專利名稱：苯并呋喃衍生物的制作方法
本申請涉及式I苯并呋喃衍生物及其鹽 其中R是1-哌嗪基、4-R1-哌嗪基或L，R′是2-R2-5-R3-吡咯-1-基羰基、4-R4-哌嗪-1-基羰基、N，N-二(叔丁氧基羰基)氨基羰基、-CH＝C(R5R6)、苯并呋喃-2-基-C≡C-、-C(鹵素)3、-CO-C(鹵素)3、1，4-二氫苯并[d][1，2]噁嗪-3-基羰基或3，4-二氫苯并-1H-酞嗪-2-基羰基，L是Cl、Br、I或游離或反應(yīng)性官能修飾的OH，R1、R4彼此獨立地為H、芐基或另一氨基保護基，R2、R3彼此獨立地為H或具有1-6個碳原子的烷基，R5、R6彼此獨立地為具有1-6個碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I。
類似的化合物公開在DE 4333254和DE 19514567中。
本發(fā)明是基于下述目的即發(fā)現(xiàn)可用作特別是合成藥物的中間體，但是也可以直接用于制備藥物的新化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I化合物及其鹽是用于制備藥物、并且同時具有藥理活性的重要中間體。因此，它們表現(xiàn)出例如對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。
本發(fā)明涉及式I苯并呋喃衍生物及其鹽。
在本申請上下文中，除非另外特定指出，否則基團R1、R2、R3、R4、R5、R6、R、R′、L、Q和Q′具有在式I-V中給出的含義。在上式中，A具有1-4個，優(yōu)選1、2或3個碳原子。A優(yōu)選為甲基或乙基，和丙基或異丙基，還可以是丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
基團Ph是苯基。
在式I、II、V、VI和VII化合物中，L、Q和Q′優(yōu)選為Cl、Br、I或反應(yīng)性修飾的OH，例如活化酯、咪唑交酯(imidazolide)或具有1-6個碳原子的烷基磺?；趸?優(yōu)選甲基磺?；趸?或具有6-10個碳原子的芳基磺?；趸?優(yōu)選苯基磺酰基氧基或?qū)妆交酋；趸?。
術(shù)語“氨基保護基”是通常已知的，并涉及適于在化學反應(yīng)中保護(封鎖)氨基，但是在分子的其它位點上進行完所需化學反應(yīng)后易于除去的基團。這樣的基團特別是未取代的?；?、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因為氨基保護基在所需反應(yīng)(或反應(yīng)順序)后被除去，所以其性質(zhì)和大小不重要；然而，優(yōu)選的基團是具有1-20個、特別是1-8個碳原子的基團。在本發(fā)明方法和本發(fā)明化合物中，術(shù)語“酰基”應(yīng)作最廣義的理解。其包括源自脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸的酰基，以及特別是烷氧基羰基、芳氧基羰基、和尤其是芳烷氧基羰基。這類酰基的實例有鏈烷?；缫阴；?、丙酰基、丁?；?；芳烷?；绫交阴；环减；绫郊柞；蚣妆郊柞；环佳趸轷；绫窖趸阴；?；烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)、2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基例如CBZ(芐氧羰基，還稱為“Z”)、4-甲氧基芐氧基羰基、FMOC(9-芴基甲氧基羰基)；芳基磺酰基例如Mtr(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基磺?；?。優(yōu)選的氨基保護基是BOC和Mtr，以及CBZ或FMOC。
式I化合物可具有一個或多個手性中心，并因此可以以不同立體異構(gòu)形式存在。式I包括所有這些形式。
本發(fā)明還涉及制備權(quán)利要求1的式I苯并呋喃衍生物及其鹽的方法，其特征在于a)為了制備式I化合物其中R是Cl、Br、I、1-哌嗪基、或-R1-哌嗪基，且R′是2-R2-5-R3-吡咯-1-基羰基、4-R4-哌嗪-1-基羰基、1，4-二氫苯并[d][1，2]噁嗪-3-基羰基或3，4-二氫苯并-1H-酞嗪-2-基羰基，將式II化合物 其中R是Cl、Br、I、1-哌嗪基、或4-R1-哌嗪基，Q是Cl、Br、I或游離或反應(yīng)性官能修飾的OH，且R1具有在權(quán)利要求1中給出的含義，與式III化合物反應(yīng)R′-H III其中R′是2-R2-5-R3-吡咯-1-基、4-R4-哌嗪-1-基、1，4-二氫苯并[d][1，2]噁嗪-3-基或3，4-二氫苯并-1H-酞嗪-2-基，且R2、R3和R4具有在權(quán)利要求1中給出的含義，或者b)為了制備式I化合物其中R是Cl、Br、I、1-哌嗪基、或4-R1-哌嗪基，且R′是-CH＝C(R5R6)、苯并呋喃-2-基-C≡C-、-C(鹵素)3、或-CO-C(鹵素)3，且R1、R5和R6具有在權(quán)利要求1中給出的含義，i)將式IV化合物 其中R是Cl、Br、I、1-哌嗪基、或4-R1-哌嗪基，與式V化合物反應(yīng)Q′-CH2-CO-R′V其中R′是-CH＝C(R5R6)、苯并呋喃-2-基-C≡C-、-C(鹵素)3、或-CO-C(鹵素)3，Q′是Cl、Br、I或游離或反應(yīng)性官能修飾的OH，且R5和R6具有在權(quán)利要求1中給出的含義，或者ii)將式Va化合物環(huán)化 其中R和R′具有在i)下面給出的含義，或者c)通過引入氨基保護基將其中R是1-哌嗪基的式I化合物轉(zhuǎn)化成其中R是4-R1-哌嗪基，且R1是氨基保護基的另一式I化合物，或者d)通過除去芐基或氨基保護基將其中R是4-R1-哌嗪基，且R1是芐基或另一氨基保護基的式I化合物轉(zhuǎn)化成其中R1是1-哌嗪基的式I化合物，或者e)通過例如下述方法將式I化合物中的基團R轉(zhuǎn)化成另一基團Ri)用OH代替Br原子，ii)將OH酯化，或iii)用4-R1-哌嗪基代替Br原子，其中R1是芐基或氨基保護基，和/或通過用酸處理將式I堿轉(zhuǎn)化成一種其鹽。
式I化合物以及用于其制備的原料是通過其自身已知的方法，例如在文獻中描述的方法(例如在標準著作如Houben-Weyl，Methodder organischen Chemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中描述的方法)，即在已知且適于所提及反應(yīng)的反應(yīng)條件下制得的。對于這種情況，可使用自身已知但是在本文中沒有更詳細地提及的方法變型。
如果需要的話，原料可在原位形成，這樣它們就不用從反應(yīng)混合物中分離出來，而是可以直接進一步反應(yīng)以生成式I化合物。
在式II化合物中，基團Q優(yōu)選為Cl或Br；然而，其也可以是I、OH或反應(yīng)性修飾的OH例如具有1-6個碳原子的烷基磺?；趸?優(yōu)選甲基磺酰基氧基)或具有6-10個碳原子的芳基磺酰基氧基(優(yōu)選苯基磺?；趸?qū)妆交酋；趸?-萘磺?；趸?-萘磺酰基氧基)。在式II化合物中，基團R優(yōu)選為Br或4-芐基哌嗪基。
某些式II化合物是已知的；未知的式II化合物可易于通過類似于制備已知化合物的方法制得。
依據(jù)本發(fā)明方法進行的式II化合物與式III化合物的反應(yīng)是例如關(guān)于胺烷基化的文獻中已知的?？蓪⒎磻?yīng)組分在沒有溶劑存在的情況下彼此融合，需要時在封閉的試管或高壓反應(yīng)釜中進行。然而，也可以將化合物在惰性溶劑存在下反應(yīng)。合適的惰性溶劑是例如烴如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二氧雜環(huán)己烷；二醇醚例如乙二醇一甲醚或一乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮例如丙酮或丁酮；酰胺例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈例如乙腈；亞砜例如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；硝基化合物例如硝基甲烷或硝基苯；酯例如乙酸乙酯，以及任選所述溶劑彼此的混合物或者與水的混合物。
加入酸結(jié)合劑例如堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者堿金屬或堿土金屬優(yōu)選鉀、鈉或鈣的弱酸鹽，或者加入有機堿例如三乙胺、二甲基胺、吡啶或喹啉或過量的胺組分可能是有利的。根據(jù)所用的條件，反應(yīng)時間可以為幾分鐘-14天，并且反應(yīng)溫度可以為0-150℃、一般為20-130℃。
在式V化合物中，基團Q′優(yōu)選為Cl或Br；然而，其也可以是I、OH或反應(yīng)性修飾的OH例如具有1-6個碳原子的烷基磺?；趸?優(yōu)選甲基磺酰基氧基)或具有6-10個碳原子的芳基磺?；趸?優(yōu)選苯基磺?；趸?qū)妆交酋；趸?-萘磺?；趸?-萘磺?；趸?。
在式IV化合物中，基團R優(yōu)選為Br或4-芐基哌嗪基。
依據(jù)本發(fā)明方法進行的式IV化合物與式V化合物的反應(yīng)是例如關(guān)于苯酚烷基化的文獻中已知的。
某些式VI化合物是已知的；未知的化合物可易于通過類似于制備已知化合物的方法制得。環(huán)化是依據(jù)通常已知的方法進行的。
根據(jù)所用的保護基，使用例如強酸，方便起見使用TFA(三氟乙酸)或高氯酸，但是也可以使用其它無機強酸例如鹽酸或硫酸，有機強羧酸例如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或?qū)妆交撬釋被Ｗo基從式I化合物上除去?？纱嬖诹硗獾亩栊匀軇豢偸潜匦璧?。合適的惰性溶劑優(yōu)選為有機溶劑，例如羧酸如乙酸，醚例如四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷，酰胺例如二甲基甲酰胺，鹵代烴例如二氯甲烷，以及醇例如甲醇、乙醇或異丙醇，和水。此外，可使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選使用過量的THF、同時不加入另外的溶劑，呈與乙酸混合物形式的高氯酸，和比例為9∶1的70％高氯酸。方便起見，反應(yīng)溫度為大約0-大約50℃；反應(yīng)優(yōu)選在15-30℃進行。
優(yōu)選使用在二氯甲烷中的TFA或者使用在二氧雜環(huán)己烷中的大約3-5N鹽酸于15-30℃除去基團BOC。
可氫解除去的保護基(例如CBZ或芐基)可通過在催化劑(例如方便起見在載體如碳上的貴金屬催化劑例如鈀)存在下用氫處理來除去。合適的溶劑是上述溶劑，特別是例如醇如甲醇或乙醇，或酰胺例如DMF。氫解一般在約0-100℃溫度和約1-200巴壓力下，優(yōu)選在20-30℃溫度和1-10巴壓力下進行。
其中R′是N，N-二(叔丁氧基羰基)氨基羰基的式I化合物可優(yōu)選這樣獲得在加入堿例如二乙胺和優(yōu)選催化量的二甲基氨基吡啶的惰性溶劑例如THF或二氧雜環(huán)己烷中，將其中R是-R1-哌嗪基或L，L具有在權(quán)利要求1中給出的含義，且R1是芐基或另一氨基保護基的未保護氨基羰基化合物與(BOC)2O反應(yīng)。
可使用酸將式I堿轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸加成鹽，例如將等當量的式I堿與酸在惰性溶劑例如乙醇中反應(yīng)，然后蒸發(fā)。適用于該反應(yīng)的酸特別是能生成生理可接受鹽的酸。因此，可使用無機酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸例如正磷酸、氨基磺酸，和有機酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳香族或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸、和十二烷基硫酸。與生理不可接受酸形成的鹽例如苦味酸鹽可用于分離和/或純化式I化合物。
另一方面，可用堿(例如鈉或鉀氫氧化物或碳酸鹽)將式I化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的金屬、特別是堿金屬或堿土金屬鹽，或轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的銨鹽。
本發(fā)明還涉及式I化合物作為合成藥物的中間體的應(yīng)用。相應(yīng)的藥物描述在例如DE4333254中。
本發(fā)明特別涉及式I化合物作為合成表現(xiàn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的藥物的中間體的應(yīng)用?？煞浅Ｌ貏e優(yōu)選提及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基苯并呋喃-5-基)哌嗪及其鹽。
因此，本發(fā)明特別涉及權(quán)利要求1的式I化合物其中R是Cl、Br、I或4-R1-哌嗪基，R′是2-R2-5-R3-吡咯-1-基羰基、4-R4-哌嗪-1-基羰基、1，4-二氫苯并[d][1，2]噁嗪-3-基羰基或3，4-二氫苯并-1H-酞嗪-2-基羰基，R1是芐基或另一氨基保護基，R4是H、芐基或另一氨基保護基，R2、R3彼此獨立地為H或具有1-6個碳原子的烷基，在合成1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；讲⑦秽?5-基)哌嗪及其鹽中的應(yīng)用，其特征在于將其中R是Cl、Br或I的3-R-6-羥基苯甲醛與式VI化合物反應(yīng)X-CH2-CO-QVI其中X是Cl、Br、I或游離或官能修飾的OH，Q是OH或OR″，且R″是具有1-6個碳原子的烷基，以生成式VII化合物 其中R是Cl、Br或I，且Q具有上述含義，將由此獲得的化合物中的Q轉(zhuǎn)化成Cl、Br、I或游離或官能修飾的OH，將由此獲得的化合物與式III化合物反應(yīng)R′-H III其中R′是2-R2-5-R3-吡咯-1-基羰基、4-R4-哌嗪-1-基羰基、1，4-二氫苯并[d][1，2]噁嗪-3-基羰基或3，4-二氫苯并-1H-酞嗪-2-基羰基，且R2、R3和R4具有上述含義，以生成式I化合物其中R是Cl、Br或I，R′是2-R2-5-R3-吡咯-1-基羰基、4-R4-哌嗪-1-基羰基、1，4-二氫苯并[d][1，2]噁嗪-3-基羰基或3，4-二氫苯并-1H-酞嗪-2-基羰基，R4是H、芐基或另一氨基保護基，R2、R3彼此獨立地為H或具有1-6個碳原子的烷基，通過下述方法將由此獲得的式I化合物中的基團R轉(zhuǎn)化成另一基團R在過渡金屬催化下與式VIII化合物反應(yīng)4-R1-哌嗪 VIII其中R1是芐基或另一氨基保護基，以生成式I化合物其中R是-R1-哌嗪基，R′是2-R2-5-R3-吡咯-1-基羰基、4-R4-哌嗪-1-基羰基、1，4-二氫苯并[d][1，2]噁嗪-3-基羰基或3，4-二氫苯并-1H-酞嗪-2-基羰基，R1是芐基或另一氨基保護基，R4是H、芐基或另一氨基保護基，R2、R3彼此獨立地為H或具有1-6個碳原子的烷基，對于由此獲得的式I化合物i)首先通過堿性水解將式I化合物轉(zhuǎn)化成式IX化合物和/或其酸加成鹽 其中R是4-R1-哌嗪基，且R1是芐基或另一氨基保護基，然后使用氨將其轉(zhuǎn)化成式X化合物 其中R是4-R1-哌嗪基，且R1是芐基或另一氨基保護基，或者ii)使用氨將式I化合物直接轉(zhuǎn)化成式X化合物 其中R是4-R1-哌嗪基，且R1是芐基或另一氨基保護基，通過除去氨基保護基R1將由此獲得的式X化合物轉(zhuǎn)化成5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其酸加成鹽，并將5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺與3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚反應(yīng)，以生成1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；讲⑦秽?5-基)哌嗪，并任選將其轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽。
3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚公開在DE 4101686中；1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；讲⑦秽?5-基)哌嗪公開在DE4333254中。
在本申請上下文中，所有溫度都是以℃為單位給出的。在下述實施例中，“常規(guī)后處理”是表示如果需要的話加入水，如果需要的話根據(jù)終產(chǎn)物的組成將溶液調(diào)節(jié)至pH2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離出有機相，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，并通過硅膠色譜法和/或結(jié)晶來純化。Rf是指在硅膠上的值。
將0.3g氫化鈉(60％在石蠟油中的懸浮液)置于10ml THF中，并滴加在10ml THF中的0.5mL 2，5-二甲基吡咯(5分鐘)。在50℃攪拌1小時后，獲得了微紅的懸浮液。在25℃滴加在10ml THF中的1.3g 5-溴苯并呋喃-2-甲酰氯(5分鐘)，然后將該混合物攪拌2小時。加入100ml完全去離子化的水和100ml乙酸乙酯。將分離出的有機相用2×100ml水洗滌，并真空干燥。硅膠色譜(用庚烷/乙酸乙酯4∶1洗脫)純化后，殘余的油狀物給出了700mg黃色結(jié)晶(收率44％)，熔點115-116℃。
在20℃將12g 5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺、23.5ml BOC2O、600mg DMAP和8ml三乙胺置于100ml THF中。在吸熱反應(yīng)中于3小時內(nèi)形成了澄清的橙色溶液。將其溫熱至25℃，并用100ml水和100ml乙酸乙酯處理。分離出有機相，用100ml水和100ml飽和氯化鈉溶液洗滌2次。將有機相濃縮，形成了油狀物與結(jié)晶的混合物(22g/收率40％)。用160ml乙醇將粗產(chǎn)物結(jié)晶后，獲得了9.0g黃色結(jié)晶，熔點138-139℃。
權(quán)利要求
1.式I苯并呋喃衍生物及其鹽 其中R是1-哌嗪基、4-R1-哌嗪基或L，R′是2-R2-5-R3-吡咯-1-基羰基、4-R4-哌嗪-1-基羰基、N，N-二(叔丁氧基羰基)氨基羰基、-CH＝C(R5R6)、苯并呋喃-2-基-C≡C-、-C(鹵素)3、-CO-C(鹵素)3、1，4-二氫苯并[d][1，2]噁嗪-3-基羰基或3，4-二氫苯并-1H-酞嗪-2-基羰基，L是Cl、Br、I或游離或反應(yīng)性官能修飾的OH，R1、R4彼此獨立地為H、芐基或另一氨基保護基，R2、R3彼此獨立地為H或具有1-6個碳原子的烷基，R5、R6彼此獨立地為具有1-6個碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是a)(5-溴苯并呋喃-2-基)-(2，5-二甲基吡咯-1-基)甲酮；b)(4-芐基哌嗪-1-基)-[5-(4-芐基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-基]甲酮；c)[5-(4-芐基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-基]-(1，4-二氫苯并[d][1，2]噁嗪-3-基)甲酮；d)[5-(4-芐基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-基]-(3，4-二氫-1H-酞嗪-2-基)甲酮；e)5-溴-2-(2-甲基丙烯基)苯并呋喃；和它們的鹽。
3.制備權(quán)利要求1的式I苯并呋喃衍生物及其鹽的方法，其特征在于a)為了制備式I化合物其中R是Cl、Br、I、1-哌嗪基、或4-R1-哌嗪基，且R′是2-R2-5-R3-吡咯-1-基羰基、4-R4-哌嗪-1-基羰基、1，4-二氫苯并[d][1，2]噁嗪-3-基羰基或3，4-二氫苯并-1H-酞嗪-2-基羰基，將式II化合物 其中R是Cl、Br、I、1-哌嗪基、或4-R1-哌嗪基，Q是Cl、Br、I或游離或反應(yīng)性官能修飾的OH，且R1具有在權(quán)利要求1中給出的含義，與式III化合物反應(yīng)R′-H III其中R′是2-R2-5-R3-吡咯-1-基、4-R4-哌嗪-1-基、1，4-二氫苯并[d][1，2]噁嗪-3-基或3，4-二氫苯并-1H-酞嗪-2-基，且R2、R3和R4具有在權(quán)利要求1中給出的含義，或者b)為了制備式I化合物其中R是Cl、Br、I、1-哌嗪基、或4-R1-哌嗪基，且R′是-CH＝C(R5R6)、苯并呋喃-2-基-C≡C-、-C(鹵素)3、或-CO-C(鹵素)3，且R1、R5和R6具有在權(quán)利要求1中給出的含義，i)將式IV化合物 其中R是Cl、Br、I、1-哌嗪基、或4-R1-哌嗪基，與式V化合物反應(yīng)Q′-CH2-CO-R′V其中R′是-CH＝C(R5R6)、苯并呋喃-2-基-C≡C-、-C(鹵素)3、或-CO-C(鹵素)3，Q′是Cl、Br、I或游離或反應(yīng)性官能修飾的OH，且R5和R6具有在權(quán)利要求1中給出的含義，或者ii)將式Va化合物環(huán)化 其中R和R′具有在i)中給出的含義，或者c)通過引入氨基保護基將其中R是1-哌嗪基的式I化合物轉(zhuǎn)化成其中R是4-R1-哌嗪基，且R1是氨基保護基的另一式I化合物，或者d)通過除去芐基或氨基保護基將其中R是4-R1-哌嗪基，且R1是芐基或另一氨基保護基的式I化合物轉(zhuǎn)化成其中R1是1-哌嗪基的式I化合物，或者e)通過例如下述方法將式I化合物中的基團R轉(zhuǎn)化成另一基團Ri)用OH代替Br原子，ii)將OH酯化，或iii)用4-R1-哌嗪基代替Br原子，其中R1是芐基或氨基保護基，和/或通過用酸處理將式I堿轉(zhuǎn)化成一種其鹽。
4.權(quán)利要求1的式I化合物作為合成藥物的中間體的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求1的式I化合物作為合成表現(xiàn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的藥物的中間體的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求1的式I化合物其中R是Cl、Br、I或4-R1-哌嗪基，R′是2-R2-5-R3-吡咯-1-基羰基、4-R4-哌嗪-1-基羰基、1，4-二氫苯并[d][1，2]噁嗪-3-基羰基或3，4-二氫苯并-1H-酞嗪-2-基羰基，R1是芐基或另一氨基保護基，R4是H、芐基或另一氨基保護基，R2、R3彼此獨立地為H或具有1-6個碳原子的烷基，在合成1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基苯并呋喃-5-基)哌嗪及其鹽中的應(yīng)用，其特征在于將其中R是Cl、Br或I的3-R-6-羥基苯甲醛與式VI化合物反應(yīng)X-CH2-CO-QVI其中X是Cl、Br、I或游離或官能修飾的OH，Q是OH或OR″，且R″是具有1-6個碳原子的烷基，以生成式VII化合物 其中R是Cl、Br或I，且Q具有上述含義，將由此獲得的化合物中的Q轉(zhuǎn)化成Cl、Br、I或游離或官能修飾的OH，將由此獲得的化合物與式III化合物反應(yīng)R′-H III其中R′是2-R2-5-R3-吡咯-1-基羰基、4-R4-哌嗪-1-基羰基、1，4-二氫苯并[d][1，2]噁嗪-3-基羰基或3，4-二氫苯并-1H-酞嗪-2-基羰基，且R2、R3和R4具有上述含義，以生成式I化合物其中R是Cl、Br或I，R′是2-R2-5-R3-吡咯-1-基羰基、4-R4-哌嗪-1-基羰基、1，4-二氫苯并[d][1，2]噁嗪-3-基羰基或3，4-二氫苯并-1H-酞嗪-2-基羰基，R4是H、芐基或另一氨基保護基，R2、R3彼此獨立地為H或具有1-6個碳原子的烷基，通過下述方法將由此獲得的式I化合物中的基團R轉(zhuǎn)化成另一基團R在過渡金屬催化下與式VIII化合物反應(yīng)4-R1-哌嗪 VIII其中R1是芐基或另一氨基保護基，以生成式I化合物其中R是4-R1-哌嗪基，R′是2-R2-5-R3-吡咯-1-基羰基、4-R4-哌嗪-1-基羰基、1，4-二氫苯并[d][1，2]噁嗪-3-基羰基或3，4-二氫苯并-1H-酞嗪-2-基羰基，R1是芐基或另一氨基保護基，R4是H、芐基或另一氨基保護基，R2、R3彼此獨立地為H或具有1-6個碳原子的烷基，對于由此獲得的式I化合物i)首先通過堿性水解將式I化合物轉(zhuǎn)化成式IX化合物和/或其酸加成鹽 其中R是4-R1-哌嗪基，且R1是芐基或另一氨基保護基，然后使用氨將其轉(zhuǎn)化成式X化合物 其中R是4-R1-哌嗪基，且R1是芐基或另一氨基保護基，或者ii)使用氨將式I化合物直接轉(zhuǎn)化成式X化合物 其中R是4-R1-哌嗪基，且R1是芐基或另一氨基保護基，通過除去保護基R1將由此獲得的式X化合物轉(zhuǎn)化成5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其酸加成鹽，并將5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺與3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚反應(yīng)，以生成1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；讲⑦秽?5-基)哌嗪，然后任選將其轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽。
全文摘要
式(I)苯并呋喃衍生物及其鹽適于用作合成藥物中的中間產(chǎn)物,其中R和R′具有在權(quán)利要求書中給出的含義。
文檔編號A61K31/4025GK1356996SQ00809308
公開日2002年7月3日 申請日期2000年6月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月10日
發(fā)明者A·巴瑟, B·赫耳菲爾特, H·博徹爾 申請人:默克專利股份有限公司