專利名稱：：取代的吡唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一系列取代的吡唑、含有這些化合物的藥用組合物、用于它們的制備的中間體及其使用方法。根據(jù)組織蛋白酶的組織分布可以推測組織蛋白酶S在免疫應(yīng)答中的作用組織蛋白酶S主要發(fā)現(xiàn)于淋巴組織、淋巴結(jié)、脾、B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中(Kirschke，H.Chapter211.組織蛋白酶S.水解蛋白酶教科書.Barrett，A.J.；Rawlings，N.D.；Woessner，J.F.，Eds.SanDiegoAcademicPress，1998.pp.621-624.)。已顯示組織蛋白酶S抑制劑在動(dòng)物模型中可調(diào)節(jié)抗原呈遞，因而在哮喘的動(dòng)物模型中是有效的(Riese，R.J.；Mitchell，R.N.；Villadangos，J.A.；Shi，G.-P.；Palmer，J.T.；Karp，E.R.；DeSanctis，G.T.；Ploegh，H.L.；Chapman，H.A.組織蛋白酶S活性抗原呈遞和免疫.J.ClinInvest.1998，101，2351-2363和Shi，G.-P.；Villadangos，J.A.；Dranoff，G.；Small，C.；Gu，L.；Haley，K.J.；Riese，R.；Ploegh，H.L.；Chapman，H.A。CathepsinSRequiredforNormalMHCClassIIPeptideLoadingandGerminalCenterDevelopment.Immunity1999，10，197-206.)。其中編碼組織蛋白酶S的基因被剔除的小鼠對(duì)膠原-誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎很不敏感，它們的免疫系統(tǒng)對(duì)抗原的反應(yīng)的能力受到損傷(Nakagawa，T.Y.；Brissette，W.H.；Lira，P.D.；Griffiths，R.J.；Petrushova，N.；Stock，J.；McNeish，J.D.；Eastman，S.E.；Howard，E.D.；Clarke，S.R.M.；Rosloniec，E.F.；Elliott，E.A.；Rudensky，A.Y.ImpairedInvariantChainDegradationandAntigenPresentationandDiminishedCollagen-InducedArthritisinCathepsinSNullMice.Immunity1999，10，207-217).這些資料顯示，抑制人組織蛋白酶S的蛋白水解活性的化合物被發(fā)現(xiàn)可用于治療慢性自身免疫性疾病，包括(但不限于)狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和哮喘，并在調(diào)節(jié)對(duì)組織移植的免疫應(yīng)答方面具有潛在的用途。在文獻(xiàn)中報(bào)道了一些組織蛋白酶S抑制劑。最重要的專利列出如下。Novartis要求保護(hù)作為組織蛋白酶S抑制劑的某些二肽基亞硝酸酯見Altmann等，WO-99/24460。Arris(現(xiàn)在為Axys)要求保護(hù)作為半胱氨酸蛋白酶(包括組織蛋白酶S)抑制劑的二肽基乙烯基砜Palmer等，美國專利號(hào)5,976,858.Arris/Axys要求保護(hù)作為半胱氨酸蛋白酶(包括組織蛋白酶S)抑制劑的某些肽基磺酰胺見Palmer等，美國專利號(hào)5,776,718(轉(zhuǎn)讓給Arris，現(xiàn)在為Axys)和Klaus等，美國專利號(hào)6,030,946(轉(zhuǎn)讓給Axys)。下列文獻(xiàn)描述了與本發(fā)明的化合物有些類似的化合物。Winters等(Winters，G.；Sala，A.；Barone，D.；Baldoli，E.J.Med.Chem.1985，28，934-940；Singh，P.；Sharma，R.C.Quant.Struct.-Act.Relat.1990，9，29-32；Winters，G.；Sala，A.；Barone，D.美國專利號(hào)4,500,525(1985))描述了以下所示類型的雙環(huán)吡唑。R決不含雜環(huán)，對(duì)這些分子未描述蛋白酶抑制劑活性；它們被描述為α1-腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑。Shutske等要求保護(hù)下面的雙環(huán)吡唑。吡啶環(huán)在它們的系統(tǒng)中是芳族的(Shutske，G.M.；Kapples，K.J.；Tomer，J.D。美國專利號(hào)5,264,576(1993))。盡管在該文獻(xiàn)中指出R為與雜環(huán)的之間的連接基團(tuán)，但是在權(quán)利要求書中僅僅指定R＝氫。所述化合物被提及作為5-羥色胺再吸收抑制劑。從EP-382637中得知2-[4-[4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)丁基]-1-吡嗪]-嘧啶，該文獻(xiàn)描述了具有抗焦慮特性的嘧啶化合物。該化合物和類似物作為心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)在EP-502786中有進(jìn)一步的描述。EP-655248公開了含有這些化合物的藥物制劑，它們用于胃分泌的治療并用作抗?jié)兯?。WO-9721439描述了含有這些化合物的藥物，它們用于治療強(qiáng)迫性障礙、睡眠性呼吸暫停、性功能障礙、嘔吐和暈動(dòng)病。從WO-9853940和CA122314528得知5-甲基-3-苯基-1-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)丁基]-1H-吲唑和5-溴代-3-(2-氯代苯基)-1-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)丁基]-1H-吲唑，特別是其鹽酸鹽，其中在前一篇參考文獻(xiàn)中將這些化合物和類似的化合物描述為激酶抑制劑，而在后一篇參考文獻(xiàn)中這些化合物和類似的化合物被描述為對(duì)苯并二氮雜受體具有親和力。發(fā)明簡述本發(fā)明涉及可由式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或酰胺，包括其立體異構(gòu)形式其中R1為氫、疊氮基、鹵素、C1-5烷氧基、羥基、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、氰基、硝基、R7R8N、C2-8酰基、R9OC＝O、R10R11NC＝O或R10R11NSO2；或者R1與如下所述的W結(jié)合在一起；R2為氫、鹵素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C1-5鹵代烷基、氰基或R48R49N；或者，R1和R2可以結(jié)合在一起形成任選取代的5-至7-元碳環(huán)或雜環(huán)，所述環(huán)可以是不飽和的或芳族的；R3和R4各自獨(dú)立為氫或C1-5烷基；R5和R6各自獨(dú)立為氫、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、鹵素或4-7元碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者，R5和R6可以結(jié)合在一起形成任選取代的5-至7-元碳環(huán)或雜環(huán)，所述環(huán)可以是不飽和的或芳族的，并可由獨(dú)立選自以下的1-3個(gè)取代基任選取代鹵代、氰基、氨基、硝基、R40、R40O-、R40S-、R40O(C1-5亞烷基)-、R40O(C＝O)-、R40(C＝O)-、R40(C＝S)-、R40(C＝O)O-、R40O(C＝O)(C＝O)-、R40SO2、NHR62(C＝NH)-、NHR62SO2-和NHR62(C＝O)-；R40為H、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、苯基、芐基、苯乙基、C1-5雜環(huán)基、(C1-5雜環(huán)基)C1-5亞烷基、氨基或一-或二(C1-5烷基)氨基或R58OR59-，其中R58為H、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、苯基、芐基、苯乙基、C1-5雜環(huán)基或(C1-5雜環(huán)基)C1-6亞烷基而R59為C1-5亞烷基、亞苯基或二價(jià)C1-5雜環(huán)基；和R62除了為R40的值外，還可以是H；R7為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基、萘基、C1-5雜環(huán)基、C2-8酰基、芳?；?、R27OC＝O、R28R29NC＝O、R27SO、R27SO2或R28R29NSO2；R8為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基或C1-5雜環(huán)基；或者，R7和R8可以結(jié)合在一起形成任選取代的4-至7-元雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的；R9為C1-5烷基、苯基、萘基或C1-5雜環(huán)基；R21為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基、萘基、C1-5雜環(huán)基、C2-8酰基、芳?；?、R30OC＝O、R31R32NC＝O、R30SO、R30SO2或R31R32NSO2；R22為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基或C1-5雜環(huán)基；或者，R21和R22可以結(jié)合在一起形成任選取代的4-至7-元雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的；R23、R26、R27、R30、R33、R44、R45和R50各自為C1-5烷基、苯基、萘基或C1-5雜環(huán)基；R24為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基、萘基、C1-5雜環(huán)基、C2-8?；⒎减；33OC＝O、R34R35NC＝O、R33SO、R33SO2或R34R35NSO2；R25為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基或C1-5雜環(huán)基；或者，R24和R25可以結(jié)合在一起形成任選取代的4-至7-元雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的；R10和R11各自獨(dú)立為氫、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、苯基或C1-5雜環(huán)基；或者，R10和R11可以結(jié)合在一起形成任選取代的4-至7-元雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的；R28、R29、R31、R32、R34、R35、R46、R47、R51和R52各自獨(dú)立為氫、C1-5烷基、苯基或C1-5雜環(huán)基；或者，R28和R29，R31和R32，R34和R35，R46和R47或R51和R52可以結(jié)合在一起，各自形成任選取代的4-至7-元雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的；n為1或2；G表示C3-6鏈烯二基或C3-6鏈烷二基，任選被羥基、鹵素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氧代、肟基、CO2R60、R60R61NCO2、(L)-C1-4亞烷基-、(L)-C1-5烷氧基、N3或[(L)-C1-5亞烷基]氨基取代；R60和R61各自獨(dú)立為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基、芐基、苯乙基或C1-5雜環(huán)基；或者R60和R61可以結(jié)合在一起形成任選取代的4-至7-元雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的；L為氨基、一-或二-C1-5烷基氨基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基，其中可利用的環(huán)氮可任選被C1-5烷基、芐基、C2-5?；?、C1-5烷基磺?；駽1-5烷基氧基羰基取代；X為氮或R12C；Y為氮或R13C；Z為氮或R14C；R12為氫、鹵素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、氰基、硝基、R21R22N、C2-8?；1-5鹵代烷基、C1-5雜環(huán)基、(C1-5雜環(huán)基)C1-5亞烷基、R23OC＝O、R23O(C＝O)NH-、R23SO、R22NHCO-、R22NH(C＝O)NH-、R23(C1-4亞烷基)NHCO-、R23SO2或R23SO2NH-；R13為氫、鹵素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、氰基、硝基、R42R43N、C2-8?；?、C1-5鹵代烷基、C1-5雜環(huán)基、(C1-5雜環(huán)基)C1-5亞烷基、R44OC＝O、R44O(C＝O)NH-、R44SO、R43NHCO-、R43NH(C＝O)NH-、R44(C1-4亞烷基)NHCO-、R44SO2或R44SO2NH-；R14為氫、鹵素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、氰基、硝基、R24R25N、C2-8酰基、C1-5鹵代烷基、C1-5雜環(huán)基、(C1-5雜環(huán)基)C1-5亞烷基、R26OC＝O、R26O(C＝O)NH-、R26SO、R25NHCO-、R25NH(C＝O)NH-、R26(C1-4亞烷基)NHCO-、R26SO2或R26SO2NH-；或者，R12和R13或R12和R2或R13和R14可以結(jié)合在一起形成任選取代的5-至6-元碳環(huán)或雜環(huán)，所述環(huán)可以是不飽和的或芳族的；Ar表示單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述環(huán)任選由選自以下的1-3個(gè)取代基任選取代鹵素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、氰基、疊氮基、硝基、R15R16N、R17SO2、R17S、R17SO、R17OC＝O、R15R16NC＝O、C1-5鹵代烷基、C1-5鹵代烷氧基、C1-5鹵代烷硫基和C1-5烷硫基；R15為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基、芐基、C1-5雜環(huán)基、C2-8?；?、芳?；?、R53OC＝O、R54R55NC＝O、R53S、R53SO、R53SO2或R54R55NSO2；R16為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基、芐基或C1-5雜環(huán)基；或者，R15和R16可以結(jié)合在一起形成任選取代的4-至7-元雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的；R17和R53各自為C1-5烷基、苯基或C1-5雜環(huán)基；R54和R55各自獨(dú)立為氫、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、苯基、芐基或C1-5雜環(huán)基；或者，R54和R55可以結(jié)合在一起形成任選取代的4-至7-元雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的；W表示SO2、C＝O、CHR20或共價(jià)鍵；或W和R1與它們兩者連接的6-元環(huán)一起，形成以下兩種結(jié)構(gòu)式中的一種其中Xa為O、S或N；和Xb為O、S或SO2；R20為氫、C1-5烷基、苯基、芐基、萘基或C1-5雜環(huán)基；R42為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基、萘基、C1-5雜環(huán)基、C2-8?；?、芳酰基、R45OC＝O、R46R47NC＝O、R45SO、R45SO2或R46R47NSO2；R43為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基或C1-5雜環(huán)基；或者，R42和R43可以結(jié)合在一起形成任選取代的4-至7-元雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的；R44為C1-5烷基、C2-5鏈烯基、苯基、萘基或C1-5雜環(huán)基；R48為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基、萘基、C1-5雜環(huán)基、C2-8?；⒎减；?、R50OC＝O、R51R52NC＝O、R50SO、R50SO2或R51R52NSO2；R49為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基或C1-5雜環(huán)基；或者，R48和R49可以結(jié)合在一起形成任選取代的4-至7-元雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的；和其中，上述烴基或雜烴基中的每一個(gè)，除非另外指明，并且除了任何指定的取代基外，任選且獨(dú)立地由選自以下的1-3個(gè)取代基取代甲基、鹵代甲基、羥基甲基、鹵代、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-COOH、C2-6?；?、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5亞烷基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5烷基-NH-CO-和C1-5鹵代烷氧基。本發(fā)明所公開的化合物為具有蛋白水解活性的人組織蛋白酶S的高親和力抑制劑。為用作藥物，制備式(I)的藥學(xué)上可接受的鹽可能是必需的。本發(fā)明的某些化合物可具有一個(gè)產(chǎn)生立體構(gòu)型的原子(stereogenicatom)，因而可作為兩種對(duì)映體存在。本發(fā)明的某些化合物可具有兩個(gè)或更多個(gè)產(chǎn)生立體構(gòu)型的原子，因而還可作為非對(duì)映體存在。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，所有這些以任何比例存在的立體異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明的另一方面提供包含式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是制備包含如上所述的本發(fā)明公開的化合物與合適的藥學(xué)上可接受的載體混合的藥用組合物的方法。本發(fā)明也設(shè)計(jì)包含一種以上的式(I)化合物的藥用組合物，以及包含式(I)化合物和另一種藥用活性物質(zhì)的組合物。本發(fā)明的特征是在需要治療的患者中治療組織蛋白酶S酶介導(dǎo)的紊亂和疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的上述任何化合物或藥用組合物。如果給予一種以上活性藥物，則所述治療有效量可以是聯(lián)合有效量。本文描述的化合物抑制人組織蛋白酶S(一種參與免疫應(yīng)答的酶)的蛋白酶活性。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，組織蛋白酶S的抑制是可選擇的。正因?yàn)槿绱?，本發(fā)明公開的化合物和組合物用于預(yù)防、抑制或治療自身免疫性疾病如狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和哮喘，以及用于預(yù)防、抑制或治療組織移植排斥反應(yīng)。本發(fā)明的另一特征及優(yōu)點(diǎn)將通過下文的詳細(xì)描述(包括實(shí)施例和所附的權(quán)利要求書)顯而易見。發(fā)明詳述本發(fā)明的特征是式(I)的吡唑化合物、制備吡唑化合物的方法、包含吡唑化合物的組合物、使用它們治療疾病和病癥，包括由組織蛋白酶S介導(dǎo)的那些疾病的方法。A.術(shù)語以下術(shù)語在下文中定義并用于本公開的全文中。“烷基”包括至少除去一個(gè)氫原子以形成基因的任選取代的直鏈和支鏈烴。烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、異戊基、仲戊基、己基、庚基、辛基等。烷基包括環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基?！版溝┗卑ň哂兄辽僖粋€(gè)碳-碳雙鍵(sp2)的如上所述的任選取代的直鏈和支鏈烴基。鏈烯基包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)、異丙烯基(或1-甲基乙烯基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁二烯基、戊烯基、己-2，4-二烯基等。具有混合的雙鍵和三鍵的烴基，如2-戊烯-4-炔基在此分類為炔基。鏈烯基包括環(huán)烯基。順式和反式或(E)和(Z)均包括在本發(fā)明中?！叭不卑ň哂兄辽僖粋€(gè)碳-碳三鍵(sp)的如上所述的任選取代的直鏈和支鏈烴基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。具有混合的雙鍵和三鍵的烴基，如2-戊烯-4-炔基在此分類為炔基。炔基不包括環(huán)炔基?！巴檠趸卑ň哂袑⑺鐾榛B接于該分子其余部分的末端氧原子的任選取代的直鏈和支鏈烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等?！鞍被榛?、“硫代烷基”和“磺?；榛鳖愃朴谕檠趸?，但用NH(或NR)、S和SO2分別代替烷氧基的末端氧原子。雜烷基包括烷氧基、氨基烷基、硫代烷基等?！胺蓟卑ū交⑤粱?、聯(lián)苯基、四氫萘基等，其中的任何一個(gè)可以被任選取代。芳基也包括芳基烷基、如芐基、苯乙基和苯基丙基。芳基包括含有任選取代的6-元碳環(huán)芳環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，所述系統(tǒng)可以是雙環(huán)的、橋接的和/或稠合的。所述系統(tǒng)可包括芳族環(huán)，或部分飽和的或完全飽和的環(huán)。環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例包括茚基、并環(huán)戊二烯基、1，4-二氫萘基、茚滿基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、異喹啉基等?！半s環(huán)基”包括在環(huán)上具有碳原子和至少一個(gè)雜原子(O、S、N)或雜原子部分(SO2、CO、CONH、COO)的任選取代的芳族和非芳族環(huán)。除非另外指明，雜環(huán)基可以具有通過碳原子將其連接于該分子其余部分的價(jià)鍵，如3-呋喃基或2-咪唑基，或通過雜原子將其連接于該分子其余部分的價(jià)鍵，如N-哌啶基或1-吡唑基。優(yōu)選單環(huán)雜環(huán)基具有4-7個(gè)環(huán)原子或5和6個(gè)環(huán)原子；所述環(huán)上可具有1-5個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè)雜原子或雜原子部分。雜環(huán)基可以是飽和的、不飽和的、芳族的(如雜芳基)、非芳族的或稠合的。雜環(huán)基也包括稠合的，例如雙環(huán)、環(huán)，如任選與任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)5-或6-元芳環(huán)稠合的雙環(huán)。例如，“雜芳基”包括含有1、2或3個(gè)氮原子的、與任選取代的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)芳環(huán)稠合的任選取代的6-元芳族雜環(huán)。與所述5-或6-元芳環(huán)稠合的所述5-或6-元芳族雜環(huán)，當(dāng)它為6-元芳環(huán)時(shí)，可以含有1、2或3個(gè)氮原子，或當(dāng)它為5-元芳環(huán)時(shí)，可以含有1、2或3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子。雜環(huán)基的實(shí)例包括噻唑基、呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、中氮茚基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氫吲哚基和嗎啉基。例如，優(yōu)選的雜環(huán)基或雜環(huán)基團(tuán)包括嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、環(huán)己基亞氨基、環(huán)庚基亞氨基，更優(yōu)選吡啶基。說明性的雜環(huán)基的實(shí)例有噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基?！磅；敝高B接于氫原子(即甲酸基)或連接于任選取代的烷基或鏈烯基鏈上或雜環(huán)基上的羰基部分?！胞u代”或“鹵素”包括氟代、氯代、溴代和碘代，優(yōu)選氯代或溴代作為取代基?！版溚槎被颉皝喭榛北硎救芜x取代的二價(jià)直鏈或支鏈烷基，例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基。與上述類似，“鏈烯二基”表示任選取代的二價(jià)直鏈或支鏈烯基，例如，亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基或亞己烯基。在這些基團(tuán)中，連接氮原子的碳原子優(yōu)選不是未飽和的?！胺减；敝高B接于任選取代的的芳基或雜芳基的羰基部分，其中芳基和雜芳基具有上文給出的定義。尤其是，苯甲酰基是苯基羰基。如在此所定義的，兩個(gè)基團(tuán)與它們連接的原子一起可以形成任選取代的4-至7-、5-至7-或5-至6-元碳環(huán)或雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的。所述環(huán)可如上文在本發(fā)明的概述部分的定義。這樣的環(huán)的具體實(shí)例在下面的部分中給出?！八帉W(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺”包括羧酸鹽(如C1-8烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或非芳族雜環(huán)基)、氨基酸加成鹽、酯和酰胺，它們在一個(gè)合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比的范圍內(nèi)，即它們在藥理學(xué)上是有效的且適合與患者的組織接觸而無過分的毒性、刺激或過敏反應(yīng)。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、lactiobionate和月桂基磺酸鹽。這些可包括堿金屬和堿土金屬陽離子如鈉、鉀、鈣和鎂，以及非-毒性的銨、季銨和胺陽離子如四甲基銨、甲胺、三甲胺和乙胺。見例如，S.M.Berge等，″PharmaceuticalSalts(藥用鹽)″J.Pharm.Sci.，1977，661-19，其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。本發(fā)明的代表性的藥學(xué)上可接受的酰胺包括那些由氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺的酰胺。仲胺包括含有至少一個(gè)氮原子并任何任選的1至2個(gè)另外的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)部分。優(yōu)選的酰胺衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺。本發(fā)明的代表性的藥學(xué)上可接受的酯包括C1-7烷基、C5-7環(huán)烷基、苯基和苯基(C1-6烷基)酯。優(yōu)選的酯包括甲酯?！盎颊摺被颉笆苤委熣摺卑ㄐ枰^察、實(shí)驗(yàn)、治療或預(yù)防相關(guān)的疾病或病癥的哺乳動(dòng)物如人和動(dòng)物(狗、貓、馬、大鼠、兔、小鼠、非-人靈長目動(dòng)物)。優(yōu)選所述患者或受治療者是人?！敖M合物”包括含有規(guī)定量的特定成分的產(chǎn)物以及由規(guī)定量的特定成分的組合直接或間接獲得的產(chǎn)物。“治療有效量”或“有效量”意指活性化合物或藥物在組織、動(dòng)物或人中引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的量，而這正是研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或臨床醫(yī)師所不斷探索的，所述生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)包括受治療的疾病或紊亂的癥狀的緩解。關(guān)于本公開和本權(quán)利要求書中的各種基團(tuán)，有三個(gè)主要方面需注意。第一個(gè)要點(diǎn)涉及化學(xué)價(jià)。對(duì)于所有的烴基，無論是否為飽和的、不飽和的或是芳族的，無論是否為環(huán)狀的、直鏈或支鏈的，以及類似地對(duì)于所有的雜芳基來說，每個(gè)基團(tuán)包括該類型的取代的基團(tuán)和如權(quán)利要求書內(nèi)容所指出的一價(jià)、二價(jià)和多價(jià)基團(tuán)。在本文中將指明取代基是至少有2個(gè)氫原子被除去的亞烷基或烴基(二價(jià))或更多個(gè)氫原子被除去的基團(tuán)(多價(jià))。連接分子的兩個(gè)部分的二價(jià)基團(tuán)的實(shí)例為連接兩個(gè)環(huán)的式(I)中的G。第二，如在此所定義的基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片段應(yīng)理解為包括取代的基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片段。烴基包括含有碳和氫的一價(jià)基團(tuán)，如烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和環(huán)烯基(芳族的或不飽和的)，以及相應(yīng)的二價(jià)基團(tuán)如亞烷基、亞鏈烯基、亞苯基等。雜烴基包括含有碳、氫和至少一個(gè)雜原子的一價(jià)和二價(jià)基團(tuán)。一價(jià)雜烴基的實(shí)例包括?；ⅤＱ趸?、烷氧基?；?、雜環(huán)基、雜芳基、芳酰基、苯甲?；?、二烷基氨基、羥烷基等。用“烷基”作為例子，“烷基”應(yīng)被理解為包括具有一個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)，1-3個(gè)或2-4個(gè)取代基取代的烷基。所述取代基可以是相同的(二羥基、二甲基)、類似的(氯代、氟代)或不同的(氯代芐基-或氨基甲基-取代的)。取代的烷基的實(shí)例包括鹵代烷基(如氟代甲基、氯代甲基、二氟甲基、全氯甲基、2-溴乙基、全氟甲基和3-碘環(huán)戊基)、羥烷基(如羥甲基、羥乙基、2-羥丙基)、氨基烷基(如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基和2-氨基丙基)、硝基烷基、烷基烷基等。二(C1-6烷基)氨基包括獨(dú)立選自烷基的基團(tuán)，以形成如甲基丙基氨基和異丙基甲基氨基，此外，二烷基氨基可具有兩個(gè)相同的烷基如二甲基氨基或二乙基氨基。第三，只考慮穩(wěn)定的化合物。例如，當(dāng)存在NR’R”基團(tuán)，且R可以是鏈烯基時(shí)，所述雙鍵是指至少有一個(gè)碳原子從氮上除去，以避免烯胺形成。類似地，當(dāng)虛線為任選的sp2鍵時(shí)，如果該虛線不存在，則包括合適的氫原子。對(duì)于Ar的優(yōu)選的取代包括甲基、甲氧基、氟代甲基、二氟甲基、全氟甲基(三氟甲基)、1-氟代乙基、2-氟代乙基、乙氧基、氟代、氯代和溴代，特別是甲基、溴代、氯代、全氟甲基、全氟甲氧基、甲氧基和氟代基。對(duì)于Ar或Ar1的優(yōu)選的取代為4-取代的或3，4-二取代的苯基。本發(fā)明的化合物在下面的部分中將進(jìn)一步描述。B.化合物本發(fā)明中的式(I)化合物的特征如在簡述部分中所述。優(yōu)選的化合物包括這些化合物，其中(a)R1為氫、鹵素、C1-5烷氧基，羥基、C1-5烷基、氰基、硝基、R7R8N、C2-8?；騌10R11NSO2；(b)R1為鹵素、氰基、硝基、R7R8N或R10R11NSO2；(c)R2為氫；(d)R3和R4各自獨(dú)立為氫或C1-3烷基；(e)R3和R4之一為氫；(f)R3和R4各為氫；(g)R5和R6之一為氫，而另一個(gè)為任選取代的5-7元碳環(huán)基或雜環(huán)基；(h)R5和R6結(jié)合在一起形成6-元雜環(huán)基；(i)R5和R6結(jié)合在一起形成吡啶基、嘧啶基或哌嗪基，任選由R40O(C＝O)(C＝O)-、R40SO2、R40NHCO2、R40(C＝O)-或R40N(C＝O)-在氮上取代；(j)R7、R8、R21、R22、R24、R25各自獨(dú)立為氫或C1-5烷基；或者R7和R8，R21和R22，和R24和R25可以分別獨(dú)立地結(jié)合在一起形成任選取代的4-至7-元雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的；(k)R7和R8，R21和R22，和R24和R25至少之一可結(jié)合在一起為嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基；(l)R9、R23、R26和R27各自獨(dú)立為氫或C1-5烷基；(m)G為C3-4鏈烷二基，任選被羥基、(L)-C1-5烷氧基-或[(L)-C1-5亞烷基]氨基-取代；(n)G為C3鏈烷二基，任選被羥基、(L)-C1-5烷氧基-或[(L)-C1-5亞烷基]氨基-取代；(o)X為氮；(p)Y為CR13；(q)Z為CR14；(r)X為CH；(s)R12為氫、R22O(C＝O)NH-、R22NH(C＝O)NH-、R22SO2NH、R23SO或R23SO2和R13為氫、R43O(C＝O)NH-、R43NH(C＝O)NH-、R43SO2NH、R44SO或R44SO2；(t)R14為氫、鹵素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、硝基、R25O(C＝O)NH-、R25NH(C＝O)NH-、R25SO2NH或R24R25N；(u)R14為鹵素、R25O(C＝O)NH-、R25NH(C＝O)NH-、R25SO2NH或R24R25N；Ar表示單環(huán)，任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、C1-5烷基、氰基、硝基、R15R16N、CF3和OCF3；(v)Ar為由1-2個(gè)選自以下的取代基取代的6元環(huán)鹵代、CF3、OCF3，所述一個(gè)取代基或多個(gè)取代基分別在4-位或在3-和4-位；(w)W為SO2、C＝O或CHR20；(x)W為共價(jià)鍵；(y)W和R1結(jié)合在一起為式(I)(a)；(z)W和R1結(jié)合在一起為式(I)(b)；(aa)R3和R4之一為氫；Ar表示單環(huán)，任選被1-2個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-5烷基、氰基、硝基、R15R16N、CF3和OCF3；R12為氫、R23SO或R23SO2；R13為氫、R44SO或R44SO2；R14為氫、鹵素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、硝基或R24R25N；和G為C3-4鏈烷二基，任選被羥基、C1-3烷基、(L)-C1-5烷氧基或[(L)-C1-5亞烷基]氨基-取代；(bb)R3和R4各自為氫；Ar表示6元環(huán)，任選被1-2選自以下的取代基取代鹵素、C1-5烷基、氰基、硝基、R15R16N、CF3和OCF3；R12為氫、R23SO或R23SO2；R13為氫、R44SO或R44SO2；R14為氫、鹵素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、硝基或R24R25N；和G為C3鏈烷二基，任選被羥基、(L)-C1-5烷氧基-或(L)-C1-5烷基氨基；(cc)Ar為苯基；和(dd)以上各項(xiàng)的組合。特別優(yōu)選的化合物包括在以下實(shí)施例中的那些化合物，如1.1-[4-(2-氨基-6-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇；2.1-[3-氯代-2-(4-{3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-脲；3.1-[3-氯代-2-(4-{2-羥基-3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-脲；4.3-氨基-2-(4-{2-羥基-3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯；5.3-氯代-2-(4-{3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯胺；6.1-[2-(4-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺?；?4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-3-氯代-苯基]-3-甲基-脲；7.1-{3-[4-(2-氯代-6-甲磺?；被?苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；8.[3-氯代-2-(4-{3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯；9.1-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-溴代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；10.2-(4-{3-[5-乙?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-3-硝基-苯甲酸甲酯；11.1-[4-(2-氯代-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇；12.2-(4-{2-羥基-3-[3-(4-碘代-苯基)-5-甲磺?；?4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；13.3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；14.2-(4-{3-[5-乙酰基-3-(4-碘代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；15.2-(4-{3-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-5-甲磺?；?4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；16.1-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；17.1-{3-[4-(3，5-二氯代-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；18.2-(4-{3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；19.N-[3-氯代-2-(4-{3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-甲磺酰胺；20.3-(3，4-二氯代-苯基)-1-{3-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；和21.3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺(carboxylic)。此外，優(yōu)選的化合物包括那些其中Ar選自4-三氟甲基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、4-氯-3-甲基苯基和3，4-二氯苯基的化合物。更優(yōu)選的化合物包括實(shí)施例19、27和33的那些化合物。相關(guān)化合物本發(fā)明提供公開的化合物和所公開化合物的密切相關(guān)的、藥學(xué)上可接受的形式，例如其鹽、酯、酰胺、酸、水合物或溶劑合物；掩蔽的或保護(hù)的形式；和外消旋混合物或?qū)τ丑w純或光學(xué)純形式。相關(guān)化合物也包括被修飾為可用例如18F同位素標(biāo)記所檢測的化合物，以用作位置發(fā)射X線斷層攝影術(shù)(PET)或單-光子發(fā)射計(jì)算X線斷層攝影術(shù)(SPECT)的探針。本發(fā)明也包括具有一個(gè)或多個(gè)被保護(hù)基團(tuán)掩蔽的官能團(tuán)(如，羥基、氨基或羧基)的公開的化合物。見，如Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))，第三版，(1999)JohnWiley和Sons，NY。這些掩蔽的或保護(hù)的化合物中有些是藥學(xué)上可接受的；其他的將用作中間體。本文公開的合成中間體和方法，及其細(xì)微的改變，也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。羥基保護(hù)基團(tuán)用于羥基的保護(hù)基團(tuán)包括甲醚、取代的甲醚、取代的乙醚、取代的芐醚和甲硅烷基醚。取代的甲醚取代的甲醚的實(shí)例包括甲基氧基甲基、甲硫基甲基、叔-丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、芐氧基甲基、對(duì)-甲氧基芐氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈創(chuàng)木酚甲基、叔-丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯代乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氫吡喃基、3-溴代四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫噻喃基、S，S-二氧化(dioxido)4-甲氧基四氫噻喃基、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二氧六環(huán)-2-基、四氫呋喃基、四氫噻吩基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫-7，8，8-三甲基-4，7-亞甲基苯并呋喃-2-基。取代的乙醚取代的乙醚的實(shí)例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯代乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基-2-氟代乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基selenyl)乙基、叔-丁基、烯丙基、對(duì)-氯代苯基、對(duì)-甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基和芐基。取代的芐基醚取代的芐基醚的實(shí)例包括對(duì)-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰-硝基芐基、對(duì)-硝基芐基、對(duì)-鹵代芐基、2，6-二氯芐基、對(duì)-氰基芐基、對(duì)-苯基芐基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并環(huán)庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對(duì)-甲氧基苯基二苯基甲基、二(對(duì)-甲氧基苯基)苯基甲基、三(對(duì)-甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴代苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯苯二酰亞氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(氧代戊酰氧基(levulinoyloxy)苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲?；趸交?甲基、3-(咪唑-1-基甲基)雙(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-雙(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫噸基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊環(huán)-2-基和S，S-二氧化苯并異噻唑基。甲硅烷基醚甲硅烷基醚的實(shí)例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基thexyl甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三-對(duì)-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔-丁基甲氧基苯基甲硅烷基。酯除醚外，羥基也可作為酯來保護(hù)。酯的實(shí)例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯代乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對(duì)-氯代苯氧基乙酸酯、p-P-苯基乙酸酯、丙酸3-苯基酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亞乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯、金剛烷酸酯(adamantoate)、丁烯酸酯、4-甲氧基丁烯酸酯、苯甲酸酯、苯甲酸對(duì)-苯基酯、苯甲酸2，4，6-三甲基酯(酮酸酯(mesitoate))。碳酸酯碳酸酯保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯磺?；?乙基、2-(三苯基磷鎓基)乙基、異丁基、乙烯基、烯丙基、對(duì)-硝基苯基、芐基、對(duì)-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰-硝基芐基、對(duì)-硝基芐基、硫代碳酸S-芐基酯、4-乙氧基-1-萘基和甲基二硫代碳酸酯。輔助解離劑輔助解離劑的實(shí)例包括2-碘代苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、戊酸4-硝基-4-甲基酯、鄰-(二溴代甲基)苯甲酸酯、2-甲?；交撬狨ァ⑻妓?-(甲硫基甲氧基)乙酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。其它酯其它的酯的實(shí)例包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-雙(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯代二苯基乙酸酯、異丁酸酯、一琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)，鄰-(甲氧羰基)苯甲酸酯、p-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基二氨基磷酸酯、氨基甲酸N-苯基酯、硼酸酯、二甲基硫膦基和2，4-二硝基苯基次磺酸酯?；撬狨セ撬狨サ膶?shí)例包括硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)，磺酸芐基酯和甲苯磺酸酯。氨基保護(hù)基團(tuán)對(duì)氨基的保護(hù)包括氨基酸酯、酰胺和特定的-NH保護(hù)基團(tuán)。氨基甲酸酯的實(shí)例包括甲基和乙基氨基甲酸酯、取代的乙基氨基甲酸酯、輔助解離劑氨基甲酸酯、光解解離的氨基甲酸酯、脲類衍生物和其它的氨基甲酸酯。氨基甲酸酯甲基和乙基氨基甲酸酯的實(shí)例包括甲基和乙基、9-芴基甲基、9-(2-磺基)芴基甲基、9-(2，7-二溴代)芴基甲基、2，7-二-叔-丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氫硫代呫噸基)]甲基和4-甲氧基苯甲酰甲基。取代的乙基取代的氨基甲酸乙酯的實(shí)例包括2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-鹵代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴代乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙基、1-(3，5-二-叔-丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基、2-(N，N-二環(huán)己基甲酰胺基(carboxamido))乙基、叔-丁基、1-金剛烷基，乙烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、烷基二硫代、芐基、對(duì)-甲氧基芐基、對(duì)-硝基芐基、對(duì)-溴代芐基、對(duì)-氯代芐基、2，4-二氯芐基、4-甲基亞硫?；S基、9-蒽基甲基和二苯基甲基。輔助解離劑輔助解離劑的實(shí)例包括2-甲硫基乙基、2-甲基磺?；一?、2-(對(duì)-甲苯磺?；?乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲硫基苯基、2，4-二甲硫基苯基、2-磷鎓基乙基、2-三苯基磷鎓基異丙基，1，1-二甲基-2-氰基乙基、間-氯-對(duì)-酰氧基芐基、對(duì)-(二羥基硼烷基)芐基、5-苯并異噁唑基甲基和2-(三氟甲基)-6-色酮基(chromonyl)甲基。光解解離劑光解解離劑的實(shí)例包括間-硝基苯基、3，5-二甲氧基芐基、鄰-硝基芐基、3，4-二甲氧基-6-硝基芐基和苯基(鄰-硝基苯基)甲基。脲-型衍生物脲-型衍生物的實(shí)例包括吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-對(duì)-甲苯磺?；被驶蚇′-苯基氨基硫代羰基。其它的氨基甲酸酯其它的氨基甲酸酯的實(shí)例包括叔-戊基、S-芐硫基氨基甲酸酯、對(duì)-氰基芐基、環(huán)丁基，環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、對(duì)-癸氧基芐基、二異丙基甲基、2，2-二甲氧羰基乙烯基、鄰-(N，N-二甲基甲酰胺基)芐基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘代乙基、異冰片基、異丁基、異煙?；?、p-(p′-甲氧基苯基偶氮基)芐基、1-甲基環(huán)丁基，1-甲基環(huán)己基、1-甲基-1-環(huán)丙基甲基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(對(duì)-苯基偶氮基苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、對(duì)-(苯基偶氮基)芐基、2，4，6-三-叔-丁基苯基、4-(三甲基銨)芐基和2，4，6-三甲基芐基。酰胺的實(shí)例包括酰胺N-甲?；-乙?；-氯代乙?；?、N-三氯乙?；?、N-三氟乙?；?、N-苯基乙?；-3-苯基丙?；-吡啶甲?；?picolinoyl)、N-3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨?；苌?、N-苯甲?；-對(duì)-苯基苯甲?；］o助解離劑N-鄰-硝基苯基乙?；-鄰-硝基苯氧基乙?；?、N-乙酰乙?；?N′-二硫代芐氧基羰基氨基)乙?；?、N-3-(對(duì)-羥基苯基)丙酰基、N-3-(鄰-硝基苯基)丙?；-2-甲基-2-(鄰-硝基苯氧基)丙?；-2-甲基-2-(鄰-苯基偶氮基苯氧基)丙?；?、N-4-氯代丁?；?、N-3-甲基-3-硝基丁酰基、N-鄰-硝基肉桂?；-乙?；琢虬彼嵫苌铩-鄰-硝基苯甲?；?，N-鄰-(苯甲酰基氧基甲基)苯甲?；?，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮。環(huán)狀亞氨衍生物N-鄰苯二甲酰亞胺、N-二硫雜琥珀?；?、N-2，3-二苯基馬來?；-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮雜環(huán)戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮雜環(huán)己烷-2-酮、5-取代的1，3-二芐基-1，3，5-三氮雜環(huán)己烷-2-酮和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基(pyridonyl)。特定的-NH保護(hù)基團(tuán)特定的NH保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括N-烷基和N-芳基胺N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基，N-(1-異丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)，季銨鹽、N-芐基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并環(huán)庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基，N-2，7-二氯-9-芴基亞甲基、N-二茂鐵基甲基和N-2-吡啶甲基胺N′-氧化物。亞胺衍生物N-1，1-二甲硫基亞甲基、N-亞芐基、N-對(duì)-甲氧基亞芐基、N-二苯基亞甲基、N-[(2-吡啶基)基]亞甲基和N-(N′，N′-二甲基氨基亞甲基)。羰基的保護(hù)無環(huán)縮醛和縮酮無環(huán)縮醛和縮酮的實(shí)例包括二甲基、雙(2，2，2-三氯乙基)，二芐基、雙(2-硝基芐基)和二乙?；－h(huán)狀縮醛和縮酮環(huán)狀縮醛和縮酮的實(shí)例包括1，3-二氧六環(huán)、5-亞甲基-1，3-二氧六環(huán)、5，5-二溴代-1，3-二氧六環(huán)、5-(2-吡啶基)-1，3-二氧六環(huán)、1，3-二氧戊環(huán)基、4-溴代甲基-1，3-二氧戊環(huán)基、4-(3-丁烯基)-1，3-二氧戊環(huán)基、4-苯基-1，3-二氧戊環(huán)基、4-(2-硝基苯基)-1，3-二氧戊環(huán)基、4，5-二甲氧基甲基-1，3-二氧戊環(huán)基、O，O′-亞苯基二氧基和1，5-二氫-3H-2，4-苯并二氧雜庚英(dioxepin)。無環(huán)二硫代縮醛和縮酮無環(huán)二硫代縮醛和縮酮的實(shí)例包括S，S′-二甲基、S，S′-二乙基、S，S′-二丙基，S，S′-二丁基，S，S′-二戊基、S，S′-二苯基、S，S′-二芐基和S，S′-二乙?；?。環(huán)狀二硫代縮醛和縮酮環(huán)狀二硫代縮醛和縮酮的實(shí)例包括1，3-二噻烷、1，3-二硫戊環(huán)和1，5-二氫-3H-2，4-苯并二硫雜庚英(dithiepin)。無環(huán)一硫代縮醛和縮酮無環(huán)一硫代縮醛和縮酮的實(shí)例包括O-三甲基甲硅烷基-S-烷基、O-甲基-S-烷基或-S-苯基和O-甲基-S-2-(甲硫基)乙基。環(huán)狀一硫代縮醛和縮酮環(huán)狀一硫代縮醛和縮酮的實(shí)例包括1，3-氧硫雜環(huán)戊烷(oxathiolanes)。其它的衍生物O-取代的羥腈O-取代的羥腈的實(shí)例包括O-乙酰基、O-三甲基甲硅烷基、O-1-乙氧基乙基和O-四氫吡喃基。取代的腙取代的腙的實(shí)例包括N，N-二甲基和2，4-二硝基苯基。肟衍生物肟衍生物的實(shí)例包括O-甲基、O-芐基和O-苯硫基甲基。亞胺取代的亞甲基衍生物、環(huán)狀衍生物取代的亞甲基和環(huán)狀衍生物的實(shí)例包括噁唑烷、1-甲基-2-(1′-羥烷基)咪唑、N，N′-二甲基咪唑烷、2，3-二氫-1，3-苯并噻唑、二乙基胺加合物和甲基鋁雙(2，6-二-叔-丁基-4-甲基酚鹽)(MAD)復(fù)合物。羧基的保護(hù)酯取代的甲酯取代的甲酯的實(shí)例包括9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、芐氧基甲基、苯甲酰甲基，對(duì)-溴代苯甲酰甲基，α-甲基苯甲酰甲基，對(duì)-甲氧基苯甲酰甲基、甲酰胺基甲基和N-苯二酰亞氨基甲基。2-取代的乙酯2-取代的乙酯的實(shí)例包括2，2，2-三氯乙基、2-鹵代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(對(duì)-硝基苯基亞磺酰基)乙基、2-(對(duì)-甲苯磺酰基)乙基、2-(2′-吡啶基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、叔-丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、苯基、對(duì)-(甲硫基(methylmercapto))苯基和芐基。取代的芐基酯取代的芐基酯的實(shí)例包括三苯基甲基、二苯基甲基、雙(鄰-硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并環(huán)庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-鉻?；谆?，4，6-三甲基芐基、對(duì)-溴代芐基、鄰-硝基芐基、對(duì)-硝基芐基、對(duì)-甲氧基芐基、2，6-二甲氧基芐基、4-(甲基亞硫?；?芐基、4-磺基芐基、胡椒基、4-吡啶甲基和p-P-芐基。甲硅烷基酯甲硅烷基酯的實(shí)例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、異-丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基和二-叔-丁基甲基甲硅烷基?；罨孽セ罨孽サ膶?shí)例包括硫醇。其它的衍生物其它的衍生物的實(shí)例包括噁唑、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二氧戊環(huán)基、原酸酯、苯基和五氨基鈷(III)復(fù)合物。甲錫烷基酯甲錫烷基酯的實(shí)例包括三乙基甲錫烷基和三-正-丁基甲錫烷基。酰胺和酰肼酰胺酰胺的實(shí)例包括N，N-二甲基、吡咯烷基、哌啶基、5，6-二氫菲啶基、鄰-硝基甲酰苯胺(o-nitroanilides)、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉基和p-P-苯磺酰胺。酰肼酰肼的實(shí)例包括N-苯基和N，N′-二異丙基酰肼。C.合成本發(fā)明的化合物可以通過常規(guī)的有機(jī)化學(xué)合成方法和根據(jù)下文流程1-11和代表性的實(shí)施例1-24詳述的基本或組合方法制備。本領(lǐng)域的那些普通技術(shù)人員將能夠改進(jìn)和修改本文提供的指導(dǎo)原則以制備所公開的化合物。流程1流程2流程3流程4流程5流程6流程7流程8流程9流程10流程11D.制劑和給藥本發(fā)明化合物抑制人組織蛋白酶S的蛋白水解活性，因而用作特別是治療患有可通過抑制組織蛋白酶S活性來調(diào)節(jié)或調(diào)理的疾病和病癥的患者的方法中的藥物。本發(fā)明的特征是治療患有由組織蛋白酶S介導(dǎo)的疾病和病癥的患者的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的含有本發(fā)明化合物的藥用組合物。本發(fā)明也提供在患者中抑制組織蛋白酶S活性的方法，其中該方法包括給予患者治療有效量的含有本發(fā)明化合物的藥用組合物。第三個(gè)方法是在患者中治療自身免疫性疾病，或抑制自身免疫性疾病的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的含有所公開的化合物的藥用組合物。所述自身免疫性疾病可以是例如狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，或優(yōu)選指哮喘。本發(fā)明也提供在患者中治療或抑制組織移植排斥反應(yīng)發(fā)展的方法，該方法包括給予患者治療有效量的含有本發(fā)明化合物的藥用組合物。給藥步驟可以發(fā)生在組織移植手術(shù)之前、之中和/或之后。鑒于本發(fā)明化合物對(duì)人組織蛋白酶S的水解蛋白活性的抑制作用，它們可以被配制成各種用于給藥目的的藥物形式。為制備這些藥用組合物，可將作為活性成分的有效量的具體化合物以其堿或酸加成鹽的形式，與藥學(xué)上可接受的載體緊密混合。根據(jù)給藥所需的制劑形式，載體可采取各種各樣的形式。這些藥用組合物最好為適合于(優(yōu)選)口服給予或胃腸外注射的單位劑型。例如，在制備口服劑型的組合物中，可以采用任何有用的藥用介質(zhì)。在口服液體制劑如懸浮液、糖漿劑、酏劑和溶液劑的情況下，這些介質(zhì)包括水、二醇、油、醇等；或在散劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，這些介質(zhì)包括固體載體如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等?？紤]到片劑和膠囊易于給藥，它們代表最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下，通常采用固體藥用載體。對(duì)于胃腸外組合物，所述載體通常包括至少大部分的無菌水，雖然也可包括其它成分，例如幫助溶解的成分。例如，可以制備注射液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合液。也可以制備可注射的懸浮液，在這種情況下，可以使用合適的液體載體、懸浮劑等。在適合于經(jīng)皮給藥的組合物中，所述載體任選包括滲透促進(jìn)劑和/或合適的濕潤劑，任選與任何性質(zhì)的合適的添加劑以極小的比例混合，所述添加劑對(duì)皮膚不引起明顯的有害作用。這樣的添加劑可以促進(jìn)對(duì)皮膚的給藥和/或可以有助于制備所需的組合物。這些組合物可以以各種方式，例如作為透皮貼劑，作為spot-on，作為軟膏劑給予。由于式I化合物的酸加成鹽比相應(yīng)的堿形式具有增加的水溶性，它們更適于制備含水組合物。配制易于給藥和均一劑量的單位劑量形式的上述藥用組合物是特別有利的。用于本申請的單位劑量形式指適合作為單位劑量的物理分散單位，各單位含有經(jīng)計(jì)算可產(chǎn)生所需治療作用的與所需的藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合的預(yù)定量的活性成分。這樣的劑量單位形式的實(shí)例有片劑(包括劃痕片或包衣片)、膠囊、丸劑、袋裝散劑、糯米紙囊劑(wafers)、可注射溶液或懸浮液、一茶匙的水劑(teaspoonfuls)、tablespoonfuls等，及其分開的多劑量包裝。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括所公開化合物能夠形成的有治療活性的無毒性的酸加成鹽形式。后者可常規(guī)地通過用合適的酸處理堿形式而獲得。合適的酸包括，例如，無機(jī)酸如氫鹵酸(如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等，或有機(jī)酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對(duì)-氨基水楊酸、撲酸(palmoic)等。術(shù)語加成鹽也包括所公開的化合物及其鹽能夠形成的溶劑合物。這樣的溶劑合物有例如水合物、醇化物等。相反，所述鹽形式可通過用堿處理而轉(zhuǎn)化成游離堿形式。立體異構(gòu)形式限定式(I)化合物可具有的所有可能的異構(gòu)體形式。除非另外提及或指明，化合物的化學(xué)名稱指所有可能的立體化學(xué)的異構(gòu)形式，所述混合物包含基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映體和對(duì)映體。更特別的是，產(chǎn)生立體結(jié)構(gòu)的中心可以具有(R)-或(S)-構(gòu)型；在二價(jià)環(huán)狀飽和基團(tuán)上的取代基可具有順式-或反式-構(gòu)型。本發(fā)明包括包含非對(duì)映異構(gòu)體，及其所公開化合物的任何比例的混合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式。所公開的化合物也可以其互變異構(gòu)形式存在。雖然這樣的形式?jīng)]有在上面和下面的結(jié)構(gòu)式中明確地指出，但打算將其包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。那些治療由組織蛋白酶S介導(dǎo)的疾病和病癥的技術(shù)人員，從下文提出的試驗(yàn)結(jié)果和其它資料可以容易地確定有效的日劑量。一般來說，設(shè)計(jì)出有效治療劑量為0.001mg/kg-5mg/kg體重，優(yōu)選0.01mg/kg-0.5mg/kg體重。在一天內(nèi)的適當(dāng)間隔的時(shí)候，分2、3、4或更多次亞劑量給予有效治療劑量可能是適宜的。所述亞劑量可以被配制為單位劑量形式，例如，每單位劑型含0.05mg-250mg，尤其是0.5mg-50mg活性成分。實(shí)例包括2mg、4mg、7mg、10mg、15mg、25mg和35mg的劑型。本發(fā)明化合物也可以配制成定時(shí)釋放或皮下或透皮貼劑的制劑。所公開的化合物也可配制為噴霧劑或其它局部或吸入的制劑。準(zhǔn)確的劑量和給藥次數(shù)取決于所用的具體式(I)化合物、所治療的具體疾病、特定患者的年齡、體重和一般身體狀況，以及患者可能服用的其它藥物，這些是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。此外，很明顯，根據(jù)所治療的患者的反應(yīng)和/或根據(jù)臨床醫(yī)師開出的本發(fā)明化合物的處方的評(píng)價(jià)，所述有效日劑量可以降低或增加。因此，本文提及的有效日劑量的范圍僅僅是指導(dǎo)性的。下面的部分包括涉及所公開化合物的制備、特征鑒定及用途的詳盡資料。E.實(shí)施例權(quán)利要求1.一種下式(I)的化合物其中R1為氫、疊氮基、鹵素、C1-5烷氧基、羥基、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、氰基、硝基、R7R8N、C2-8?；9OC＝O、R10R11NC＝O或R10R11NSO2；或者R1與如下所述的W結(jié)合在一起；R2為氫、鹵素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C1-5鹵代烷基、氰基或R48R49N；或者，R1和R2可以結(jié)合在一起形成任選取代的5-至7-元碳環(huán)或雜環(huán)，所述環(huán)可以是不飽和的或芳族的；R3和R4各自獨(dú)立為氫或C1-5烷基；R5和R6各自獨(dú)立為氫、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、鹵素或4-7元碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者，R5和R6可以結(jié)合在一起形成任選取代的5-至7-元碳環(huán)或雜環(huán)，所述環(huán)可以是不飽和的或芳族的，并可由獨(dú)立選自以下的1-3個(gè)取代基任選取代鹵代、氰基、氨基、硝基、R40、R40O-、R40S-、R40O(C1-5亞烷基)-、R40O(C＝O)-、R40(C＝O)-、R40(C＝S)-、R40(C＝O)O-、R40O(C＝O)(C＝O)-、R40SO2、NHR62(C＝NH)-、NHR62SO2-和NHR62(C＝O)-；R40為H、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、苯基、芐基、苯乙基、C1-5雜環(huán)基、(C1-5雜環(huán)基)C1-5亞烷基、氨基或一-或二(C1-5烷基)氨基或R58OR59-，其中R58為H、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、苯基、芐基、苯乙基、C1-5雜環(huán)基或(C1-5雜環(huán)基)C1-6亞烷基而R59為C1-5亞烷基、亞苯基或二價(jià)C1-5雜環(huán)基；和R62除了為R40的值外，還可以是H；R7為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基、萘基、C1-5雜環(huán)基、C2-8?；?、芳?；27OC＝O、R28R29NC＝O、R27SO、R27SO2或R28R29NSO2；R8為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基或C1-5雜環(huán)基；或者，R7和R8可以結(jié)合在一起形成任選取代的4-至7-元雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的；R9為C1-5烷基、苯基、萘基或C1-5雜環(huán)基；R21為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基、萘基、C1-5雜環(huán)基、C2-8?；⒎减；30OC＝O、R31R32NC＝O、R30SO、R30SO2或R31R32NSO2；R22為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基或C1-5雜環(huán)基；或者，R21和R22可以結(jié)合在一起形成任選取代的4-至7-元雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的；R23、R26、R27、R30、R33、R44、R45和R50各自為C1-5烷基、苯基、萘基或C1-5雜環(huán)基；R24為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基、萘基、C1-5雜環(huán)基、C2-8酰基、芳?；?、R33OC＝O、R34R35NC＝O、R33SO、R33SO2或R34R35NSO2；R25為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基或C1-5雜環(huán)基；或者，R24和R25可以結(jié)合在一起形成任選取代的4-至7-元雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的；R10和R11各自獨(dú)立為氫、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、苯基或C1-5雜環(huán)基；或者，R10和R11可以結(jié)合在一起形成任選取代的4-至7-元雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的；R28、R29、R31、R32、R34、R35、R46、R47、R51和R52各自獨(dú)立為氫、C1-5烷基、苯基或C1-5雜環(huán)基；或者，R28和R29，R31和R32，R34和R35，R46和R47或R51和R52可以結(jié)合在一起，各自形成任選取代的4-至7-元雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的；n為1或2；G表示C3-6鏈烯二基或C3-6鏈烷二基，任選被羥基、鹵素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氧代、肟基、CO2R60、R60R61NCO2、(L)-C1-4亞烷基-、(L)-C1-5烷氧基、N3或[(L)-C1-5亞烷基]氨基；R60和R61各自獨(dú)立為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基、芐基、苯乙基或C1-5雜環(huán)基；或者R60和R61可以結(jié)合在一起形成任選取代的4-至7-元雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的；L為氨基、一-或二-C1-5烷基氨基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基，其中可利用的環(huán)氮可任選被C1-5烷基、芐基、C2-5酰基、C1-5烷基磺?；駽1-5烷基氧基羰基取代；X為氮或R12C；Y為氮或R13C；Z為氮或R14C；R12為氫、鹵素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、氰基、硝基、R21R22N、C2-8?；?、C1-5鹵代烷基、C1-5雜環(huán)基、(C1-5雜環(huán)基)C1-5亞烷基、R23OC＝O、R23O(C＝O)NH-、R23SO、R22NHCO-、R22NH(C＝O)NH-、R23(C1-4亞烷基)NHCO-、R23SO2或R23SO2NH-；R13為氫、鹵素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、氰基、硝基、R42R43N、C2-8?；?、C1-5鹵代烷基、C1-5雜環(huán)基、(C1-5雜環(huán)基)C1-5亞烷基、R44OC＝O、R44O(C＝O)NH-、R44SO、R43NHCO-、R43NH(C＝O)NH-、R44(C1-4亞烷基)NHCO-、R44SO2或R44SO2NH-；R14為氫、鹵素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、氰基、硝基、R24R25N、C2-8?；?、C1-5鹵代烷基、C1-5雜環(huán)基、(C1-5雜環(huán)基)C1-5亞烷基、R26OC＝O、R26O(C＝O)NH-、R26SO、R25NHCO-、R25NH(C＝O)NH-、R26(C1-4亞烷基)NHCO-、R26SO2或R26SO2NH-；或者，R12和R13或R12和R2或R13和R14可以結(jié)合在一起形成任選取代的5-至6-元碳環(huán)或雜環(huán)，所述環(huán)可以是不飽和的或芳族的；Ar表示單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述環(huán)任選由選自以下的1-3個(gè)取代基任選取代鹵素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、氰基、疊氮基、硝基、R15R16N、R17SO2、R17S、R17SO、R17OC＝O、R15R16NC＝O、C1-5鹵代烷基、C1-5鹵代烷氧基、C1-5鹵代烷硫基和C1-5烷硫基；R15為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基、芐基、C1-5雜環(huán)基、C2-8?；?、芳?；53OC＝O、R54R55NC＝O、R53S、R53SO、R53SO2或R54R55NSO2；R16為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基、芐基或C1-5雜環(huán)基；或者，R15和R16可以結(jié)合在一起形成任選取代的4-至7-元雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的；R17和R53各自為C1-5烷基、苯基或C1-5雜環(huán)基；R54和R55各自獨(dú)立為氫、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、苯基、芐基或C1-5雜環(huán)基；或者，R54和R55可以結(jié)合在一起形成任選取代的4-至7-元雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的；W表示SO2、C＝O、CHR20或共價(jià)鍵；或W和R1與它們兩者連接的6-元環(huán)一起，形成以下兩種結(jié)構(gòu)式中的一種其中Xa為O、S或N；和Xb為O、S或SO2；R20為氫、C1-5烷基、苯基、芐基、萘基或C1-5雜環(huán)基；R42為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基、萘基、C1-5雜環(huán)基、C2-8?；?、芳酰基、R45OC＝O、R46R47NC＝O、R45SO、R45SO2或R46R47NSO2；R43為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基或C1-5雜環(huán)基；或者，R42和R43可以結(jié)合在一起形成任選取代的4-至7-元雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的；R44為C1-5烷基、C2-5鏈烯基、苯基、萘基或C1-5雜環(huán)基；R48為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基、萘基、C1-5雜環(huán)基、C2-8?；?、芳?；50OC＝O、R51R52NC＝O、R50SO、R50SO2或R51R52NSO2；R49為氫、C1-5烷基、C3-5鏈烯基、苯基或C1-5雜環(huán)基；或者，R48和R49可以結(jié)合在一起形成任選取代的4-至7-元雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的；和其中，上述烴基或雜烴基中的每一個(gè)，除非另外指明，并且除了任何指定的取代基外，任選且獨(dú)立地由選自以下的1-3個(gè)取代基取代甲基、鹵代甲基、羥基甲基、鹵代、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-COOH、C2-6酰基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5亞烷基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5烷基-NH-CO-和C1-5鹵代烷氧基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫、鹵素、C1-5烷氧基、羥基、C1-5烷基、氰基、硝基、R7R8N，C2-8酰基或R10R11NSO2。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為鹵素、氰基、硝基、R7R8N或R10R11NSO2。4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為氫。5.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立為氫或C1-3烷基。6.權(quán)利要求5的化合物，其中R3和R4之一為氫。7.權(quán)利要求6的化合物，其中R3和R4各為氫。8.權(quán)利要求1的化合物，其中R5和R6之一為氫而另一個(gè)為任選取代的5-7元碳環(huán)基或雜環(huán)基。9.權(quán)利要求1的化合物，其中R5和R6結(jié)合在一起形成6-元雜環(huán)基。10.權(quán)利要求8的化合物，其中R5和R6結(jié)合在一起形成吡啶基、嘧啶基或哌嗪基，任選由R40O(C＝O)(C＝O)-、R40SO2、R40NHCO2、R40(C＝O)-或R40N(C＝O)-進(jìn)行N-取代。11.權(quán)利要求1的化合物，其中R7、R8、R21、R22、R24、R25各自獨(dú)立為氫或C1-5烷基；或者R7和R8、R21和R22，及R24和R25可以結(jié)合在一起形成任選取代的4-至7-元雜環(huán)，所述環(huán)可以是飽和的、不飽和的或芳族的。12.權(quán)利要求11的化合物，其中R7和R8，R21和R22，及R24和R25至少之一結(jié)合在一起為嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基。13.權(quán)利要求1的化合物，其中R9、R23、R26和R27各自獨(dú)立為氫或C1-5烷基。14.權(quán)利要求1的化合物，其中G為C3-4鏈烷二基，任選被羥基、(L)-C1-5烷氧基-或[(L)-C1-5亞烷基]氨基-取代。15.權(quán)利要求14的化合物，其中G為C3鏈烷二基，任選被羥基、(L)-C1-5烷氧基-或[(L)-C1-5亞烷基]氨基-取代。16.權(quán)利要求1的化合物，其中X為氮。17.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為CR13。18.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為CR14。19.權(quán)利要求18的化合物，其中X為CH。20.權(quán)利要求1的化合物，其中R12為氫、R22O(C＝O)NH-、R22NH(C＝O)NH-、R22SO2NH、R23SO或R23SO2和R13為氫、R43O(C＝O)NH-、R43NH(C＝O)NH-、R43SO2NH、R44SO或R44SO2。21.權(quán)利要求1的化合物，其中R14為氫、鹵素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、硝基、R25O(C＝O)NH-、R25NH(C＝O)NH-、R25SO2NH或R24R25N。22.權(quán)利要求21的化合物，其中R14為鹵素、R25O(C＝O)NH-、R25NH(C＝O)NH-、R25SO2NH或R24R25N。23.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar表示單環(huán)，任選被1-2獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、C1-5烷基、氰基、硝基、R15R16N、CF3和OCF3。24.權(quán)利要求23的化合物，其中Ar為由1-2選自以下的取代基取代的6元環(huán)鹵代基、CF3，OCF3，所述一個(gè)取代基或多個(gè)取代基分別在4-位或在3-和4-位。25.權(quán)利要求1的化合物，其中W為SO2，C＝O或CHR20。26.權(quán)利要求1的化合物，其中W為共價(jià)鍵。27.權(quán)利要求1的化合物，其中W和R1結(jié)合在一起為式(I)(a)。28.權(quán)利要求1的化合物，其中W和R1結(jié)合在一起為式(I)(b)。29.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4之一為氫；Ar表示單環(huán)，任選被1-2選自以下的取代基取代鹵素、C1-5烷基、氰基、硝基、R15R16N，CF3和OCF3；R12為氫、R23SO或R23SO2；R13為氫、R44SO或R44SO2；R14為氫、鹵素、C1-5烷氧基，C1-5烷基、氰基、硝基或R24R25N；和G為C3-4鏈烷二基，任選被羥基、C1-3烷基、(L)-C1-5烷氧基或[(L)-C1-5亞烷基]氨基-取代。30.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4各為氫；Ar表示6元環(huán)，任選被1-2個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-5烷基、氰基、硝基、R15R16N、CF3和OCF3；R12為氫、R23SO或R23SO2；R13為氫、R44SO或R44SO2；R14為氫、鹵素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、硝基或R24R25N；和G為C3鏈烷二基，任選被羥基、(L)-C1-5烷氧基-或(L)-C1-5烷基氨基取代。31.權(quán)利要求30的化合物，其中Ar為苯基。32.權(quán)利要求31的化合物，其中W和R1結(jié)合在一起為式(I)(b)。33.權(quán)利要求1的化合物，它選自1.1-[4-(2-氨基-6-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇；2.1-[3-氯代-2-(4-{3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-脲；3.1-[3-氯代-2-(4-{2-羥基-3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-脲；4.3-氨基-2-(4-{2-羥基-3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯；氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯；5.3-氯代-2-(4-{3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯胺；6.1-[2-(4-{3-[3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-3-氯代-苯基]-3-甲基-脲；和7.1-{3-[4-(2-氯代-6-甲磺?；被?苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺34.權(quán)利要求1的化合物，它選自1.[3-氯代-2-(4-{3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯；2.1-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-溴代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；3.2-(4-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-3-硝基-苯甲酸甲酯；4.1-[4-(2-氯代-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇；5.2-(4-{2-羥基-3-[3-(4-碘代-苯基)-5-甲磺?；?4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；6.3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；7.2-(4-{3-[5-乙?；?3-(4-碘代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；8.2-(4-{3-[3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-5-甲磺?；?4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；9.1-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；10.1-{3-[4-(3，5-二氯代-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；11.2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；12.N-[3-氯代-2-(4-{3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-甲磺酰胺；13.3-(3，4-二氯代-苯基)-1-{3-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；和14.3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺。35.權(quán)利要求1的化合物，它選自1.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(2-氟代-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；2.1-{3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮；3.1-{3-(4-氯代-苯基)-1-[2-甲氧基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮；4.1-[1-{2-羥基-3-[4-(2-羥基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-碘代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；5.1-[1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；6.2-(4-{3-[5-乙?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；7.1-[3-(3，4-二氯代-苯基)-吡唑-1-基]-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；8.1-[1-[2-(2-哌嗪-1-基-乙基氨基)-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；9.1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-3-(4-碘代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯；10.1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-3-(4-碘代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；11.氨基甲酸1-[5-氨基甲?；?3-(4-碘代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酯；12.1-{3-(3-氨基-4-氯代-苯基)-1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮；13.(R)-1-(3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(5-氯代-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；14.2-(4-{3-[5-乙酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-氟代-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；15.(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-氧代-乙酸甲酯；16.5-甲磺?；?1-{3-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；17.1-[3-氯代-2-(4-{3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-脲；18.1-{3-[4-(2-氯代-6-甲磺?；被?苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酸酰胺；19.N-[3-氯代-2-(4-{2-羥基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-甲磺酰胺；20.1-[4-(2，6-二硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇；21.2-(4-{2-羥基-3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-3-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯；22.1-{3-[4-(1，1-二氧代-1H-116-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；23.1-[1-{3-[4-(6-氯代-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；和24.1-[1-[3-(4-苯并[d]異噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-2-羥基-丙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮。36.權(quán)利要求1的化合物，它選自N-[3-氯代-2-(4-{2-羥基-3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-甲磺酰胺；1-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-溴代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；和1-[3-氯代-2-(4-{2-羥基-3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-脲。37.權(quán)利要求1的化合物，它選自1.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；2.1-[1-(3-{4-[雙-(4-氟代-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-2-羥基-丙基)-3-(4-氯代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；3.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；4.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(2-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；5.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(3-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；6.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(4-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；7.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(2-氟代-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；8.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(4-氟代-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；9.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{2-羥基-3-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；10.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{2-羥基-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；11.1-{3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羥基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮；12.1-[1-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羥基-丙基]-3-(4-氯代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；13.1-[3-(4-氯代-苯基)-1-(3-{4-[(4-氯代-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-羥基-丙基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；14.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(9H-芴-9-基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；15.1-[1-[3-(4-芐基-哌嗪-1-基)-2-羥基-丙基]-3-(4-氯代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；16.3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-1-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；17.1-[1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-碘代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；18.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{2-羥基-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；19.1-(3-(4-氟代-苯基)-1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；20.4-[5-乙?；?3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-1-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁-1-酮；21.1-(1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-對(duì)-甲苯基-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；22.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(3，4-二氯代-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；23.1-{3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羥基-3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮；24.1-(3-聯(lián)苯-4-基-1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；25.1-(1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-苯基-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；26.1-[1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-甲氧基-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；27.1-[1-[2-羥基-3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；28.1-[5-乙酰基-3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-酮；29.3-(4-氯代-苯基)-1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯；30.1-(1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-萘-2-基-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；31.1-(3-(4-叔丁基-苯基)-1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；32.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-丁-1-酮；33.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；34.(3-(4-氯代-苯基)-1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮；35.3-(4-氯代-苯基)-1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；36.1-[3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇；37.1-(3-(3，4-二氯代-苯基)-1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；38.1-[1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；39.1-[1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-硝基-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；40.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；和41.2-(4-{3-[5-乙?；?3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈。38.權(quán)利要求1的化合物，它選自1.4-{3-[5-乙?；?3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]二吡嗪基-3′-甲腈；2.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(2，3-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；3.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；4.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；5.1-{3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羥基-3-(3-甲基-4-對(duì)-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮；6.1-{3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羥基-3-(3-甲基-4-m-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮；7.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{2-羥基-3-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；8.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(3-氯代-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；9.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(3，5-二氯代-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；10.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁-2-烯基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；11.4-(5-乙?；?1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-芐腈；12.1-{3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羥基-3-(2，3，5，6-四氫-[1，2′]二吡嗪基-4-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮；13.1-{3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羥基-3-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮；14.1-(3-(2，4-雙-三氟甲基-苯基)-1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；15.1-(3-(2，4-二氯代-苯基)-1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；16.2-(4-{3-[3-(4-氯代-苯基)-5，6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并吡唑-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；17.2-(4-{3-[3-(4-氯代-苯基)-5，6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并吡唑-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-苯酚；18.1-(3-(4-溴代-苯基)-1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；19.1-{3-(4-氯代-苯基)-1-[2-(2-甲基-烯丙氧基)-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮；20.1-[1-[2-芐氧基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-氯代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；21.乙酸1-[5-乙?；?3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-乙酯；22.嗎啉-4-羧酸1-[5-乙?；?3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-乙酯；23.苯甲酸1-[5-乙酰基-3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-乙酯；24.苯甲酰基-氨基甲酸1-[5-乙?；?3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-乙酯；25.1-[3-(4-氯代-苯基)-吡唑-1-基]-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；26.1-(3-(3-氯代-苯基)-1-{2-羥基-3-[4-(2-羥基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；27.2-(4-{3-[5-乙?；?3-(3-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；.28.叔丁基-氨基甲酸1-[5-乙酰基-3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-乙酯；29.碳酸1-[5-乙?；?3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-乙酯甲酯；30.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{4-[4-(2-羥基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁-2-烯基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；31.2-(4-{4-[5-乙?；?3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丁-2-烯基}-哌嗪-1-基)-芐腈；32.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁-2-烯基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；33.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；34.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{5-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；35.1-(3-(4-氯代-苯基)-1-{6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-己基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；36.2-[1-[5-乙?；?3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-乙酰胺；37.[1-[5-乙酰基-3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-乙酸；38.[1-[5-乙?；?3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-乙腈；39.1-[1-{3-[4-(2-溴代-苯磺?；?-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-3-(4-氯代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；40.3-(5-(4-氯代-苯基)-2-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-2H-吡唑-3-基)-丙酸甲酯；41.2-(4-{3-[3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吲唑-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；42.2-(4-{3-[3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吲唑-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-苯酚；和43.3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸二甲基酰胺。39.權(quán)利要求1的化合物，它選自1.1-[1-[2-疊氮基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-氯代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；2.1-[1-[2-氨基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-氯代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；3.1-{3-(4-氯代-苯基)-1-[2-甲基氨基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮；4.3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；5.3-(4-氯代-苯基)-1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吲唑-5-酮縮亞乙基二醇；6.1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-碘代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯；7.1-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；8.2-(4-{3-[5-乙?；?3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；9.1-[1-{3-[4-(2-氯代-苯磺?；?-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-3-(4-氯代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；10.1-(3-(4-氯代-2-氟代-苯基)-1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；11.2-(4-{3-[5-乙?；?3-(4-氯代-2-氟代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；12.1-[3-(4-氯代-苯基)-5-甲基-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；13.1-{3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-2-苯基-乙酮；14.1-[3-(4-氯代-苯基)-5-甲磺?；?4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；15.1-[1-{3-[4-(2-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-3-(4-氯代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；16.N-[2-(4-{3-[5-乙?；?3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-甲磺酰胺；17.N-[2-(4-{3-[5-乙?；?3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺；18.1-[2-(4-{3-[5-乙?；?3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-3-異丙基-脲；19.3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸甲酰胺；20.3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰肼；21.2-(4-{3-[5-乙?；?3-(4-苯氧基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；22.3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸苯乙基-酰胺；23.3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺；24.3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-硫代羧酸甲基酰胺；25.2-(4-{3-[5-乙?；?3-(4-氯代-3-硝基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；26.1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-碘代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸乙基酰胺；27.N-(5-{5-乙?；?1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基}-2-氯代-苯基)-甲磺酰胺；28.1-{3-(4-氯代-苯基)-1-[2-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮；29.2-(4-{3-[5-乙?；?3-(4-三氟甲基硫基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；30.2-(4-{3-[5-乙?；?3-(3-氨基-4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；31.3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸異丙基酰胺；32.3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸苯基酰胺；33.1-[3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；34.1-[3-(4-碘代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；35.2-(4-{3-[5-乙?；?3-(4-甲磺?；?苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；36.1-[1-{2-羥基-3-[4-(2-羥基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-甲磺?；?苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；37.1-[3-(4-碘代-苯基)-5-甲磺?；?4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；38.1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-碘代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺；39.1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-碘代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯；40.1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-碘代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸甲基酰胺；41.N-[5-(5-乙?；?1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-2-氯代-苯基]-甲磺酰胺；42.1-(5-{5-乙酰基-1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基}-2-氯代-苯基)-3-乙基-脲；和43.1-[5-(5-乙?；?1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-2-氯代-苯基]-3-乙基-脲.40.權(quán)利要求1的化合物，它選自；1.N-(5-{5-乙?；?1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基}-2-氯代-苯基)-乙酰胺；2.乙酸2-[5-乙酰基-3-(3-氨基-4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-1-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-乙酯；3.N-[5-(5-乙酰基-1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-2-氯代-苯基]-乙酰胺；4.N-[2-[5-乙酰基-3-(4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-1-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-乙基]-甲磺酰胺；5.1-{3-(4-氯代-苯基)-1-[2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮；6.1-{3-(4-氯代-苯基)-1-[2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}-乙酮；7.碳酸2-[5-乙?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-1-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-乙酯甲酯；8.氨基甲酸2-[5-乙?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-1-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-乙酯；9.3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吲唑-5-酮；10.3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-5-醇；11.3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吲唑-5-酮肟；12.1-[5-乙磺酰基-3-(4-碘代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；13.1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-碘代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯；14.1-[5-(4-氯代-苯磺?；?-3-(4-碘代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；15.1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-3-(4-碘代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸甲基酰胺；16.1-[3-(4-碘代-苯基)-5-(丙烷-2-磺?；?-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；17.1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-3-(4-碘代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲腈；18.4-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-羧酸鄰-甲苯基酰胺；19.4-{3-[5-乙酰基-3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-羧酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺；20.2-(4-{3-[5-乙?；?3-(3-氯代-4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；21.2-(4-{3-[5-乙?；?3-(3-氟代-4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；22.2-(4-{3-[5-乙?；?3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基甲基)-芐腈；23.1-(3-(4-氯代-3-甲基-苯基)-1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-芐基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；24.2-(4-{3-[5-乙?；?3-(4-溴代-3-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；25.3-(4-氯代-苯基)-1-[2-羥基-3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲脒；26.2-(4-{3-[5-乙?；?3-(3，4-二氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；27.2-(4-{3-[5-乙酰基-3-(3，4-二氟-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；28.2-(4-{3-[5-乙?；?3-(3，5-二氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；29.2-{4-[3-[5-乙?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-芐腈；30.2-(4-{2-羥基-3-[3-(4-碘代-苯基)-5-三氟甲磺?；?4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；31.2-(4-{3-[5-乙?；?3-(3-氯代-4-甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；32.N-[4-(5-乙酰基-1-{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)-苯基]-乙酰胺；33.2-(4-{3-[5-乙?；?3-(4-溴代-3-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；34.1-(3-(3-氯代-4-甲基-苯基)-1-{2-羥基-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；35.1-[1-{3-[4-(2-疊氮基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-3-(4-溴代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；36.2-(4-{3-[5-乙?；?3-(3-疊氮基-4-氯代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；37.5-甲磺?；?1-[3-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；38.5-甲磺?；?1-{3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；39.1-[1-{2-羥基-3-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-硝基-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；40.3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯；41.3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；42.1-(3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；和43.3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺?；?1-{3-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。41.權(quán)利要求1的化合物，它選自1.3-(3，4-二氯代-苯基)-1-{3-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯；2.3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-磺酸酰胺；3.1-(3-(3，4-二氯代-苯基)-1-{3-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙酮；4.3-(3，4-二氯代-苯基)-5-甲磺?；?1-{3-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；5.3-(4-溴代-苯基)-1-{3-[4-(1，1-二氧代-1H-116-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；6.1-[1-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-溴代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；7.1-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-溴代-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；8.1-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-溴代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯；9.1-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；10.1-[3-氯代-2-(4-{3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-脲；11.[3-氯代-2-(4-{3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-脲；12.[3-氯代-2-(4-{3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯；13.1-[3-氯代-2-(4-{2-羥基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-脲；14.N-[3-氯代-2-(4-{3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-甲磺酰胺；15.1-[4-(2，6-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇；16.1-[1-{3-[4-(2，6-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；17.2-(4-{2-羥基-3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-間苯二腈；18.2-(4-{3-[5-乙?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-間苯二腈；19.1-[4-(2-氯代-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇；20.1-[4-(2-氨基-6-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇；21.3-氯代-2-(4-{2-羥基-3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯；22.3-氯代-2-(4-{2-羥基-3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-N-甲基-苯甲酰胺；23.[3-氯代-2-(4-{2-羥基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮；24.1-[4-(2-氯代-6-嗎啉-4-基甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇；25.3-氯代-2-(4-{2-羥基-3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺；26.2-(4-{2-羥基-3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-3-硝基-苯甲酸甲酯；27.2-(4-{3-[5-乙?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羥基-丙基}-哌嗪-1-基)-3-硝基-苯甲酸甲酯；28.3-乙?；被?2-(4-{2-羥基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯；29.2-(4-{2-羥基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-3-甲磺?；被?苯甲酸甲酯；30.2-(4-{2-羥基-3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-3-硝基-苯甲酰胺；31.2-(4-{2-羥基-3-[5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-3-(3-甲基-脲基)-苯甲酸甲酯；32.1-[4-(2，6-二硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-醇；33.1-[1-{3-[4-(2，6-二硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；34.1-[1-{3-[4-(3，5-二氯代-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；35.1-{3-[4-(3，5-二氯代-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；36.1-[1-{3-[4-(3，5-二氯代-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基}-3-(4-三氟甲基硫基-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；37.1-[1-{3-[4-(3，5-二氯代-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；38.2-(4-{3-[5-乙酰基-3-(4-溴代-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-疊氮基-丙基}-哌嗪-1-基)-芐腈；39.1-[1-{2-羥基-3-[4-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；40.1-[1-{2-羥基-3-[4-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酮；41.1-{3-[4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲磺?；?3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；和42.1-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-溴代-苯基)-1，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸酰胺。42.一種藥用組合物，它包括權(quán)利要求1、30、31、33、34、35或36的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。43.一種治療患有由組織蛋白酶S介導(dǎo)的疾病的患者的方法，所述方法包括給予該患者治療有效量的包含權(quán)利要求1、30、31或36的化合物的藥用組合物。44.一種在患者中抑制組織蛋白酶S活性的方法，所述方法包括給予該患者治療有效量的包含權(quán)利要求1、30、31或36的化合物的藥用組合物。45.一種在患者中治療自身免疫性疾病或抑制自身免疫性疾病的發(fā)展的方法，所述方法包括給予該患者治療有效量的包含權(quán)利要求1、30、31或36的化合物的藥用組合物。46.權(quán)利要求45的方法，其中所述自身免疫性疾病選自狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和哮喘。47.權(quán)利要求46的方法，其中所述自身免疫性疾病是哮喘。48.一種在患者中治療或抑制組織移植排斥反應(yīng)發(fā)展的方法，所述方法包括給予該患者治療有效量的包含權(quán)利要求1、30、31或36的化合物的藥用組合物。49.權(quán)利要求48的方法，其中所述給藥在所述患者接受組織移植手術(shù)之后進(jìn)行。50.權(quán)利要求48的方法，其中所述對(duì)患者的給藥在組織移植手術(shù)之前或期間進(jìn)行。全文摘要描述了取代的吡唑及其制備方法，含有這些化合物的藥用組合物，以及使用它們治療，例如，由組織蛋白酶S介導(dǎo)的自身免疫疾病的方法。文檔編號(hào)A61P43/00GK1468239SQ01817069公開日2004年1月14日申請日期2001年8月10日優(yōu)先權(quán)日2000年8月14日發(fā)明者J·G·布雷藤布徹爾,H·蔡,J·P·愛德華茲,C·A·格里斯,D·J·古斯丁,H·哈圖亞,S·P·梅杜納,B·A·皮奧,K·L·泰斯,J·韋,JG布雷藤布徹爾,佳,古斯丁,格里斯,梅杜納,泰斯,愛德華茲,皮奧申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司