專利名稱：治療禿發(fā)、脫發(fā)的米諾地爾噴霧劑的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療禿發(fā)、脫發(fā)的米諾地爾噴霧劑的制備工藝，本發(fā)明中的米諾地爾，其英文名為Minoxdil，其化學(xué)名稱為6-(1-哌啶基)-2，4-嘧啶二胺，3-氧化物。其結(jié)構(gòu)式為 ，其分子式與分子量為C9H15N5O 209.25；本發(fā)明中的噴霧劑(英文名稱為Spray)系指不含拋射劑，借助手動(dòng)泵的壓力將溶液以霧狀形態(tài)釋出的制劑。
背景技術(shù)：
頭發(fā)是人體的組成部分，位于人體制高點(diǎn)，也是人頭部的保護(hù)傘。它的韌性和彈性可以減輕碰撞等外來(lái)傷害，還具有保暖散熱排汗等部分代謝作用。頭發(fā)也是人體健康的晴雨表。健康的體質(zhì)因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)充沛自然會(huì)有烏亮潤(rùn)澤的頭發(fā)；而身體欠佳時(shí)，頭發(fā)也會(huì)變得枯燥失去光澤，甚至斷裂、脫落。
近年來(lái)，隨著生活水平的不斷提高，越來(lái)越多的人們開(kāi)始認(rèn)識(shí)到個(gè)人形象的重要性。而在整體形象中占據(jù)制高點(diǎn)的頭發(fā)自然更不容忽視。頭發(fā)作為人體美的重要組成部分，更是肩負(fù)了展現(xiàn)人類美好整體形象的重任。
然而，在現(xiàn)代生活中，禿發(fā)和脫發(fā)已成為當(dāng)今人類的一種常見(jiàn)病和多發(fā)病，是一種較為敏感、令人苦不堪言的事。據(jù)美國(guó)面部整形和修復(fù)外科學(xué)會(huì)報(bào)道，由于快節(jié)奏的工作和生活，全球已有超過(guò)2/3的男性和超過(guò)1/5的女性正飽受禿發(fā)和脫發(fā)的困擾，成為影響正常生活和工作的因素之一，大多數(shù)禿發(fā)和脫發(fā)者期盼著用藥物來(lái)彌補(bǔ)形象上的不足。
引起禿發(fā)或脫發(fā)的因素分為先天性、后天性兩種。先天性禿發(fā)或脫發(fā)多屬常染色體隱性或顯性遺傳。后天性禿發(fā)常由疾病(如炎癥、感染、內(nèi)分泌障礙等)、神經(jīng)系統(tǒng)疾患、精神異常、營(yíng)養(yǎng)及代謝障礙、損傷、疤痕及化學(xué)性等因素引起。
米諾地爾是一種末稍血管擴(kuò)張劑，用于治療重度、頑固性高血壓，起效快而作用持久。在長(zhǎng)期臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，服藥時(shí)間超過(guò)一個(gè)月的病人可出現(xiàn)程度不同的多毛癥，從而使人們對(duì)其用于治療禿發(fā)和脫發(fā)進(jìn)行了廣泛而深入的研究。它的血管擴(kuò)張作用可以改善頭皮的血液循環(huán)和營(yíng)養(yǎng)供給，使毛囊重新生長(zhǎng)，適用于各種原因引起的禿發(fā)、脫發(fā)，是治療禿發(fā)、脫發(fā)安全有效的方法。
研究結(jié)果表明，用米諾地爾1％～10％(10mg/ml～100mg/ml)的溶液制成的噴霧劑，治療禿頂(禿發(fā))的總有效率達(dá)63％，治療脫發(fā)的總有效率為100％，且對(duì)完整皮膚無(wú)刺激性和過(guò)敏性反應(yīng)，全身系統(tǒng)給藥無(wú)明顯毒性反應(yīng)，經(jīng)皮吸收未見(jiàn)致癌和致畸作用，表明本品是一種安全、有效的禿發(fā)、脫發(fā)的治療藥物，而且便于運(yùn)輸、貯存、攜帶和使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是通過(guò)對(duì)老藥新用(由抗高血壓藥改為禿發(fā)、脫發(fā)治療藥)、改變給藥途徑(由口服改為外用)和改變劑型(由片劑改為便于運(yùn)輸、貯存、攜帶和使用的噴霧劑)的研究，對(duì)已上市的老藥進(jìn)行再次開(kāi)發(fā)，充分利用藥物資源。本發(fā)明的另一個(gè)目的就是通過(guò)采用液體噴霧劑型，可以準(zhǔn)確定量、定位、均勻給藥，避免浪費(fèi)和涂抹不均勻或因定量、定位不準(zhǔn)確引起的副作用，可以在不需借助其它輔助物或外力的條件下，達(dá)到安全、方便的自身直接給藥的目的，提高了用藥的依從性和安全性，實(shí)現(xiàn)治療效果。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案以米諾地爾為主藥，以稀釋、防腐劑，助溶、保濕、防腐劑、稀釋劑、金屬絡(luò)合劑和抗氧劑等作為輔料。其配方如下米諾地爾1％～10％(W/V)稀釋、防腐劑65％～75％(V/V)助溶、保濕、防腐劑 5％～20％(V/V)稀釋劑 5％～30％(V/V)金屬絡(luò)合劑 0.00％～0.1％(W/V)抗氧劑 0.00％～0.1％(W/V)
上述稀釋、防腐劑為乙醇，助溶、保濕、防腐劑為丙二醇或丙三醇、山梨糖醇，稀釋劑為滅菌蒸餾水，金屬絡(luò)合劑為乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-Na2)或枸櫞酸鈉、酒石酸鈉，抗氧劑為焦亞硫酸鈉或亞硫酸鈉。
所述的米諾地爾噴霧劑的制備工藝為將米諾地爾進(jìn)行超微粉碎處理后，加入適量稀釋、防腐、助溶、保濕劑中，加熱攪拌，使完全溶解，放冷，加適量金屬絡(luò)合劑和抗氧劑，用稀釋、防腐劑補(bǔ)充至定容刻度，攪勻，靜置，分裝置液體噴霧瓶中，即得。
以下研究結(jié)果說(shuō)明本發(fā)明的有益效果一、定量、均勻給藥控制檢測(cè)指標(biāo)及方法1.每瓶總噴次取樣品4瓶，分別除去帽蓋，精密稱重(W1)，充分振搖，在通風(fēng)櫥內(nèi)，向含適量吸收液的容器內(nèi)棄去最初10噴，擦凈套口，精密稱重(W2)；振搖后向上述容器內(nèi)掀壓閥門連續(xù)噴射10次，擦凈套口，充分干燥后，精密稱重(W3)；旋下噴霧泵并拔除吸管，棄去藥液，晾干，再裝上吸管和噴霧泵，精密稱重(W4)，按下式計(jì)算每瓶總噴次10×(W1-W4)/(W2-W3)。
2.每噴主藥含量取樣品1瓶，充分振搖，除去帽蓋，試噴5次，旋下噴霧泵并拔除吸管，倒置后試噴數(shù)次，用鹽酸溶液(9→1000)洗凈噴口，充分干燥后，倒置藥瓶(呈垂直狀)于100ml燒杯中，加入20ml鹽酸溶液(9→1000)，將套口浸入液面下，撳壓噴射10次(注意噴射每次間隔5秒并緩緩振搖)，取出藥瓶，用少量鹽酸溶液(9→1000)冼凈噴口內(nèi)外，合并鹽酸溶液(9→1000)，轉(zhuǎn)移至100ml量瓶中并用鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，搖勻，精密吸取1ml置100ml量瓶中，用鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IV A)，在281nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度；另取經(jīng)60℃減壓干燥至恒重的米諾地爾對(duì)照品適量，精密稱定，加鹽酸溶液(9→1000)溶解并定量稀釋成每1ml中約含4μg的溶液，同法測(cè)定吸收度；計(jì)算，即得。每噴主藥含量應(yīng)為標(biāo)示含量的80％～120％。
3.含量測(cè)定精密吸取本品2ml至100ml量瓶中，加鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，搖勻，精密吸取上述溶液1ml置100ml量瓶中加鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IV A)，在281nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度；另取經(jīng)60℃減壓干燥至恒重的米諾地爾對(duì)照品適量，精密稱定，加鹽酸溶液(9→1000)溶解并定量稀釋成每1ml中約含4μg的溶液，同法測(cè)定吸收度；計(jì)算，即得。本品含米諾地爾(C9H15N50)應(yīng)為標(biāo)示含量的90.0％～110.0％。二、穩(wěn)定性檢測(cè)指標(biāo)及方法1.影響因素試驗(yàn)照中國(guó)藥典2000年版二部和本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查方法操作，樣品經(jīng)4500LX±500LX強(qiáng)光照射10天、60℃(高溫)水浴中放置10天、4℃(低溫)冰箱中放置10天，結(jié)果，其外觀性狀，每噴主藥含量和米諾地爾含量等檢查指標(biāo)均未發(fā)生明顯變化，質(zhì)量穩(wěn)定。
2.加速破壞試驗(yàn)照中國(guó)藥典2000年版二部和本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查方法操作，樣品在30℃±2℃、相對(duì)濕度為65％±5％的條件下放置6個(gè)月，結(jié)果，其外觀性狀、每噴主藥含量和米諾地爾含量等檢查指標(biāo)均未發(fā)生明顯變化，質(zhì)量穩(wěn)定。
3.長(zhǎng)期留樣觀察試驗(yàn)照中國(guó)藥典2000年版二部和本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查方法操作，樣品在25℃±2℃、相對(duì)濕度為60％±10％的條件下放置24個(gè)月，結(jié)果，其外觀性狀、每噴主藥含量和米諾地爾含量均未發(fā)生明顯變化，質(zhì)量穩(wěn)定。三、安全性研究1.急性毒性米諾地爾小鼠靜脈注射給藥LD50為50mg/kg，大鼠靜脈注射給藥LD50為29mg/kg；老鼠口服給藥LD50為1321～3492mg/kg，田鼠口服給藥LD50為2457～2648mg/kg。
2.局部用藥的安全性本品單次或反復(fù)多次給藥對(duì)家兔完整皮膚無(wú)明顯刺激性，對(duì)家兔破損皮膚有輕度刺激性；對(duì)豚鼠完整皮膚無(wú)明顯過(guò)敏性。
3.致癌作用米諾地爾田鼠和老鼠皮膚給藥24個(gè)月的致癌作用研究結(jié)果表明，8.25和80mg/kg/天劑量未見(jiàn)致癌作用。
4.致畸作用米諾地爾孕鼠皮下給藥致畸作用研究結(jié)果表明，80mg/kg/天劑量未見(jiàn)致畸作用，但孕鼠有中毒征象。四、主要藥效學(xué)研究米諾地爾口服具有松弛血管平滑肌，舒張小動(dòng)脈，降低外周血管阻力，從而使血壓下降的作用，適用于原發(fā)性高血壓，頑固性高血壓和伴有腎衰竭周圍血管阻力增高的高血壓，其主要不良反應(yīng)為多毛。米諾地爾局部外用刺激頭發(fā)生長(zhǎng)的作用機(jī)理尚不明確。五、藥代動(dòng)力學(xué)米諾地爾口服給藥吸收迅速，生物利用度為95％，tmax為1h，吸收后95％藥物分布于大多數(shù)組織和器官中，較長(zhǎng)時(shí)間后分布于動(dòng)脈血管平滑肌的濃度可高于血漿濃度數(shù)倍，t1/2為4.2h。米諾地爾口服給藥后所吸收的米諾地爾代謝主要通過(guò)與在嘧啶環(huán)中處于N-氧化物位置的葡萄糖醛酸共軛來(lái)進(jìn)行，也可通過(guò)轉(zhuǎn)化成更多的極性產(chǎn)物進(jìn)行代謝。已知的代謝產(chǎn)物與母體化合物相比，產(chǎn)生相當(dāng)少的藥理作用。米諾地爾及其代謝物主要從尿中排泄。米諾地爾不與血漿蛋白結(jié)合且其腎清除率與腎小珠濾過(guò)率相適應(yīng)。米諾地爾對(duì)動(dòng)物和人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能沒(méi)有影響。
米諾地爾局部應(yīng)用僅微量吸收，正常完整頭皮給藥吸收為0.3～4.5％。在已去頭皮屑的高血壓患者中吸收約為2％。2％米諾地爾溶液局部給藥每日二次，每次1ml(推薦的局部給藥最大劑量)，正常完整頭皮給藥后血清峰濃度為口服給藥[每日二次，每次2.5mg(推薦的口服給藥初始劑量)]的5.8％；在已去頭皮屑的高血壓患者中，2％米諾地爾溶液頭皮局部給藥，每日二次，每次1ml(推薦的局部最大給藥劑量)的血清峰濃度為口服給藥[每日二次，每次2.5mg(推薦的口服給藥初始劑量)]的5％。
米諾地爾局部給藥后，體內(nèi)吸收藥物的95％在四天內(nèi)被清除，但是尚無(wú)法有效測(cè)定其代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。米諾地爾及其代謝物可以通過(guò)血液透析消除。六、臨床研究臨床研究結(jié)果表明，米諾地爾噴霧劑對(duì)于治療禿頂(禿發(fā))的總有效率為63％，治療脫發(fā)的總有效率為100％。
權(quán)利要求
1.治療禿發(fā)、脫發(fā)的米諾地爾噴霧劑的制備工藝，其特征在于以米諾地爾，英文名為Minoxdil，化學(xué)名為6-1-哌啶基-2，4-嘧啶二胺，3-氧化物，結(jié)構(gòu)式為 ，分子式與分子量為C9H15N5O 209.25為原料藥制成的不含拋射劑、借助手動(dòng)泵的壓力將溶液以霧狀形態(tài)釋出的液體噴霧劑型，用于治療禿發(fā)、脫發(fā)，該制劑中米諾地爾原料藥的量為1％～10％W/V，稀釋、防腐劑的量為65％～75％V/V，助溶、保濕、防腐劑的量為5％～20％V/V，稀釋劑的量為5％～30％V/V，金屬絡(luò)合劑的量為0.00％～0.1％W/V，抗氧劑的量為0.00％～0.1％W/V。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療禿發(fā)、脫發(fā)的米諾地爾噴霧劑的制備工藝，其特征在于稀釋、防腐劑為乙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療禿發(fā)、脫發(fā)的米諾地爾噴霧劑的制備工藝，其特征在于助溶、保濕、防腐劑為丙二醇或丙三醇、山梨糖醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療禿發(fā)、脫發(fā)的米諾地爾噴霧劑的制備工藝，其特征在于稀釋劑為滅菌蒸餾水。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療禿發(fā)、脫發(fā)的米諾地爾噴霧劑的制備工藝，其特征在于金屬絡(luò)合劑為乙二胺四乙酸二鈉或枸櫞酸鈉、酒石酸鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療禿發(fā)、脫發(fā)的米諾地爾噴霧劑的制備工藝，其特征在于抗氧劑為焦亞硫酸鈉或亞硫酸鈉。
7.一種權(quán)利要求1所述的治療禿發(fā)、脫發(fā)的米諾地爾噴霧劑的制備工藝，其特征在于采用超微粉碎工藝技術(shù)，將米諾地爾進(jìn)行超微粉碎處理，以改善其溶解度。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療禿發(fā)、脫發(fā)的米諾地爾噴霧劑的制備工藝，其特征在于以米諾地爾為原料藥制成的不含拋射劑、借助手動(dòng)泵的壓力將溶液以霧狀形態(tài)釋出的液體噴霧劑型，用于治療禿發(fā)、脫發(fā)。該制劑將經(jīng)過(guò)超微粉碎處理的米諾地爾原料藥1％～10％W/V，配以5％～20％V/V的助溶、保濕、防腐劑，65％～75％V/V的稀釋、防腐劑，5％～30％V/V的稀釋劑，0.0％～0.01％W/V的金屬絡(luò)合劑和0.0％～0.1％W/V的抗氧劑。該制劑可以準(zhǔn)確定量、定位、均勻給藥，還具有運(yùn)輸、貯存、攜帶和使用方便的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P17/00GK1424038SQ02159888
公開(kāi)日2003年6月18日 申請(qǐng)日期2002年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月25日
發(fā)明者錢進(jìn), 許軍, 彭紅, 朱丹, 劉孝樂(lè) 申請(qǐng)人:南昌弘益科技有限公司