專利名稱：動物自愿攝取的殺體內(nèi)寄生蟲組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過口服給藥且動物(例如狗，貓和馬)自愿接受的應(yīng)用于動物的藥物劑型。
對于口服給藥方式，同樣也指在應(yīng)用于獸醫(yī)領(lǐng)域的，通常優(yōu)選使用片劑，也就是活性化合物和輔助材料的壓縮制劑。這些制劑對于動物是沒有任何吸引力的并且通常是不愿意接受的以致于動物管理人員必須通過將上述片劑隱藏在食物中的方式來給藥。這樣總是不能確保動物吃掉所有的藥物，并因此以準(zhǔn)確劑量的藥物給藥。
例如通過添加各種香味以及調(diào)味劑可以增加上述片劑的適口性(DE A 196 17 487，WO 95/31963，US 4 851 226)。此外，可以改變片劑的形式，例如當(dāng)用于狗時可加工成骨頭形狀(US 4 857 333)。而且，可以制備帶有引誘劑外層的層狀片劑(EP A 320 320，EP A 574 301)。上述改進(jìn)的片劑體系的主要缺點(diǎn)是動物可以很容易地將它們與普通飼料區(qū)分開來，以致于用這些體系也不能獲得完全接受。
已知可用于人口服給藥的適合的聚合物的熔體擠出片劑，但由于它們的粘度，動物對上述片劑的可接受程度也是不令人滿意的(WO96/29053)。
已知擠壓淀粉可以制備出特別在飼料工業(yè)中應(yīng)用的各種成型制品(US 3 899 607)。然而，由于它們至多含有50％的肉，上述飼料作為藥物活性化合物載體的適宜性受到限制，從而不能適應(yīng)藥物配制規(guī)則。然而，由于添加了肉且為成型制品，這些擠出物非常適宜動物接受。
相比之下，發(fā)現(xiàn)藥物活性化合物的純淀粉擠出物是不能接受的(EPA 0 118 240，EP A 390 960)。飼料擠出物的吸引力主要取決于香味，和決定性地取決于物理性狀[M.Thomas et al，Animal Feed ScienceTechnology 70(1998)59-78]。
為使動物管理人員盡可能簡便地將殺體內(nèi)寄生蟲的活性化合物給藥于動物，因此需要提供一種被動物自愿攝取的組合物。
令人驚奇的是，目前已發(fā)現(xiàn)作為藥物劑型的基于淀粉的擠壓成型制品，它們用作藥物活性化合物的載體而且沒有添加肉，但被動物自愿接受。
本發(fā)明的主題還涉及這些藥物劑型作為獸醫(yī)方面的藥物活性化合物的載體的應(yīng)用，特別是作為殺體內(nèi)寄生蟲的活性環(huán)狀縮酚肽的載體的應(yīng)用，它們公開在例如，EP-OS 382 173和DE-A 4 317 432.9；DE-A 4 317 457.4；DE-A 4 317 458.2中。
本發(fā)明的主題是1.基于淀粉的擠壓成型制品，其特征在于它們含有特殊香味物質(zhì)，增稠劑和用于動物的藥物活性化合物。
2.根據(jù)第1項的基于淀粉的擠壓成型制品，其特征在于它們含有家禽肝臟香味物質(zhì)或肉香味物質(zhì)作為香味劑。
3.根據(jù)第1項的基于淀粉的擠壓成型制品，其特征在于它們的肖氏A硬度為10-100。
4.根據(jù)第1和2項的基于淀粉的擠壓成型制品，其特征在于它們含有由氨基酸和羥基羧酸作為單元組成并具有6-30個環(huán)或鏈原子的環(huán)狀縮酚肽。
5.根據(jù)第1，2和3項的基于淀粉的擠壓成型制品，其特征在于將它們與粉狀乙酸纖維素?fù)交臁?br> 6.根據(jù)第1，2，3和4項的基于淀粉的擠壓成型制品，其特征在于它們含有其它輔助材料，如乳化劑，濕潤劑和防腐劑。
7.根據(jù)第1，2，3，4和5項的基于淀粉的擠壓成型制品的制備方法，其特征在于將原材料(Einsatzstoffe)混合并在低于150℃下進(jìn)一步加工。
原則上，適合的活性化合物包括所有適于獸醫(yī)上應(yīng)用的活性化合物。特別適合的活性化合物選自縮酚肽類化合物，特別是環(huán)狀縮酚肽。
優(yōu)選的環(huán)狀縮酚肽是那些具有18-24個環(huán)原子，特別是24個環(huán)原子的環(huán)狀縮酚肽。
具有18個環(huán)原子的縮酚肽包括通式(I)的化合物 其中R1，R3和R5各自獨(dú)立地代表氫，至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，羥基烷基，烷酰氧基烷基，烷氧基烷基，芳氧基烷基，巰基烷基，烷硫基烷基，烷基亞磺?；榛?，烷基磺酰基烷基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，芳烷氧基羰基烷基，氨基甲酰基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，任選被一或二個芐氧基羰基或被一，二，三或四個烷基取代的胍基烷基，或代表烷氧基羰基氨基烷基，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)-氨基烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基和任選取代的芳烷基，其中可提及的取代基包括鹵素，羥基，烷基和烷氧基，R2，R4和R6各自獨(dú)立地代表氫，至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，羥烷基，巰基烷基，烷酰氧基烷基，烷氧基烷基，芳氧基烷基，烷硫基烷基，烷基亞磺?；榛?，烷基磺酰基烷基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，芳烷氧基羰基烷基，氨基甲?；榛?，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷氧基羰基氨基烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，任選取代的芳基或芳烷基，其中可提及的取代基包括鹵素，羥基，烷基，烷氧基，和它們的旋光異構(gòu)體和外消旋體。
優(yōu)選下式(I)的化合物， 其中R1，R3和R5各自獨(dú)立地代表直鏈或支鏈的C1-C8-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，仲戊基，己基，異己基，仲己基，庚基，異庚基，仲庚基，叔庚基，辛基，異辛基，仲辛基，羥基-C1-C6-烷基，特別是羥甲基，1-羥乙基，C1-C4-烷酰氧基-C1-C6-烷基，特別是乙酰氧基甲基，1-乙酰氧基乙基，C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，特別是甲氧基甲基，1-甲氧基乙基，芳基-C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，特別是芐氧基甲基，1-芐氧基乙基，巰基-C1-C6-烷基，特別是巰甲基，C1-C4-烷硫基-C1-C6-烷基，特別是甲硫基乙基，C1-C4-烷基亞磺?；?C1-C6-烷基，特別是甲基亞磺?；一珻1-C4-烷基磺?；?C1-C6-烷基，特別是甲基磺酰基乙基，羧基-C1-C6-烷基，特別是羧甲基，羧乙基，C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基，特別是甲氧基羰基甲基，乙氧基羰基乙基，C1-C4-芳烷氧基羰基-C1-C6-烷基，特別是芐氧基羰基甲基，氨基甲?；?C1-C6-烷基，特別是氨基甲酰基甲基，氨基甲?；一被?C1-C6-烷基，特別是氨基丙基，氨基丁基，C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷基，特別是甲基氨基丙基，甲基氨基丁基，C1-C4-二烷基氨基-C1-C6-烷基，特別是二甲基氨基丙基，二甲基氨基丁基，胍基(Guanido)-C1-C6-烷基，特別是胍基(Guanido)丙基，C1-C4-烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基，特別是叔丁氧基羰基氨基丙基，叔丁氧基羰基氨基丁基，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)氨基-C1-C6-烷基，特別是9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)氨基丙基，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)氨基丁基，C2-C8-烯基，特別是乙烯基，烯丙基，丁烯基，C3-C7-環(huán)烷基，特別是環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，特別是環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，環(huán)庚基甲基，苯基-C1-C4-烷基，特別是可被選自下列的基團(tuán)任選取代的苯甲基鹵素，特別是氟，氯，溴或碘，羥基，C1-C4-烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基，以及C1-C4-烷基，特別是甲基，R2，R4和R6各自獨(dú)立地代表直鏈或支鏈的C1-C8-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，仲戊基，己基，異己基，仲己基，庚基，異庚基，仲庚基，叔庚基，辛基，異辛基，仲辛基，羥基-C1-C6-烷基，特別是羥甲基，1-羥乙基，C1-C4-烷酰氧基-C1-C6-烷基，特別是乙酰氧基甲基，1-乙酰氧基乙基，C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，特別是甲氧基甲基，1-甲氧基乙基，芳基-C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，特別是芐氧基甲基，1-芐氧基乙基，巰基-C1-C6-烷基，特別是巰甲基，C1-C4-烷硫基-C1-C6-烷基，特別是甲硫基乙基，C1-C4-烷基亞磺酰基-C1-C6-烷基，特別是甲基亞磺?；一珻1-C4-烷基磺?；?C1-C6-烷基，特別是甲基磺酰基乙基，羧基-C1-C6-烷基，特別是羧甲基，羧乙基，C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基，特別是甲氧基羰基甲基，乙氧基羰基乙基，C1-C4-芳烷氧基羰基-C1-C6-烷基，特別是芐氧基羰基甲基，氨基甲?；?C1-C6-烷基，特別是氨基甲?；谆?，氨基甲?；一被?C1-C6-烷基，特別是氨基丙基，氨基丁基，C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷基，特別是甲基氨基丙基，甲基氨基丁基，C1-C4-二烷基氨基-C1-C6-烷基，特別是二甲基氨基丙基，二甲基氨基丁基，C2-C8-烯基，特別是乙烯基，烯丙基，丁烯基，C3-C7-環(huán)烷基，特別是環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，特別是環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，環(huán)庚基甲基，苯基，苯基-C1-C4-烷基，特別是可被選自下列的基團(tuán)任選取代的苯甲基鹵素，特別是氟，氯，溴或碘，羥基，C1-C4-烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基，以及C1-C4-烷基，特別是甲基，和它們的旋光異構(gòu)體和外消旋體。
特別優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R1，R3和R5各自獨(dú)立地代表直鏈或支鏈的C1-C8-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，戊基，異戊基，仲戊基，己基，異己基，仲己基，庚基，異庚基，仲庚基，辛基，異辛基，仲辛基，羥基-C1-C6-烷基，特別是羥甲基，1-羥乙基，C1-C4-烷酰氧基-C1-C6-烷基，特別是乙酰氧基甲基，1-乙酰氧基乙基，C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，特別是甲氧基甲基，1-甲氧基乙基，芳基-C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，特別是芐氧基甲基，1-芐氧基乙基，C1-C4-烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基，特別是叔丁氧基羰基氨基丙基，叔丁氧基羰基氨基丁基，C2-C8-烯基，特別是乙烯基，烯丙基，C3-C7-環(huán)烷基，特別是環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，特別是環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，環(huán)庚基甲基，苯基-C1-C4-烷基，特別是可被上述那些基團(tuán)中的一個或多個、相同或不同基團(tuán)任選取代的苯甲基，R2，R4和R6各自獨(dú)立地代表直鏈或支鏈的C1-C8-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，仲戊基，己基，異己基，仲己基，庚基，異庚基，仲庚基，叔庚基，辛基，異辛基，仲辛基，羥基-C1-C6-烷基，特別是羥甲基，芳基-C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，特別是芐氧基甲基，1-芐氧基乙基，羧基-C1-C6-烷基，特別是羧甲基，羧乙基，C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基，特別是甲氧基羰基甲基，乙氧基羰基乙基，C1-C4-芳烷氧基羰基-C1-C6-烷基，特別是芐氧基羰基甲基，C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷基，特別是甲基氨基丙基，甲基氨基丁基，C1-C4-二烷基氨基-C1-C6-烷基，特別是二甲基氨基丙基，二甲基氨基丁基，C2-C8-烯基，特別是乙烯基，烯丙基，丁烯基，C3-C7-環(huán)烷基，特別是環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，特別是環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，環(huán)庚基甲基，苯基，苯基-C1-C4-烷基，特別是可被上述那些基團(tuán)中的一個或多個、相同或不同基團(tuán)任選取代的苯甲基，和它們的旋光異構(gòu)體和外消旋體。
更特別優(yōu)選的式(I)化合物，其中R1，R3和R5各自獨(dú)立地代表直鏈或支鏈的C1-C8-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，戊基，異戊基，仲戊基，己基，異己基，仲己基，庚基，異庚基，仲庚基，辛基，異辛基，仲辛基，C2-C8-烯基，特別是烯丙基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，特別是環(huán)己基甲基，苯基-C1-C4-烷基，特別是苯甲基，R2，R4和R6各自獨(dú)立地代表直鏈或支鏈的C1-C8-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，戊基，異戊基，仲戊基，己基，異己基，仲己基，庚基，異庚基，仲庚基，辛基，異辛基，仲辛基，C2-C8-烯基，特別是乙烯基，烯丙基，C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，特別是環(huán)己基甲基，苯基-C1-C4-烷基，特別是可被上述那些基團(tuán)中的一個或多個、相同或不同基團(tuán)任選取代的苯甲基，和它們的旋光異構(gòu)體和外消旋體。
所有通式(I)化合物的旋光立體異構(gòu)體或外消旋混合物都可用于本發(fā)明目的。然而，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選使用通式(I)化合物的旋光立體異構(gòu)體。
具體列出下述通式(I)的化合物，其中基團(tuán)R1至R6具有下列定義
Me＝甲基；Phe＝苯基可提及的其它縮酚肽是化合物PF1022，公開在EP-OS 382 173中且通式如下
而且，可提及的縮酚肽還包括公開在PCT申請WO 93/19053中的那些化合物。
在PCT申請WO 93/19053中特別提及的化合物是下式的化合物 其中Z代表N-嗎啉基，氨基，一或二甲基氨基。
這些化合物中特別優(yōu)選的實例是雙-嗎啉代衍生物環(huán)[D-2-羥基丙?；?N-甲基-L-亮氨酰-3-[4-(4-嗎啉基)苯基]-D-2-羥基丙?；?N-甲基-L-亮氨酰-D-2-羥基丙酰基-N-甲基-L-亮氨酰-3[4-(4-嗎啉基)苯基]-D-2-羥基丙?；?N-甲基-L-亮氨酰](CAS 155030-63-0)。
可提及的化合物還包括下式化合物 其中R1，R2，R3，R4各自獨(dú)立地代表氫，C1-C10-烷基或芳基，特別是苯基，它們?nèi)芜x被羥基，C1-C10-烷氧基或鹵素取代。
通式(I)化合物是已知的并可根據(jù)下述文獻(xiàn)中公開的方法制備EP-A-382 173，DE-A 4 317 432，DE-A 4 317 457，DE-A 4 317458，EP-A-634 408，EP-A-718 293，EP-A-872 481，EP-A-685 469，EP-A-626 375，EP-A-664 297，EP-A-669 343，EP-A-787 141，EP-A-865 498，EP-A-903 347。
具有24個環(huán)原子的環(huán)狀縮酚肽還包括通式(Ia)的化合物 其中R1a，R2a，R11a和R12a各自獨(dú)立地代表C1-8-烷基，C1-8-鹵代烷基，C3-6-環(huán)烷基，芳烷基，芳基，R3a，R5a，R7a，R9a各自獨(dú)立地代表氫或任選被下列基團(tuán)任選取代的直鏈或支鏈的C1-8-烷基羥基，C1-4-烷氧基，羧基， 酰胺基， 咪唑基，吲哚基，胍基，-SH或C1-4-烷硫基，以及還代表芳基或芳烷基，其可被鹵素，羥基，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基取代，R4a，R6a，R8a，R10a各自獨(dú)立地代表氫，或代表直鏈C1-5-烷基，C2-6-烯基，C3-7-環(huán)烷基，其可任選被羥基，C1-4-烷氧基，羧基，酰胺基，咪唑基，吲哚基，胍基，SH或C1-4-烷硫基取代，和代表芳基或芳烷基，其可被鹵素，羥基，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基取代，和它們的旋光異構(gòu)體和外消旋體。
優(yōu)選使用的式(Ia)化合物是下述化合物，其中R1a，R2a，R11a和R12a各自獨(dú)立地代表甲基，乙基，丙基，異丙基，正-，仲-，叔丁基或苯基，該苯基任選被鹵素，C1-4-烷基，OH，C1-4-烷氧基取代，和代表芐基或苯乙基，其可任選被上述用于苯基的所述取代基取代；R3a至R10a代表上述定義。
特別優(yōu)選的式(Ia)化合物是下述化合物，其中R1a，R2a，R11a和R12a各自獨(dú)立地代表甲基，乙基，丙基，異丙基或正-，仲-，叔丁基，R3a，R5a，R7a，R9a代表氫，直鏈或支鏈的C1-8-烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，正-，仲-，叔丁基，其可任選被C1-4-烷氧基，特別是甲氧基，乙氧基，咪唑基，吲哚基或C1-4-烷硫基，特別是甲硫基，乙硫基取代，還代表苯基，芐基或苯乙基，其可任選被鹵素，特別是氯取代，R4a，R6a，R8a，R10a各自獨(dú)立地代表氫，甲基，乙基，正丙基，正丁基，乙烯基，環(huán)己基，其可任選被甲氧基，乙氧基，咪唑基，吲哚基，甲硫基，乙硫基取代，以及代表異丙基，仲丁基，還代表各自任選鹵素取代的苯基，芐基或苯乙基。
式(Ia)化合物還可根據(jù)下列文獻(xiàn)中公開的方法制備EP-A-382173，DE-A 4 317 432，DE-A 4 317 457，DE-A 4 317 458，EP-A-634 408，EP-A-718 293，EP-A-872 481，EP-A-685 469，EP-A-626375，EP-A-664 297，EP-A-669 343，EP-A-787 141，EP-A-865 498，EP-A-903 347。
本發(fā)明組合物適用于防治在人和動物保健和畜牧業(yè)中的家畜繁育、種畜、動物園動物、實驗室動物、試驗動物和寵物中發(fā)生的致病性體內(nèi)寄生蟲，同時具有令人滿意的溫血動物毒性。它們對害蟲的所有或個別發(fā)育階段以及抗性和普通敏感種群都具有活性。通過防治致病性體內(nèi)寄生蟲旨在減少病害，死亡的發(fā)生和減產(chǎn)(例如肉、奶、羊毛、皮革、蛋、蜂蜜等產(chǎn)品)，通過使用活性化合物盡可能地獲得更經(jīng)濟(jì)而簡便地動物保健。致病性的體內(nèi)寄生蟲包括絳蟲、吸蟲、線蟲、棘頭蟲，特別是假葉目，例如，二葉槽蟲屬、迷惑旋宮絳蟲屬、裂頭絳蟲屬、舌形絳蟲屬、突盤絳蟲屬、Diphlogonoporus spp.
園葉目，例如，中殖孔絳蟲屬、裸頭絳蟲屬、副裸頭絳蟲屬、蒙尼絳蟲屬、纓體絳蟲屬、隧體絳蟲屬、無卵黃腺絳蟲屬、斯特列絳蟲屬、鳴絳蟲屬、Anhyra spp.、伯特絳蟲屬、帶絳蟲屬、棘球絳蟲屬、Hydratigera spp.、斧鉤絳蟲屬、瑞立絳蟲屬、膜殼絳蟲屬、棘殼絳蟲屬、棘杯絳蟲屬、兩睪絳蟲屬、復(fù)孔絳蟲屬、Joyeuxiella spp.、雙孔絳蟲屬單殖亞綱，例如，三代蟲屬、指環(huán)蟲屬、多盤吸蟲屬復(fù)殖亞綱，例如，復(fù)口吸蟲屬、Posthodiplostomum spp.、裂體吸蟲屬、毛睪吸蟲屬、鳥畢吸蟲屬、溴畢吸蟲屬、巨畢吸蟲屬、彩蚴吸蟲屬、短咽吸蟲屬、棘口吸蟲屬、棘緣吸蟲屬、棘隙吸蟲屬、低頸吸蟲屬、片形吸蟲屬、擬片形吸蟲屬、姜片吸蟲屬、環(huán)腸吸蟲屬、盲腔吸蟲屬、同盤吸蟲屬、杯殖吸蟲屬、殖盤吸蟲屬、巨盤吸蟲屬、菲策吸蟲屬、Gastrothylacus spp.、背孔吸蟲屬、下彎吸蟲屬、斜睪吸蟲屬、前殖吸蟲屬、雙腔吸蟲屬、闊盤吸蟲屬、隱孔吸蟲屬、并殖吸蟲屬、餅體吸蟲屬、侏體吸蟲屬、后睪吸蟲屬、枝睪吸蟲屬、次睪吸蟲屬、異形吸蟲屬、后殖吸蟲屬嘴刺線蟲目，例如，毛尾屬、毛細(xì)線蟲屬、Trichomosoides spp.、毛形線蟲屬小桿線蟲目，例如，Micronema spp.、類圓線蟲屬圓形線蟲目，例如，圓線蟲屬、三齒線蟲屬、食道齒線蟲屬、毛線線蟲屬、似六齒線蟲屬、柱咽屬、盆口線蟲屬、Cyclococercus spp.、杯冠亞屬、結(jié)節(jié)線蟲屬、夏柏特線蟲屬、腎線蟲屬、鉤口線蟲屬、鉤線蟲屬、仰口線蟲屬、球頭線蟲屬、比翼線蟲屬、盅口線蟲屬、后圓線蟲屬、網(wǎng)尾線蟲屬、繆勒線蟲屬、原圓線蟲屬、新圓線蟲屬、囊尾線蟲屬、肺圓線蟲屬、刺尾屬、麂圓屬、副麂圓屬、環(huán)棘屬、Paracrenosoma spp.、官圓屬、Aelurostrongylus spp.、似絲蟲屬、副絲蟲屬、毛圓屬、血矛屬、奧斯特屬、馬歇爾屬、古伯屬、細(xì)頸屬、豬圓屬、若劍屬、裂口屬、壺肛屬尖尾線蟲目，例如，尖尾線蟲屬、住腸線蟲屬、栓尾線蟲屬、管狀線蟲屬、無剌線蟲屬、異剌線蟲屬蛔蟲目，例如，蛔蟲屬、弓蛔蟲屬、弓首線蟲屬、副蛔蟲屬、異尖線蟲屬、禽蛔蟲屬旋尾線蟲目，例如，顎口線蟲屬、泡翼線蟲屬、吸吮線蟲屬、筒線蟲屬、胃線蟲屬、副柔線蟲屬、德拉西屬、龍線屬絲蟲目，例如，Stephanofilaria spp.、副絲蟲屬、絲狀屬、羅阿屬、惡絲蟲屬、Litomosoides spp.、布魯線蟲屬、吳策線蟲屬、盤尾絲蟲屬巨吻棘頭蟲目，例如，F(xiàn)ilicollis spp.、捻珠棘頭屬、巨棘吻棘頭蟲屬、Prosthenorchis spp.
有益動物(Nutztieren)和種動物(Zuchttieren)包括哺乳動物如，例如，牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔、鹿、馴鹿、毛皮獸如，例如水貂、灰鼠和浣熊，鳥如，例如雞、鵝、火雞、鴨和鴕鳥，淡水和海水魚類如，例如鱒魚、鯉魚和/或鰻、兩棲動物、以及昆蟲如，例如蜜蜂和蠶。
實驗室動物和試驗動物包括，例如小鼠、大鼠、豚鼠、金倉鼠、狗和貓。
寵物包括狗和貓。
本發(fā)明組合物特別優(yōu)選用于狗和貓，特別是狗。
既可用于預(yù)防也可應(yīng)用于治療。
本發(fā)明成型制品還可用作其它活性化合物給藥的載體?？商峒暗膶嵗⒅虏⌒泽w內(nèi)寄生蟲的其它活性化合物如，例如，L-2，3，5，6-四氫-6-苯基咪唑并噻唑，苯并咪唑氨基甲酸酯如非班太爾(Febantel)，還包括噻嘧啶(Pyrantel)，吡喹酮(Praziquantel)和伊維菌素(Ivermectin)；殺球菌劑如托三嗪(Toltrazuril)和Ponazuril(＝托三嗪-砜)；鎮(zhèn)痛劑，如氟吡氨酯(Flupirtin)和抗菌素如恩氟沙星，以及WO 97/31001中公開的化合物，特別是下式的8-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S，6S)-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
在本發(fā)明的成型制品中，活性化合物還可與增效劑或其它適合的活性化合物一起使用。例如，將上述縮酚肽進(jìn)一步與殺致病性體內(nèi)寄生蟲的其它活性化合物，例如上面已經(jīng)提及的那些化合物結(jié)合。
備用制劑中含有活性化合物濃度為10ppm-25％重量，優(yōu)選0.1-20％重量。
為獲得顯著效果，已證實有利的是一般每天每公斤體重的給藥量為約0.001至約100mg活性化合物的本發(fā)明混合物。優(yōu)選每公斤體重給以0.005至5mg活性化合物。
使用的輔助物質(zhì)包括淀粉如，例如，來源于小麥，水稻，玉米，木薯，黑麥，燕麥和馬鈴薯淀粉。改性淀粉可以是經(jīng)過物理預(yù)處理的淀粉，如預(yù)膠化淀粉或化學(xué)改性淀粉如羥乙基淀粉，羥丙基淀粉，甲基淀粉，羧甲基淀粉，乙酸淀粉，乙酸羥丙基淀粉，乙酸羥乙基淀粉，磷酸淀粉，硫酸淀粉，或化學(xué)或離子交聯(lián)淀粉，如染料-磷酸淀粉，羥丙基化淀粉的磷酸酯，淀粉二羧酸二酯或陰離子淀粉衍生物的鹽。優(yōu)選羥丙基化和磷酸酯-交聯(lián)的玉米，小麥，木薯和馬鈴薯淀粉。本發(fā)明中淀粉用量為30％-80％，優(yōu)選40％-70％，特別優(yōu)選40-60％。百分?jǐn)?shù)表示成品組合物的重量百分?jǐn)?shù)。
還可以使用糖，如蔗糖，葡萄糖，果糖，甘露糖以及山梨糖醇。本發(fā)明中糖的用量為1％-20％，優(yōu)選1％-15％，特別優(yōu)選1％-10％。百分?jǐn)?shù)表示加工后成品組合物的重量百分?jǐn)?shù)。
特別適用于成型和賦予粘度的物質(zhì)是纖維素及其衍生物如微晶纖維素，羥丙基纖維素，甲基羥丙基纖維素，羧甲基纖維素，特別是乙酸纖維素以及更特別是纖維素-2，5-乙酸酯。另一些適合的物質(zhì)是高分散硅酸鹽和二氧化鈦。本發(fā)明中的用量為1％-40％，優(yōu)選1％-30％，特別優(yōu)選1％-20％。這里百分?jǐn)?shù)表示加工后成品組合物的重量百分?jǐn)?shù)。
用作濕潤劑和增塑劑的物質(zhì)是水，甘油，丙二醇，聚乙二醇和聚丙二醇。本發(fā)明中的用量為1％-30％，優(yōu)選5％-30％，特別優(yōu)選5％-20％。這里百分?jǐn)?shù)表示加工后成品組合物的重量百分?jǐn)?shù)。
使用的防腐劑是在藥物制劑和食品工業(yè)中常用的那些化合物，如苯甲酸酯，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸丙酯，山梨酸，棓酸丙酯，檸檬酸，抗壞血酸，棕櫚酸抗壞血酸酯，生育酚，乙酸生育酚酯，丁基羥基甲苯和丁基羥基苯甲醚。
使用的乳化劑包括表面活性劑如1.非離子表面活性劑，例如聚氧乙基化蓖麻油，聚氧乙基化脫水山梨糖醇單油酸酯，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，乙醇，甘油單硬脂酸酯，聚氧乙基硬脂酸酯，烷基酚聚乙二醇醚，2.兩性表面活性劑，如N-月桂基-β-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂，3.陰離子表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉，脂肪醇醚硫酸鹽，一/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯單乙醇胺鹽。
以所有組分的總量計，優(yōu)選使用量為0.05％重量至2％重量。特別優(yōu)選的用量為0.2-1％重量。
理想的是，本發(fā)明成型制品的肖氏A硬度為10-100，優(yōu)選10-65，更特別優(yōu)選10-30，特別是15-25。通過DIN Methode 53505測定肖氏A硬度。
適合的香味劑是來自牛，家禽，羊或豬，優(yōu)選家禽和豬的干肝臟粉末，以及其它香味劑。本發(fā)明中的用量為1％-30％，優(yōu)選5％-25％，特別優(yōu)選5％-20％。百分?jǐn)?shù)表示加工后成品組合物的重量百分?jǐn)?shù)。
特別適合的是得自Pharmachem(BEEF)和Haarmann undReimer(BAYOPAL)的市售香味劑，商品名為BEEF和BAYOPAL。
下述實施例用于解釋本發(fā)明而并不表示施加任何限制。
各實施例中使用的活性化合物是化合物環(huán)[D-2-羥基丙?；?N-甲基-L-亮氨酰-3-[4-(4-嗎啉基)苯基]-D-2-羥基丙?；?N-甲基-L-亮氨酰-D-2-羥基丙酰基-N-甲基-L-亮氨酰-3[4-(4-嗎啉基)苯基]-D-2-羥基丙?；?N-甲基-L-亮氨酰](CAS 155030-63-0)。實施例1將55％小麥粉，10％果糖，10％牛香味劑，Pharma-Chemie，1％Aerosil(一種高度分散的硅膠)和4％縮酚肽進(jìn)行均化并過篩，然后通過計量螺桿將混合物送料至擠壓機(jī)中。相應(yīng)的，通過計量泵加入5％水和15％甘油(以混合物總量計)。擠出溫度為120℃。將形成的擠出物切成片以使每片含有10公斤體重動物所需的劑量。此處百分?jǐn)?shù)表示重量百分?jǐn)?shù)。實施例2將45％玉米淀粉，10％蔗糖，10％肝臟香味劑，Haarmann &Reimer，10％乙酸纖維素粉，1％Aerosil(一種高度分散的硅膠)和4％縮酚肽進(jìn)行均化并過篩，然后通過計量螺桿將混合物送料至擠壓機(jī)中。相應(yīng)的，通過計量泵加入5％水和15％甘油(以混合物總量計)。擠出溫度為120℃。將形成的擠出物切成片以使每片含有10公斤體重動物所需的劑量。此處百分?jǐn)?shù)表示重量百分?jǐn)?shù)。實施例3將實施例2制備的樣品給狗喂食。相對于含有肉的市售食品(“Frolic”)來測試空白對照樣品(不含活性化合物)和真樣品(含活性化合物)?？瞻讓φ諛悠泛驼鏄悠返慕邮艹潭仁强杀鹊模瑓⒁姼?br>
圖1。實施例4將實施例1或2的樣品喂食受寄生蟲侵染的狗，劑量為每公斤體重5mg縮酚肽。兩至四天后，動物體內(nèi)的所有寄生蟲沒有了。
權(quán)利要求
1.基于淀粉的擠壓成型制品，其特征在于它們含有特殊香味物質(zhì)，增稠劑和用于動物的藥物活性化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的基于淀粉的擠壓成型制品，其特征在于它們含有家禽肝臟香味物質(zhì)或肉類香味物質(zhì)作為香味劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的基于淀粉的擠壓成型制品，其特征在于它們的肖氏A硬度為10-100。
4.根據(jù)權(quán)利要求1和2的基于淀粉的擠壓成型制品，其特征在于它們含有由氨基酸和羥基羧酸作為單元組成并具有6-30個環(huán)或鏈原子的環(huán)狀縮酚肽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1，2和3的基于淀粉的擠壓成型制品，其特征在于將它們與粉狀乙酸纖維素?fù)交臁?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求1，2，3和4的基于淀粉的擠壓成型制品，其特征在于它們含有其它輔助材料，如乳化劑，濕潤劑和防腐劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1，2，3和4的基于淀粉的擠壓成型制品的制備方法，其特征在于將原材料混合并在低于150℃下進(jìn)一步加工。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過口服給藥且動物(例如狗，貓和馬)自愿接受的應(yīng)用于動物的藥物制劑。本發(fā)明還涉及所述制劑的制備方法及其應(yīng)用，特別是作為殺體內(nèi)寄生蟲的用途。
文檔編號A61K9/20GK1438879SQ01811848
公開日2003年8月27日 申請日期2001年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月26日
發(fā)明者J·卡爾貝, K·蓋斯勒, M·特勞貝爾, A·哈德爾, G·馮薩姆森－希梅爾斯特杰納 申請人:拜爾公司