專利名稱：替利霉素的球狀附聚物、其制備方法及其在制備藥劑中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及替利霉素(telithromycin)的球狀附聚物、其制備方法及其在制備藥劑中的用途。
替利霉素或11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))-紅霉素是具有下述結構的有抗生素性質的產(chǎn)物 其在歐洲專利680967中描述并要求保護。
對于該產(chǎn)物，口服途徑是優(yōu)選的給藥形式。一些患者，特別是兒童，吞咽片劑和膠囊有困難，因此理想的是得到給藥的其它有效形式，諸如例如口服懸浮劑，易于使用或在使用時臨時配制。
替利霉素是有效的成分，其具有令人不愉快的味道。因此，必須制備蓋侖制劑，其掩蓋了產(chǎn)物的味道，但是提供好的生物可利用率。
替利霉素的物化特性使其可微膠囊化，即，用聚合物或聚合物的混合物包衣活性成分。
微膠囊化可通過噴涂聚合物或通過界面聚合或通過凝聚進行。為得到好的微膠囊化，必須得到活性成分的球狀顆粒，顆粒不能太小，以防止其彼此附聚，也不能太大，從而溶解不致太慢，并且顆粒必須是球狀的，從而用聚合物包覆活性成分是合適的，并且是為了得到良好的活性成分釋放動力學。
本發(fā)明涉及替利霉素的附聚物。
如下所述，通過將晶體直接轉變成球型物質得到球狀附聚物。
關于通常意義的球狀附聚物，可參考Frederica Guillaume和Anne-Marie Guyot-Hermann在Il Farmaco XLVIII 1993第473頁以及其后各頁的文章報導。
本發(fā)明的附聚物可很好地微膠囊化，本發(fā)明特別涉及其用途，其特征在于球狀附聚物被一層聚合物包圍以得到所需的蓋侖制劑形式，例如微膠囊。
本發(fā)明涉及替利霉素球狀附聚物，其特征在于顆粒的尺寸在30-400微米之間。
本發(fā)明尤其涉及替利霉素球狀附聚物，其特征在于顆粒的中值尺寸位于80-150微米之間，特別是替利霉素球狀附聚物，其特征在于顆粒的中值尺寸位于趨近100微米處，即，半數(shù)附聚物尺寸小于100微米。
本發(fā)明還涉及制備球狀附聚物的方法，其特征在于制備替利霉素晶體的懸浮液，這些晶體隨后用不溶于逐漸結晶的替利霉素的相進行包衣。
本發(fā)明特別涉及一種制備方法，其特征在于使用替利霉素在丙酮中的溶液。
本發(fā)明更特別涉及一種制備方法，其特征在于在丙酮/異丙醚混合物中進行結晶。
在一個優(yōu)選的實施方案中，結晶在-5--15℃進行。通過調節(jié)攪拌速度控制球狀附聚物的尺寸。
下述實施例非限制性地說明本發(fā)明。
如果需要，加入水以得到2.9％產(chǎn)物，加入-去離子水0.26mlb)結晶在氮氣氣氛下將下列物質引入裝配了機械攪拌器、測溫探針和氮氣入口的雙夾套反應器中-異丙醚 640ml-無水純丙酮 12.8ml溫度穩(wěn)定在19-21℃。
加入5質量％的丙酮溶液，同時以350rpm攪拌。
然后，在350rpm攪拌的同時，通過在-異丙醚 3.2ml中用聲處理懸浮0.96g微?；胬顾匾l(fā)結晶。
引發(fā)后立即發(fā)生結晶。
在20±1℃進行攪拌15分鐘，然后在30分鐘將懸浮液冷卻到-10±1℃。
加入剩余的丙酮溶液-替利霉素丙酮溶液 157.2g在-10℃再攪拌1小時。c)分離徹底干燥并用澄清法洗滌，進行2次，每次使用-異丙醚 64ml在真空下40℃爐中進行干燥，然后在500μm網(wǎng)柵篩分。
得到50.4g替利霉素球狀附聚物。顆粒測定法用HELOS SYMPATEC型粒度計通過激光衍射測定顆粒尺寸。
得到的結果如下10％的顆粒直徑＜77微米50％的顆粒直徑＜107微米90％的顆粒直徑＜166微米

圖1表示上述操作得到的附聚物，標度為1cm＝150微米用途實施例的產(chǎn)品用于通過簡單的凝聚或通過直接噴涂適宜聚合物制備微膠囊，微膠囊用于制備臨時制備的口服懸浮液。
制備的懸浮液可被兒童接受，并且保持良好的釋放動力學。
權利要求
1.替利霉素的球狀附聚物。
2.根據(jù)權利要求1的替利霉素的球狀附聚物，其特征在于顆粒的尺寸在30-400微米之間。
3.根據(jù)權利要求2的替利霉素球狀附聚物，其特征在于顆粒的中值尺寸位于80-150微米之間。
4.根據(jù)權利要求1-3任一項的替利霉素球狀附聚物，其特征在于顆粒的中值尺寸位于趨近100微米處。
5.制備根據(jù)權利要求1-4任一項的附聚物的方法，其特征在于制備替利霉素晶體的懸浮液，這些晶體隨后用不溶于逐漸結晶的替利霉素的相進行包衣。
6.根據(jù)權利要求5的制備方法，其特征在于使用替利霉素在丙酮中的溶液。
7.根據(jù)權利要求5或6的制備方法，其特征在于在丙酮/異丙醚混合物中進行結晶。
8.根據(jù)權利要求5-7任一項的制備方法，其特征在于結晶在-5--15℃進行。
9.根據(jù)權利要求1-4任一項的球狀附聚物的用途，其特征在于球狀附聚物被一層聚合物包圍以得到所需的蓋侖制劑形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及球狀替利霉素附聚物,并且涉及其制備方法,包括制備替利霉素晶體的懸浮液,所述晶體隨后用不溶于逐漸結晶的替利霉素的相進行包衣。本發(fā)明球狀替利霉素附聚物用于制備微膠囊。
文檔編號A61P31/04GK1371386SQ0081209
公開日2002年9月25日 申請日期2000年8月28日 優(yōu)先權日1999年8月26日
發(fā)明者J·－Y·戈達, V·羅尼翁 申請人:艾文蒂斯藥品公司