zhì)子化形式。)官能化氨基羧酸鹽包括具有胺氮和氧給體原子的組合的配體。例子包括但不限于亞氨基二乙酸，2，3-二氨基丙酸，次氮基三乙酸，N，N′-亞乙基二胺二乙酸，N，N，N′-亞乙基二胺三乙酸，羥基乙基亞乙基二胺三乙酸，和N，N′-亞乙基二胺二羥基苯基甘氨酸。(在這些實(shí)施例中用于配體的名稱是指配體的質(zhì)子化或非質(zhì)子化形式。)導(dǎo)致提高锝標(biāo)記的肼基改性的蛋白質(zhì)的形成速率的一系列官能化氨基羧酸鹽由Bridger等人公開于U.S.專利No.5,350,837，在此作為參考并入本發(fā)明。我們已經(jīng)確定，這些氨基羧酸鹽中的某些導(dǎo)致提高本發(fā)明放射藥物的產(chǎn)率。優(yōu)選的輔助配體AL1官能化為甘氨酸的衍生物的氨基羧酸鹽；最優(yōu)選的是麥黃酮(三(羥基甲基)甲基甘氨酸)。
本發(fā)明最優(yōu)選的锝放射藥物由酰肼基或二氮烯基鍵接單元和兩種輔助配體AL1和AL2，或二胺二硫醇螯合劑組成。第二種輔助配體AL2由一個(gè)或多個(gè)選自以下的原子的軟給體原子組成膦磷，胂砷，亞胺氮(sp2雜化)，硫(sp2雜化)和碳(sp雜化)；具有p-酸性質(zhì)的原子。配體AL2可以是單配位體、雙配位或三配位體，配位數(shù)由配體中的給體原子數(shù)決定。雙齒配體中的兩個(gè)給體原子之一和三配位基配體中的三個(gè)給體原子之一必須是軟給體原子。我們已經(jīng)在U.S.專利No.5,744,120，國(guó)際公開WO97/33627，和U.S.專利No.5,879,659(在此將其公開內(nèi)容作為參考完全并入本發(fā)明)公開，由一種或多種輔助或共配體AL2組成的放射藥物與不由一種或多種輔助配體AL2組成的放射藥物相比更穩(wěn)定；即，它們具有最低數(shù)目的其相對(duì)比率不隨時(shí)間明顯變化且在稀釋時(shí)基本上保持原樣的異構(gòu)體形式。
由膦或胂給體原子組成的配體AL2是三取代的膦，三取代的胂，四取代的二膦和四取代的二胂。由亞胺氮組成的配體AL2是不飽和或含芳族氮的5或6-元雜環(huán)。由硫(sp2雜化)給體原子組成的配體是由部分C＝S組成的硫代羰基。由碳(sp雜化)給體原子組成的配體是由部分CNR組成的異腈，其中R是有機(jī)基團(tuán)。這些配體許多可得自商業(yè)來(lái)源。異腈可例如按照歐洲專利0107734和U.S.專利No.4,988,827所述而合成，在此作為參考并入本發(fā)明。
優(yōu)選的輔助配體AL2是三取代的膦和不飽和或芳族5或6元雜環(huán)。最優(yōu)選的輔助配體AL2是三取代的膦和不飽和5元雜環(huán)。
輔助配體AL2可被烷基，芳基，烷氧基，雜環(huán)，芳烷基，烷芳基和芳基烷芳基基團(tuán)取代并可帶或可不帶有由雜原子如氧，氮，磷或硫組成的官能團(tuán)。這些官能團(tuán)的例子包括但不限于羥基，羧基，碳酰胺，硝基，醚，酮，氨基，銨，磺酸鹽，磺酰胺，膦酸鹽，和磷酰胺。可選擇官能團(tuán)以改變可影響放射藥物的生物性能的配體的親油性和水溶解度，如改變?cè)诜悄繕?biāo)組織、細(xì)胞或流體中的分布，和從身體中排出的機(jī)理和速率。
選擇用于磁共振成像造影劑的螯合劑以與順磁金屬離子，如Gd(III)，Dy(III)，F(xiàn)e(III)，和Mn(II)形成穩(wěn)定的配合物，其選自環(huán)狀和無(wú)環(huán)多氨基羧酸鹽如DTPA，DOTA，DO3A，2-芐基-DOTA，α-(2-苯乙基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1-乙酸-4，7，10-三(甲基乙)酸，2-芐基環(huán)己基二亞乙基三胺五乙酸，2-芐基-6-甲基-DTPA，和6，6″-二[N，N，N″，N″-四(羧基甲基)氨基甲基)-4′-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2′6′，2″-三吡啶。
由酰肼基或二氮烯基鍵接單元組成的本發(fā)明锝和錸放射藥物可容易地通過將放射核素的鹽、本發(fā)明試劑、輔助配體AL1、輔助配體AL2、和還原劑在水溶液中在溫度0-100℃下混合而制成。由具有兩個(gè)氮和兩個(gè)硫原子的四配位基螯合劑組成的本發(fā)明锝和錸放射藥物可容易地通過將放射核素的鹽、本發(fā)明試劑、輔助配體AL1、輔助配體AL2和還原劑在水溶液中在溫度0-100℃下混合而制成。
如果本發(fā)明試劑中的鍵接單元作為腙基團(tuán)存在，那么它必須在與金屬放射核素配合之前首先轉(zhuǎn)化成可或可不質(zhì)子化的肼。腙基團(tuán)至肼的轉(zhuǎn)化可在與放射核素反應(yīng)之前發(fā)生，此時(shí)放射核素和輔助或共配體或配體沒有與試劑而是與帶有螯合劑或鍵接單元的試劑的水解形式結(jié)合，或在存在放射核素的情況下發(fā)生，此時(shí)試劑自身與放射核素和輔助或共配體或配體結(jié)合。在后一情況下，反應(yīng)混合物的pH必須為中性或酸性的。
或者，由酰肼基或二氮烯基鍵接單元組成的本發(fā)明放射藥物可通過首先將放射核素的鹽、輔助配體AL1、和還原劑在水溶液中在溫度0-100℃下混合形成與輔助配體AL1的中間體放射核素配合物，隨后加入本發(fā)明試劑和輔助配體AL2并進(jìn)一步在溫度0-100℃下反應(yīng)而制成。
或者，由酰肼基或二氮烯基鍵接單元組成的本發(fā)明放射藥物可通過首先將放射核素的鹽、輔助配體AL1、和還原劑在水溶液中在溫度0-100℃下混合形成中間體放射核素配合物，隨后加入本發(fā)明試劑和輔助配體AL2并進(jìn)一步在溫度0-100℃下反應(yīng)而制成。
锝和錸放射核素優(yōu)選為高锝酸鹽或高錸酸鹽和藥物可接受的陽(yáng)離子的化學(xué)形式。高锝酸鹽形式優(yōu)選為高锝酸鈉如得自商業(yè)Tc-99m生成劑。用于制備本發(fā)明放射藥物的高锝酸鹽的量可以是0.1mCi-1Ci，或更優(yōu)選1-200mCi。
用于制備本發(fā)明锝和錸放射藥物的本發(fā)明試劑的量可以是0.01μg-10mg，或更多優(yōu)選0.5μg-200μg。用量由其它反應(yīng)物的量和所要制備的本發(fā)明放射藥物的特性決定。
輔助配體AL1的用量可以是0.1mg-1g，或更多優(yōu)選1mg-100mg。特定放射藥物的準(zhǔn)確量取決于所要制備的本發(fā)明放射藥物的特性，所用的步驟以及其它反應(yīng)物的量和特性。太大量的AL1導(dǎo)致形成由锝標(biāo)記的AL1組成而沒有生物活性分子的副產(chǎn)物或由具有輔助配體AL1但沒有輔助配體AL2的锝標(biāo)記生物活性分子組成的副產(chǎn)物。太少量的AL1導(dǎo)致其它副產(chǎn)物如具有輔助配體AL2但沒有輔助配體AL1的锝標(biāo)記生物活性分子，或還原水解的锝，或锝膠體。
輔助配體AL2的用量可以是0.001mg-1g，或更多優(yōu)選0.01mg-10mg。特定放射藥物的準(zhǔn)確量取決于所要制備的本發(fā)明放射藥物的特性，所用的步驟以及其它反應(yīng)物的量和特性。太大量的AL2導(dǎo)致形成由锝標(biāo)記AL2組成而沒有生物活性分子的副產(chǎn)物或由具有輔助配體AL2但沒有輔助配體AL1的锝標(biāo)記生物活性分子組成的副產(chǎn)物。如果試劑帶有一個(gè)或多個(gè)定義如上的由軟給體原子組成的取代基，至少需要相對(duì)具有結(jié)構(gòu)式2的試劑10倍摩爾過量的輔助配體AL2以防該取代基干擾輔助配體AL2與金屬放射核素的配合作用。
適用于合成本發(fā)明放射藥物的還原劑包括亞錫鹽，連二亞硫酸鹽或亞硫酸氫鹽，硼氫化物鹽，和甲瞇亞磺酸，其中鹽是任何藥物可接受的形式。優(yōu)選的還原劑是亞錫鹽。還原劑的用量可以是0.001mg-10mg，或更優(yōu)選0.005mg-1mg。
由酰肼基或二氮烯基鍵接單元組成的本發(fā)明放射藥物的特定結(jié)構(gòu)取決于所用的本發(fā)明試劑的特性，任何輔助配體AL1的特性，任何輔助配體AL2的特性，和放射核素的特性。使用＜100μg/mL的試劑濃度合成的由酰肼基或二氮烯基鍵接單元組成的放射藥物由一個(gè)酰肼基或二氮烯基基團(tuán)組成。使用＞1mg/mL濃度合成的那些由來(lái)自兩種試劑分子的兩個(gè)酰肼基或二氮烯基基團(tuán)組成。對(duì)于大多數(shù)場(chǎng)合，僅有限量的生物活性分子可被注入且不導(dǎo)致未所需的副作用，如化學(xué)毒性，對(duì)生物過程的干擾或?qū)Ψ派渌幬锏纳锓植嫉母淖?。因此，需要較高濃度的部分地由生物活性分子組成的試劑的放射藥物必須在合成之后被稀釋或純化以避免這些副作用。
輔助配體AL1和AL2的特性和用量決定變量y和z的值。y和z的值可獨(dú)立地是整數(shù)1-2。組合時(shí)，y和z的值導(dǎo)致由至少五個(gè)和不超過7個(gè)給體原子組成的锝配位球。對(duì)于單配位基輔助配體AL2，z可以是整數(shù)1-2；對(duì)于雙齒或三配位基輔助配體AL2，z是1。用于單配位基配體的優(yōu)選的組合是y等于1或2和z等于1。用于雙齒或三配位基配體的優(yōu)選的組合是y等于1和z等于1。
本發(fā)明的銦，銅，鎵，銀，鈀，銠，金，鉑，鉍，釔和鑭系放射藥物可容易地通過將放射核素的鹽和本發(fā)明試劑在水溶液中在溫度0-100℃下混合而制成。這些放射核素通常作為在無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、硝酸或硫酸中的稀水溶液而得到。放射核素與溶解在水溶液中的1至約1000當(dāng)量的本發(fā)明試劑結(jié)合。緩沖劑通常用于保持反應(yīng)混合物的pH在3和10之間。
本發(fā)明的釓，鏑，鐵和錳放射藥物可容易地通過將順磁金屬離子的鹽和本發(fā)明試劑在水溶液中在溫度0-100℃下混合而制成。這些順磁金屬離子通常作為在無(wú)機(jī)酸，如鹽酸，硝酸或硫酸中的稀水溶液而得到。順磁金屬離子與溶解在水溶液中的1至約1000當(dāng)量的本發(fā)明試劑結(jié)合。緩沖劑通常用于保持反應(yīng)混合物的pH在3和10之間。
總制備時(shí)間隨著金屬離子的特性，反應(yīng)物的特性和量以及用于制備的步驟而變化。制備可在1分鐘內(nèi)或可需要更多的時(shí)間完成，得到＞80％產(chǎn)率的放射藥物。如果較高純度金屬藥物是所需的或理想的，產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的許多技術(shù)中的任何技術(shù)如液體色譜，固體相萃取，溶劑萃取，滲析或超濾而純化。
可用于制備金屬藥物和診斷成套用具(可用于制備所述放射藥物)的緩沖劑包括但不限于磷酸鹽，檸檬酸鹽，磺基水楊酸鹽，和乙酸鹽。更完全的列舉可在美國(guó)藥典中找到。
可用于制備診斷成套用具(可用于制備放射藥物)的凍干助劑包括但不限于甘露糖醇，乳糖，山梨醇，葡聚糖，F(xiàn)icoll，和聚乙烯吡咯烷(PVP)。
可用于制備金屬藥物和診斷成套用具(可用于制備放射藥物)的穩(wěn)定助劑包括但不限于抗壞血酸，半胱氨酸，單硫代甘油，亞硫酸氫鈉，偏亞硫酸鈉，龍膽酸，和肌醇。
可用于制備金屬藥物和診斷成套用具(可用于制備放射藥物)的增溶助劑包括但不限于乙醇，甘油，聚乙二醇，丙二醇，聚氧乙烯山梨糖醇酣單油酸酯，脫水山梨醇單油酸酯，聚山梨酸酯，聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物(Pluronics)和卵磷脂。優(yōu)選的增溶助劑是聚乙二醇和Pluronics。
可用于制備金屬藥物和診斷成套用具(可用于制備放射藥物)的抑菌劑包括但不限于芐醇，氯化苯甲烴銨，氯丁醇，和對(duì)羥苯甲酸甲酯、丙酯或丁酯。
診斷成套用具中的組分也可用于一個(gè)以上的功能。還原劑也可用作穩(wěn)定助劑，緩沖劑也可用作轉(zhuǎn)移配體，凍干助劑也可用作轉(zhuǎn)移、輔助或共配體等等。
診斷放射藥物通常在鹽水溶液中通過靜脈注射以劑量為1-100mCi/70kg體重或優(yōu)選以劑量為5-50mCi而給藥。成像使用已知的步驟而進(jìn)行。
本發(fā)明的磁共振成像造影劑可按照與其它MRI劑類似的方式使用，例如描述于U.S.專利No.5,155,215；U.S.專利No.5,087,440；Margerstadt等人，Magn.Reson.Med.，1986，3，808；Runge等人，放射學(xué)，1988，166，835；和Bousquet等人，放射學(xué)，1988，166，693。一般，造影劑的無(wú)菌水溶液以0.01-1.0毫摩爾/kg體重的劑量靜脈內(nèi)供給病人。
用作X-射線造影劑的本發(fā)明組合物應(yīng)該一般具有重原子濃度為1mM-5M，優(yōu)選0.1M-2M。靜脈注射給藥的劑量通常是0.5mmol/kg-1.5mmol/kg，優(yōu)選0.8mmol/kg-1.2mmol/kg。成像使用已知的技術(shù)，優(yōu)選X-射線記算機(jī)斷層法而進(jìn)行。
本發(fā)明的超聲造影劑通過靜脈注射以10-30μl產(chǎn)生回波的氣體/kg體重的量或通過輸液在速率約3μl/kg/min下給藥。成像使用已知的聲圖描記技術(shù)而進(jìn)行。
本發(fā)明的其它特點(diǎn)在閱讀以下對(duì)示例性實(shí)施方案的描述過程中將顯而易見，但這些實(shí)施方案的給出用于說(shuō)明本發(fā)明而無(wú)意于對(duì)其限定。
實(shí)施例以下進(jìn)一步描述可用于制備本發(fā)明化合物的代表性材料和方法。
1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氫喹啉-3-羧酸，7-溴-4-氧代氫喹啉-3-羧酸乙酯，1-(三苯基甲基)咪唑-2-基胺，和3-氨基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯鹽酸鹽按照如國(guó)際公開No.WO98/23608所述而制成。Boc-L-磺基丙氨酸，Boc-L-磺基丙氨酸-N-羥基苯酯，和Boc-L-磺基丙氨酸對(duì)硝基苯酯按照如Liebigs Ann.Chem.1979，776-783所述而制成。苯并三唑-1-基氧基-三-吡咯烷鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)購(gòu)自Novabiochem。
(叔丁氧基)-N-(3-溴丙基)甲酰胺和2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸例如按照國(guó)際公開No.WO96/406 37所述而制成。
所有的其它化學(xué)品和溶劑(試劑級(jí))按照所述銷售商供給的原樣使用而沒有進(jìn)一步純化。叔丁氧基羰基(Boc)氨基酸和其它起始氨基酸可購(gòu)自Bachem Inc.，Bachem Bioscience Inc.(Philadelphia，PA)，Advanced ChemTech(Louisville，KY)，Peninsula Laboratories(Belmont，CA)，或Sigma(St.Louis，MO)。
2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)和TBTU購(gòu)自Advanced ChemTech。N-甲基嗎啉(NMM)，間甲酚，D-2-氨基丁酸(Abu)，三甲基乙酰氯，二異丙基乙基胺(DIEA)，1，2，4-三唑，二水合氯化亞錫，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，三乙基硅烷(Et3SiH)和三(3-磺酸根合苯基)膦三鈉鹽(TPPTS)購(gòu)自Aldrich Chemical Company。二(3-磺酸根合苯基)苯基膦二鈉鹽(TPPDS)通過公開的步驟(Kuntz，E.，U.S.專利No.4,248,802)而制成。(3-磺酸根合苯基)二苯基膦單鈉鹽(TPPMS)購(gòu)自TCI America，Inc。麥黃酮得自Research Organics，Inc。锝-99m-高锝酸鹽(99mTcO4-)得自DuPont Pharma99Mo/99mTc Technelite_生成劑。In-111-氯化物(Indichlor_)得自Amersham MediPhysics，Inc。Sm-153-氯化物和镥-177-氯化物得自Missouri大學(xué)研究反應(yīng)器(MURR)。釔-90氯化物得自Pacific Northwest Research Laboratories。
二甲基甲酰胺(DMF)，乙酸乙酯，氯仿(CHCl3)，甲醇(MeOH)，吡啶和氫氯酸(HCl)得自Baker。乙腈，二氯甲烷(DCM)，乙酸(HOAc)，三氟乙酸(TFA)，乙醚，三乙基胺，丙酮，和硫酸鎂是可購(gòu)得的。純乙醇得自Quantum Chemical公司。
Boc-Glu-(OTFP)-OTFP的合成 向Boc-Glu-OH(28.9g，117mmol)在DMF(500mL)中的溶液在室溫下和在氮下加入2，3，5，6-四氟苯酚(48.2g，290mmol)在DMF(50mL)中的溶液。在攪拌10min之后，加入EDC(55.6g，290mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌約96h。揮發(fā)物在真空中被去除并將殘余物在0.1NHCl(750mL)中磨碎。向該混合物中加入乙酸乙酯(600mL)，層分離。水層用乙酸乙酯(3次，約500mL)萃取，并將所有的乙酸乙酯級(jí)分合并，用水(300mL)和鹽水(300mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮得到褐色固體(62g)。褐色固體用乙腈洗滌得到純化形式的標(biāo)題化合物(45.5g，73％)。
ESMS計(jì)算值C22H17F8NO6，543.09；結(jié)果，566.0[M+Na]+1。
實(shí)施例12-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽部分A-N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)(苯基甲氧基)甲酰胺將4，7，10-三氧雜-1，13-十三烷二胺(158mL，0.72mol)，TEA(16.7mL，0.12mol)，和MeOH(300mL)在無(wú)過氧化氫THF(1,000mL)中的溶液放在配有機(jī)械攪拌器，溫度計(jì)，和具有氮管線的加料漏斗的3升3頸燒瓶中。加料漏斗裝有氯甲酸芐酯(17.1mL，0.12mol)在無(wú)過氧化氫THF(1,000mL)中的溶液。將燒瓶的內(nèi)容物冷卻至低于5℃。將加料漏斗的內(nèi)容物在快速攪拌下在4H內(nèi)加入燒瓶，同時(shí)保持溫度低于5℃。溶液再攪拌30min和濃縮得到稠糖漿。該糖漿被吸收在飽和NaCl(1800mL)和10％Na2CO3(200mL)中并用醚(3×1,000mL)萃取。將合并的醚提取物用飽和NaCl(500mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮得到淺黃色油(36.74g)。在7×29cm硅膠柱(DCM/MeOH/TEA，20/15/0.5)上的閃蒸色譜處理得到無(wú)色糖漿狀的標(biāo)題化合物(19.14g，45％)。1HNMR(CDCl3)7.33-7.25(m，5H)，5.59(s，1H)，5.06(s，2H)，3.62-3.45(m，12H)，3.32-3.25(m，2H)，2.74(t，J＝6.7Hz，2H)，1.75(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，1.67(五重峰，J＝6.4Hz，2H)，1.33(s，2H)；MSm/e 355.4[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C18H31N2O5[M+H]355.2233，結(jié)果355.2222。
部分B-3-((叔丁氧基)羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯將聯(lián)苯-4，4′-二磺酰氯(2.64g，7.5mmol，從CHCl3中新再結(jié)晶的)和DCM(200mL)放在配有溫度計(jì)，加料漏斗，和氮?dú)夤芫€的500mL 3頸燒瓶中。加料漏斗裝入有N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)(苯基甲氧基)甲酰胺(1.77g，5.0mmol)和DIEA(0.87mL，5.0mmol)在DCM(40mL)中的溶液。將燒瓶的內(nèi)容物冷卻至低于5℃。將加料漏斗的內(nèi)容物在快速攪拌下在3H內(nèi)加入燒瓶，同時(shí)保持溫度低于5℃。加料漏斗裝入有N-β-Boc-1-α，β-二氨基丙酸甲基酯鹽酸鹽(2.55g，10mmol)和DIEA(3.8mL，22mmol)在DCM(25mL)中的溶液。將該溶液在攪拌下在15min內(nèi)加入燒瓶，并在環(huán)境溫度下另外攪拌20h。反應(yīng)溶液接連用0.1N HCl(100mL)和水(2×100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮得到粘稠油(5.79g)。在5×21cm硅膠柱(85/15EtOAc/己烷，隨后100％EtOAc)上的閃蒸色譜處理得到無(wú)色無(wú)定形固體。從甲苯(85mL)中重結(jié)晶得到作為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(2.52g，59％)。MP104.5-106.5℃；1H NMR(CDCl3)8.00-7.90(m，4H)，7.72-7.64(m，4H)，7.4 6-7.24(m，5H)，5.96-5.88(m，1H)，5.8 6-5.73(m，1H)，5.41(s，1H)，5.16-5.00(m，3H)，4.15-4.02(m，1H)，3.68-3.39(m，17H)，3.34-3.22(m，2H)，3.13-3.03(m，2H)，1.80-1.62(m，4H)，1.39(s，9H)；13C NMR(CDCl3)170.2，156.5，156.1，143.9，143.0，140.4，139.4，136.7，128.4，128.1，128.0，127.9，127.9，127.8，127.3，80.1，70.6，70.5，70.2，70.1，70.0，69.6，66.5，56.1，52.9，43.2，42.4，39.3，29.4，28.5，28.2；MSm/e868.3[M+NH4]；高分辨率MS計(jì)算值C39H55N4O13S2[M+H]851.3207，結(jié)果851.3226。
部分C-3-((1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)磺?；?氨基)丙酸甲酯將以上部分B的產(chǎn)物(748mg，0.88mmol)溶解在25/75 TFA/DCM(15mL)中并在環(huán)境溫度在氮下放置15min。TFA在真空下被去除并將所得琥珀色油吸收在50/50 ACN/水(50mL)中，然后用氫氧化物形式的Bio-Rad AG-3-X4A樹脂分批處理，以使pH由2升至6。樹脂通過過濾而去除并將濾液凍干得到粘性淺黃色泡沫材料。
在單獨(dú)的燒瓶中，將1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氫喹啉-3-羧酸(432mg，0.80mmol)，TEA(0.33mL)，和HBTU(364mg，0.96mmol)溶解在無(wú)水DMF(25mL)中。所得溶液在環(huán)境溫度在氮?dú)夥障聰嚢?0min并與黃色泡沫材料在無(wú)水DMF(15mL)中的溶液合并。DMF在真空在18h之后被去除，得到粘稠黃色油。將該油吸收在EtOAc(175mL)中，接連用水(25mL)，飽和NaHCO3(50mL)，和飽和NaCl(25mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮得到粘稠黃色油。通過在7×25cm硅膠柱上使用CHCl3/EtOAc/MeOH逐步梯度(47/47/6，46/46/8，60/30/10)的閃蒸色譜純化得到作為淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(510mg，50％)。MP136-140℃；MSm/e 1273.4[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C68H73N8O13S2[M+H]1273.4738，結(jié)果1273.4730。
部分D-3-((1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)-咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸來(lái)自以上部分C的產(chǎn)物(295mg，0.232mmol)溶解在無(wú)過氧化氫THF(12mL)，水(1.8mL)，和3N LiOH(1.2mL)的混合物中，然后在環(huán)境溫度在氮?dú)夥障聰嚢?0min。THF在真空下被去除并將所得混合物溶解在CHCl3(75mL)和水(50mL)中。水層用0.5N HCl調(diào)節(jié)至pH3并將這些層充分混合。水層用另外的CHCl3(2×25mL)萃取。將合并的CHCl3提取物用飽和NaCl(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(291mg，100％)。MSm/e 1259.3[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C67H71N8O13S2[M+H]1259.4582，結(jié)果1259.4610。
部分E-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸將來(lái)自以上部分D的產(chǎn)物(279mg，0.222mmol)溶解在脫氣TFA(30mL)中并用Et3SiH(0.424mL，2.66mmol)處理。將溶液在70℃在氮?dú)夥障录訜?H和濃縮成粘稠油。該油溶解在水(20mL)中并用醚(2×20mL)洗滌。將合并的醚洗滌液用水(10mL)回萃取。合并的水提取物用等體積的ACN稀釋并用氫氧化物形式的Bio-Rad AG-3-X4A樹脂處理，以使pH由4升至6。樹脂通過過濾被去除并將濾液凍干得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(220mg)。MSm/e 883.4[M+H]，442.5[M+2H]；高分辨率MS計(jì)算值C40H51N8O11S2[M+H]833.3118，結(jié)果833.3118。
部分F-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽來(lái)自以上部分F的產(chǎn)物(15mg，0.0135mmol)，TEA(0.007mL)，和2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(9.0mg，0.0204mmol)在無(wú)水DMF(2.5mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮?dú)夥障路胖?2h。DMF在真空下被去除并將玻璃狀固體溶解在20％ACN中和通過制備HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用在水中的0.1％TFA 5min，隨后使用包含0.1％TFA的2.52％/min梯度的0-63％ACN在流速20mL/min下純化。收集在21.2min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物并凍干得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(3.5mg，20％)。MSm/e 1186.7[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C53H60N11O15S3[M+H]1186.3432，結(jié)果1186.3410。
實(shí)施例2
3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧基甲基)環(huán)十二烷基)乙?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺?；?氨基)丙酸二(三氟乙酸)鹽部分A-2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔-丁基)氧基羰基)甲基)環(huán)十二烷基)乙酸苯基甲酯將(1，4，7，10-四氮雜-4，7-二(((叔-丁基)氧基羰基)甲基)環(huán)十二烷基)乙酸叔-丁基酯(0.922g，1.79mmol)，TEA(1.8mL)和溴乙酸芐基酯(0.86mL，5.37mmol)在無(wú)水DMF(24mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮?dú)夥障聰嚢?4h。DMF在真空下被去除并將所得油溶解在EtOAc(300mL)中。該溶液接連用水(2×50mL)和飽和NaCl(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮得到無(wú)定形固體狀的標(biāo)題化合物(1.26g)。MSm/e 663.5[M+H]。
部分B-2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔-丁基)氧基羰基)甲基)環(huán)十二烷基)乙酸將來(lái)自以上部分A的產(chǎn)物(165mg，0.25mmol)在10％碳載Pd(50mg)上在EtOH(15mL)中在60psi下氫化24h。催化劑通過濾過過濾助劑并用EtOH洗滌而去除。濾液濃縮得到無(wú)定形固體狀的標(biāo)題化合物(134mg，94％)。MSm/e 573.5[M+H]。
部分C-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔-丁基)氧基羰基)甲基)環(huán)十二烷基)乙?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺?；?氨基)丙酸甲酯五(三氟乙酸)鹽將實(shí)施例1部分C的產(chǎn)物(68mg，0.0534mmol)和Et3SiH(0.051mL，0.32mmol)在脫氣TFA(5.0mL)中的溶液在70℃在氮?dú)夥障聰嚢?h和濃縮至無(wú)水。所得琥珀色油溶解在無(wú)水DMF(2mL)中并用TEA處理直至對(duì)pH紙堿性。加入以上部分B的產(chǎn)物(46mg，0.080mmol)在無(wú)水DMF(1.0mL)中的溶液，隨后HBTU(24mg，0.064mmol)，并將溶液在環(huán)境溫度在氮?dú)夥障聰嚢?h。DMF在真空下被去除并將殘余物溶解在50％ACN中和通過制備HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的2.1％/min梯度的0-6 3％ACN在流速20mL/min下純化。收集在23.8min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物并凍干得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(16mg，15％)。MSm/e 1451.7[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C69H103N12O18S2[M+H]1451.6954，結(jié)果1451.698。
部分D-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧基甲基)環(huán)十二烷基)乙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)磺?；?氨基)丙酸二(三氟乙酸)鹽將以上部分C的產(chǎn)物(16mg，0.0102mmol)溶解在無(wú)過氧化氫THF(1mL)，水(0.115mL)，和3N LiOH(0.075mL)的混合物中，和在環(huán)境溫度在氮?dú)夥障聰嚢?4h。反應(yīng)體系濃縮得到油狀固體。將該固體溶解在50％ACN中和通過制備HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的2.52％/min梯度的0-63％ACN在流速20mL/min下純化。收集在24.0min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物并凍干得到無(wú)色粉末(6.0mg)。將該固體溶解在脫氣TFA(2.0mL)和Et3SiH(0.050mL)中，在70℃在氮?dú)夥障聰嚢?.5h，和濃縮至無(wú)水。將所得油溶解在25％ACN中和通過制備HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.5％/min梯度的0-45％ACN在流速20mL/min下純化。收集在19.0min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物并凍干得到無(wú)色粉末形式的標(biāo)題化合物(2.0mg，17％)。MSm/e 1269.5[M+H]，635.5[M+2H]，424.3[M+3H]；高分辨率MS計(jì)算值C56H77N12O18S2[M+H]1269.4920，結(jié)果1269.4950。
實(shí)施例32-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽部分A-4-(3，5-二甲基苯氧基)丁酸乙酯將鈉金屬(17.12g，0.744mol)加入無(wú)水EtOH(350mL)和攪拌直至溶解。加入3，5-二甲基苯酚并將溶液在環(huán)境溫度下攪拌15min。加入4-溴乙酸乙酯(58.7mL，0.41mol)并將溶液在環(huán)境溫度在氮?dú)夥障聰嚢?8h。EtOH在真空下被去除并將油狀固體在水(1L)和EtOAc(500mL)之間分配。水層用另外的EtOAc(500mL)萃取。合并的EtOAc提取物接連用飽和NaHCO3(300mL)和飽和NaCl(300mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮得到琥珀色液體。該液體通過15cm Vigreux柱進(jìn)行真空分餾。主要級(jí)分從91-117℃/6mm Hg收集，得到無(wú)色液體形式的標(biāo)題化合物(77.77g，89％)。1H NMR(CDCl3)6.59(s，1H)，6.52(s，2H)，4.16(q，J-7.16Hz，2H)，3.98(t，J＝6.14Hz，2H)，2.49(t，J＝7.34Hz，2H)，2.28(s，6H)，2.11-2.07(m，2H)，1.26(t，J＝7.16Hz，3H)；分析計(jì)算值C14H20O3C，71.16；H，8.53，結(jié)果C，71.35；H，8.59。
部分B-4-(3，5-二甲基苯氧基)丁酸將以上部分A的產(chǎn)物(75.52g，0.320mol)和KOH粒料(38.5g，0.584mol)溶解在純EtOH(1.50L)中和加熱回流3h。該溶液被濃縮成無(wú)色固體，然后被吸收在水(2.0L)中并用醚(2×750mL)洗滌。水層用濃HCl(55mL)調(diào)節(jié)至pH1并將所得油狀ppt萃取到EtOAc(2×500mL)中。將合并的EtOAc提取物接連用水(300mL)和飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮得到無(wú)色固體(64.13g)。從己烷(500mL)中重結(jié)晶無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(59.51g，89％)。MP66-68.5℃；1HNMR(CDCl3)11.70(bs，1H)，6.59(s，1H)，6.52(s，2H)，3.99(t，J＝6.06Hz，2H)，2.57(t，J＝7.29Hz，2H)，2.28(s，6H)，2.12-2.08(m，2H)；分析計(jì)算值C12H16O3C，69.21；H，7.74，結(jié)果C，69.23；H，7.40。
部分C-4-(4-(氯磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基)丁酸將以上部分B的產(chǎn)物(20.8g，0.100mol)在CHCl3(100mL)中的溶液冷卻至0℃并用氯磺酸(36mL，0.54mol)在滴加和快速攪拌下進(jìn)行處理，同時(shí)保持反應(yīng)溫度為0℃。將所得膠狀混合物另外攪拌10min并倒入冰/水混合物(600mL)中。所得固體ppt過濾收集，用水(3×75mL)洗滌，和在真空下干燥得到無(wú)色固體(12.52g)。MP114-115℃(有分解)；1H NMR(CDCl3)13.84(bs，1H)，6.50(s，2H)，3.91(t，J＝6.48Hz，2H)，2.48(s，6H)，2.32(t，J＝7.32Hz，2H)，1.8 9-1.84(m，2H)；IR(KBr cm-1)1705(s)，1370(s)，1175(s)；MSm/e 305.1[M-H]。
部分D-4-(4-(((2-((叔-丁氧基)羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基)氨基)磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基)丁酸將N-β-Boc-1-α，β，-二氨基丙酸甲基酯鹽酸鹽(568mg，2.10mmol)和DIEA(0.73mL，4.2mmol)在DCM(5mL)中的溶液冷卻至0℃并用以上部分C的產(chǎn)物(656mg，2.10mmol)在DCM(20mL)中的懸浮液分小批量地在15min內(nèi)處理。反應(yīng)在環(huán)境溫度在氮?dú)夥障聰嚢?8h。反應(yīng)用DCM(100mL)稀釋和用水(3×75mL)洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，和濃縮得到粗品(698mg)，然后通過制備HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.96％/min梯度的18-58.5％ACN在流速80mL/min下純化。在23.8min時(shí)洗脫的主要產(chǎn)物被調(diào)節(jié)至pH3，部分濃縮以去除ACN，和用DCM(2×100mL)萃取。將DCM提取物干燥(MgSO4)和濃縮得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(297mg，29％)。1HNMR(CDCl3)δ6.61(s，2H)，5.66(，J＝7.2Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.03(bs，2H)，3.86(bs，1H)，3.59(s，3H)，3.49(bs，2H)，2.62(s，6H)，2.58-2.51(m，2H)，2.18-2.07(m，2H)，1.41(s，9H)；MSm/e489.4[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C21H33N2O9S[M+Na]511.1726，結(jié)果511.1747；分析計(jì)算值C21H32N2O9SC，51.62；H，6.61；N，5.74，結(jié)果C，51.47；H，6.27；N，5.48。
部分E-3-((叔-丁氧基)羰基氨基)-2-(((2，6-二甲基-4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)苯基)磺?；?氨基)丙酸甲酯將來(lái)自以上部分D的產(chǎn)物(233mg，0.477mmol)，實(shí)施例1部分A的產(chǎn)物(190mg，0.536mmol)，TEA(0.2mL，1.43mmol)，和HBTU(226mg，0.701mmol)在無(wú)水DDMF(8mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮?dú)夥障聰嚢?h。DMF在真空下被去除并將油狀殘余物吸收在EtOAc(50mL)中并接連用0.1N HCl(35mL)，水(35mL)，和飽和NaCl(35mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮得到粗品作為黃色粘稠油。在3×18cm硅膠柱(EtOAc/MeOH，95/5)上的閃蒸色譜處理得到無(wú)色粘稠油形式的標(biāo)題化合物(393mg，100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.28(m，5H)，6.60(s，2H)，6.26(bs，1H)，5.67(bs，1H)，5.29(bs，1H)，5.08(s，2H)，4.88(bs，1H)，3.99(t，J＝6.1Hz，2H)，3.88-3.84(m，1H)，3.62-3.40(m，17H)，3.37-3.26(m，4H)，2.62(s，6H)，2.32(t，J＝7.2Hz，2H)，2.08(t，J＝6.3Hz，2H)，1.79-1.70(m，4H)，1.41(s，9H)；MSm/e 825.5[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C39H61N4O13S[M+H]825.3955，結(jié)果825.3940。
部分F-3-氨基-2-(((2，6-二甲基-4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)苯基)磺?；?氨基)丙酸甲酯將以上部分E的產(chǎn)物(750mg，0.91mmol)溶解在4M HCl/二噁烷(25mL)中并在環(huán)境溫度下攪拌1h。將溶液用醚(500mL)稀釋并將所得樹膠狀ppt用新鮮醚(2×250mL)磨碎。將樹膠狀固體溶解在水(100mL)中并用NaHCO3調(diào)節(jié)至pH9，形成油狀ppt。將該ppt萃取到DCM(2×75mL)中。將DCM提取物干燥(MgSO4)和濃縮得到無(wú)色油形式的標(biāo)題化合物(386mg，56％)。MSm/e 725.5[M+H]。
部分G-2-(((2，6-二甲基-4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)苯基)磺酰基)氨基)-3-((1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸甲酯將1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氫喹啉-3-羧酸(274mg，0.51mmol)，TEA(0.22mL，1.52mmol)，和HBTU(192mg，0.51mmol)在無(wú)水DMF(3mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌5min。加入以上部分F的產(chǎn)物(367mg，(0.51mmol)在無(wú)水DMF(7mL)中的溶液并將所得溶液在環(huán)境溫度在氮?dú)夥障聰嚢?h。DMF在真空下被去除并將所得油狀固體溶解在EtOAc(150mL)中。EtOAc溶液接連用水(50mL)，飽和NaHCO3(25mL)，和飽和NaCl(25mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮得到黃色固體。通過在硅膠柱上使用EtOAc/MeOH逐步梯度(95/5，92.5/7.5)的閃蒸色譜而純化得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(254mg，43％)。MSm/e 1247.7[M+H]，624.6[M+2H]。
部分H-2-(((2，6-二甲基-4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)苯基)磺?；?氨基)-3-((1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸將以上部分G的產(chǎn)物(60.0mg，0.048mmol)溶解在無(wú)過氧化物的THF(2.5mL)，水(0.37mL)，和3N LiOH(0.244mL)的混合物中，在環(huán)境溫度在氮?dú)夥障聰嚢?0min。THF在真空下被去除并將所得混合物溶解在CHCl3(25mL)和水(20mL)中。水層用0.1N HCl調(diào)節(jié)至pH3并將這些層充分混合。水層用另外的CHCl3(2×20mL)萃取。將合并的CHCl3提取物用飽和NaCl(30mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(44.0mg，74％)。MSm/e 1233.7[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C67H77N8O13S[M+H]1233.5330，結(jié)果1233.5330。
部分I-2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸將以上部分H的產(chǎn)物(42.1mg，0.0341mmol)和Et3SiH(0.033mL，0.205mmol)溶解在脫氣TFA(3.5mL)中，在70℃在氮?dú)夥障录訜?h，和濃縮得到粘稠琥珀色油。該油溶解在水(20mL)中并用醚(2×20mL)洗滌。將合并的醚洗滌液用水(10mL)回萃。合并的水提取物用相等體積的ACN稀釋并用氫氧化物形式的Bio-Rad AG-3-X4A樹脂處理，以使pH由4升至6。樹脂通過過濾被去除并將濾液凍干得到無(wú)色固體狀標(biāo)題化合物(34mg)。MSm/e 857.5[M+H]，429.4[M+2H]。
部分J-2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽將來(lái)自以上部分I的產(chǎn)物(30mg，0.035mmol)，DIEA(0.018mL，0.105mmol)和2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(18.5mg，0.042mmol)在無(wú)水DMF(1.5mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮?dú)夥障路胖?0h。DMF在真空下被去除并將琥珀色油溶解在50％ACN中和通過制備HPLC在Zorbax C-18 RX柱(21.2×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.5％/min梯度的0-45％ACN在流速20mL/min下純化。收集在21.0min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物并凍干得到無(wú)色粉末狀標(biāo)題化合物(8.9mg，20％)。MSm/e 1160.6[M+H]，581.0[M+2H]。
實(shí)施例43-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)-甲基)-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸三氟乙酸鹽部分A-1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-7-溴-4-氧代氫喹啉-3-羧酸乙酯將7-溴-4-氧代氫喹啉-3-羧酸乙酯(6.28g，0.0212mol)，(叔丁氧基)-N-(3-溴丙基)甲酰胺(30.3g，0.127mol)，和無(wú)水K2CO3(12.5g，0.904mol)在無(wú)水DMF(200mL)中的混合物在60℃在氮?dú)夥障聰嚢?h，并隨后在環(huán)境溫度下攪拌72h。DMF在真空下被去除并將所得油狀固體溶解在EtOAc(500mL)中。EtOAc溶液接連用水(500mL)，飽和NaHCO3(500mL)，和飽和NaCl(500mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮得到紅色油。該油被吸收在EtOAc(250mL)中并冷卻，形成固體ppt。該ppt通過過濾而收集，用冷EtOAc洗滌，和干燥得到無(wú)色固體狀標(biāo)題化合物(6.25g，65％)。MP140-142℃；1H NMR(CDCl3)8.49(s，1H)，8.39(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，4.72(bs，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，4.20(t，J＝7.6Hz，2H)，3.28-3.24(m，2H)，2.10-2.06(m，2H)，1.46(s，9H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)；MSm/e 455.2.[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C20H26BrN2O5[M+H]453.1025，結(jié)果453.1028。
部分B-1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧代-7-乙烯基氫喹啉-3-羧酸乙酯將來(lái)自以上部分A的產(chǎn)物(2.98g，6.60mmol)在溫度100℃下溶解在甲苯(50mL)中并用四(三苯基膦)鈀(O)(152mg，0.132mmol)處理。在5min之后，該混合物用三丁基(乙烯基)錫(1.93mL，6.60mmol)處理并在100℃在氮?dú)夥障聰嚢?.5h，和在環(huán)境溫度下攪拌18h。加入另外的三丁基(乙烯基)錫(0.386mL)和四(三苯基膦)鈀(O)(152mg)并將混合物在100℃下加熱另外17h。甲苯在真空下被去除并將固體殘余物用醚磨碎得到淺綠色固體狀標(biāo)題化合物(1.67g，63％)。MP133-135℃；1H NMR(CDCl3)8.52(d，J＝8.4Hz，1H)，8.51(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.88-6.82(m，1H)，5.97(d，J＝17.4Hz，1H)，5.51(d，J＝10.8Hz，1H)，4.75(bs，1H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，4.27(t，J＝7.8Hz，2H)，3.6-3.25(m，2H)，2.16-2.11(m，2H)，1.49(s，9H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)；MSm/e 401.3[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C22H29N2O5[M+H]401.2076，結(jié)果401.2075。
部分C-1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-7-甲?；?4-氧代氫喹啉-3-羧酸乙酯將以上部分B的產(chǎn)物(1.50g，3.75mmol)在二噁烷(119mL)和水(39mL)中的溶液用四乙醇鋨(19.6mg，0.077mmol)在二噁烷(0.600mL)中的溶液處理并在環(huán)境溫度在氮?dú)夥障聰嚢?min。加入過碘酸鈉(2.40g，11.2mmol)并在環(huán)境溫度下攪拌2h。二噁烷在真空下被去除并將殘余物吸收在DCM(500mL)中。DCM溶液接連用水(500mL)和飽和NaCl(500mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮得到橙色油狀固體狀標(biāo)題化合物(1.52g，100％)。1H NMR(CDCl3)10.17(s，1H)，8.68(d，J＝8.2Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.01(s，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，4.82(bs，1H)，4.41-4.35(m，4H)，3.28(s，2H)，2.15-2.07(m，2H)，1.45(s，9H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)；MSm/e 403.3[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C21H27N2O6[M+H]403.1870，結(jié)果403.1875。
部分D-1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氫喹啉-3-羧酸乙酯將以上部分C的產(chǎn)物(544mg，1.35mmol)和1-(三苯基甲基)咪唑-2-基胺(456mg，1.35mmol)在甲苯(60mL)中的溶液在回流在氮?dú)夥障略谌コ耐瑫r(shí)加熱5h。將溶液冷卻，用Na(OAc)3BH(1.14g，5.38mmol)處理并在環(huán)境溫度下攪拌18h。該混合物用EtOAc(400mL)稀釋，接連用水(500mL)和飽和NaCl(500mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮得到橙色固體。將該固體溶解在50％ACN中和通過制備HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.60％/min梯度的18-52％ACN在流速49mL/min下純化。收集在30.8min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物并凍干得到標(biāo)題化合物為淺黃色固體狀(407mg，60％)。MSm/e712.4[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C43H46N5O5[M+H]712.3499，結(jié)果712.3485。
部分E-1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氫喹啉-3-羧酸將以上部分D的產(chǎn)物(997mg，1.40mmol)，水(7.3mL)，3N LiOH(3.5mL)，和THF(50mL)的混合物在環(huán)境溫度在氮?dú)夥障聰嚢?h。THF在真空下被去除并將所得混合物溶解在CHCl3(500mL)和水(100mL)中。水層用1.0N HCl調(diào)節(jié)至pH3并將這些層充分混合。有機(jī)層接連用水(500mL)和飽和NaCl(500mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮得到標(biāo)題化合物為淺黃色固體狀(998mg)。MP153-160℃；1H NMR(CDCl3)δ14.83(s，1H)，8.76(s，1H)，8.68(s，1H)，8.24(d，J＝6Hz，1H)，7.49-7.35(m，9H)，7.12-7.10(m，6H)，6.82(s，1H)，6.52(s，1H)，6.24(d，J＝6Hz，1H)，5.75(bs，1H)，4.87-4.83(m，2H)，4.77(bs，1H)，4.51(t，J＝9Hz，2H)，3.38(s，2H)，2.23(s，2H)，1.42(s，9H)；MSm/e 684.3[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C41H42N5O5[M+H]684.3186，結(jié)果684.3181。
部分F-3-((1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯將以上部分E的產(chǎn)物(300mg，0.437mmol)，TEA(0.243mL，1.75mmol)，和HBTU(230mg，0.606mmol)在無(wú)水DMF(4mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌5min。加入3-氨基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸甲酯鹽酸鹽(184mg，0.637mmol)在無(wú)水DMF(3mL)中的溶液并在環(huán)境溫度在氮?dú)夥障聰嚢?h。該溶液用EtOAc(200mL)稀釋和接連用水(2×50mL)，飽和NaHCO3(50mL)，和飽和NaCl(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮得到粘稠琥珀色油。通過在2.5×24cm硅膠柱上使用EtOAc/MeOH逐步梯度(98/2，95/5，75/25)的閃蒸色譜而純化得到標(biāo)題化合物為淺黃色油狀(330mg，78％)。MSm/e 966.6[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C54H60N7O8S[M+H]966.4224，結(jié)果966.4224。

部分G-3-((1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸將以上部分F的產(chǎn)物(51mg，0.052mmol)，水(0.27mL)，和3NLiOH(0.13mL)在MeOH(2mL)中的溶液在環(huán)境溫度下放置3.5h和在真空下濃縮。將所得固體溶解在水(10mL)中并用1.0N HCl調(diào)節(jié)至pH3。含水混合物用DCM(2×30mL)萃取。合并的DCM提取物用飽和NaCl(30mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體狀(72mg)。MSm/e 952.5[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C53H58N7O8S[M+H]952.4067，結(jié)果952.4056。
部分H-3-((1-(3-氨基丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)-甲基)-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸二(三氟乙酸)鹽將以上部分的產(chǎn)物(0.052mmol)和Et3SiH(0.042mL，0.26mmol)溶解在脫氣TFA(2mL)中，在70℃下加熱2.5h，和濃縮得到琥珀色油。該油溶解在水(25mL)中并用醚(2×15mL)洗滌。將合并的醚洗滌液用水(15mL)回萃取。合并的水提取物被凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色粉末狀(34mg，78％)。MSm/e 610.4[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C29H36N7O6S[M+H]610.2448，結(jié)果610.2462。

部分I-3-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)-甲基)-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸三氟乙酸鹽將以上部分H的產(chǎn)物(13.7mg，0.0163mmol)，TEA(0.015mL，0.108mmol)，和2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(8.2mg，0.0186mmol)在無(wú)水DMF(2.0mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮?dú)夥障路胖?4h。DMF在減壓下被去除并將琥珀色油溶解在50％ACN中和通過制備HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用在水中的0.1％TFA 5min隨后使用包含0.1％TFA的2.52％/min梯度的0-63％ACN在流速20mL/min下純化。收集在21.4min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物并凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色粉末狀(12.5mg，75％)。MSm/e 913.3[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C42H45N10O10S2[M+H]913.2761，結(jié)果913.2751。
實(shí)施例53-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-(((1-羥基咪唑-2-基)氨基)甲基)-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸三氟乙酸鹽部分A-3-((1-(3-氨基丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸甲酯二(三氟乙酸)鹽將實(shí)施例4，部分F的產(chǎn)物(120mg，0.124mmol)和Et3SiH(0.99mL，6.20mmol)在TFA(10mL)中的溶液在70℃下加熱1h，和濃縮得到琥珀色油。該油溶解在水(50mL)中并用醚(2×30mL)洗滌。將合并的醚洗滌液用水(20mL)回萃取。合并的水提取物被凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色粉末狀(105mg，100％)。MSm/e 624.4[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C30H38N7O6S[M+H]624.2604，結(jié)果624.2608。
部分B-3-(3-氨基丙基)-7-(((1-羥基咪唑-2-基)氨基)甲基)-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸三氟乙酸鹽將以上部分A的產(chǎn)物(105mg，0.126mmol)，水(3.0mL)，和3NLiOH(1.82mL)在包含過氧化物的THF(4mL)中的混合物在環(huán)境溫度下放置1H和在真空下濃縮。將所得固體溶解在水(10mL)中并用1.0N HCl調(diào)節(jié)至pH5。不可溶雜質(zhì)通過過濾而被去除并將濾液凍干得到無(wú)色固體。將該固體溶解在水中和通過制備HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用在水中的0.1％TFA 5min隨后使用包含0.1％TFA的2.52％/min梯度的0-63％ACN在流速20mL/min下純化。收集在19.5min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物并凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色粉末狀(10.0mg，11％)。MSm/e 314.0[M+2H]
部分C-3-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-(((1-羥基咪唑-2-基)氨基)甲基)-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸三氟乙酸鹽將以上部分B的產(chǎn)物(10.0mg，0.0135mmol)，TEA(0.018mL，0.129mmol)，和2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(7.2mg，0.0163mmol)在無(wú)水DMF(4mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮?dú)夥障路胖?0h。DMF在真空下被去除并將琥珀色油溶解在30％ACN中和通過制備HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用在水中的0.1％TFA隨后使用包含0.1％TFA的2.52％/min梯度的0-63％ACN在流速20mL/min下純化。收集在21.5min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物并凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色粉末狀(3.5mg，25％)。MSm/e929.4[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C42H45N10O11S2[M+H]929.2710，結(jié)果929.2698。
實(shí)施例63-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙?；被?丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸三氟乙酸鹽部分A-3-(N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酸將N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)(叔丁氧基)甲酰胺(例如由D.S.Wilbur等人描述于Bioconjugate Chem.1998，9，322-330)(2.00g，6.24mmol)，TEA(1.0mL，7.49mmol)，和琥珀酸酐(624mg，6.24mmol)在無(wú)水DMF(5mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮?dú)夥障聰嚢?h。DMF在減壓下被去除，得到標(biāo)題化合物為淺黃色油(2.80g)。MSm/e 839.5[2M-H]，419.4[M-H]。
部分B-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙?；被?丙基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸甲酯將實(shí)施例4，部分F的產(chǎn)物(46.1mg，0.477mmol)在環(huán)境溫度下溶解在50％TFA/DCM(2.0mL)中15min和濃縮得到黃色油。將該油溶解在無(wú)水DMF(1.0mL)中并用TEA處理成對(duì)pH紙堿性。在單獨(dú)的燒瓶中，將以上部分A的產(chǎn)物(26.1mg，0.062mmol)，TEA(0.014mL，0.099mmol)，和HBTU(27.7mg，0.074mmol)溶解在無(wú)水DMF(1.0mL)中。所得溶液反應(yīng)5min并與來(lái)自TFA去保護(hù)反應(yīng)的DMF溶液反應(yīng)。將合并的溶液在環(huán)境溫度在氮?dú)夥障路胖?0min和在真空下濃縮。將所得油溶解在50％ACN中和通過制備HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.8％/min梯度的18-72％ACN在流速20mL/min下純化。收集在26.8min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物并凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色粉末(44.5mg，68％)。MSm/e 1268.6[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C68H86N9O13S[M+H]1268.6065，結(jié)果1268.6070。
部分C-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙酰基氨基)丙基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸將以上部分B的產(chǎn)物(31.1mg，0.0227mmol)，3n LiOH(0.091mL)，和水(0.117mL)在MeOH(1.30mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌8.5h。MeOH在真空下被去除并將含水混合物用水(30mL)稀釋并用1.0N HCl調(diào)節(jié)至pH4。所得含水混合物用DCM(2×50mL)萃取。合并的DCM提取物用飽和NaCl(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(24.6mg，86％)。
部分D-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙酰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸二(三氟乙酸)鹽將以上部分C的產(chǎn)物(24.6mg，0.0194mmol)和Et3SiH(0.016mL，0.097mmol)在TFA(2.0mL)中的溶液在70℃在氮?dú)夥障录訜?h，和濃縮得到黃色固體。該固體溶解在水(50mL)中并用醚(2×25mL)洗滌。水層凍干得到標(biāo)題化合物為淺黃色固體(20.7mg，93％)。MSm/e912.5[M+H]。
部分E-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙?；被?丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸三氟乙酸鹽將以上部分D的產(chǎn)物(15.5mg，0.0136mmol)，TEA(0.010mL，0.0746mmol)，和2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(8.0mg，0.0182mmol)在無(wú)水DMF(2.0mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮?dú)夥障路胖?4h。DMF在真空下被去除并將所得黃色油溶解在50％ACN中和通過制備HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用在水中的0.1％TFA 5min隨后使用包含0.1％TFA的2.52％/min梯度的0-63％ACN在流速20mL/min下純化。收集在21.7min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物并凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色粉末(7.2mg，40％)。MSm/e 1215.5[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C56H71N12O15S2[M+H]1215.4603，結(jié)果1215.4580。
實(shí)施例7
2-(2-氮雜-2-(5-(N-(1，3-二(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)乙基)氨基甲?；?-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氫喹啉基)丙基)氨基甲?；?丙?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸二(三氟乙酸)鹽部分A-N，N′-二(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-碳甲氧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)乙基)氨基甲酰基)-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氫喹啉基)丙基)氨基甲?；?丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基-2-((叔丁氧基)羰基氨基)戊烷-1，5-二酰胺將實(shí)施例6，部分B的產(chǎn)物(50.5mg，0.0398mmol)在50/50TFA/DCM(2mL)中的溶液在環(huán)境溫度下反應(yīng)20min和濃縮成粘稠油。將該油吸收在無(wú)水DMF中并用TEA處理成對(duì)pH紙堿性。該溶液用Boc-L-Glu-OH(4.5mg，0.0181mmol)和HBTU(16.6mg，0.0438mmol)處理，并在環(huán)境溫度下放置2h。DMF在真空下被去除并將所得油溶解在60％ACN中和通過制備HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.8％/min梯度的18-72％ACN在流速20mL/min下純化。收集在21.5min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物并凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色粉末(38.8mg，84％)。MSm/e 2306.5[M+H-Tr]，2064.4[M+H-2Tr]，1275.0[M+2H]；高分辨率MS計(jì)算值C117H154N19OS2[M+H-Tr]2305.0753，結(jié)果2305.0770。
部分B-2-氨基-N，N′-二(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)乙基)氨基甲?；?-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氫喹啉基)丙基)氨基甲酰基)丙?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)戊烷-1，5-二酰胺三(三氟乙酸)鹽將以上部分A的產(chǎn)物(38.8mg，0.0152mmol)，3N LiOH(0.075mL)，和水(0.156mL)在MeOH(2.0mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌18h。MeOH在真空下被去除并將含水混合物用水(50mL)稀釋并用0.5N HCl調(diào)節(jié)至pH3?；旌衔镉肈CM(2×50mL)萃取。合并的DCM提取物用飽和NaCl(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮得到無(wú)色固體。該固體與Et3SiH(0.031mL，0.178mol)一起溶解在TFA(3.0mL)中，在70℃在氮?dú)夥障录訜?1h，和濃縮得到黃色油。該油溶解在水(25mL)中并用醚(2×25mL)洗滌。水溶液凍干得到淺黃色固體。將該固體溶解在水中和通過制備HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用在水中的0.1％TFA隨后使用使用包含0.1％TFA的2.52％/min梯度的0-63％ACN在流速20mL/min下純化。收集在22.4min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物并凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色粉末(5.1mg，18％)。MSm/e 968.2[M+2H]，646.0[M+3H]。
部分C-2-(2-氮雜-2-(5-(N-(1，3-二(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)乙基)氨基甲?；?-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氫喹啉基)丙基)氨基甲酰基)丙?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?(2吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸二(三氟乙酸)鹽將以上部分B的產(chǎn)物(5.1mg，0.00224mmol)，TEA(0.002mL，0.0115mmol)，和2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(1.2mg，0.00272mmol)在無(wú)水DMF(2.0mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮下放置72h。DMF在真空下被去除并將所得油溶解在50％ACN中和通過制備HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用在水中的0.1％TFA 5min隨后使用包含0.1％TFA的2.52％/min梯度的0-63％ACN在流速20mL/min下純化。收集在23.5min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物并凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色粉末(0.5mg，9.0％)。MSm/e 1120.0[M+2H]；高分辨率MS計(jì)算值C104H137N22O28S3[M+]2237.9055，結(jié)果2237.9120。
實(shí)施例83-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(L-Asp-L-Asp)3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙?；被?丙基-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸二(三氟乙酸)鹽的DOTA軛合物部分A-芐酯基-L-Asp(O-t-Bu)-L-Asp(O-t-Bu)-OMe將Cbz-Asp(O-t-Bu)-OH(1.54g，4.76mmol)，H-Asp(O-t-Bu)-OMe·HCl(1.14g，4.76mmol)，DIEA(1.85mL，10.5mmol)，和HBTU(1.99g，5.24mmol)在DMF(20mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌18h。加入水(100mL)和EtOAc(50mL)，然后層分離。水層用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的EtOAc提取物接連用水(50mL)，10％KHSO4(2×50mL)，和10％NaHCO3(50mL)洗滌。有機(jī)相干燥(MgSO4)，和濃縮得到油狀固體。該材料用醚磨碎得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(2.14g，89％)。MSm/e 1017.6[2M+H]，509.4[M+H]。
部分B-芐酯基-L-Asp(O-t-Bu)-L-Asp(O-t-Bu)-OH將以上部分A的產(chǎn)物(200mg，0.393mmol)，LiOH(38mg，0.865mmol)，水(40mL)，和THF(200mL)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌28h，和濃縮以去除THF含水混合物用另外的水(20mL)稀釋和用EtOAc(20mL)洗滌。水相用1.0N HCl調(diào)節(jié)至pH4并用EtOAc(20mL)萃取。EtOAc提取物用飽和NaCl(15mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮得到無(wú)色固體。將該固體溶解在60％ACN中和通過制備HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的2.4％/min梯度的18-90％ACN在流速20mL/min下純化。收集在19.0min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物并凍干得到標(biāo)題化合物無(wú)色粉末(95mg，49％)。
部分C-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(芐氧基羰基-L-Asp(O-t-Bu)-L-Asp(O-t-Bu))3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙?；被?丙基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)-咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸甲酯將實(shí)施例6，部分B的產(chǎn)物(44.0mg，0.0894mmol)在TFA(1.5mL)中的溶液在環(huán)境溫度下放置45min和濃縮成黃色油。將該油溶解在無(wú)水DMF(2.0mL)中并用TEA處理成對(duì)pH紙堿性。在單獨(dú)的燒瓶中，將以上部分B的產(chǎn)物(69.3mg，0.0547mmol)溶解在無(wú)水DMF(2.0mL)中并通過用TEA(0.015mL，0.104 mmol)和HBTU(32.6mg，0.0859mmol)處理而預(yù)活化。在10min之后，將該溶液加入來(lái)自TFA去保護(hù)反應(yīng)的DMF溶液，并將合并的溶液在環(huán)境溫度下攪拌30min。DMF在真空下被去除并將所得油溶解在60％ACN中和通過制備HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.54％/min梯度的18-72％ACN在流速20mL/min下純化。將在29.9min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物用飽和NaHCO3調(diào)節(jié)至pH8并濃縮以去除ACN.剩余的含水混合物用EtOAc(2×40mL)萃取。合并的EtOAc提取物用飽和NaCl(40mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(56.4mg，63％)。MSm/e1644.8[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C87H11ON11O19S[M+H]1644.7700，結(jié)果1644.771。
部分D-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(L-Asp(O-t-Bu)-L-Asp(O-t-Bu))3-氨基丙氧基)-乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙?；被?丙基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯將以上部分E的產(chǎn)物(55.0mg，0.0335mmol)在10％Pd/C(25mg)上(在MeOH(15mL)中)在40psi下氫化3.5h。催化劑通過濾過過濾助劑而被去除并將濾液濃縮得到標(biāo)題化合物為淺黃色油(41.8mg，83％)。MSm/e 1510.8[M+H]。
部分E-3((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(L-Asp(O-t-Bu)-L-Asp(O-t-Bu))3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙?；被?丙基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)-咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸甲酯的DOTA-三-叔丁酯軛合物將以上部分D的產(chǎn)物(41.8mg，0.0277mmol)，實(shí)施例2部分B的產(chǎn)物(39.9mg，0.0436mmol)，TEA(0.023mL，0.166mmol)，和HBTU(15.6mg，0.0411mmol)在無(wú)水DMF(3.0mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮?dú)夥障路胖?0h。DMF在真空下被去除并將所得油溶解在60％ACN中和通過制備HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的2.4％/min梯度的18-90％ACN在流速20mL/min下純化。收集在21.2min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物并凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色粉末(24.8mg，43％)。MSm/e 2066.3[M+H]，1033.6[M+2H]；高分辨率MS計(jì)算值C107H154N15O24S[M+H]2065.1011，結(jié)果2065.1030。
部分F-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(L-Asp-L-Asp)3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙酰基氨基)丙基-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸二(三氟乙酸)鹽的DOTA軛合物將以上部分G的產(chǎn)物(18.8mg.0.009lmmol)，水(0.150mL)，3NLiOH(0.015mL)，和無(wú)過氧化氫THF(1.5mL)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌3h。THF在真空下被去除并將含水混合物用水(40mL)稀釋并用0.1N HCl調(diào)節(jié)至pH7?；旌衔镉肈CM(2×30mL)萃取并將合并的提取物濃縮得到黃色油。該油與Et3SiH(0.030mL，0.184mmol)一起溶解在TFA(1.0mL)中并在40℃在氮?dú)夥障录訜?8h。該溶液被冷卻并將所得油溶解在水中和通過制備HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用在水中的0.1％TFA 5min隨后使用包含0.1％TFA的2.52％/min梯度的0-63％ACN在流速20mL/min下純化。收集在19.9min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物并凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色粉末(1.5mg，9.4％)。MSm/e1528.9[M+2H]，765.1[M+2H]，510.7[M+3H]。
實(shí)施例9DOTA/2-氨基-N，N′-二(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)乙基)氨基甲?；?-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氫喹啉基)丙基)氨基甲酰基)丙?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)戊烷-1，5-二酰胺三(三氟乙酸)鹽軛合物部分A-DOTA-三-叔丁酯/2-氨基-N，N′-二(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)乙基)氨基甲?；?-7-((-咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氫喹啉基)丙基)氨基甲?；?丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)戊烷-1，5-酰胺六(三氟乙酸)鹽軛合物將實(shí)施例2部分B的產(chǎn)物，HBTU，和DIEA在無(wú)水DMF中的溶液在環(huán)境溫度在氮下攪拌15min并用實(shí)施例7部分B的產(chǎn)物處理。所得溶液攪拌另外18h且DMF在真空下被去除。所得殘余物通過制備HPLC在C18柱上使用水ACN0.1％TFA梯度而純化。產(chǎn)物級(jí)分凍干得到標(biāo)題化合物。
部分B-DOTA/2-氨基-N，N′-二(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)乙基)氨基甲?；?-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氫喹啉基)丙基)氨基甲?；?丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)戊烷-1，5-二酰胺三(三氟乙酸)鹽軛合物將以上部分B的產(chǎn)物溶解在脫氣TFA中，用三乙基硅烷處理，和在50℃在氮下加熱1h。該溶液在真空下被濃縮并將所得殘余物通過制備HPLC在C18柱上使用水ACN0.1％TFA梯度而純化。產(chǎn)物級(jí)分凍干得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例10DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-磺基丙基)-丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽軛合物部分A-2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-((叔丁氧基)-羰基氨基)-3-磺基丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸將實(shí)施例3，部分I的產(chǎn)物溶解在無(wú)水DMF中并用Boc-磺丙氨酸的N-羥基琥珀酰亞胺酯(例如描述于Liebigs Ann.Chem.1979，776-783)和DIEA處理。溶液在環(huán)境溫度在氮下攪拌18h，DMF在真空下被去除。所得殘余物通過制備HPLC在C18柱上使用水ACN0.1％TFA梯度而純化。產(chǎn)物級(jí)分凍干得到標(biāo)題化合物。
部分B-DOTA-三-叔丁基酯/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-磺基丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸四(三氟乙酸)鹽軛合物將以上部分A的產(chǎn)物溶解在脫氣TFA中并在環(huán)境溫度下攪拌15min。溶液在真空下濃縮，并將所得殘余物溶解在50％ACN中和凍干以去除最后痕量的TFA。
在單獨(dú)的燒瓶中，將實(shí)施例2，部分B的產(chǎn)物和DIEA在無(wú)水DMF中的溶液用HBTU處理并在環(huán)境溫度在氮下反應(yīng)15min。將以上的去保護(hù)產(chǎn)物加入該溶液并在環(huán)境溫度在氮下繼續(xù)攪拌18h。DMF在真空下被去除并將所得殘余物通過制備HPLC在C18柱上使用水ACN0.1％TFA梯度而純化。產(chǎn)物級(jí)分凍干得到標(biāo)題化合物。
部分C-DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-磺基丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽軛合物將以上部分B的產(chǎn)物和Et3SiH溶解在脫氣TFA中，并在50℃在氮下加熱1h。該溶液被濃縮并將所得殘余物通過制備HPLC在C18柱上使用水ACN0.1％TFA梯度而純化。產(chǎn)物級(jí)分凍干得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例11DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-(4-(膦酰氧基)苯基)丙?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽軛合物標(biāo)題化合物通過實(shí)施例10所述的相同的步驟通過用Boc-Tyr(PO3H2)-OSu替代Boc-Cys(O3H)-OSu而制成。
實(shí)施例12DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-(4-(磺基氧基)-苯基)丙?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽軛合物標(biāo)題化合物通過實(shí)施例10所述的相同的步驟通過用Boc-Tyr(SO3H)-OSu替代Boc-Cys(O3H)-OSu而制成。
實(shí)施例13DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(乙基-3，6-O-二磺基-β-D-吡喃半乳糖基)氨基甲?；?丁酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))-羰基氨基)丙酸軛合物部分A-Boc-Glu(氨基乙基-3，6-O-二磺基-β-D-吡喃半乳糖基)-OSu的制備將Boc-Glu-OMe，氨基乙基-3，6-O-二磺基-β-D-吡喃半乳糖苷(例如描述于Tet.Lett.1997，53，11937-11952)，DIEA，和HBTU在無(wú)水DMF中的溶液在環(huán)境溫度在氮下攪拌18h。DMF在真空下被去除并將所得殘余物使用含水NaOH水解。反應(yīng)溶液被調(diào)節(jié)至pH7和通過制備陰離子交換色譜使用樹脂如DEAE纖維素和Et3NH2CO3梯度而純化。產(chǎn)物級(jí)分用鈉形式的陽(yáng)離子交換樹脂處理，得到鈉鹽形式的中間體羧酸。
將以上化合物，N-羥基琥珀酰亞胺，和DCC溶解在無(wú)水DMF中并在環(huán)境溫度在氮下攪拌18h。DMF在真空下被去除并將所得殘余物如上通過制備陰離子交換色譜而純化，得到標(biāo)題化合物為三乙基銨鹽。
部分B-DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(乙基-3，6-O-二磺基-β-D-吡喃半乳糖基)氨基甲酰基)丁酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸軛合物標(biāo)題化合物通過實(shí)施例10所述的相同步驟通過用Boc Glu(氨基乙基-3，6-O-二磺基-β-D-吡喃半乳糖基)-OSu替代Boc-Cys(O3H)-OSu而制成。
實(shí)施例14DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(6-脫氧-β-環(huán)糊精基)氨基甲?；?丁?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸二(三氟乙酸)鹽軛合物部分A-Boc-Glu(6-氨基-6-脫氧-β-環(huán)糊精基)-OMe的制備將Boc-Glu-OMe，6-氨基-6-脫氧-β-環(huán)糊精(例如描述于J.Org.Chem.1996，61，903-908)，DIEA，和HBTU在無(wú)水DMF中的溶液在環(huán)境溫度在氮下攪拌18h。DMF在真空下被去除并將所得殘余物通過制備HPLC在C18柱上使用水ACN0.1％TFA梯度而純化。產(chǎn)物級(jí)分凍干得到標(biāo)題化合物。
部分B-Boc-Glu(6-氨基-6-脫氧-β-環(huán)糊精基)-OSu的制備將以上部分A的產(chǎn)物通過在環(huán)境溫度在氮下拌入LiOH，THF，和水的混合物中4h而水解。THF在真空下被去除并將所得混合物用水稀釋和使用0.1N HCl調(diào)節(jié)至pH3。混合物用EtOAc萃取，并將合并的提取物干燥(MgSO4)和濃縮。將所得材料與N-羥基琥珀酰亞胺和DCC一起溶解在無(wú)水DMF中，并在環(huán)境溫度在氮下攪拌18h。DMF在真空下被去除并將所得殘余物通過制備HPLC在C18柱上使用水ACN0.1％TFA梯度而純化。產(chǎn)物級(jí)分凍干得到標(biāo)題化合物。
部分C-DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(6-脫氧-β-環(huán)糊精基)氨基甲酰基)丁?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸二(三氟乙酸)鹽軛合物標(biāo)題化合物通過實(shí)施例10所述的相同的步驟通過用Boc Glu(6-氨基-6-脫氧-β-環(huán)糊精基)-OSu替代Boc-Cys(O3H)-OSu而制成。
實(shí)施例15
DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(ω-甲氧基聚亞乙基(5000)二醇氧基乙基)氨基甲?；?丁酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸二(三氟乙酸)鹽軛合物部分A-Boc-Glu(氨基-ω-甲氧基聚乙二醇)-OMe的制備將Boc-Glu-OMe，氨基-ω-甲氧基聚乙二醇(MW＝5000)，DIEA，和HBTU在無(wú)水DMF中的溶液在環(huán)境溫度在氮下攪拌18h。DMF在真空下被去除并將所得殘余物通過制備HPLC在C18柱上使用水ACN0.1％TFA梯度而純化。產(chǎn)物級(jí)分凍干得到標(biāo)題化合物。
部分B-Boc-Glu(氨基-ω-甲氧基聚乙二醇)-OSu的制備將以上部分A的產(chǎn)物通過在環(huán)境溫度在氮下拌入LiOH，THF，和水的混合物中4H而水解。THF在真空下被去除并將所得溶液使用0.1N HCl調(diào)節(jié)至pH7。溶液使用SepHadex PD-10脫鹽柱脫鹽并將產(chǎn)物洗脫劑凍干。將所得材料與N-羥基琥珀酰亞胺和DCC一起溶解在無(wú)水DMF中，并在環(huán)境溫度在氮下攪拌18h。DMF在真空下被去除并將所得殘余物通過制備HPLC在C18柱上使用水ACN0.1％TFA梯度而純化。產(chǎn)物級(jí)分凍干得到標(biāo)題化合物。
部分C-DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(ω-甲氧基聚亞乙基(5000)二醇氧基乙基)氨基甲?；?丁?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸二(三氟乙酸)鹽軛合物標(biāo)題化合物通過實(shí)施例10所述的相同的步驟通過用Boc-Glu(氨基-ω-甲氧基聚乙二醇)-OSu替代Boc-Cys(O3H)-OSu而制成。
實(shí)施例162-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧基甲基)環(huán)十二烷基乙酰氨基)-6-氨基己?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))-羰基氨基)丙酸三(三氟乙酸)鹽標(biāo)題化合物通過實(shí)施例10所述的相同的步驟通過用Boc-Lys(Cbz)-OSu替代Boc-Cys(O3H)-OSu而制成。
實(shí)施例172-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧基甲基)環(huán)十二烷基乙酰基氨基)-6-(2-(二(膦酰基甲基)氨基)乙?；被?己?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸軛合物將二(膦?；谆?甘氨酸，DIEA，和HBTU在無(wú)水DMF中的溶液在環(huán)境溫度在氮下攪拌15min并用實(shí)施例16的產(chǎn)物處理。攪拌繼續(xù)18h并將DMF在真空下去除。所得殘余物通過離子交換色譜法而純化。
實(shí)施例182-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2-((2-((2-(二(羧基甲基)氨基)乙基)(羧基甲基)氨基)乙基)(羧基甲基)氨基)乙?；被?-3-磺基丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸將以上實(shí)施例10部分A的產(chǎn)物溶解在脫氣TFA中并在環(huán)境溫度下攪拌15min。溶液在真空下濃縮，并將所得殘余物溶解在50％ACN中和凍干以去除最后痕量的TFA。將該材料與DIEA和二亞乙基三胺五乙酸二酸酐一起溶解在無(wú)水DMF中。所得溶液在環(huán)境溫度在氮下攪拌18h。DMF在真空下被去除并將所得殘余物通過制備HPLC在C18柱上使用水ACN0.1％TFA梯度而純化。產(chǎn)物級(jí)分凍干得到標(biāo)題化合物。

以下步驟描述具有結(jié)構(gòu)式99mTc(VnA)(麥黃酮)(膦)的本發(fā)明放射藥物的合成，其中(VnA)表示通過二氮烯基(-N＝N-)或酰肼基(＝N-NH-)部分鍵接到Tc上的本發(fā)明玻連蛋白受體拮抗劑化合物。二氮烯基或酰肼基部分得自作為游離肼存在或作為腙受保護(hù)的肼基煙酰氨基基團(tuán)與Tc-99m的反應(yīng)。Tc配位球中的另兩個(gè)配體是麥黃酮和膦。
實(shí)施例19-23配合物[99mTc(HYNIC-VnA)(麥黃酮)(TPPTS)]的合成。
向包含4.84mg TPPTS，6.3mg麥黃酮，40mg甘露糖醇，琥珀酸緩沖劑，pH4.8，和0.1％Pluronic F-64表面活性劑的凍干小瓶中加入1.1mL用于注射的無(wú)菌水，0.2mL(20μg)在去離子水或50％含水乙醇中的合適的HYNIC-共軛玻連蛋白拮抗劑(VnA)，和0.2mL在鹽水中的99mTcO4-(50±5mCi)。將重構(gòu)的成套用具在100℃水浴中加熱15分鐘，并在室溫下冷卻10分鐘。將反應(yīng)混合物的樣品通過HPLC進(jìn)行分析。RCP結(jié)果在表1中列舉。
HPLC方法柱Zorbax C18，25cm×4.6mm流速1.0mL/min溶劑A10mM磷酸鈉緩沖劑，pH6.0溶劑B100％CH3CN梯度A(實(shí)施例19，20，21)t(min)02021303140％溶劑02575750 0梯度B(實(shí)施例22)t(min)020303140％溶劑B 050500 0梯度C(實(shí)施例23)t(min)0 2021303140％溶劑B 103075750 0
表1.99mTc(VnA)(麥黃酮)(TPPTS)配合物的分析和產(chǎn)率數(shù)據(jù)
實(shí)施例243-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧基甲基)環(huán)十二烷基)乙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)磺?；?氨基)丙酸的In-111配合物的合成向鉛屏的和卷曲的自動(dòng)進(jìn)樣器小瓶中加入35μg實(shí)施例2的軛合物和1.0mg龍膽酸，溶解在70μl乙酸銨緩沖劑(0.4M，pH4.7)中的鈉鹽，隨后加入2mCi，20μl在0.05N HCl中的In-111(比活性17μg/mCi)。反應(yīng)混合物在70-80℃下加熱60min并通過HPLC和ITLC進(jìn)行分析。配合物以93％產(chǎn)率而形成和具有停留時(shí)間19.6min。
HPLC方法柱Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm柱溫度環(huán)境流速1.0mL/min溶劑A10％乙腈/0.1％TFA/H2O溶劑B乙腈檢測(cè)器碘化鈉(NaI)放射分析探頭梯度t(min)0 2526353645％B 102060601010
實(shí)施例252-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2-((2-((2-(二(羧基甲基)氨基)乙基)(羧基甲基)氨基)乙基)(羧基甲基)氨基)乙酰基氨基)-3-磺基丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸的釓配合物的合成實(shí)施例18的軛合物的釓配合物根據(jù)以下步驟而制成。將33.5mg軛合物在pH7.0下溶解在2mL 1M乙酸銨緩沖劑中，并向其中加入1當(dāng)量Gd(NO3)3溶液(0.02M，在水中)。反應(yīng)混合物在室溫下放置3-5小時(shí)并將產(chǎn)物通過HPLC而分離。將包含配合物的級(jí)分凍干和溶解在1mLH2O中。配合物的特性通過質(zhì)譜而確定。
實(shí)施例26(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧基甲基)環(huán)十二烷基]乙?；被鶀丙基)丙基]乙基}氨基甲?；?丙氧基]苯基}磺?；?氨基]3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基)}羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽的合成 部分A-(2S)-3-[(叔丁氧基)羰基氨基]-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]乙基}氨基甲?；?丙氧基]苯基}磺?；?氨基]丙酸甲酯的制備
將實(shí)施例3部分D的產(chǎn)物(369mg，0.756mmol)，DIEA(0.52mL，3.0mmol)，和HBTU(315mg，0.832mmol)在無(wú)水DMF(14mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮下攪拌5min，并用N-(2-氨基乙基)氨基甲酸芐酯鹽酸鹽(192mg，0.832mmol)處理，然后另外攪拌1h。DMF在真空下被去除，并將油狀殘余物吸收在EtOAc(150mL)中，接連用0.1NHCl(40mL)，水(40mL)，和飽和NaCl(40mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮得到無(wú)色粘稠油。在3×16cm硅膠柱(EtOAc)上的閃蒸色譜處理得到標(biāo)題化合物為無(wú)色粘稠油(450mg，89.6％)。1HNMR(CDCl3)δ7.34-7.27(m，5H)，6.58(s，2H)，6.31(bs，1H)，5.86(bs，1H)，5.36(bs，1H)，5.14-5.03(m，3H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，3.88-3.83(m，1H)，3.56(s，3H)，3.47-3.25(m，6H)，2.59(s，6H)，2.31(t，J＝6.9Hz，2H)，2.05(p，J＝6.6Hz，2H)，1.39(s，9H)；13CNMR(CDCl3)δ172.9，170.5，160.6，157.3，155.9，141.8，136.3，128.5，128.2，128.0，116.6，79.9，66.9，55.5，52.8，43.1，40.9，40.3，32.4，28.2，24.9，23.3；MSm/e665.4[M+H]；687.3[M+Na]；高分辨率MS計(jì)算值C31H45N4O10S[M+H]665.2856，結(jié)果665.2883。
部分B-(2S)-3-氨基-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]乙基}氨基甲?；?丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]丙酸甲酯三氟乙酸鹽的制備
將以上部分A的產(chǎn)物(420mg，0.632mmol)溶解在25/75 DCM/TFA(20mL)中并在環(huán)境溫度在氮下放置10min。將溶液濃縮，并將所得粘稠油溶解在50％ACN中和凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(437mg，102％)。MSm/e565.3[M+H]。
部分C-(2S)-2-[({2，6-二甲基-4[3-(N-{2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]乙基}氨基甲酰基}丙氧基)苯基}磺?；鶀氨基)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}丙酸甲酯的制備 將1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氫喹啉-3-羧酸(702mg，1.30mmol)，DIEA(0.678mL，3.90mmol)，和HBTU(542mg，1.43mmol)在無(wú)水DMF(60mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮下攪拌10min，并用以上步驟B的產(chǎn)物(881mg，1.30mmol)處理。在75min之后，DMF在真空下被去除并將所得油通過HPLC在Vydac C18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.24％/min梯度的18-67.5％ACN在流速80mL/min下純化。將在18.9min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物凍干得到未反應(yīng)的1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)-咪唑-2-基)氨基)甲基)氫喹啉-3-羧酸(308mg)。在23.7min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(890mg，63.0％)。1HNMR(CDCl3/D2O)δ8.50(s，1H)，8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.51-7.25(m，15H)，7.25-7.12(m，5H)，6.97(s，1H)，6.58(d，J＝2.3Hz，1H)，6.34(s，2H)，6.32(d，J＝8.5Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.65(s，2H)，4.29-4.23(m，1H)，3.88(s，3H)，3.80-3.50(m，7H)，3.41-3.28(m，4H)，2.61(s，6H)，2.26-2.11(m，2H)，1.92-1.76(m，2H)；MSm/e1087.4[M+H]；845.3[M+H-Tr]；高分辨率MS計(jì)算值C60H63N8O10S[M+H]1087.4 388；結(jié)果1087.440。
部分D-(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-氨基乙基)氨基甲?；鵠丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}丙酸甲酯的制備 以上部分C的產(chǎn)物(468mg，0.431mmol)的氫解在MeOH(100mL)中在10％Pd/C(95mg)上在60psi下進(jìn)行1h而完成。催化劑通過濾過Celite_而被去除并將濾液濃縮得到標(biāo)題化合物為淺琥珀色油(405mg，98.7％)。MSm/e953.3[M+H]，711.3[M+H-三苯甲基]。
部分E-(2R)-N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)丁?；被鵠乙基}-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙烷磺酸的制備 以上部分E的產(chǎn)物(405mg，0.425mmol)，Boc-L-磺基丙氨酸的對(duì)硝基苯酯(425mg，1.03mmol)，和DIEA(0.435mL，2.55mmol)在無(wú)水DMF(20mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮下攪拌3h。DMF在真空下被去除并將所得油通過HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.12％/min梯度的9-54％ACN在流速80mL/min下純化。在37.3min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物被凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(410mg，80.2％)。MSm/e1204.4[M+H]，962.3[M+H-Trt]。
部分F-(2R)-N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺?；鶀-3，5-二甲基苯氧基)丁酰基氨基}乙基}-2-氨基丙烷磺酸的制備 將以上部分E的產(chǎn)物(410mg，0.341mmol)溶解在50/50TFA/DCM(20mL)中并在環(huán)境溫度下反應(yīng)10min。將溶液濃縮并將所得琥珀色油溶解在50％ACN(50mL)中并凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(371mg，98.6％)。MSm/e1104.4[M+H]，862.3[M+H-Trt]；高分辨率MS計(jì)算值C55H62N9O12S2[M+H]1104.3959；結(jié)果1104.393。
部分G-(2R)-N-[(1R)-1-(N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)丁酰基氨基]乙基}氨基甲?；?-2-磺基乙基]-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙烷磺酸的制備 將以上部分F的產(chǎn)物(110mg，0.100mmol)，Boc-L-磺基丙氨酸的對(duì)硝基苯基酯(82.4mg，0.200mmol)，和DIEA(0.104mL，0.600mmol)在無(wú)水DMF(5.0mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮下攪拌48h。DMF在真空下被去除并將所得琥珀色油通過HPLC在VydacC-18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.12％/min梯度的9-54％ACN在流速80mL/min下純化。將在37.0min峰值洗脫的主產(chǎn)物凍干，得到為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(96.0mg，70.9％)。MSm/e1355.3[M+H]，1113.3[M-Trt+H]，1013.2[M-Trt-Boc-H]。
部分H-(2R)-N-[(1R)-1-(N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺?；鶀-3，5-二甲基苯氧基)丁?；被鵠乙基}氨基甲酰基)-2-磺基乙基]-2-氨基丙烷磺酸。
將以上部分G的產(chǎn)物(21mg，0.0155mmol)溶解在50/50TFA/DCM(5.0mL)中并在環(huán)境溫度下反應(yīng)10min。將溶液濃縮并將殘余物吸收在50％ACN(15mL)中和凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(18.7mg，96.2％)。MSm/e1255.3[M+H]，1013.2[M+H-三苯甲基]；高分辨率MS計(jì)算值C58H67N10O16S3[M+H]1255.3899；結(jié)果1255.391。
部分I-(2R)-N-[(1R)-1-(N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基]-3，5-二甲基苯氧基]丁?；被鵠乙基]氨基甲酰基]-2-磺基乙基]-2-(2-{1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三[(叔丁氧基羰基)甲基]環(huán)十二烷基}乙?；被?丙烷磺酸的制備
將2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)環(huán)十二烷基)乙酸(30.0mg，0.0327mmol)(例如描述于實(shí)施例2，部分B)，DIEA(0.034mL，0.196mmol)，和HBTU(9.3mg，0.0245mmol)在無(wú)水DMF(1.5mL)中的溶液在氮在環(huán)境溫度下攪拌15min并用以上部分H的產(chǎn)物(18.7mg，0.0137mmol)處理。DMF在75min之后在真空下被去除并將所得琥珀色油通過HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.9％/min梯度的22.5-58.5％ACN在流速20mL/min下純化。在26.1min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物被凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色絨狀固體(7.5mg，53％)。MSm/e1809.7[M+H]。
部分J-(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧基甲基)環(huán)十二烷基]乙?；被鶀丙基)丙基]乙基}氨基甲?；?丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基)}羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽的制備將以上步驟I的產(chǎn)物(7.5mg，0.0039mmol)溶解在無(wú)過氧化物的THF(1.40mL)和水(0.21mL)的溶液中，并用3NLiOH(0.14mL)處理。將混合物在環(huán)境溫度在氮下攪拌1h，和在真空下濃縮至無(wú)水。將所得固體殘余物溶解在95/5 TFA/Et3SiH(2.0mL)在和在70℃在氮下加熱1h。將溶液在真空下濃縮并將所得固體殘余物通過HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.90％/min梯度的0-27％ACN在流速20mL/min下純化。在20.5min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物被凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色絨狀固體(4.2mg，71.9％)。MSm/e1385.3[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C54H77N14O23S3[M+H]1385.4448；結(jié)果1385.446。
實(shí)施例27DOTA/(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-{2-[(4S)-4-(N-{1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基)}-羰基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁?；被鶀乙基)氨基甲?；鵠-2-磺基乙基}氨基甲?；?-4-氨基丁?；被鵠-3-磺基丙基}乙基)氨基甲?；鵠丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠氨基}-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基)}羰基氨基)丙酸軛合物二(三氟乙酸)鹽的合成 部分A-(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]戊烷-1，5-二酸二-2，3，5，6-四氟苯酯的制備 向Boc-L-Glu-OH(28.9g，117mmol)在DMF(500mL)中的溶液在環(huán)境溫度下和在氮下加入2，3，5，6-四氟苯酚(48.2g，290mmol)在DMF(50mL)中的溶液。在攪拌10min之后，加入EDC(55.6g，290mmol)并將混合物攪拌96h。揮發(fā)物在真空下被去除并將殘余物用0.1NHCl(750mL)磨碎。向該混合物中加入EtOAc(600mL)，然后層分離。將水層用EtOAc(3×500mL)萃取，并將所有的EtOAc提取物合并，接連用水(300mL)和飽和NaCl(300mL)洗滌，干燥(MgSO3)，和濃縮得到褐色固體(62g)。褐色固體用ACN洗滌得到純化形式的標(biāo)題化合物(45.5g，73.0％)。MSm/e566.0[M+Na]。
部分B-(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[([1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基)}-羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺?；?-3，5-二甲基苯氧基]丁?；被鶀乙基)氨基甲?；鵠-2-磺基乙基}氨基甲?；?(4S)-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]丁?；鵠氨基]-N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基)}羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺?；?-3，5-甲基苯氧基]丁?；被鶀乙基)丙烷磺酸的制備 將實(shí)施例26部分F的產(chǎn)物(130mg，0.118mmol)，以上部分A的產(chǎn)物(27.2mg，0.050mmol)，和DIEA(0.070mL，0.40mmol)在無(wú)水DMF(4.0mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮下攪拌29h。DMF在真空下被去除并將所得琥珀色油通過HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.90％/min梯度的22.5-58.5％ACN在流速80mL/min下純化。在35.7min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物被凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色絨狀固體(108mg，89.3％)。MSm/e2419.6[M+H]，1210.4[M+2H]。
部分C-(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[([1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基)}羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺?；?-3，5-二甲基苯氧基]丁?；被鶀乙基)氨基甲酰基]-2-磺基乙基}氨基甲?；?(4S)-4-氨基丁酰基氨基]-N-(2-{4[4-({[(1S)-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基)}羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺?；?-3，5-二甲基苯氧基]丁?；被鶀乙基)丙烷磺酸的制備 將以上部分B的產(chǎn)物(107mg，0.0442mmol)溶解在50/50TFA/DCM(5.0mL)中并在環(huán)境溫度在氮下反應(yīng)10min。將溶液濃縮并將所得琥珀色油溶解在50％ACN(25mL)中并凍干得到標(biāo)題化合物為淺黃色固體(105mg，98.0％)。MSm/e1159.9[M+2H]，1039.4[M+2H-Trt]。
部分D-DOTA三叔丁酯/(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[([1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基)}羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺?；?-3，5-二甲基苯氧基]丁?；被鶀乙基)氨基甲?；鵠-2-磺基乙基}氨基甲?；?(4S)-4-氨基丁?；被鵠-N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基)}羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺?；?-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)丙烷磺酸軛合物的制備 將2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)環(huán)十二烷基)乙酸(31.6mg，0.0346mmol)(例如描述于實(shí)施例2，部分B)，DIEA(0.072mL，0.416mmol)，和HBTU(9.8mg，0.026mmol)在無(wú)水DMF(1.8mL)中的溶液在氮在環(huán)境溫度下攪拌15min并用以上部分C的產(chǎn)物(40.0mg，0.0173mmol)處理。DMF在真空下在90min之后被去除并將所得淺黃色油通過HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.01％/min梯度的22.5-63.0％ACN在流速80mL/min下純化。在27.6min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物被凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(29.0mg，62.4％)。MSm/e1437.6[M+2H]，1316.6[M+2H-Trt]。
部分E-DOTA/(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-{2[(4S)-4-(N-{1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基)}羰基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)氨基甲?；鵠-2-磺基乙基}氨基甲?；?-4-氨基丁?；被鵠-3-磺基丙基}乙基)氨基甲?；鵠丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠氨基}-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基)}羰基氨基)丙酸軛合物二(三氟乙酸)鹽的制備將以上部分D的產(chǎn)物(30.0mg，0.0104mmol)，無(wú)過氧化物的THF(3.2mL)，水(0.485mL)，和3NLiOH(0.320mL，0.96mmol)的混合物在環(huán)境溫度在氮下攪拌2h。將溶液在真空下濃縮并將所得固體殘余物溶解在95/5TFA/Et3SiH(5.0mL)中。將溶液在70℃在氮下加熱1h和在真空下濃縮。將所得油狀固體通過HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.90％/min梯度的0-27％ACN在流速20mL/min下純化。在27.8min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物被凍干得到為無(wú)色絨狀固體的標(biāo)題化合物(12.8mg，48.5％)。MSm/e1096.8[M+2H]，731.8[M+3H]；高分辨率MS計(jì)算值C91H122N23O33S4[M+H]2192.7458；結(jié)果2192.741。
實(shí)施例282-[({4-[3-(N-{2-[(2R)-2-((2R)-3-磺基-2-{2[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧基甲基)環(huán)十二烷基]乙?；被鶀丙基)-3-磺基丙基]乙基}氨基甲?；?丙氧基]-2，6-二甲基苯基}磺?；?氨基](2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基)}羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽的合成 部分A-2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-氨基-3-磺基丙基)乙基]氨基甲?；鶀丙氧基)-2，6-二甲基苯基]磺?；鶀氨基)(2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}丙酸的制備
將實(shí)施例26部分F的產(chǎn)物(125mg，0.113mmol)，無(wú)過氧化物的THF(3.8mL)，水(0.57mL)，和3NLiOH(0.38mL，1.13mmol)的混合物在環(huán)境溫度在氮下攪拌1h。將混合物使用1N HCl(0.70mL)調(diào)節(jié)至pH1和在真空下濃縮至無(wú)水。所得固體通過HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.90％/min梯度的18-54％ACN在流速80mL/min下純化。在21.0min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物被凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(96.0mg，77.9％)。MSm/e1090.3[M+H]，848.2[M+H-Trt]；高分辨率MS計(jì)算值C54H60N9O12S2[M+H]1090.3808；結(jié)果1090.381。
部分B-2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-{(2R)-2[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-磺基丙基}-3-磺基丙基)乙基]氨基甲?；鶀丙氧基)-2，6-二甲基苯基}磺?；鶀氨基)(2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}丙酸的制備 將Boc-L-磺基丙氨酸(37.0mg，0.128mmol)，DIEA(0.040mL，0.228mmol)，和PyBOP(53.0mg，0.102mmol)在無(wú)水DMF(1.0mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮下攪拌15min，并加入以上部分A的產(chǎn)物(93.0mg，0.0854mmol)和DIEA(0.045mL，0.256mmol)在無(wú)水DMF(3.0mL)中的溶液。所得溶液在環(huán)境溫度在氮下攪拌1.5h和濃縮成粘稠琥珀色油。通過HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.68％/min梯度的18-45％ACN在流速80mL/min下純化。收集在36.4min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物并凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(94.0mg，82.1％)。MSm/e1341.2[M+H]，1099.1[M+H-Trt]，999.1[M+H-Trt-Boc]。
部分C-2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-3-磺基-2-(2-{1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三[(叔丁氧基羰基)甲基]環(huán)十二烷基}乙?；被?丙基]-3-磺基丙基}乙基)氨基甲?；鵠丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺?；被鵠(2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基]甲基}(3-氫喹啉基))羰基氨基]丙酸的制備 將以上部分B的產(chǎn)物(90.0mg，0.0672mmol)在50/50TFA/DCM(10.0mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮下反應(yīng)10min和在真空下濃縮得到中間體胺為琥珀色油。MSm/e1241.3[M+H]，999.3[M+H-Trt]；高分辨率MS計(jì)算值C57H65N10O16S3[M+H]1241.3742；結(jié)果1241.375。
將2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)環(huán)十二烷基)乙酸(123mg，0.134mmol)(如實(shí)施例2，部分B所述)，DIEA(0.092mL，0.538mmol)，和PyBOP(52.4mg，0.101mmol)在無(wú)水DMF(1.5mL)中的溶液在氮在環(huán)境溫度下攪拌15min，并加入以上制成的游離胺(90.0mg，0.0672mmol)和DIEA(0.046mL，0.269mmol)在無(wú)水DMF(1.5mL)的溶液中。DMF在真空下在1h之后被去除并將所得琥珀色油通過HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.288％/min梯度的30.6-45％ACN在流速80mL/min下純化。收集在25.8min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物并凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(92.0mg，76.3％)。MSm/e 1795.6[M+H]，1553.5[M+H-Trt]；高分辨率MS計(jì)算值C85H115N14O23S3[M+H]1795.7422；結(jié)果1795.744。
部分D-2-[({4-[3-(N-{2-[(2R)-2-((2R)-3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧基甲基)環(huán)十二烷基]乙酰基氨基}丙基)-3-磺基丙基]乙基}氨基甲?；?丙氧基]-2，6-二甲基苯基}磺?；?氨基](2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基)}羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽的制備將以上部分C的產(chǎn)物(89.0mg，0.0496mmol)在97/3TFA/Et3SiH(10.0mL)中的溶液在70℃在氮下加熱30min和在真空下濃縮。所得油狀固體通過HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.45％/min梯度的4.5-22.5％ACN在流速80mL/min下純化。在19.5min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物被凍干得到立體化學(xué)純標(biāo)題化合物為無(wú)色絨狀固體(65.0mg，87.5％)。MSm/e 1385.4[M+H]。
實(shí)施例29中間體2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-氨基-3-磺基丙基)乙基]氨基甲?；鶀丙氧基)-2，6-二甲基苯基]磺?；鶀氨基)(2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}丙酸的另一可選合成方法 部分A-(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-氨基乙基)氨基甲?；鵠丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}丙酸的制備
將實(shí)施例26部分D的產(chǎn)物(956mg，1.004mmol)，無(wú)過氧化物的THF(35mL)，水(5.3mL)，和3N LiOH(3.53mL，10.6mmol)在環(huán)境溫度在氮下攪拌1h，和使用1N HCl(10mL)調(diào)節(jié)至pH5-6。THF在真空下被去除，使得樹膠狀黃色固體沉淀。水層通過傾析而被去除并將固體用水(15mL)洗滌。固體在真空下干燥得到標(biāo)題化合物為干黃色固體。
部分B-2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-磺基丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠氨基}(2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)羰基氨基]丙酸的制備 將Boc-L-磺基丙氨酸(175mg，0.60mmol)，DIEA(0.208mL，1.20mmol)，和PyBOP(250mg，0.480mmol)在無(wú)水DMF(5.0mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮下攪拌17min，并加入以上部分A的產(chǎn)物(375mg，0.400mmol)和DIEA(0.070mL，0.400mmol)在無(wú)水DMF(4.0mL)的溶液。所得溶液在環(huán)境溫度在氮下攪拌45min和在真空下濃縮得到琥珀色油。通過HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.292％/min梯度的31.5-43.2％ACN在流速80mL/min下純化。在22.0min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物被凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(430mg，90.4％)。MSm/e 1190.3[M+H]，948.3[M+H-Trt]。
部分C-2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-氨基-3-磺基丙基)乙基]氨基甲?；鶀丙氧基)-2，6-二甲基苯基]磺?；鶀氨基)(2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}丙酸的制備將以上部分B的產(chǎn)物(430mg，0.362mmol)在50/50 TFA/DCM(15mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮下反應(yīng)10min和在真空下濃縮。將所得琥珀色油吸收在50％ACN(50mL)中并凍干得到標(biāo)題化合物為淺黃色固體(398mg，100％)。MSm/e 1090.3[M+H]，848.2[M+H-Trt]。
實(shí)施例30DOTA/2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-{N-[(1R)-1-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基)}羰基氨基)-1-羧基乙基]氨基}-磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)氨基甲?；鵠-2-磺基乙基}氨基甲?；?-2-磺基乙基]氨基甲?；鶀(2S)-2-氨基丁酰基氨基)-3-磺基丙基]-3-磺基丙基}乙基)氨基甲?；鵠丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠氨基}(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基)}-羰基氨基)丙酸軛合物的合成
部分A-2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-2(4-{N-[(1R)-1-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[({1-(三苯基甲基)咪唑-2-基}氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基)}羰基氨基)-1-羧基乙基]氨基}磺?；?-3，5-二甲基苯氧基]丁?；被鶀乙基)氨基甲酰基]-2-磺基乙基}氨基甲?；?-2-磺基乙基]氨基甲?；鶀(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丁?；被?-3-磺基丙基]-3-磺基丙基}乙基)氨基甲?；鵠丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}(2S)-3-({7-[({1-(三苯基甲基)咪唑-2-基}氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基)}羰基氨基)丙酸的制備
將實(shí)施例29部分C的一半產(chǎn)物(136mg，0.110mmol)，DIEA(0.076mL，0.44mmol)，和實(shí)施例27部分A的產(chǎn)物(26.2mg，0.050mmol)在無(wú)水DMF(3.0mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮下攪拌7h。DMF在真空下被去除并將粘稠琥珀色油通過HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上使用0.45％/min梯度的27-45％ACN，隨后使用包含0.1％TFA的0.72％梯度45-63％ACN在流速80mL/min下純化。在75.2min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物被凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(129mg，47.9％)。MSm/e 1347.3[M+2H]。
部分B-2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-{N-[(1R)-1-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[({1-(三苯基甲基)咪唑-2-基}氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基)}羰基氨基)-1-羧基乙基]氨基}磺?；?-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)氨基甲?；鵠-2-磺基乙基}氨基甲酰基)-2-磺基乙基]氨基甲?；鶀(2S)-2-氨基丁?；被?-3-磺基丙基]-3-磺基丙基}-乙基)氨基甲?；鵠丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠-氨基}(2S)-3-({7-[({1-(三苯基甲基)咪唑-2-基}氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基)}羰基氨基)丙酸的DOTA三叔丁酯軛合物的制備
將以上部分A的產(chǎn)物(34.0mg，0.0126mmol)溶解在50/50TFA/DCM(12mL)中并在環(huán)境溫度在氮下反應(yīng)10min。溶液被濃縮并將所得琥珀色油在真空下干燥。
將2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)環(huán)十二烷基)乙酸(23.1mg，0.0253mmol)，DIEA(0.020mL，0.115mmol)，和PyBOP(9.8mg，0.019mmol)在無(wú)水DMF(2.0mL)中的溶液在氮在環(huán)境溫度下攪拌15min，并加入以上去保護(hù)反應(yīng)的產(chǎn)物和DIEA(0.02OmL，0.115mmol)在無(wú)水DMF(2.0mL)中的溶液中。DMF在真空下在2h之后被去除，并將所得殘余物通過HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)是使用包含0.1％TFA的0.45％/min梯度的27-49.5％ACN在流速80mL/min下純化。在43.8min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物被凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(16.0mg，40.4％)。MSm/e 1574.8[M+2H]，1453.7[M+2H-Trt]，1332.2[M+2H-2Trt]。
部分C-DOTA/2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-{N-[(1R)-1-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基)}羰基氨基)-1-羧基乙基]氨基}磺?；?-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)氨基甲?；鵠-2-磺基乙基}氨基甲酰基)-2-磺基乙基]氨基甲?；鶀(2S)-2-氨基丁?；被?-3-磺基丙基]-3-磺基丙基}-乙基)氨基甲?；鵠丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠氨基}(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基)}羰基氨基)丙酸軛合物的制備將以上部分B的產(chǎn)物(14.0mg，0.00445mmol)溶解在95/5TFA/Et3SiH(8.0mL)中和在70℃在氮下加熱1h。溶液在真空下濃縮并將所得黃色固體通過HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.9％/min梯度的0-27％ACN在流速20mL/min下純化。在24.5min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物被凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(8.2mg，73.9％)。MSm/e 1247.7[M+2H]。
實(shí)施例31(2S)-3-{[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代-1-(3-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧基甲基)環(huán)十二烷基]乙?；被鶀丙基](3-氫喹啉基)}羰基氨基)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸三(三氟乙酸)鹽的合成 部分A-(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代-1-[3-(2-{1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三[(叔丁氧基羰基)甲基]環(huán)十二烷基}乙酰基氨基)丙基](3-氫喹啉基)}羰基氨基)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}丙酸三(三氟乙酸)鹽的制備
將2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)環(huán)十二烷基)乙酸(89mg，0.0974mmol)(例如描述于實(shí)施例2部分B)，DIEA(0.103mL，0.607mmol)，和HBTU(28.0mg，0.0735mmol)在無(wú)水DMF(1.0mL)中的溶液在氮在環(huán)境溫度下攪拌15min并用實(shí)施例4部分H的產(chǎn)物(30.0mg，0.049mmol)在無(wú)水DMF(1.0mL)中的溶液處理。DMF在真空下在3h之后被去除并將殘余物通過HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.08％/min梯度的18-72％ACN在流速20mL/min下純化。在17.5min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物被凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(48.0mg，65.0％)。MSm/e1164.7[M+H]。
部分B-(2S)-3-{[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代-1-(3-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧基甲基)環(huán)十二烷基]乙?；被鶀丙基)(3-氫喹啉基)]羰基氨基}-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}丙酸三(三氟乙酸)鹽的制備將以上部分A的產(chǎn)物(48.0mg，0.0375mmol)在95/5TFA/Et3SiH(2.1mL)中的溶液在50℃在氮下攪拌2h。將溶液在真空下濃縮并將油狀殘余物通過HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.2％/min梯度的0-36％ACN在流速20mL/min下純化。在18.6min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物被凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(25.7mg，51.2％)。MSm/e 996.5[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C45H62N11O13S[M+H]996.4249；結(jié)果996.4278。
實(shí)施例323-({1-[3-((2R)-3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧基甲基)環(huán)十二烷基]乙酰基氨基}丙基)丙基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫喹啉基)}羰基氨基)(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}丙酸二(三氟乙酸)鹽的合成 部分A-3-{[1-(3-{(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}丙酸的制備 將實(shí)施例4部分H的產(chǎn)物(105mg，0.125mmol)，Boc-磺基丙氨酸的N-羥基琥珀酰亞胺酯(如描述于Liebigs Ann.Chem.1979，776-783)(146mg，0.467mmol)，和DIEA(0.120mL，0.69mmol)在無(wú)水DMF(1.5mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮下攪拌24h。將DMF在真空下去除并將所得固體殘余物通過HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.68％/min梯度的9-36％ACN在流速20mL/min下純化。在30.3min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物被凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(73.0mg，67.9％)。MSm/e 861.3[M+H]。
部分B-3-({1-[3-((2R)-2-氨基-3-磺基丙基)丙基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫喹啉基)}羰基氨基)(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}丙酸三氟乙酸鹽的制備 將以上部分B的產(chǎn)物(70.0mg，0.0814mmol)溶解在2∶1DCM/TFA(1.5mL)中并在環(huán)境溫度在氮下反應(yīng)30min。將溶液在真空下濃縮并將琥珀色油溶解在50％ACN(25mL)中并凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(70.8mg，99.5％)。MSm/e 761.2[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C32H41N8O10S2[M+H]761.2387；結(jié)果761.2393。
部分C-3-[(1-{3-[(2R)-3-磺基-2-(2-{1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三[(叔丁氧基羰基)-甲基]環(huán)十二烷基}乙?；被?丙基]丙基}-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基](2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸二(三氟乙酸)鹽的制備 將2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)環(huán)十二烷基)乙酸(20.8mg，0.0228mmol)(如描述于實(shí)施例2，部分B)，DIEA(0.006mL，0.034mmol)，和HBTU(6.5mg，0.0171mmol)在無(wú)水DMF(0.5mL)中的溶液在氮在環(huán)境溫度下攪拌5min并用以上部分B的產(chǎn)物(10.0mg，0.0114mmol)和DIEA(0.006mL，0.034mmol)在無(wú)水DMF(0.5mL)中的溶液處理。攪拌在環(huán)境溫度下繼續(xù)24h，并將反應(yīng)用水(3.0mL)稀釋，用濃氫氧化銨(0.003mL)處理，和攪拌另外10min。溶液使用0.1N HCl(6.0mL)調(diào)節(jié)至pH3和進(jìn)一步用10％ACN(5.5mL)稀釋。該溶液直接通過HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.68％/min梯度的9-36％ACN在流速20mL/min下純化。在36.0min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物被凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(12.0mg，68.3％)。MSm/e 1315.6[M+H]。
部分D-3-({1-[3-((2R)-3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧基甲基)環(huán)十二烷基]乙?；被鶀丙基)丙基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫喹啉基)}羰基氨基)(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}丙酸二(三氟乙酸)鹽的制備將以上部分C的產(chǎn)物(12.0mg，0.00778mmol)在95/5TFA/Et3SiH(1.0mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮下攪拌18h。將溶液在真空下濃縮并將油狀殘余物通過HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.2％/min梯度的0-36％ACN在流速20mL/min下純化。在21.1min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物被凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(8.1mg，75.7％)。MSm/e 1147.3[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C48H67N12O17S2[M+H]1147.4189；結(jié)果1147.418。
實(shí)施例333-{[1-(3-[2-[(6-{[(1E)-1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基]氨基}(3-吡啶基))羰基氨基](2R)-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}丙酸的合成
將實(shí)施例32部分B的產(chǎn)物(10.0mg，0.0101mmol)，DIEA(0.007mL，0.040mmol)，和2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(5.3mg，0.0120mmol)在無(wú)水DMF(0.5mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮?dú)夥障路胖?8h。加入另外的2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(2.0mg，0.00455mmol)并繼續(xù)攪拌另外48h。DMF在真空下被去除并將殘余物通過HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.9％/min梯度的0-36％ACN在流速20mL/min下純化。在30.0min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物被凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(2.5mg，23.3％)。MSm/e 1064.3[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C45H50N11O14S3[M+H]1064.27005；結(jié)果1064.272。
實(shí)施例343-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(3-{3-[N-((2S)-2-羧基-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}乙基)氨基甲?；鵠-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代氫喹啉基}丙基)氨基甲?；鵠-2-磺基乙基}-氨基甲酰基)(2S)-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧基甲基)環(huán)十二烷基]乙?；被鶀丁?；被鵠-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸二(三氟乙酸)鹽的合成
部分A-3-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(3-{3-[N-((2S)-2-羧基-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}乙基)氨基甲酰基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代氫喹啉基}丙基)氨基甲?；鵠-2-磺基乙基}氨基甲?；?(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丁酰基氨基]-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸的制備
將實(shí)施例32部分B的產(chǎn)物(38.0mg，0.0434mmol)，DIEA(0.015mL，0.0869mmol)，和實(shí)施例30部分A的產(chǎn)物(10.9mg，0.0202mmol)在無(wú)水DMF(1.0mL)中的溶液在環(huán)境溫度在氮下攪拌48h。DMF在真空下被去除并將所得琥珀色油通過HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.68％/min梯度的9-36％ACN在流速20mL/min下純化。在36.1min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物被凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(13.5mg，38.6％)。MSm/e 1732.4[M+H]，1632.2[M+H-Boc]。
部分B-3-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(3-{3-[N-((2S)-2-羧基-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}乙基)氨基甲酰基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代氫喹啉基}丙基)氨基甲?；鵠-2-磺基乙基}氨基甲?；?(2S)-2-氨基丁?；被鵠-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸三氟乙酸鹽的制備 將以上部分A的產(chǎn)物(13.5mg，0.00779mmol)溶解在50/50TFA/DCM(1.0mL)中并在環(huán)境溫度在氮下反應(yīng)45min。溶液在真空下被濃縮得到標(biāo)題化合物為淺琥珀色油。MSm/e 1633.3[M+H]。
部分C-3-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(3-{3-[N-((2S)-2-羧基-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}乙基)氨基甲?；鵠-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代氫喹啉基}丙基)氨基甲?；鵠-2-磺基乙基}氨基甲?；?(2 S)-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三[(叔丁氧基羰基)甲基]環(huán)十二烷基]乙?；被鶀丁?；被鵠-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸二(三氟乙酸)鹽的制備 將2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)環(huán)十二烷基)乙酸(15.0mg，0.0164mmol)(如描述于實(shí)施例2，部分B)，DIEA(0.004mL)，和HBTU(4.7mg，0.0124mmol)在無(wú)水DMF(0.5mL)中的溶液在氮在環(huán)境溫度下攪拌8min并用以上部分B的產(chǎn)物(0.00779mmol)和DIEA(0.004mL)在無(wú)水DMF(0.5mL)中的溶液處理。溶液在環(huán)境溫度下攪拌24h，用0.1N NaOH(0.33mL)處理，攪拌另外5min，并用0.1N HCl(0.60mL)調(diào)節(jié)至pH3。該溶液用水(4.5mL)稀釋并直接通過HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.01％/min梯度的9-49.5％ACN在流速20mL/min下純化。在26.7min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物被凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體7.0mg，37.2％}。MSm/e 1094.4[M+2H]；高分辨率MS計(jì)算值C97H136N21O29S4[M+H]2186.8696；結(jié)果2186.867。
部分D-3-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(3-{3-[N-((2 S)-2-羧基-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}乙基)氨基甲?；鵠-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代氫喹啉基}丙基)氨基甲酰基]-2-磺基乙基}氨基甲?；?(2S)-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧基甲基)環(huán)十二烷基]乙?；被鶀丁酰基氨基]-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]4-氧代(3-氫喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}丙酸二(三氟乙酸)鹽的制備將以上步驟C的產(chǎn)物(7.0mg，0.00290mmol)在95/5TFA/Et3SiH(1.0mL)中的溶液在氮下加熱回流3h。將溶液在真空下濃縮并將油狀殘余物通過HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.2％/min梯度的0-36％ACN在流速20mL/min下純化。Tat26.5min時(shí)峰值洗脫的主要產(chǎn)物被凍干得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(4.5mg，66.1％)。高分辨率MS計(jì)算值C85H112N21O29S4[M+H]2018.6818；結(jié)果2018.683。
實(shí)施例35軛合物實(shí)施例26的In-111配合物的合成向屏蔽的和卷曲的2cc自動(dòng)取樣器小瓶中加入溶解在140μl 0.5M乙酸銨緩沖劑(pH4.8)中的70μg實(shí)施例26軛合物，隨后加入在0.05MHCl中的2mg龍膽酸鈉鹽和2.6mCi(7μl)In-111。反應(yīng)混合物在85℃下加熱20分鐘并通過HPLC進(jìn)行分析。產(chǎn)率87.9％(對(duì)于兩種異構(gòu)體的總和)；停留時(shí)間12.5，13.1min。
HPLC方法柱Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm柱溫度環(huán)境流速1.0ml/min溶劑A10mM乙酸銨溶劑B乙腈檢測(cè)器IN-US β-ram，和UV(在220nm波長(zhǎng)下)。
梯度t(min)02526353645％B 77 60607 7
實(shí)施例36軛合物實(shí)施例27的In-111配合物的合成向鉛屏的和卷曲的2cc自動(dòng)取樣器小瓶中加入溶解在240μl乙酸銨緩沖劑(0.5M，pH4.7)中的120μg實(shí)施例27軛合物，隨后加入溶解在20μl H2O中的2mg龍膽酸(鈉鹽)，和在0.05N HCl中的2.3mCi(10μl)In-111(NEN)(比活性52μg/mCi)。反應(yīng)混合物在100℃下加熱20min并通過HPLC進(jìn)行分析。產(chǎn)率94.7％(對(duì)于兩種異構(gòu)體的總和)，停留時(shí)間16.6和17.3min。
HPLC方法柱Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm柱溫度環(huán)境流速1.0ml/min溶劑A10mM乙酸銨溶劑B乙腈檢測(cè)器IN-US β-ram，和UV(在220nm波長(zhǎng)下)。
梯度t(min)0 2526353645％B 101560601010實(shí)施例37軛合物實(shí)施例28的In-111配合物的合成向屏蔽的和卷曲的2cc自動(dòng)取樣器小瓶中加入溶解在140μl 0.5M乙酸銨緩沖劑(pH4.8)中的70μg實(shí)施例28軛合物，隨后加入在0.05MHCl中的2mg龍膽酸鈉鹽和2.6mCi(7μl)In-111。反應(yīng)混合物在85℃下加熱20分鐘并通過HPLC進(jìn)行分析。產(chǎn)率92.2％；停留時(shí)間12.9min。
HPLC方法柱Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm柱溫度環(huán)境流速1.0ml/min溶劑A10mM乙酸銨溶劑B乙腈檢測(cè)器IN-US β-ram，和UV(在220nm波長(zhǎng)下)。
梯度t(min)02526353645％B 77 60607 7實(shí)施例38軛合物實(shí)施例30的In-111配合物的合成向屏蔽的和卷曲的2cc自動(dòng)取樣器小瓶中加入溶解在140μl 0.5M乙酸銨緩沖劑(pH4.8)中的107μg實(shí)施例30軛合物，隨后加入在0.05MHCl中的2mg龍膽酸鈉鹽和2.6mCi(7μl)In-111。反應(yīng)混合物在85℃下加熱20分鐘并通過HPLC進(jìn)行分析。產(chǎn)率77.9％；停留時(shí)間17.8min。
HPLC方法柱Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm柱溫度環(huán)境流速1.0ml/min溶劑A10mM乙酸銨溶劑B乙腈檢測(cè)器IN-US β-ram，和UV(在220nm波長(zhǎng)下)。
梯度t(min)02526353645％B 91160609 9實(shí)施例39軛合物實(shí)施例31的In-111配合物的合成向鉛屏的和卷曲的自動(dòng)取樣器小瓶中加入溶解在50μl乙酸銨緩沖劑(0.4M，pH4.7)中的25μg實(shí)施例31軛合物和1.0mg龍膽酸鈉鹽，隨后加入在0.05N HCl中的1.2mCi(5μl)In-111(比活性21μg/mCi)。反應(yīng)混合物在80℃下加熱45min并通過HPLC和ITLC進(jìn)行分析。93.5％產(chǎn)率(HPLC)，停留時(shí)間16.7min。
HPLC方法柱Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm
柱溫度環(huán)境流速1.0ml/min溶劑A25mM磷酸鈉緩沖劑，pH6溶劑B乙腈檢測(cè)器碘化鈉(NaI)放射分析探頭，和UV(在220nm波長(zhǎng)下)。
梯度t(min)0 2526353645％B 102060601010實(shí)施例40軛合物實(shí)施例32的In-111配合物的合成向鉛屏的和卷曲的1cc自動(dòng)取樣器小瓶中加入溶解在100μl檸檬酸銨緩沖劑(0.4M，pH4.7)中的40-50μg實(shí)施例32軛合物，隨后加入在0.05N HCl中的2mCi(5μl)In-111(比活性25μg/mCi)。反應(yīng)混合物在90-100℃下加熱30min并通過HPLC進(jìn)行分析。產(chǎn)率95％；停留時(shí)間12.5min。
HPLC方法柱Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm柱溫度環(huán)境流速1.0ml/min溶劑A25mM磷酸鈉緩沖劑，pH6溶劑B乙腈檢測(cè)器碘化鈉(NaI)放射分析探頭，和UV(在220nm波長(zhǎng)下)。
梯度t(min) 0 2526353645％B102060601010實(shí)施例41軛合物實(shí)施例34的In-111配合物的合成向鉛屏的和卷曲的2cc自動(dòng)取樣器小瓶中加入溶解在300μl檸檬酸銨緩沖劑(0.3M，pH4.8)中的150μg實(shí)施例34軛合物，隨后加入在0.05N HCl中的4.5mCi(25μl)In-111(NEN)(比活性33μg/mCi)。反應(yīng)混合物在100℃下加熱20min并通過HPLC進(jìn)行分析。RCP80％，停留時(shí)間21min。
HPLC方法柱Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm柱溫度環(huán)境流速1.0ml/min溶劑A25mM磷酸鈉緩沖劑，pH6溶劑B乙腈檢測(cè)器碘化鈉(NaI)放射分析探頭，和UV(在220nm波長(zhǎng)下)。
梯度t(min)0 2526353645％B 171960601717實(shí)施例4299mTc(3-{[1-(3-{2-[(6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基](2R)-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸)(麥黃酮)(TPPTS)的合成向包含4.84mg TPPTS，6.3mg麥黃酮，40mg甘露糖醇，琥珀酸緩沖劑(pH4.8)，和0.1％Pluronic F-64表面活性劑的凍干小瓶中加入1.1mL用于注射的無(wú)菌水，在去離子水或50％含水乙醇中的0.2mL(20μg)實(shí)施例33軛合物，和在鹽水中的0.2mL99mTcO4-(50±5mCi)。將重構(gòu)的成套用具在100℃水浴中加熱15分鐘，并在室溫下冷卻10分鐘。將反應(yīng)混合物的樣品通過HPLC進(jìn)行分析。產(chǎn)率是89.0％，停留時(shí)間12.8，13.2min(2種異構(gòu)體)。
HPLC方法柱Zorbax C18，25cm×4.6mm流速1.0mL/min溶劑A10mM磷酸鈉緩沖劑，pH6.0溶劑B100％CH3CN梯度0-25％B，在20min內(nèi)。
實(shí)施例43實(shí)施例24、36-40或41的化合物以約1-10mCi111In的量在供給99mTc心臟灌注成像劑(如，10-40mCi99mTc-Sestamibi)之前、過程中、或之后向病人給藥。在注射之后約0.5-6小時(shí)時(shí)，111In-標(biāo)記的玻連蛋白受體靶向診斷放射藥物在內(nèi)皮損害、易受損的血小板或心臟中的血管生成區(qū)域中定位，且99mTc-Sestamibi灌注劑相對(duì)局部心肌血液流動(dòng)而分布在心肌層中。In-111標(biāo)記的玻連蛋白拮抗劑化合物和Tc99m心臟灌注劑的同時(shí)成像通過例如由White(White，SA，Mueller，DH，SmithHE等人，JNucl Med Tech 1984，12124-125)或Hillel(Hillel PG，Tindale WB，Taylor CJ等人，Nucl Med Commun 1998，19，761-769)報(bào)道的方法而進(jìn)行。圖像被并列顯示或覆蓋以有助于相對(duì)心臟中的99mTc灌注劑分布而轉(zhuǎn)譯出心臟中的111In-玻連蛋白拮抗劑定位作用。
實(shí)施例44本發(fā)明超聲成像劑組合物以約5-30μl全氟丙烷/kg體重的量在供給99mTc心臟灌注成像劑(如，10-40mCi99mTc-Sestamibi)之前、過程中、或之后向病人給藥。超聲成像組合物可作為1-2造影劑團(tuán)注射劑給藥或以3-5μl/kg/min輸液。超聲成像使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)在隨后的5-10分鐘內(nèi)進(jìn)行以顯現(xiàn)內(nèi)皮損害、易受損的血小板或心臟中的血管生成的區(qū)域。超聲圖像可在相對(duì)局部心肌血液流動(dòng)分布在心肌層中的99mTc心臟灌注成像劑的核灌注成像的同時(shí)或正好之前而得到。
實(shí)施例45本發(fā)明X-射線造影劑以約0.5-1.5mmol/kg體重的量在供給99mTc心臟灌注成像劑(如，10-40mCi99mTc-Sestamibi)之前、過程中、或之后向病人給藥。X-射線記算機(jī)斷層法使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)在隨后的5-10分鐘內(nèi)進(jìn)行以顯現(xiàn)內(nèi)皮損害、易受損的血小板或心臟中的血管生成的區(qū)域。CT圖像可在相對(duì)局部心肌血液流動(dòng)分布在心肌層中的99mTc心臟灌注成像劑的核灌注成像之前或正好之后而得到。雙模式CT/SPECT儀器的設(shè)計(jì)描述于J.Nuc.Med.，2001，42，No.5，200P(摘要860)。
實(shí)施例46
實(shí)施例25的NMR造影劑以約0.1-1.0mmol/kg體重的量在供給99mTc心臟灌注成像劑(如，10-40mCi99mTc-Sestamibi)之前、過程中、或之后向病人給藥。磁共振成像使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)在隨后的5-10分鐘內(nèi)進(jìn)行以顯現(xiàn)內(nèi)皮損害、易受損的血小板或心臟中的血管生成的區(qū)域。MRI圖像可在相對(duì)局部心肌血液流動(dòng)分布在心肌層中的99mTc心臟灌注成像劑的核灌注成像之前或正好之后而得到。
實(shí)用性本發(fā)明藥物可用于成像與病人玻連蛋白受體的表達(dá)有關(guān)的血管源性腫瘤脈管系統(tǒng)、治療性心血管血管生成、和心臟病理或用于治療病人的癌。包含γ射線或正電子發(fā)射同位素的本發(fā)明放射藥物可用于涉及血管源性新脈管系統(tǒng)的病理過程(包括癌，糖尿病性視網(wǎng)膜病，黃斑變性，血管在血管成形術(shù)之后的再狹窄，和傷口愈合)以及動(dòng)脈粥樣硬化血小板，心肌再灌注損害，和心肌局部缺血，震昏或梗塞的成像。
包含一種或多種選自釓，鏑，鐵，和錳的順磁金屬離子的本發(fā)明化合物可用作涉及血管源性新脈管系統(tǒng)的病理過程，以及動(dòng)脈粥樣硬化血小板，心肌再灌注損害，和心肌缺血，震昏或梗塞的磁共振成像(MRI)的造影劑。
包含一種或多種具有原子數(shù)為20或更高的重原子的本發(fā)明化合物可用作涉及血管源性新脈管系統(tǒng)的病理過程，以及動(dòng)脈粥樣硬化血小板，心肌再灌注損害，和心肌缺血，震昏或梗塞的X-射線成像的X-射線造影劑。
包含含有產(chǎn)生回波的氣體的表面活性劑微球的本發(fā)明化合物可用作涉及血管源性新脈管系統(tǒng)的病理過程，以及動(dòng)脈粥樣硬化血小板，心肌再灌注損害，和心肌缺血，震昏或梗塞的聲圖描記法所用的超聲造影劑。
本發(fā)明的代表性化合物在以下體外分析和體內(nèi)模型中測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)是活性的。
固定人胎盤avb3受體分析分析條件使用[I-125]玻連蛋白顯示和證實(shí)。分析有效性包括Scatchard格式分析(n＝3)，其中確定受體數(shù)(Bmax)和Kd(親和性)。分析形式使得化合物在IC50側(cè)定之前在10和100nM最終濃度下進(jìn)行預(yù)篩。評(píng)估三種標(biāo)準(zhǔn)(玻連蛋白，抗avB3抗體，LM609，和抗avB5，P1F6)和五種參考肽，以確定IC50。簡(jiǎn)要地，該方法包括在96井板中固定預(yù)先已被分離的受體并培育過夜。將受體從正常、新鮮、非感染(無(wú)HIV、乙型肝炎B和C、風(fēng)疹和HTLV)人胎盤中分離。組織被細(xì)胞溶解并將組織殘余物通過離心而去除。過濾溶胞產(chǎn)物。受體通過親和性色譜使用固定avb3抗體進(jìn)行分離。板隨后用洗滌緩沖劑洗滌3次。加入阻斷緩沖劑并將板在室溫下溫育120分鐘。在此過程中，將所要測(cè)試的化合物和[I-125]玻連蛋白在儲(chǔ)器板中預(yù)混。去除阻斷緩沖劑并吸取化合物混合物。在室溫下競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)行60分鐘。隨后去除未鍵合材料并將各井分離和通過γ閃爍進(jìn)行計(jì)數(shù)。
Oncomouse_成像研究包括使用c-Neu Oncomouse_和FVB小鼠同時(shí)作為對(duì)比。小鼠用戊巴比妥鈉麻醉和用約0.5mCi放射藥物注射。在注射之前，記錄在每個(gè)Oncomouse_上的腫瘤位置并使用井徑儀測(cè)定腫瘤尺寸。動(dòng)物被定位在攝像頭上以對(duì)動(dòng)物的前面或后面成像。5分鐘動(dòng)態(tài)圖像順序地在2小時(shí)內(nèi)使用256×256基質(zhì)和2x圖像放大而得到。在完成研究之后，圖像通過確定腫瘤為目標(biāo)研究區(qū)(ROI)和在頸動(dòng)脈唾液腺下方的頸部區(qū)域中的背景位而評(píng)估。
該模型也可用于評(píng)估包括β、α或Auger電子發(fā)射同位素的本發(fā)明放射藥物的效力。放射藥物以合適量給藥且腫瘤中的吸收量可非侵入性地通過對(duì)具有同時(shí)發(fā)生的可成像γ發(fā)射的那些同位素成像，或通過切除腫瘤和通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)數(shù)出所存在的放射活性的量而定量化。放射藥物的治療作用可通過監(jiān)控腫瘤在對(duì)比小鼠中相對(duì)在本發(fā)明放射藥物所給藥的小鼠中的生長(zhǎng)速率而評(píng)估。
該模型也可用于評(píng)估包含順磁金屬作為MRI造影劑的本發(fā)明化合物。在供給合適量的順磁化合物之后，可將整個(gè)動(dòng)物放在市售磁共振成像器中對(duì)腫瘤進(jìn)行成像。造影劑的效力可通過與未用造影劑給藥的動(dòng)物所得到的圖像比較而容易看出。
該模型也可用于評(píng)估包含重原子作為X-射線的本發(fā)明化合物。在供給合適量的X-射線吸收化合物之后，可將整個(gè)動(dòng)物放在市售X-射線成像器中對(duì)腫瘤進(jìn)行成像。造影劑的效力可通過與未用造影劑給藥的動(dòng)物所得到的圖像比較而容易看出。
該模型也可用于評(píng)估包含含有產(chǎn)生回波的氣體的表面活性劑微球作為超聲造影劑的本發(fā)明化合物。在供給合適量的產(chǎn)生回波的化合物之后，動(dòng)物中的腫瘤可使用在腫瘤附近放置的超聲探頭成像。造影劑的效力可通過與未用造影劑給藥的動(dòng)物所得到的圖像比較而容易看出。
兔Matrigel模型該模型修改自預(yù)期用于小鼠血管生成研究的matrigel模型。Matrigel(Becton & Dickinson，USA)是富含層粘連蛋白，膠原IV，巢蛋白，HSPG和其它生長(zhǎng)因子的基底膜。如果與生長(zhǎng)因子如bFGF[500ng/ml]或VEGF[2μg/ml]結(jié)合并皮下注入至小鼠的中腹部，它凝固成凝膠并促進(jìn)在注射位在4-8天內(nèi)的血管生成。在兔模型中，新西蘭白兔(2.5-3.0kg)用2.0ml matrigel，外加1μgbFGF和4μg VEGF注射。放射藥物隨后在7天后注入并得到圖像。
該模型也可用于評(píng)估包含β、α或Auger電子發(fā)射同位素的本發(fā)明放射藥物的效力。放射藥物以合適量給藥且在血管源性位的吸收量可非侵入性地通過對(duì)具有同時(shí)發(fā)生的可成像γ發(fā)射的那些同位素成像，或通過切除血管源性位和通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)數(shù)出所存在的放射活性的量而定量化。放射藥物的治療作用可通過監(jiān)控血管源性位在對(duì)比兔中相對(duì)在本發(fā)明放射藥物所給藥的兔中的生長(zhǎng)速率而評(píng)估。
該模型也可用于評(píng)估包含順磁金屬作為MRI造影劑的本發(fā)明化合物。在供給合適量的順磁化合物之后，可將整個(gè)動(dòng)物放在市售磁共振成像器中對(duì)血管源性位成像。造影劑的效力可通過與未用造影劑給藥的動(dòng)物所得到的圖像比較而容易看出。
該模型也可用于評(píng)估包含重原子作為X-射線造影劑的本發(fā)明化合物。在供給合適量的X-射線吸收化合物之后，可將整個(gè)動(dòng)物放在市售X-射線成像器中對(duì)血管源性位成像。造影劑的效力可通過與未用造影劑給藥的動(dòng)物所得到的圖像比較而容易看出。
該模型也可用于評(píng)估包含含有產(chǎn)生回波的氣體的表面活性劑微球作為超聲造影劑的本發(fā)明化合物。在供給合適量的產(chǎn)生回波的化合物之后，動(dòng)物中的血管源性位可使用在腫瘤附近放置的超聲探頭成像。造影劑的效力可通過與未用造影劑給藥的動(dòng)物所得到的圖像比較而容易看出。
犬自發(fā)腫瘤模型具有自發(fā)乳房腫瘤的成年狗用賽拉嗪(20mg/kg)/阿托品(1ml/kg)鎮(zhèn)靜。鎮(zhèn)靜時(shí)，動(dòng)物使用氯胺酮(5mg/kg)/地西泮(0.25mg/kg)插管進(jìn)行全麻醉?；瘜W(xué)抑制根據(jù)需要使用氯胺酮(3mg/kg)/賽拉嗪(6mg/kg)滴定而繼續(xù)。如果需要，動(dòng)物通過氣管(12次/min，25ml/kg)在研究過程中用室內(nèi)空氣通風(fēng)。周邊靜脈使用20G I.V.尿液管導(dǎo)尿，一個(gè)用作化合物的輸液孔，而另一用于輸出血液樣品。心率和EKG使用由導(dǎo)聯(lián)II心電圖(由肢體導(dǎo)聯(lián)產(chǎn)生)觸發(fā)的心動(dòng)計(jì)數(shù)器(Biotech，GrassQuincy，MA)監(jiān)控。血液樣品一般在約10分鐘(對(duì)比)，輸液結(jié)束時(shí)，(1分鐘)，15min，30min，60min，90min，和120min時(shí)取樣用于全血細(xì)胞數(shù)和計(jì)數(shù)。放射藥物劑量是300μCi/kg，作為造影劑團(tuán)用鹽水沖洗靜脈注射給藥。參數(shù)在多圖記錄器(模型7E Grass)在紙速度10mm/min或10mm/sec下連續(xù)監(jiān)控。
側(cè)支血管的成像是2小時(shí)，256×256基質(zhì)，沒有圖像放大，5分鐘動(dòng)態(tài)圖像。將已知源放在像域(20-90μCi)中以評(píng)估研究區(qū)(ROI)吸收。圖像另外在注射后24小時(shí)時(shí)得到以確定該化合物在腫瘤中的保留。吸收通過得到總計(jì)數(shù)在用于ROI/源的規(guī)定區(qū)域中的分?jǐn)?shù)并乘以已知的μCi而確定。結(jié)果是μCi(用于ROI)。
該模型也可用于評(píng)估包含β、α或Auger電子發(fā)射同位素的本發(fā)明放射藥物的效力。放射藥物以合適量給藥且腫瘤中的吸收量可非侵入性地通過對(duì)具有同時(shí)發(fā)生的可成像γ發(fā)射的那些同位素成像，或通過切除腫瘤和通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)數(shù)出所存在的放射活性的量而量化。放射藥物的治療作用可通過隨著時(shí)間監(jiān)控腫瘤的尺寸而評(píng)估。該模型也可用于評(píng)估包含順磁金屬作為MRI造影劑的本發(fā)明化合物。在供給合適量的順磁化合物之后，可將整個(gè)動(dòng)物放在市售磁共振成像器中對(duì)腫瘤成像。造影劑的效力可通過與未用造影劑給藥的動(dòng)物所得到的圖像比較而容易看出。
該模型也可用于評(píng)估包含重原子作為X-射線造影劑的本發(fā)明化合物。在供給合適量的X-射線吸收化合物之后，可將整個(gè)動(dòng)物放在市售X-射線成像器中對(duì)腫瘤成像。造影劑的效力可通過與未用造影劑給藥的動(dòng)物所得到的圖像比較而容易看出。
該模型也可用于評(píng)估包含含有產(chǎn)生回波的氣體的表面活性劑微球作為超聲造影劑的本發(fā)明化合物。在供給合適量的產(chǎn)生回波的化合物之后，動(dòng)物中的腫瘤可使用在腫瘤附近放置的超聲探頭成像。造影劑的效力可通過與未用造影劑給藥的動(dòng)物所得到的圖像比較而容易看出。
可用于評(píng)估本發(fā)明診斷放射藥物、磁共振、X-射線和超聲造影劑的心血管疾病模型在J.Nucl.Cardiol.，1998，5，167-83中評(píng)論。動(dòng)脈粥樣硬化癥已經(jīng)確立了幾種兔模型；一種模型通過膈下腹主動(dòng)脈的橡皮球去內(nèi)皮化而明顯產(chǎn)生增殖平滑肌細(xì)胞以模擬再狹窄疾患；另一模型通過橡皮球去內(nèi)皮化繼以高膽固醇食物而產(chǎn)生模擬的高級(jí)人動(dòng)脈粥樣硬化血小板。
充血性心力衰竭的模型描述于Am.J.Physiol.，1998，274，H1516-23。一般來(lái)說(shuō)，Yorkshire豬被無(wú)規(guī)分配以在240次搏動(dòng)/分鐘下經(jīng)歷3周快速心房起搏或成為假對(duì)比物。豬被長(zhǎng)期儀器測(cè)定在意識(shí)狀態(tài)下的左心室功能。豬被麻醉。
將隔離罩刺激電極縫合到左心房上，連接到修改的可編程起搏器上并埋在皮下袋中。松散地關(guān)閉心包絡(luò)，關(guān)閉胸廓切開處，并將肋膜空間抽掉空氣。在7-10天的恢復(fù)期之后，起搏器在選擇以經(jīng)歷慢性快速起搏的動(dòng)物中啟動(dòng)。動(dòng)物被鎮(zhèn)靜，起搏器失效(僅起搏組)。在30min穩(wěn)定期之后，通過注射放射標(biāo)記化合物測(cè)定(通過超聲心動(dòng)描記法作為對(duì)比)LV功能和幾何的指數(shù)。對(duì)于生物分布，動(dòng)物被麻醉，評(píng)估心摘除和LV峰值和中腦室區(qū)域。
可逆心肌梗塞和再灌注的大鼠模型描述于McNulty等人，J.Am.Physiol.，1996，H2283-9。
所有的出版物，專利，專利申請(qǐng)，和專利文件在此作為參考并入本發(fā)明，如同各自被單獨(dú)引入作為參考。本發(fā)明已根據(jù)各種特定和優(yōu)選的實(shí)施方案和技術(shù)進(jìn)行描述。但應(yīng)該理解，許多變化和改變可在本發(fā)明主旨和范圍之內(nèi)進(jìn)行。
顯然，本發(fā)明的多種改變和變化根據(jù)以上教導(dǎo)是可能的。因此可以理解，在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)，本發(fā)明可按照沒有在本文中具體描述的其它方式進(jìn)行。
權(quán)利要求
1.一種在哺乳動(dòng)物中同時(shí)成像的方法，包括a)向所述哺乳動(dòng)物供給玻連蛋白受體靶向成像劑和灌注成像劑；和b)同時(shí)檢測(cè)在玻連蛋白受體上結(jié)合的玻連蛋白受體靶向成像劑和灌注成像劑；和c)根據(jù)對(duì)所述玻連蛋白靶向成像劑和所述灌注成像劑的檢測(cè)形成圖像。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中玻連蛋白受體選自αvβ3和αvβ5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中玻連蛋白受體是αvβ3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中玻連蛋白受體靶向成像劑是診斷性金屬藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中診斷性金屬藥物包含診斷金屬和一種化合物，其中所述化合物包含a)能夠螯合金屬的螯合劑；b)靶向部分，其中靶向部分鍵接到螯合劑上；和c)靶向部分和螯合劑之間的0-1個(gè)連接基團(tuán)；其中靶向部分是鍵接到選自αvβ3和αvβ5的玻連蛋白受體上的非肽喹諾酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中化合物具有式(I)(Q)d-Ln-Chor(Q)d-Ln-(Ch)d′(I)其中，Q是式(II)的化合物 包括其立體異構(gòu)體形式，或其立體異構(gòu)體形式的混合物，或其藥物可接受的鹽或前藥形式，其中R1e選自 和 Ae是-CH2-或-N(R10e)-；A1e和Be獨(dú)立地是-CH2-或-N(R10e)-；De是-N(R10e)-或-S-；Ee-Fe是-C(R2e)＝C(R3e)-或-C(R2e)2C(R3e)2-；Je是-C(R2e)-或-N-；Ke、Le和Me獨(dú)立地是-C(R2e)-或-C(R3e)-；R2e和R3e獨(dú)立地選自H，C1-C4烷氧基，NR11eR12e，鹵素，NO2，CN，CF3，C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)，芳基(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，芳基羰基，和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，另外，如果R2e和R3e是相鄰原子上的取代基，它們可與它們所連接的碳原子一起共同形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、氨基、CF3和NO2的基團(tuán)取代；R2ae選自H，C1-C10烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C2-C7烷基)羰基，芳基羰基，(C2-C10烷氧基)羰基，C3-C7環(huán)烷氧基羰基，C7-C11雙環(huán)烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳基(C1-C10烷氧基)羰基，C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H，羥基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C1-C4烷基)羰基，CO2R18ae，SO2R11e，SO2NR10eR11e，OR10e，和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-(CH2)neO(CH2)me-，(CH2)neN(R12)(CH2)me-，-NH(CH2)ne-，(CH2)neC(＝O)(CH2)me-，(CH2)neS(O)pe(CH2)me-，-(CH2)neNHNH(CH2)me-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，-C(＝O)N(R10e)-，和-N(R10e)S(O)pe-；Ge是N或CR19e；We是-C(＝O)-N(R10e)-(C1-C3亞烷基)-，其中亞烷基基團(tuán)被R8e和被R9e取代R8e和R9e獨(dú)立地選自H，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17R18be，被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基，被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10鏈烯基，被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10炔基，被0-1個(gè)R6e取代的C3-C8環(huán)烷基，被0-1個(gè)R6e取代的C5-C6環(huán)鏈烯基，(C1-C10烷基)羰基，C3-C10環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，被0-3個(gè)R6e取代的苯基，被0-3個(gè)R6e取代的萘基，包含1-3個(gè)N、O、或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和、部分飽和、或完全不飽和的，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代，被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷氧基，羥基，硝基，-N(R10e)R11e，-N(R16e)R17e，芳基(C0-C6烷基)羰基，芳基(C3-C6烷基)，雜芳基(C1-C6烷基)，CONR18aeR20e，SO2R18ae，和SO2NR18aeR20e，前提是任何以上烷基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基基團(tuán)可以是未取代的或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R6e選自H，C1-C10烷基，羥基，C1-C10烷氧基，硝基，C1-C10烷基羰基，-N(R11e)R12e，氰基，鹵代，CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)pR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，CF3，S(O)meMe，和-NMe2的基團(tuán)取代的芳基，芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，CF3，S(O)peMe，和-NMe2的基團(tuán)取代，和包含1-3個(gè)N、O、或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和，部分飽和，或完全不飽和的，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R10e選自H，-OH，CF3，C3-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，芳基，(C3-C11環(huán)烷基)甲基，芳基(C1-C4烷基)，和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H，羥基，C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，(C3-C11環(huán)烷基)甲基，C1-C6烷氧基，芐基氧基，芳基，雜芳基，雜芳基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C4烷基)，金剛烷基甲基，和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，(C1-C10烷基)羰基，芳基，雜芳基，芳基(C1-C6烷基)-，和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基基團(tuán)被0-2個(gè)獨(dú)立地選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，和NO2的取代基取代，或者，如果R10e和R11e都是在相同的氮原子上的取代基(如同在-NR10eR11e中)，它們可與它們所連接的氮原子一起共同形成雜環(huán)，該雜環(huán)選自3-氮雜雙環(huán)壬基，1，2，3，4-四氫-1-喹啉基，1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基，1-哌啶基，1-嗎啉基，1-吡咯烷基，噻嗎啉基，噻唑烷基，和1-哌嗪基；所述雜環(huán)被0-3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代C1-C6烷基，芳基，雜芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，(C3-C7環(huán)烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，芳基(C1-C4烷氧基)羰基，C1-C6烷基磺?；?，和芳基磺?；籖12e選自H，C1-C6烷基，三苯基甲基，甲氧基甲基，甲氧基苯基二苯基甲基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，(C1-C6烷基)氨基羰基，C3-C6鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，雜芳基(C1-C6烷基)羰基，雜芳基羰基，芳基(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，芳基羰基，C1-C6烷基磺?；?，芳基磺?；?，芳基(C1-C6烷基)磺?；?，雜芳基磺酰基，雜芳基(C1-C6烷基)磺?；?，芳基氧基羰基，和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基基團(tuán)被0-2個(gè)選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵代，CF3，和硝基的取代基取代；R16e選自-C(＝O)OR18ae，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，-C(＝O)NHSO2NHR18be，-SO2R18ae，-SO2N(R18be)2，和-SO2NHC(＝O)OR18be；R17e選自H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的C1-C8烷基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的C3-C11環(huán)烷基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的芳基(C1-C6烷基)，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的聯(lián)芳基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的雜芳基，被3-4個(gè)R19e取代的和任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的苯基，被0-4個(gè)R19e取代的和任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的萘基，和鍵接到Ln上的鍵，其中所述芳基或雜芳基基團(tuán)任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H，鹵素，CF3，CO2H，CN，NO2，-NR11eR12e，OCF3，C1-C8烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C11環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，C1-C4烷氧基羰基，芳基，芳基-O-，芳基-SO2-，雜芳基，和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基基團(tuán)被0-4個(gè)選自氫，鹵素，CF3，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基的基團(tuán)取代；R20e選自羥基，C1-C10烷基氧基，C3-C11環(huán)烷基氧基，芳基氧基，芳基(C1-C4烷基)氧基，C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C20環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基，(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基，(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基，和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，(C3-C11環(huán)烷基)甲基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；Ye選自-COR20e，-SO3H，-PO3H，-CONHNHSO2CF3，-CONHSO2R18ae，-CONHSO2NHR18be，-NHCOCF3，NHCONHSO2R18ae，-NHSO2R18ae，-OPO3H2，-OSO3H，-PO3H2，-SO2NHCOR18ae，-SO2NHCO2R18ae， 和 me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；re是0-2；前提條件如下ne和me選擇使得連接R1e和Ye的原子數(shù)是8-14；d選自1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；d’是1-100；Ln是具有下式的連接基團(tuán)((W)h-(CR6R7)g)x-(Z)k-((CR6aR7a)g′-(W)h′)x′；W在每種情況下獨(dú)立地選自O(shè)，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)NR8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，SO2NH，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s’，(OCH2CH2CH2)s”，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)f；aa在每種情況下獨(dú)立地是氨基酸；Z選自被0-3個(gè)R10取代的芳基，被0-3個(gè)R10取代的C3-10環(huán)烷基，和包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子和被0-3個(gè)R10取代的5-10元雜環(huán)體系；R6，R6a，R7，R7a，和R8在每種情況下獨(dú)立地選自H，＝O，COOH，SO3H，PO3H，被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷基，被0-3個(gè)R10取代的芳基，被0-3個(gè)R10取代的芐基，和被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷氧基，NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11，和鍵接到Ch上的鍵；R10在每種情況下獨(dú)立地選自鍵接到Ch上的鍵，COOR11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)R11，OH，NHR11，SO3H，PO3H，-OPO3H2，-OSO3H，被0-3個(gè)R11取代的芳基，被0-1個(gè)R12取代的C1-5烷基，被0-1個(gè)R12取代的C1-5烷氧基，和包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子和被0-3個(gè)R11取代的5-10元雜環(huán)體系；R11在每種情況下獨(dú)立地選自H，-OPO3H2，-OSO3H，被0-1個(gè)R12取代的C1-5烷基，被0-1個(gè)R12取代的芳基，包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并被0-1個(gè)R12取代的5-10元雜環(huán)體系，被0-1個(gè)R12取代的C3-10環(huán)烷基，被0-1個(gè)R12取代的聚亞烷基二醇，被以下物質(zhì)取代的C1-5烷基被0-1個(gè)R12所取代的碳水化合物，被0-1個(gè)R12取代的環(huán)糊精，被0-1個(gè)R12取代的氨基酸，被0-1個(gè)R12取代的多羧基烷基，被0-1個(gè)R12取代的多氮雜烷基，被0-1個(gè)R12取代的肽，其中肽由2-10個(gè)氨基酸組成，被3，6-O-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基、二(膦?；谆?甘氨酸、和鍵接到Ch上的鍵取代的C1-5烷基；R12是鍵接到Ch上的鍵；k選自0，1，和2；h選自0，1，和2；h’選自0，1，和2；g選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；g′選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s’選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s”選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；t選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；t′選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；x選自0，1，2，3，4，5，和6；x′選自0，1，2，3，4，5和6；Ch是具有選自以下的結(jié)構(gòu)式的診斷金屬鍵接單元 和 A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，和A8在每種情況下獨(dú)立地選自NR13，NR13R14，S，SH，S(Pg)，O，OH，PR13，PR13R14，P(O)R15R16，和鍵接到Ln上的鍵；E是鍵，Ch，或在每種情況下獨(dú)立地選自以下的間隔基基團(tuán)被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基，被0-3個(gè)R17取代的芳基，被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基，被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基團(tuán)是包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子和被0-3個(gè)R17取代的5-10元雜環(huán)體系；R13和R14分別獨(dú)立地選自鍵接到Ln上的鍵，氫，被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基，被0-3個(gè)R14取代的芳基，被0-3個(gè)R17取代的C1-10環(huán)烷基，被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基團(tuán)是包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并被0-3個(gè)R17取代的5-10元雜環(huán)體系，和電子，前提是如果一個(gè)R13或R14是電子，那么另一個(gè)也是電子；或者，R13和R14結(jié)合形成＝C(R20)(R21)；R15和R16分別獨(dú)立地選自鍵接到Ln上的鍵，-OH，被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基，被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基，被0-3個(gè)R17取代的芳基，被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基，被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基團(tuán)是包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基，被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子和被0-3個(gè)R17取代的5-10元雜環(huán)體系；R17在每種情況下獨(dú)立地選自鍵接到Ln上的鍵，＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)N(R18)2，-CHO，-CH2OR18，-OC(＝O)R18，-OC(＝O)OR18a，-OR18，-OC(＝O)N(R18)2，-NR19C(＝O)R18，-NR19C(＝O)OR18a，-NR19C(＝O)N(R18)2，-NR19SO2N(R18)2，-NR19SO2R18a，-SO3H，-SO2R18a，-SR18，-S(＝O)R18a，-SO2N(R18)2，-N(R18)2，-NHC(＝S)NHR18，＝NOR18，NO2，-C(＝O)NHOR18，-C(＝O)NHNR18R18a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基，C1-C5烷基，C2-C4鏈烯基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基甲基，C2-C6烷氧基烷基，被0-2個(gè)R18取代的芳基和包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)體系；R18，R18a，和R19在每種情況下獨(dú)立地選自鍵接到Ln上的鍵，H，C1-C6烷基，苯基，芐基，C1-C6烷氧基，鹵化物，硝基，氰基，和三氟甲基；Pg是硫醇保護(hù)基團(tuán)；R20和R21獨(dú)立地選自H，C1-C10烷基，-CN，-CO2R25，-C(＝O)R25，-C(＝O)N(R25)2，被0-3個(gè)R23取代的C2-C101-烯烴，被0-3個(gè)R23取代的C2-C101-烷炔，被0-3個(gè)R23取代的芳基，包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子和被0-3個(gè)R23取代的不飽和5-10元雜環(huán)體系，和被0-3個(gè)R23取代的不飽和C3-10碳環(huán)；或者，R20和R21與它們所連接的二價(jià)碳基團(tuán)一起共同形成 R22和R23獨(dú)立地選自H，R24，被0-3個(gè)R24取代的C1-C10烷基，被0-3個(gè)R24取代的C2-C10鏈烯基，被0-3個(gè)R24取代的C2-C10炔基，被0-3個(gè)R24取代的芳基，包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子和被0-3個(gè)R24取代的5-10元雜環(huán)體系，和被0-3個(gè)R24取代的C3-10碳環(huán)；或者，R22、R23共同形成包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的稠合芳環(huán)或5-10元雜環(huán)體系；a和b表示任選的雙鍵的位置且n是0或1；R24在每種情況下獨(dú)立地選自＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R25，-C(＝O)R25，-C(＝O)N(R25)2，-N(R25)3+，-CH2OR25，-OC(＝O)R25，-OC(＝O)OR25a，-OR25，-OC(＝O)N(R25)2，-NR26C(＝O)R25，-NR26C(＝O)OR25a，-NR26C(＝O)N(R25)2，-NR26SO2N(R25)2，-NR26SO2R25a，-SO3H，-SO2R25a，-SR25，-S(＝O)R25a，-SO2N(R25)2，-N(R25)2，＝NOR25，-C(＝O)NHOR25，-OCH2CO2H，和2-(1-嗎啉代)乙氧基；和R25，R25，和R26在每種情況下分別獨(dú)立地選自氫和C1-C6烷基；或其藥物可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中Q是式(IV)的化合物 包括其立體異構(gòu)體形式，或其立體異構(gòu)體形式的混合物，或其藥物可接受的鹽或前藥形式，其中R1c選自 和 R2e和R3e獨(dú)立地選自H，C1-C4烷氧基，NR11eR12e，鹵素，NO2，CN，CF3，C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)，芳基(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，芳基羰基，和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者，如果R2e和R3e是相鄰原子上的取代基，它們可與它們所連接的碳原子一起共同形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基，氨基，CF3和NO2的基團(tuán)取代；R2ae選自H，C1-C10烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C2-C7烷基)羰基，芳基羰基，(C2-C10烷氧基)羰基，C3-C7環(huán)烷氧基羰基，C7-C11雙環(huán)烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳基(C1-C10烷氧基)羰基，C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H，羥基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C1-C4烷基)羰基，CO2R18ae，SO2R11e，SO2NR10eR11e，OR10e，和N(R11e)R12e；Uc選自-(CH2)Ne-，-(CH2)neO(CH2)mc-，-NH(CH2)ne-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，和C(＝O)N(R10e)-；Ge是N或CR19e；R8e選自H，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基，被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10鏈烯基，被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10炔基，被0-1個(gè)R6e取代的C3-C8環(huán)烷基，被0-1個(gè)R6e取代的C5-C6環(huán)鏈烯基，(C1-C10烷基)羰基，C3-C10環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，被0-3個(gè)R6e取代的苯基，被0-3個(gè)R6e取代的萘基，包含1-3個(gè)N，O，或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和，部分飽和，或完全不飽和的，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R9e選自被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基，被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷氧基，H，硝基，N(R11e)R12e，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，羥基，OR22e，-N(R10e)R11e，-N(R16e)R17e，芳基(C0-C6烷基)羰基，芳基(C1-C6烷基)，雜芳基(C1-C6烷基)，CONR18aeR20e，SO2R18ae，和SO2NR18aeR20e，前提是任何以上烷基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基基團(tuán)可以是未取代的或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R6e選自H，C1-C10烷基，羥基，C1-C10烷氧基，硝基，C-C10烷基羰基，-N(R11e)R12e，氰基，鹵素，CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)peR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，CF3，S(O)meMe，和-NMe2的基團(tuán)取代的芳基，芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，CF3，S(O)peMe，和-NMe2的基團(tuán)取代，和包含1-3個(gè)N，O，或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和，部分飽和，或完全不飽和的，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R10e選自H，-OH，CF3，C3-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，芳基，(C3-C11環(huán)烷基)甲基，芳基(C1-C4烷基)，和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H，羥基，C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，(C3-C11環(huán)烷基)甲基，C1-C6烷氧基，芐基氧基，芳基，雜芳基，雜芳基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C4烷基)，金剛烷基甲基，和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C11烷基；R4e選自H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，雜芳基，芳基(C1-C6烷基)-，和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基基團(tuán)被0-2個(gè)獨(dú)立地選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，和NO2的取代基取代，R12e選自H，C1-C6烷基，三苯基甲基，甲氧基甲基，甲氧基苯基二苯基甲基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，(C1-C6烷基)氨基羰基，C3-C6鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，雜芳基(C1-C6烷基)羰基，雜芳基羰基，芳基(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，芳基羰基，C1-C6烷基磺?；?，芳基磺?；蓟?C1-C6烷基)磺?；?，雜芳基磺?；?，雜芳基(C1-C6烷基)磺?；?，芳基氧基羰基，和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基基團(tuán)被0-2個(gè)選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，CF3，和硝基的取代基取代；R16e選自-C(＝O)OR18ae，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-SO2R18ae，和-SO2N(R18be)2；R17e選自H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的C1-C8烷基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的C1-C11環(huán)烷基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的芳基(C1-C6烷基)，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的雜芳基，被3-4個(gè)R19e取代的和任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的苯基，被0-4個(gè)R19e取代和任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的萘基，和鍵接到Ln上的鍵，其中所述芳基或雜芳基基團(tuán)任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H，鹵素，CF3，CO2H，CN，NO2，-NR11eR12e，OCF3，C1-C8烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C11環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，C1-C4烷氧基羰基，芳基，芳基-O-，芳基-SO2-，雜芳基，和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基基團(tuán)被0-4個(gè)選自氫，鹵素，CF3，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基的基團(tuán)取代；R20e選自羥基，C1-C10烷基氧基，C3-C11環(huán)烷基氧基，芳基氧基，芳基(C1-C4烷基)氧基，C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基，(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲基氧基，(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲基氧基，和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，(C3-C11環(huán)烷基)甲基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；和pe是0-2；前提條件為選擇ne和me使得連接式(IV)中的R1和-COR20e的原子的數(shù)目是8-14；d選自1，2，3，4，和5；d’是1-50；W在每種情況下獨(dú)立地選自O(shè)，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)NR8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s′，(OCH2CH2CH2)S″，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t’；aa在每種情況下獨(dú)立地是氨基酸；Z選自被0-1個(gè)R10取代的芳基，被0-1個(gè)R10取代的C3-10環(huán)烷基，和包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子和被0-1個(gè)R10取代的5-10元雜環(huán)體系；R6，R6a，R7，R7a，和R8在每種情況下獨(dú)立地選自H，＝O，COOH，SO3H，被0-1個(gè)R10取代的C1-C5烷基，被0-1個(gè)R10取代的芳基，被0-1個(gè)R10取代的芐基，和被0-1個(gè)R10取代的C1-C5烷氧基，NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11，和鍵接到Ch上的鍵；k是0或1；s選自0，1，2，3，4，和5；s’選自0，1，2，3，4，和5；s”選自0，1，2，3，4，和5；t選自0，1，2，3，4，和5；A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，和A8在每種情況下獨(dú)立地選自NR13，NR13R14，S，SH，S(Pg)，OH，和鍵接到Ln上的鍵；E是鍵，CH，或在每種情況下獨(dú)立地選自以下的間隔基基團(tuán)被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基，被0-3個(gè)R17取代的芳基，被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基，和包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并被0-3個(gè)R17取代的5-10元雜環(huán)體系；R13和R14分別獨(dú)立地選自鍵接到Ln上的鍵，氫，被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基，被0-3個(gè)R17取代的芳基，包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子和被0-3個(gè)R17取代的5-10元雜環(huán)體系，和電子，前提是如果一個(gè)R13或R14是電子，那么另一個(gè)也是電子；或者，R13和R14結(jié)合形成＝C(R20)(R21)；R17在每種情況下獨(dú)立地選自鍵接到Ln上的鍵，＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)N(R18)2，-CH2OR18，-OC(＝O)R18，-OC(＝O)OR18a，-OR18，-OC(＝O)N(R18)2，-NR19C(＝O)R18，-NR19C(＝O)OR18a，-NR19C(＝O)N(R18)2，-NR19SO2N(R18)2，-NR19SO2R18a，-SO3H，-SO2R18a，-S(＝O)R18a，-SO2N(R18)2，-N(R18)2，-NHC(＝S)NHR18，＝NOR18，-C(＝O)NHNR18R18a，-OCH2CO2H，和2-(1-嗎啉代)乙氧基；R18，R18a，和R19在每種情況下獨(dú)立地選自鍵接到Ln上的鍵，H，和C1-C6烷基；R20和R21獨(dú)立地選自H，C1-C5烷基，-CO2R25，被0-3個(gè)R23取代的C2-C51-烯烴，被0-3個(gè)R23取代的C2-C51-炔，被0-3個(gè)R23取代的芳基，和包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并被0-3個(gè)R23取代的不飽和5-10元雜環(huán)體系；或者，R20和R21與它們所連接的二價(jià)碳基團(tuán)一起共同形成 R22和R23獨(dú)立地選自H和R24；或者，R22、R23共同形成稠合芳環(huán)或包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)體系；R24在每種情況下獨(dú)立地選自-CO2R25，-C(＝O)N(R25)2，-CH2OR25，-OC(＝O)R25，-OR25，-SO3H，-N(R25)2，和-OCH2CO2H；和，R25在每種情況下獨(dú)立地選自H和C1-C3烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中R1e選自 和 R2e和R3e獨(dú)立地選自H，C1-C4烷氧基，NR11eR12e，鹵素，NO2，CN，CF3，C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)，芳基(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，芳基羰基，和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者，如果R2e和R3e是相鄰原子上的取代基，它們可與它們所連接的碳原子一起共同形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基，氨基，CF3和NO2的基團(tuán)取代；R2ae選自H，C1-C10烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C2-C7烷基)羰基，芳基羰基，(C2-C10烷氧基)羰基，C3-C7環(huán)烷氧基羰基，C7-C11雙環(huán)烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳基(C1-C10烷氧基)羰基，C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H，羥基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C1-C4烷基)羰基，CO2R18ae，SO2R11e，SO2NR10eR11e，OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-NH(CH2)ne-，-N(R10e)C(＝O)-，和-NHC(＝O)(CH2)ne；Ge是N或CR19e；R8e是H；R9e選自H，硝基，N(R11e)R12e，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，羥基，OR22e，-N(R10e)R11e-N(R16e)R17e，芳基(C0-C4烷基)羰基，芳基(C1-C4烷基)，雜芳基(C1-C4烷基)，CONR18aeR20e，SO2R18ae，和SO2NR18aeR20e，前提是任何以上烷基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基基團(tuán)可以是未取代的或獨(dú)立地1-2個(gè)R7e取代；R10e選自H，-OH，CF3，C3-C6鏈烯基，C3-C6環(huán)烷基，芳基，(C3-C6環(huán)烷基)甲基，芳基(C1-C4烷基)，和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C4烷基；R6e選自H，C1-C4烷基，羥基，C1-C4烷氧基，硝基，C1-C4烷基羰基，-N(R11e)R12e，氰基，鹵素，CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)pR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基，CF3，S(O)meMe，和-NMe2的基團(tuán)取代的芳基，芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基，CF3，S(O)peMe，和-NMe2的基團(tuán)取代，和包含1-3個(gè)N，O，或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和，部分飽和，或完全不飽和的，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R11e選自H，羥基，C1-C4烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C6環(huán)烷基，(C3-C6環(huán)烷基)甲基，C1-C4烷氧基，芐基氧基，芳基，雜芳基，雜芳基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C4烷基)，金剛烷基甲基，和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C4烷基；R4e選自H，C1-C4烷基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，雜芳基，芳基(C1-C4烷基)-，和雜芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基或雜芳基基團(tuán)被0-2個(gè)獨(dú)立地選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，和NO2的取代基取代，R12e選自H，C1-C4烷基，(C1-C4烷基)羰基，(C1-C4烷氧基)羰基，苯基(C1-C4烷基)-，苯基磺?；?，苯基氧基羰基，和苯基(C1-C4烷氧基)羰基，其中所述苯基基團(tuán)被0-2個(gè)選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，CF3，和硝基的取代基取代；R16e選自-C(＝O)OR18ae-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，SO2R18ae，和-SO2N(R18be)2；R17e選自H，C1-C4烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的C1-C8烷基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的C3-C11環(huán)烷基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的芳基(C1-C6烷基)-，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的雜芳基，被3-4個(gè)R19e取代和任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的苯基，被0-4個(gè)R19e取代和任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的萘基，和鍵接到Ln上的鍵，其中所述芳基或雜芳基基團(tuán)任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H，鹵素，CF3，CO2H，CN，NO2，-NR11eR12e，OCF3，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C4烷基)-，C1-C6烷氧基，C1-C4烷氧基羰基，芳基，芳基-O-，芳基-SO2-，雜芳基，和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基基團(tuán)被0-4個(gè)選自氫，鹵素，CF3，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基的基團(tuán)取代；R20e選自羥基，C1-C6烷基氧基，C3-C6環(huán)烷基氧基，芳基氧基，芳基(C1-C4烷基)氧基，C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基，(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲基氧基，(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲基氧基，和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C4烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C6環(huán)烷基，(C3-C6環(huán)烷基)甲基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；Ch是 A1選自O(shè)H和鍵接到Ln上的鍵；A2，A4，和A6分別是N；A3，A5，和A8分別為OH；A7是鍵接到Ln上的鍵或鍵接到Ln上的NH-鍵；E是被0-1個(gè)R17取代的C2烷基；R17是＝O；或者，Ch是 A1選自O(shè)H和鍵接到Ln上的鍵；A2，A3和A4分別是N；A5，A6和A8分別是OH；A7是鍵接到Ln上的鍵；E是被0-1個(gè)R17取代的C2烷基；R17是＝O；或者，Ch是 A1是NH2或N＝C(R20)(R21)；E是鍵；A2是NHR13；R13是被R17取代的雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡啶和嘧啶；R17選自鍵接到Ln上的鍵，C(＝O)NHR18和C(＝O)R18；R18是鍵接到Ln上的鍵；R24選自-CO2R25，-OR25，-SO3H，和-N(R25)2；和，R25在每種情況下獨(dú)立地選自氫和甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中化合物具有式(I)(Q)d-Ln-Chor (Q)d-Ln-(Ch)d′(I)其中，Q是式(II)的化合物 包括其立體異構(gòu)體形式，或其立體異構(gòu)體形式的混合物，或其藥物可接受的鹽或前藥形式，其中R1e是 R2e和R3e獨(dú)立地是H；Ue是-NH(CH2)ne-；Ge是N或CR19e；We是-C(＝O)-N(R10e)-(C2亞烷基)-，其中亞烷基基團(tuán)被R8e和被R9e取代R8e和R9e獨(dú)立地選自H和CO2R18be；Ye是-NHSO2R18ae；ne是1；d選自1和2；d’是2；Ln是具有下式的連接基團(tuán)((W)h-(CR6R7)g)x-(Z)k-((CR6aR7a)g′-(W)h’)x′；W在每種情況下獨(dú)立地選自O(shè)，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)N R8，C(＝O)，SO2NH，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s’，(OCH2CH2CH2)s”，和(CH2CH2CH2O)t；Z選自包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并被0-3個(gè)R10取代的6元雜環(huán)體系；R6，R6a，R7，R7a，和R8在每種情況下獨(dú)立地選自H，SO3H，PO3H，被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷基，被0-3個(gè)R10取代的芳基，NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHR11，和鍵接到Ch上的鍵；R10在每種情況下獨(dú)立地選自COOR11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)R11，NHR11，SO3H，PO3H，-OPO3H2，-OSO3H，和被0-3個(gè)R11取代的芳基；R11在每種情況下獨(dú)立地選自H，-OPO3H2，-OSO3H，被0-1個(gè)R12取代的C1-5烷基，被以下物質(zhì)取代的C1-5烷基被0-1個(gè)R12取代的碳水化合物，被0-1個(gè)R12取代的環(huán)糊精，二(膦?；谆?甘氨酸，和鍵接到Ch上的鍵；R12是鍵接到Ch上的鍵；k選自0和1；h選自0，1，和2；h’選自0，1，和2；g選自0，1，2，3，和4；g′選自0，1，和2；s選自2和3；s’是2；s”是1；t是1；t′是1；x選自0，1，4，5，和6；x′選自0，1，2，3，4，5和6；Ch是具有選自以下的結(jié)構(gòu)式的診斷金屬鍵接單元 和 A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，和A8在每種情況下獨(dú)立地選自NR13，NR13R14，S，SH，O，OH，和鍵接到Ln上的鍵；E是鍵，或間隔基基團(tuán)被0-1個(gè)R17取代的C1-C2烷基；R13和R14分別獨(dú)立地選自氫和電子，前提是如果一個(gè)R13或R14是電子，那么另一個(gè)也是電子；或者，R13和R14結(jié)合形成＝C(R20)(R21)；R17在每種情況下獨(dú)立地選自鍵接到Ln上的鍵，＝O，-CO2R18；R18，R18a，和R19獨(dú)立地是H；R20和R21獨(dú)立地選自H，被0-3個(gè)R23取代的芳基；R23獨(dú)立地是R24；R24是-SO3H；或其藥物可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中Q選自3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯基磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；?氨基丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-]-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-聯(lián)苯)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(1-萘基磺?；被?丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(4，5，6，7-四氫苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(7-氮雜苯并咪唑-2-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯基磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯基磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；?氨基丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基1-2-(苯基磺?；被?丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯基磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，6-二氯苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-聯(lián)苯)磺?；被?丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5，6，7-四氫苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，和3-[7-[(7-氮雜苯并咪唑-2-基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中化合物選自2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸；3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧基甲基)環(huán)十二烷基)乙?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)磺?；?氨基)丙酸；2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸；3-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸；3-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-(((1-羥基咪唑-2-基)氨基)甲基)-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸；3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙?；被?丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸；2-(2-氮雜-2-(5-(N-(1，3-二(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)乙基)氨基甲?；?-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氫喹啉基)丙基)氨基甲?；?丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸； 2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧基甲基)環(huán)十二烷基乙?；被?-6-氨基己?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸；2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧基甲基)環(huán)十二烷基乙?；被?-6-(2-(二(膦?；谆?氨基)乙?；被?己?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸軛合物；和2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2-((2-((2-(二(羧基甲基)氨基)乙基)(羧基甲基)氨基)乙基)(羧基甲基基)氨)乙酰基氨基)-3-磺基丙基)-丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸； 和 或其藥物可接受的鹽形式。
12.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中診斷金屬藥物是診斷放射藥物，并且診斷金屬是選自以下的放射同位素99mTc，95Tc，111In，62Cu，64Cu，67Ga，和68Ga。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中放射同位素選自111In和99mTc。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中放射同位素是99mTc或95Tc，放射藥物進(jìn)一步包含第一輔助配體和能夠穩(wěn)定化放射藥物的第二輔助配體。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中放射藥物選自99mTc(2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)丙酸)(麥黃酮)(TPPTS)；99mTc(2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫喹啉基))-羰基氨基)丙酸)(麥黃酮)(TPPDS)；99mTc(3-((1-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸)(麥黃酮)(TPPTS)；99mTc(3-((1-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-(((1-羥基咪唑-2-基)氨基)甲基)-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸)(麥黃酮)(TPPTS)；99mTc(3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙?；被?丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸)(麥黃酮)(TPPTS)；99mTc(2-(2-(5-(N-(1，3-二(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)乙基)氨基甲酰基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氫喹啉基)丙基)氨基甲?；?丙?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?(2-吡啶基)二氮烯基))(麥黃酮)(TPPTS)；99mTc(3-{[1-(3-(2-[(6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基](2R)-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫喹啉基)]羰基氨基)(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}丙酸)(麥黃酮)(TPPTS)。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中放射同位素是111In。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中放射藥物選自 和
18.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中放射藥物是
19.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中診斷金屬藥物是MRI造影劑；診斷金屬是順磁金屬。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中順磁金屬選自Gd(III)，Dy(III)，F(xiàn)e(III)和Mn(II)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中順磁金屬是Gd(III)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中MRI造影劑是
23.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中診斷金屬藥物是X-射線造影劑；并且診斷金屬選自Re，Sm，Ho，Lu，Pm，Y，Bi，Pd，Gd，La，Au，Au，Yb，Dy，Cu，Rh，Ag，和Ir。
24.一種包含權(quán)利要求6的化合物和灌注成像劑的成套用具。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的成套用具，進(jìn)一步包含還原劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的成套用具，其中還原劑是錫(II)。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的成套用具，進(jìn)一步包含一種或多種輔助配體。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的成套用具，其中輔助配體是麥黃酮和TPPTS。
29.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中玻連蛋白靶向成像劑是玻連蛋白靶向超聲成像劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中超聲成像劑包含產(chǎn)生回波的氣體或溫度活化的氣態(tài)前體及一種化合物，其中所述化合物包含a)表面活性劑；b)靶向部分，其中該靶向部分鍵接到表面活性劑；和c)0-1個(gè)在靶向部分和表面活性劑之間的連接基團(tuán)；其中靶向部分是鍵接到玻連蛋白受體上的喹諾酮非肽。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中玻連蛋白受體選自αvβ3和αvβ5。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中玻連蛋白受體是αvβ3。
33.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中化合物具有下式(Q)d-Ln-Sf其中，Q是具有下式(II)的化合物 包括其立體異構(gòu)體形式，或其立體異構(gòu)體形式的混合物，或其藥物可接受的鹽或前藥形式，其中R1e選自 和 Ae是-CH2-或-N(R10e)-；A1e和Be獨(dú)立地是-CH2-或-N(R10e)-；De是-N(R10e)-或-S-；Ee-Fe是-C(R2e)＝C(R3e)-或-C(R2e)2C(R3e)2-；Je是-C(R2e)-或-N-；Ke，Le和Me獨(dú)立地是-C(R2e)-或-C(R3e)-；R2e和R3e獨(dú)立地選自H，C1-C4烷氧基，NR11eR12e，鹵素，NO2，CN，CF3，C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)，芳基(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，芳基羰基，和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者，如果R2e和R3e是相鄰原子上的取代基，它們可與它們所連接的碳原子一起共同形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基，氨基，CF3和NO2的基團(tuán)取代；R2ae選自H，C1-C10烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C2-C7烷基)羰基，芳基羰基，(C2-C10烷氧基)羰基，C3-C7環(huán)烷氧基羰基，C7-C11雙環(huán)烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳基(C1-C10烷氧基)羰基，C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H，羥基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C1-C4烷基)羰基，CO2R18ae，SO2R11e，SO2NR10eR11e，OR10e，和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-((CH2)neO(CH2)me-，-(CH2)neN(R12)(CH2)me-，-NH(CH2)ne-，-(CH2)neC(＝O)(CH2)me-，-(CH2)neS(O)pe(CH2)me-，-(CH2)neNHNH(CH2)me-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，-C(＝O)N(R10e)-，和-N(R10e)S(O)pe-；Ge是N或CR19e；We是-C(＝O)-N(R10e)-(C1-C3亞烷基)-，其中亞烷基基團(tuán)被R8e和被R9e取代R8e和R9e獨(dú)立地選自H，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17R18be，被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基，被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10鏈烯基，被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10炔基，被0-1個(gè)R6e取代的C3-C8環(huán)烷基，被0-1個(gè)R6e取代的C5-C6環(huán)鏈烯基，(C1-C10烷基)羰基，C3-C10環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，被0-3個(gè)R6e取代的苯基，被0-3個(gè)R6e取代的萘基，包含1-3個(gè)N，O，或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和，部分飽和，或完全不飽和的，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代，被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷氧基，羥基，硝基，-N(R10e)R11e，-N(R16e)R17e，芳基(C0-C6烷基)羰基，芳基(C3-C6烷基)，雜芳基(C1-C6烷基)，CONR18aeR20e，SO2R18ae，和SO2NR18aeR20e，前提是任何以上烷基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基基團(tuán)可以是未取代的或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R6e選自H，C1-C10烷基，羥基，C1-C10烷氧基，硝基，C1-C10烷基羰基，-N(R11e)R12e，氰基，鹵素，CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)pR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，CF3，S(O)meMe，和-NMe2的基團(tuán)取代的芳基，芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，CF3，S(O)peMe，和-NMe2的基團(tuán)取代，和包含1-3個(gè)N，O，或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和，部分飽和，或完全不飽和的，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R10e選自H，CF3，C3-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，芳基，(C3-C11環(huán)烷基)甲基，芳基(C1-C4烷基)，和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H，羥基，C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，(C3-C11環(huán)烷基)甲基，C1-C6烷氧基，芐基氧基，芳基，雜芳基，雜芳基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C4烷基)，金剛烷基甲基，和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，(C1-C10烷基)羰基，芳基，雜芳基，芳基(C1-C6烷基)-，和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基基團(tuán)被0-2個(gè)獨(dú)立地選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，和NO2的取代基取代，或者，如果R10e和R11e都是在相同的氮原子上的取代基(如同在-NR10eR11e中)，它們可與它們所連接的氮原子一起共同形成選自以下的雜環(huán)3-氮雜雙環(huán)壬基，1，2，3，4-四氫-1-喹啉基，1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基，1-哌啶基，1-嗎啉基，1-吡咯烷基，噻嗎啉基，噻唑烷基，和1-哌嗪基；所述雜環(huán)被0-3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代C1-C6烷基，芳基，雜芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，(C3-C7環(huán)烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，芳基(C1-C4烷氧基)羰基，C1-C6烷基磺?；头蓟酋；籖12e選自H，C1-C6烷基，三苯基甲基，甲氧基甲基，甲氧基苯基二苯基甲基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，(C1-C6烷基)氨基羰基，C3-C6鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，雜芳基(C1-C6烷基)羰基，雜芳基羰基，芳基(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，芳基羰基，C1-C6烷基磺?；?，芳基磺?；?，芳基(C1-C6烷基)磺?；?，雜芳基磺?；?，雜芳基(C1-C6烷基)磺?；蓟趸驶?，和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基基團(tuán)被0-2個(gè)選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，CF3，和硝基的取代基取代；R16e選自-C(＝O)OR18ae，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，-C(＝O)NHSO2NHR18be，-SO2R18ae，-SO2N(R18be)2，和-SO2NHC(＝O)OR18be；R17e選自H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的C1-C8烷基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的C3-C11環(huán)烷基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的芳基(C1-C6烷基)，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的雜芳基，被3-4個(gè)R19e取代和任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的苯基，被0-4個(gè)R19e取代和任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的萘基，和鍵接到Ln上的鍵，其中所述芳基或雜芳基基團(tuán)任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H，鹵素，CF3，CO2H，CN，NO2，-NR11eR12e，OCF3，C1-C8烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C11環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，C1-C4烷氧基羰基，芳基，芳基-O-，芳基-SO2-，雜芳基，和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基基團(tuán)被0-4個(gè)選自氫，鹵素，CF3，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基的基團(tuán)取代；R20e選自羥基，C1-C10烷基氧基，C3-C11環(huán)烷基氧基，芳基氧基，芳基(C1-C4烷基)氧基，C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基，(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲基氧基，(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲基氧基，和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，(C3-C11環(huán)烷基)甲基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；Ye選自-COR20e，-SO3H，-PO3H，-CONHNHSO2CF3，-CONHSO2R18ae，-CONHSO2NHR18be，-NHCOCF3，-NHCONHSO2R18ae，-NHSO2R18ae，-OPO3H2，-OSO3H，-PO3H2，-SO2NHCOR18ae，-SO2NHCO2R18ae， 和 me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；re是0-2；前提條件是選擇ne和me使得連接R1e和Ye的原子的數(shù)目是8-14；d選自1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；Ln是具有下式的連接基團(tuán)((W)h-(CR6R7)g)x-(Z)k-((CR6aR7a)g′-(W)h’)x′；W在每種情況下獨(dú)立地選自O(shè)，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)N R8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，SO2NH，(OCH2CH2)20-200，(CH2CH2O)20-200，(OCH2CH2CH2)20-200，(CH2CH2CH2O)20-200和(aa)t’；aa在每種情況下獨(dú)立地是氨基酸；Z選自被0-3個(gè)R10取代的芳基，被0-3個(gè)R10取代的C3-10環(huán)烷基，和包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子和被0-3個(gè)R10取代的5-10元雜環(huán)體系；R6，R6a，R7，R7a，和R8在每種情況下獨(dú)立地選自H，＝O，COOH，SO3H，PO3H，被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷基，被0-3個(gè)R10取代的芳基，被0-3個(gè)R10取代的芐基，和被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷氧基，NBC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11，和鍵接到Sf上的鍵；R10在每種情況下獨(dú)立地選自鍵接到Sf上的鍵，COOR11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)R11，OH，NHR11，SO3H，PO3H，-OPO3H2，-OSO3H，被0-3個(gè)R11取代的芳基，被0-1個(gè)R12取代的C1-5烷基，被0-1個(gè)R12取代的C1-5烷氧基，和包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子和被0-3個(gè)R11取代的5-10元雜環(huán)體系；R11在每種情況下獨(dú)立地選自H，被0-1個(gè)R12取代的烷基，被0-1個(gè)R12取代的芳基，包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并被0-1個(gè)R12取代的5-10元雜環(huán)體系，被0-1個(gè)R12取代的C3-10環(huán)烷基，被0-1個(gè)R12取代的聚亞烷基二醇，被0-1個(gè)R12取代的碳水化合物，被0-1個(gè)R12取代的環(huán)糊精，被0-1個(gè)R12取代的氨基酸，被0-1個(gè)R12取代的多羧基烷基，被0-1個(gè)R12取代的多氮雜烷基，被0-1個(gè)R12取代的肽，其中肽由2-10個(gè)氨基酸構(gòu)成，3，6-O-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基，二(膦?；谆?甘氨酸，和鍵接到Sf上的鍵；R12是鍵接到Sf上的鍵；k選自0，1，和2；h選自0，1，和2；h’選自0，1，和2；g選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；g′選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；t′選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；x選自0，1，2，3，4，和5；x′選自0，1，2，3，4，和5；Sf是表面活性劑，它是脂類或下式化合物 A9選自O(shè)H和OR27；A10是OR27；R27是C(＝O)C1-20烷基；E1是被1-3個(gè)R28取代的C1-10亞烷基；R28在每種情況下獨(dú)立地選自R30，-PO3H-R30，＝O，-CO2R29，-C(＝O)R29，-C(＝O)N(R29)2，-CH2OR29，-OR29，-N(R29)2，C1-C5烷基，和C2-C4鏈烯基；R29在每種情況下獨(dú)立地選自R30，H，C1-C6烷基，苯基，芐基，和三氟甲基；R30是鍵接到Ln上的鍵；和其藥物可接受的鹽。
34.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中化合物具有下式Q-Ln-Sf其中，Q是具有式(IV)的化合物 包括其立體異構(gòu)體形式，或其立體異構(gòu)體形式的混合物，或其藥物可接受的鹽或前藥形式，其中R1e選自 和 R2e和R3e獨(dú)立地選自H，C1-C4烷氧基，NR11eR12e，鹵素，NO2，CN，CF3，C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)，芳基(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，芳基羰基，和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者，如果R2e和R3e是相鄰原子上的取代基，它們可與它們所連接的碳原子一起共同形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基，氨基，CF3和NO2的基團(tuán)取代；R2ae選自H，C1-C10烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C2-C7烷基)羰基，芳基羰基，(C2-C10烷氧基)羰基，C3-C7環(huán)烷氧基羰基，C7-C11雙環(huán)烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳基(C1-C10烷氧基)羰基，C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基，和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H，羥基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，(C1-C4烷基)羰基，CO2R18ae，SO2R11e，SO2NR10eR11e，OR10e，和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-(CH2)neO(CH2)me-，-NH(CH2)ne-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，和-C(＝O)N(R10e)-；Ge是N或CR19e；R8e選自H，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基，被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10鏈烯基，被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10炔基，被0-1個(gè)R6e取代的C3-C8環(huán)烷基，被0-1個(gè)R6e取代的C5-C6環(huán)鏈烯基，(C1-C10烷基)羰基，C3-C10環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，被0-3個(gè)R6e取代的苯基，被0-3個(gè)R6e取代的萘基，包含1-3個(gè)N，O，或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和，部分飽和，或完全不飽和的，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R9e選自被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基，被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷氧基，H，硝基，N(R11e)R12e，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eP11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，羥基，OR22e，-N(R10e)R11e，N(R16e)R17e，芳基(C0-C6烷基)羰基，芳基(C1-C6烷基)，雜芳基(C1-C6烷基)，CONR18aeR20e，SO2R18ae，和SO2NR18aeR20e，前提是任何以上烷基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基基團(tuán)可以是未取代的或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R6e選自H，C1-C10烷基，羥基，C1-C10烷氧基，硝基，C1-C10烷基羰基，-N(R11e)R12e，氰基，鹵素，CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)peR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，CF3，S(O)meMe，和-NMe2的基團(tuán)取代的芳基，芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，CF3，S(O)peMe，和-NMe2的基團(tuán)取代，和包含1-3個(gè)N，O，或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和，部分飽和，或完全不飽和的，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R10e選自H，CF3，C3-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，芳基，(C3-C11環(huán)烷基)甲基，芳基(C1-C4烷基)，和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H，羥基，C1-C8烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，(C1-C11環(huán)烷基)甲基，C1-C6烷氧基，芐基氧基，芳基，雜芳基，雜芳基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C4烷基)，金剛烷基甲基，和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，雜芳基，芳基(C1-C6烷基)-，和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基基團(tuán)被0-2個(gè)獨(dú)立地選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，和NO2的取代基取代，R12e選自H，C1-C6烷基，三苯基甲基，甲氧基甲基，甲氧基苯基二苯基甲基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，(C1-C6烷基)氨基羰基，C3-C6鏈烯基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，雜芳基(C1-C6烷基)羰基，雜芳基羰基，芳基(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)羰基，芳基羰基，C1-C6烷基磺?；?，芳基磺酰基，芳基(C1-C6烷基)磺?；s芳基磺?；?，雜芳基(C1-C6烷基)磺?；?，芳基氧基羰基，和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基基團(tuán)被0-2個(gè)選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，CF3，和硝基的取代基取代；R16e選自-C(＝O)OR18ae，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-SO2R18ae，和-SO2(R18be)2；R17e選自H，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的C1-C8烷基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的C3-C11環(huán)烷基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的芳基(C1-C6烷基)，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)，任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的雜芳基，被3-4個(gè)R19e取代和任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的苯基，被0-4個(gè)R19e取代和任選地被鍵接到Ln上的鍵取代的萘基，和鍵接到Ln上的鍵，其中所述芳基或雜芳基基團(tuán)任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或18ae；R19e選自H，鹵素，CF3，CO2H，CN，NO2，-NR11eR12e，OCF3，C1-C8烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C11環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，C1-C4烷氧基羰基，芳基，芳基-O-，芳基-SO2-，雜芳基，和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基基團(tuán)被0-4個(gè)選自氫，鹵素，CF3，C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基的基團(tuán)取代；R20e選自羥基，C1-C10烷基氧基，C3-C11環(huán)烷基氧基，芳基氧基，芳基(C1-C4烷基)氧基，C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-，芳基氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-，C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基，(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲基氧基，(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲基氧基，和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C11環(huán)烷基，(C3-C11環(huán)烷基)甲基，芳基，芳基(C1-C4烷基)-，和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；和pe是0-2；前提條件是選擇ne和me使得連接式(IV)中的R1和-COR20e的原子的數(shù)目是8-14；W在每種情況下獨(dú)立地選自O(shè)，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)NR8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，SO2NH，(OCH2CH2)20-200，(CH2CH2O)20-200，(OH2CH2CH2)20-200，(CH2CH2CH2O)20-200，和(aa)t’；aa在每種情況下獨(dú)立地是氨基酸；Z選自被0-1個(gè)R10取代的芳基，被0-1個(gè)R10取代的C3-10環(huán)烷基，和包含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子和被0-1個(gè)R10取代的5-10元雜環(huán)體系；R6，R6a，R7，R7a，和R8在每種情況下獨(dú)立地選自H，＝O，COOH，SO3H，被0-1個(gè)R10取代的C1-C5烷基，被0-1個(gè)R10取代的芳基，被0-1個(gè)R10取代的芐基，和被0-1個(gè)R10取代的C1-C5烷氧基，NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11，和鍵接到Sf上的鍵；k是0或1；Sf是表面活性劑，它是脂類或下式化合物 A9是OR27；A10是OR27；R27是C(＝O)C1-15烷基；E1是被1-3個(gè)R28取代的C1-4亞烷基；R28在每種情況下獨(dú)立地選自R30，-PO3H-R30，＝O，-CO2R29，-C(＝O)R29，-CH2OR29，-OR29，和C1-C5烷基；R29在每種情況下獨(dú)立地選自R30，H，C1-C6烷基，苯基，和芐基；R30是鍵接到Ln上的鍵；和其藥物可接受的鹽。
35.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中超聲造影劑包含(a)權(quán)利要求33的化合物；(b)不經(jīng)腸可接受的載體；和(c)產(chǎn)生回波的氣體。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中超聲造影劑進(jìn)一步包含1，2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷脂酸，1，2-二棕櫚酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰膽堿，和N-(甲氧基聚乙二醇5000氨基甲酰基)-1，2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷脂酰乙醇胺。
37.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中產(chǎn)生回波的氣體是C2-5全氟化碳。
38.一種包含權(quán)利要求33的化合物和灌注成像劑的成套用具。
39.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中玻連蛋白靶向成像劑和灌注成像劑具有光譜可分離的γ-發(fā)射能量。
40.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中圖像被并列顯示，以有助于相對(duì)于灌注劑在身體內(nèi)的分布而轉(zhuǎn)譯出玻連蛋白靶向成像在身體內(nèi)的定位作用。
41.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中圖像被覆蓋，以有助于相對(duì)于灌注劑在身體內(nèi)的分布而轉(zhuǎn)譯出玻連蛋白靶向成像在身體內(nèi)的定位作用。
42.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，用于血管生成和器官灌注位的同時(shí)成像。
43.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，用于診斷和定位血管生成和灌注異常的位置。
44.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，用于同時(shí)檢測(cè)和定位內(nèi)皮損害和灌注異常的位置。
45.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，用于同時(shí)檢測(cè)和定位易受損的血小板和灌注異常的位置。
46.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中同時(shí)供給玻連蛋白靶向成像劑和灌注成像劑。
47.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中順序供給玻連蛋白靶向成像劑和灌注成像劑。
48.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中玻連蛋白靶向成像劑和灌注成像劑以協(xié)同有效量供給。
49.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中玻連蛋白靶向成像劑和灌注成像劑的γ發(fā)射能量通過脈沖高度分析是光譜可分離的。
50.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中玻連蛋白拮抗劑診斷金屬藥物和灌注成像劑在γ發(fā)射光譜能量上的差異大于10Kev。
51.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中灌注成像劑選自超聲灌注劑，MRI灌注成像劑，和放射標(biāo)記灌注成像劑。
52.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中灌注成像劑是六甲氧基異丁基異腈锝(I)(99mTc-Sestamibi)，210T1，99mTc-tetrofosmin，99mTc-furifosmin，或99mTc-NOET。
53.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中放射標(biāo)記灌注成像劑是用Tc-99m或Tl-201進(jìn)行放射標(biāo)記的成像劑。
54.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中超聲灌注劑包含氣態(tài)微泡或液體乳液。
55.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中氣態(tài)微泡包含C2-C5全氟化碳?xì)怏w。
56.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中液體乳液是全氟化碳液體。
57.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中MRI灌注成像劑包含Gd(III)，Dy(III)，F(xiàn)e(III)，或Mn(II)。
58.根據(jù)權(quán)利要求57的方法，其中MRI灌注成像劑選自(2(R)-((4，4-二苯基環(huán)己基)(羥基)磷酰氧基甲基)二亞乙基三氨基五乙酸根合(6-))-gadolinate(3-)三鈉，gadopentetic酸，gadodiamide，和gadoteridol。
59.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中MRI灌注成像劑是螯合到選自Gd(III)，Dy(III)，F(xiàn)e(III)和Mn(II)的順磁金屬上的權(quán)利要求6的化合物，其中該化合物未鍵接到玻連蛋白受體上。
60.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在玻連蛋白受體上結(jié)合的玻連蛋白受體靶向成像劑和灌注成像劑的同時(shí)檢測(cè)通過雙同位素成像進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明描述一種在哺乳動(dòng)物中同時(shí)成像的方法，包括a)向所述哺乳動(dòng)物供給玻連蛋白受體靶向成像劑和灌注成像劑；和b)同時(shí)檢測(cè)鍵接到玻連蛋白受體上的玻連蛋白受體靶向成像劑和灌注成像劑；和c)根據(jù)對(duì)所述玻連蛋白靶向成像劑和所述灌注成像劑的檢測(cè)形成圖像。
文檔編號(hào)A61K49/04GK1541115SQ02815635
公開日2004年10月27日 申請(qǐng)日期2002年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月8日
發(fā)明者A·小卡彭特, A 小卡彭特 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布藥品公司